ES2252193T3 - Inhibidores de receptores de adp de plaquetas. - Google Patents

Inhibidores de receptores de adp de plaquetas.

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ES2252193T3
ES2252193T3 ES01908817T ES01908817T ES2252193T3 ES 2252193 T3 ES2252193 T3 ES 2252193T3 ES 01908817 T ES01908817 T ES 01908817T ES 01908817 T ES01908817 T ES 01908817T ES 2252193 T3 ES2252193 T3 ES 2252193T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que: y A se selecciona entre el grupo constituido por un 2-tienilo sustituido, y un 2-tienilo no sustituido en la que A opcionalmente tiene de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquil C16 amino, hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi, y carboxamida; W es fenileno, opcionalmente teniendo entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por metilo, metoxi hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi, y carboxamida; en la que: R1 se selecciona entre el grupo constituido por: H, alquilo C1-C8, polihaloalquilo, -cicloalquil C C3-8, arilo, alqilarilo, heteroarilo, -(C=O)-alquilo C1-C8, -(C=O)-arilo y -(C=O)-heteroarilo; R2, R3, R4 y R5 son cada uno de ellos miembros seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno, halógeno, polihaloalquilo, -OR6, -SR6, -CN, -NO2, -SO2R6, -alquilo C1-10, -cicloalquilo C3-8, arilo, arilo sustituido con 1-4 grupos R6, amino, amino alquilo-C1-88, acil C1-3 amino, acil C1-3 amino-alquilo C1-8, alquil C1-6 amino; alquil C1-6 amino alquilo C1, 8, dialquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino alquilo C1, 8, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, carboxi alquilo C1-6, alcoxi C1-3 carbonilo, alcoxi C1-3 carbonil-alquilo C C1-6, carboxi alquil C1-6 oxi, hidroxi, hidroxi alquilo C1-6, y un sistema de anillo heterocíclico aromático o no aromático condensado o no condensado de 5 a 10 miembros, que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema de anillo heterocíclico, están no sustituidos, mono- o di-sustituidos independientemente con 0-2 grupos R7; en la que R6 y R7 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -alquilo C1-10, -cicloalquilo C3-8, arilo, amino, amino -alquilo C1-8, acil C1-3 amino, acil C1-3 amino-alquilo C1-8, alquil C1-6 amino; alquil C1-6 amino alquilo C1, 8, dialquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino alquilo C1, 8, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-3 carbonilo, alcoxi C1-3 carbonil-alquiloC1-6, carboxi alquil C1-6 oxi, hidroxi, hidroxi alquilo C1-6, -tio y tio-alquilo C1-6; Y se selecciona entre el grupo constituido por O, S, N-OR8; NR8; en la que R8 se selecciona entre el grupo constituido por: H, alquilo C1~10; cicloalquilo C3-8 y CN; y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Inhibidores de receptores de ADP de plaquetas.
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V) y fórmula (VI) (de aquí en adelante denominados "fórmulas (I) - (VI)", que más particularmente incluyen derivados de sulfonilurea, derivados de sulfoniltiourea, derivados de sulfonilguanidina, derivados de tioacilsulfonamida y derivados de acilsulfonamida que son inhibidores eficaces de los receptores ADP de plaquetas. Estos derivados se pueden usar en diversas composiciones farmacéuticas, y son particularmente eficaces para la prevención de y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente las enfermedades relacionadas con trombosis.
Descripción de la técnica relativa
Las complicaciones trombóticas son una causa principal de muerte en el mundo industrializado. Los ejemplos de estas complicaciones incluyen infarto agudo de miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclamsia/eclamsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica. Las complicaciones trombóticas y reestenoicas también se producen después de procedimientos invasivos, por ejemplo, angioplastia, endarterectomia de carótida, cirugía post CABG (injerto de derivación de arterias coronarias), cirugía de injerto vascular, colocación de extensores e inserción de dispositivos vasculares y prótesis. Generalmente se piensa que los agregados de plaquetas juegan un papel crítico en estos episodios. Las plaquetas sanguíneas, que normalmente circulan de manera libre en la vasculatura, se llegan a activar y agregar para formar un trombo con alteración del flujo sanguíneo provocada por lesiones ateroscleróticas rotas o por tratamientos invasivas tales como angioplastia, que dan como resultado oclusión vascular. La activación de plaquetas se puede iniciar mediante una diversidad de agentes, por ejemplo, moléculas de matriz subendotelial expuesta tal como colágeno, o mediante trombina que se forma en la cascada de coagulación.
Un mediador importante de la activación y agregación de plaquetas es ADP (5'-difosfato de adenosina) que se libera de las plaquetas sanguíneas en la vasculatura tras la activación de diversos agentes, tales como colágeno y trombina, y a partir de células sanguíneas dañadas endotelio o tejidos. La activación mediante ADP da como resultado el reclutamiento de más plaquetas y estabilización de agregados de plaquetas existentes. Los receptores de ADP de plaquetas que median la agregación se activan por ADP y y alguno de sus derivados y se antagoniza por ATP (5'-trifosfato de adenosina) y alguno de sus derivados (Mills, D. C. B. (1996) Thromb. Hemost. 76: 835 - 856). Por lo tanto, los receptores de ADP de plaquetas son miembros de la familia de los receptores P2 activados por nucleótidos de purina y/o pirimidina (King, B. F., Townsend - Nicholson, A. 6 Burnstock, G. (1998) Trends Pharamcol. Sci. 19: 506 - 514).
Los datos farmacológicos recientes que usan antagonistas selectivos sugieren que la agregación de plaquetas dependiente de ADP requiere la activación de al menos dos receptores de ADP (Kunapuli, S. P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19: 391 - 394; Kunapuli, S. P. y Daniel, J. L. (1998) Biochem. J. 336: 513 - 523; Jantzen, H. M. y col (1999) Thromb. Hemost. 81: 111 - 117). Un receptor parece que es igual al receptor P2Y_{1} clonado, media la activación de la fosfolipasa C y movilización del calcio intracelular y se requiere para cambiar la forma de las plaquetas. El segundo receptor de ADP de plaquetas importante para agregación media la inhibición de adenilil ciclasa. La clonación molecular del gen o ADNc para este receptor no se ha reseñado todavía. Basándose en sus propiedades farmacológicas y de señalización este receptor se ha denominado provisionalmente P2Y_{ADP} (Fredholm, B. B. y col (1997) TIPS 18: 79 - 82), P2T_{AC} (Kunapuli, S. P. (1998), Trends Pharamcol. Sci. 119: 391 - 394) o P2Y_{CYC} (Hechler, B. y col. (1998) Blood 92, 152 - 159).
Se han reseñado diversos inhibidores sintéticos de la agregación de plaquetas dependientes de ADP que actúan directa o indirectamente con actividad antitrombótica. Las tienopiridinas antitrombóticas activas por vía oral ticlopidina y clopidogrel inhiben la agregación de plaquetas inducida por ADP, unión de agonista del receptor ADP marcado radiactivamente 5'-difosfato de 2-metiltioadenosina a plaquetas, y otros episodios dependientes de ADP indirectamente, probablemente mediante la formación de un metabolito que actúa inestable e irreversible (Quinn, M. J. y Fitzgerald, D. J. (1999) Circulation 100: 1667 - 1667). Algunos derivados de purina del antagonista endógeno ATP, por ejemplo AR-C, anteriormente FPL o ARL) 67085MX y AR-C69931 MX, son antagonistas selectivos de los receptores de ADP de plaquetas que inhiben la agregación de plaquetas dependiente de ADP y son eficaces en modelos de trombosis animal (Humphrines y col., (1995), Trends Pharmacol. Sci. 16, 179; Ingall, A. H. y col. (1999) J. Med. Chem. 42, 213 - 230). Los compuestos novedosos de triazolo [4,5-d]pirimidina se han descrito como antagonistas de P_{2T} (documento WO 99/05144). Los compuestos tricíclicos como inhibidores de los receptores de ADP de plaquetas también se han descrito en el documento WO 99/36425. La diana de estos compuestos antitrombóticos parece que es el receptor de ADP de plaquetas que media la inhibición de la adenil ciclasa.
A pesar de estos compuestos, existe una necesidad para más inhibidores de los receptores de ADP de plaquetas más eficaces. En particular, existe una necesidad de inhibidores de los receptores de ADP de plaquetas que tienen actividad antitrombótica que son útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente los relacionados con trombosis.
La patente de Estados Unidos Nº 3847925 describe el hecho de que las bencenosulfonil semicarbazidas poseen propiedades que disminuyen la agregación de plaquetas. Sin embargo los compuestos descritos en este documento son estructuralmente diferentes de los de la presente invención.
Sumario de la invención
La invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
en la que: y
A
se selecciona entre el grupo constituido por un 2-tienilo sustituido, y un 2-tienilo no sustituido en la que A opcionalmente tiene de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por metilo, metoxi hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi, y carboxamida;
W
se selecciona entre el grupo constituido por fenileno sustituido y no sustituido,
en la que W teniendo opcionalmente entre uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} amino, hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi, y carboxamida;
D \hskip0,4cm es
2
en la que:
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por: H, alquilo C_{1}-C_{8}, polihaloalquilo, -cicloalquil C_{3 - 8}, arilo, alqilarilo, heteroarilo, -(C=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -(C=O)-arilo y -(C=O)-heteroarilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno de ellos miembros seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno, halógeno, polihaloalquilo, -OR^{6}, -SR^{6}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{6}, -alquilo C_{1-10}, -cicloalquilo C_{3-8}, arilo, arilo sustituido con 1-4 grupos R^{6}, amino, amino, amino alquilo-C_{1-8}, acil C_{1-3} amino, acil C_{1-3} amino-alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-6} amino; alquil C_{1-6} amino alquilo C_{1-8}, dialquil C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6} amino alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, carboxi alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-3} carbonilo, alcoxi C_{1-3} carbonil-alquilo C_{1-6}, carboxi alquil C_{1-6} oxi, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1-6}, y un sistema de anillo heterocíclico aromático o no aromático condensado o no condensado de 5 a 10 miembros, que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema de anillo heterocíclico, están no sustituidos, mono- o di-sustituidos independientemente con 0-2 grupos R^{7};
en la que Y se selecciona entre el grupo constituido por O, S, N-OR^{8} y NR^{8}; en la que R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno, halógeno, -CN_{2}, -NO_{2}, -alquilo C_{1-10}, -cicloalquilo C_{3-8}, arilo, amino, amino-alquilo C_{1-8}, acil C_{1-3} amino, acil C_{1-3} amino-alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-6} amino; alquil C_{1-6} amino alquilo C_{1-8}, dialquil C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6} amino alquilo C_{1 - 8}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-3} carbonilo, alcoxi C_{1-3} carbonil-alquilo C_{1-6}, carboxi alquil C_{1-6} oxi, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1-6}, -tio y tio-alquilo C_{1-6};
Y se selecciona entre el grupo constituido por O, S, N-OR^{8} y NR^{8};
en la que R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por: H, alquilo C_{1-10}; cicloalquilo C_{3-8} y CN; y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención también cubre todas las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I).
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para prevenir o tratar trombosis en un mamífero que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona adicionalmente un procedimiento para prevenir o tratar trombosis en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención Definiciones
De acuerdo con la presente invención y como se usa en esta memoria descriptiva, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, salvo que explícitamente se establezca otra cosa.
El término "alquenilo" se refiere a un radical alifático no saturado de cadena lineal o ramificada trivalente. El término "alquinilo" se refiere a un radical alifático de cadena lineal o ramificada que incluye al menos dos carbonos unidos por un triple enlace. Si no se especifica ningún número de carbonos, alqueniloalquenilo y alquinilo se refeiere a radicales que tienen entre 2-12 átomos de carbono.
El término "alquilo" se refiere a grupos alifáticos saturados que incluyen grupos de cadena lineal, de cadena ramificada y cíclicos que tienen el número de átomos de carbono especificado, o si no se especifica ningún número, que tiene hasta 12 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un anillo alifático mono-, bi-, o tricíclico que tiene 3 a 14 átomos de carbono y preferiblemente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono.
El término "alcoxi C_{1}-C_{6}" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un resto éter mediante el que el oxígeno está conectado a una cadena lineal o ramificada de átomos de carbono del número indicado.
El término "mono alquil C_{1}-C_{6} amino" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un resto amino mediante el que el nitrógeno está sustituido con un H y un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6,} estando el último definido como antes.
El término "di alquil C_{1}-C_{6} amino" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un resto amino mediante el que el nitrógeno está sustituido con dos sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6} como se ha definido antes.
El término "monoarilamino" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un resto amino mediante el que el nitrógeno está sustituido con un H y un sustituyente arilo, tal como fenilo, estando el último definido como antes.
El término "diarilamino" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un resto amino mediante el que el nitrógeno está sustituido con dos sustituyentes arilo, tal como fenilo, estando el último definido como antes.
El término "alquil C_{1}-C_{6} sulfonilo" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un resto dioxosulfuro con el átomo de azufre también conectado a un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6,} estando el último definido como antes.
El término "alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un resto hidroxicarbonilo mediante el que el hidrógeno se reemplaza con un sustituyente alquilo C_{1}-C_{6}, estando el último definido como
antes.
Como se usa en esta memoria descriptiva, los términos "estructura de anillo carbocíclica" y "estructura de anillo mono carbocíclico C_{3-16}, bicíclico o tricíclico" o similares son cada uno de ellos propuestos para significar estructura de anillo estables que tienen solamente átomos de carbono como átomos en el anillo en la que la estructura de anillo es un miembro sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo constituido por: un anillo monocíclico estable que es un anillo aromático ("arilo") que tiene seis átomos en el anillo ("fenilo"); un anillo monocíclico no aromático estable que tiene entre 3 y aproximadamente 7 átomos en el anillo; una estructura de anillo bicíclico estable que tiene un total de entre 7 y aproximadamente 12 átomos en el anillo en los dos anillos son aromáticos, estructuras de anillo en las que uno de los anillos es aromático y estructuras de anillo en los que ambos de los anillos no son aromáticos; y una estructura de anillo tricíclico estable que tiene un total de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 16 átomos en los tres anillos en los que la estructura de anillo tricíclico se selecciona entre el grupo constituido por: estructuras de anillo en las que tres de los anillos son aromáticas, estructuras de anillo en las que los anillos son aromáticas y las estructuras de anillo en las que tres de los anillos no son aromáticos. En cada caso, los anillos aromáticos cuando están presentes en la estructura de anillo monocíclica, bicíclica o tricíclica pueden estar independientemente saturadas, parcialmente saturadas o completamente saturadas. Los ejemplos de tales estructuras de anillo carbocíclico incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalin), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetrali). Además, las estructuras de anillo descritas en esta memoria descriptiva se pueden unir a uno o más grupos pendientes indicados mediante cualquier átomo de carbono que da como resultado en una estructura estable. El término "sustituido" como se usa junto con estructuras de anillo carbocíclico significa que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos de carbono en el anillo de las estructuras de anillo descritas en esta memoria descriptiva se pueden sustituir con uno o más de los sustituyentes indicados para esa estructura si tal (es) sustitución (es) darían como resultado un compuesto estable.
El término "arilo" que está incluido con el término "estructura de anillo carbocíclico" se refiere a un anillo aromático no sustituido o sustituido, sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilamino inferior, hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi y carboxamida, incluyendo pero sin limitación a grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico, y biarilo y los similares, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, halofenilo, alquilo inferior fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo y naftacenilo.
El término "arilalquilo" que se incluye en el término "arilo carbocíclico" se refiere a uno, dos, o tres grupos arilo que tiene el número de átomos de carbono designados, anexos a un grupo alquilo que tiene el número de átomos de carbono designados. Los grupos arilalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, bencilo, picolilo, naftilmetilo, fenetilo, bencihidrilo, tritilo, y similares, todos los cuales pueden estar opcionalmenet sustituidos.
El término "fenilo" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un anillo aromático que contiene seis átomos de carbono que puede estar de diversa manera mono o poli sustituido con H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, mono-alquil C_{1}-C_{6} amino, di-alquil C_{1}-C_{6} amino, nitro, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxicarbonilo, o mono-alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "anillo heterocíclico" o "sistema de anillo heterocíclico" pretende significar un miembro sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo constituido por un anillo monocíclico estable que tiene entre 5-7 miembros en el propio anillo y que tiene entre 1 a 4 átomos hetero en el anillo seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S; una estructura de anillo bicíclica que tiene un total de entre 7 a 12 átomos en los dos anillos en el que al menos uno de los dos grupos tiene entre 1 y 4 átomos hetero seleccionados entre N, O y S, incluyendo estructuras de anillo bicíclico en las que cualquiera de los anillos heterocíclicos monocíclicos estables están condensados a un anillo hexano o benceno; y una estructura de anillo heterocíclica tricíclica estable que tiene un total de entre 10 a 16 átomos en los tres anillos en los que al menos uno de los tres anillos tiene entre 1 y 4 átomos hetero seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S. Cualesquiera de los átomos de nitrógeno o azufre presentes en un anillo heterocíclico de tal estructura de anillo heterocíclico se puede oxidar. Salvo que se indique otra cosa los términos "anillo heterocíclico" o "sistema de anillo heterocíclico" incluyen anillos aromáticos, así como anillos no aromáticos que pueden estar saturados, parcialmente saturados o totalmente saturados. También, salvo que se indique otra cosa el término "sistema de anillo heterocíclico" incluye estructures de anillo en las que todos los anillos contienen al menos un átomo hetero así como estructuras que tienen al menos de todos los anillos en la estructura de anillo que contiene al menos un átomo hetero, por ejemplo estructuras de anillo bicíclico en las que un anillo es un anillo de benceno y uno de los anillos tiene uno o más átomos hetero están incluidos dentro del término "sistema de anillo heterocíclico" así como estructuras de anillo bicíclico en las que cada uno de los dos anillos tiene al menos un átomo hetero. Además, las estructuras de anillo descritas en esta memoria descriptiva pueden estar unidas a uno o más grupos pendientes mediante cualquier átomo hetero o átomo de carbono que da como resultado una estructura estable. Además, el término "sustituido" significa que uno o más de los átomos de hidrógeno sobre el (los) átomo (s) de carbono o átomo (s= de nitrógeno de cada uno de los anillos en las estructuras de anillo descritas en esta memoria descriptiva se pueden reemplazar por uno o más de los sustituyentes indicados si tal (es) reemplazo (s) daría como resultado un compuesto estable. Los átomos de nitrógeno en una estructura de anillo se pueden cuaternizar, pero tales compuestos se indican específicamente o están incluidos dentro del término "una sal farmacéuticamente aceptable" para un compuesto particular. Cuando el número total de átomos de O y S en un solo anillo heterocíclico es mayor que 1, se prefiere que tales átomos no sean adyacentes a otro. Preferiblemente, no hay más de 1 átomo O o S en el anillo en el mismo anillo de una estructura de anillo heterocíclica.
Los ejemplos de sistemas de sistemas de anillo monocíclicos y bicíclicos, en orden alfabético, son acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, crómenlo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolilo (benzimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo, piraunilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo. Las estructuras de anillo ehterocíclicos preferidas incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, benzimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolinilo, o isatinoílo. También incluidos están los anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, las estructuras de anillo heterocíclico anteriores.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "sistema de anillo heterocíclico aromático" tiene esencialmente la misma definición que para los sistemas de anillo monocíclicos y bicíclicos excepto que al menos un anillo del sistema de anillo es un anillo heterocíclico aromático o el anillo bicíclico tiene un anillo heterocíclico aromático o no aromático condensado a una estructura de anillo carbocíclico aromático.
Los términos "halo" o "halógeno" como se usan es esta memoria descriptiva se refieren a sustituyentes Cl, Br, F o I. El término "haloalquilo", y similares, se refieren a un radical de carbono alifático que tienen al menos un átomo de hidrógeno reemplazado por un átomo de Cl, Br, F o I, incluyendo mezclas de diferentes átomos halo. Trihalo alquilo incluye trifluorometilo y similares como radicales preferidos, por ejemplo.
El término "metileno" se refiere a -CH_{2}-.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales de compuestos derivados de la combinación de un compuesto y un ácido orgánico o inorgánico. Estos compuestos son útiles tanto en la forma de base como de sal. En la práctica, el uso de las cantidades de la forma sal para usar la forma base, tanto las sales de adición de ácido como de base están dentro del alcance de la presente invención.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de las bases libres y que no son biológicamente o de otra manera no deseable, formada con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido masónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y
similares.
"Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales comoisopropilamina, trimetilamina, diatilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosalina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina, y similares. Las bases orgánicas no tóxicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina, y cafeína.
"Propiedad biológica" para los propósitos en esta memoria descriptiva significa un efector in vivo o función antígeno o actividad que se realiza directa o indirectamente por un compuesto de esta invención que a menudo se muestran en ensayos in vitro. Las funciones efectoras incluyen unión receptor o ligando, cualquier actividad enzimática o actividad moduladora enzimática, cualquier actividad de unión de vehículo, cualquier actividad hormonal, cualquier actividad en la promoción o inhibición de células a una matriz extracelular o moléculas de la superficie celular, o cualquier papel estructural. Las funciones antigénicas incluyen posesión de un epítope o sitio antigénico que es capaz de reaccionar con anticuerpos inducidos contra él.
En los compuestos de esta invención, los átomos de carbono unidos a cuatro sustituyentes no idénticos son asimétricos. De acuerdo con lo anterior, los compuestos pueden existir como diastereómeros, enantiómeros o las mezclas de los mismos. Las síntesis descritas en esta memoria descriptiva pueden emplear racematos, enentiómeros o disterómeros como materiales de partida o intermedios. Los productos distereómeros que se producen de tales síntesis se pueden separar mediante procedimientos cromatogáficos o de cristalización, o mediante otros procedimientos conocidos en la técnica. Del mismo modo, las mezclas de productos enantiómeros se pueden separar usando las mismas técnicas o mediante otros procedimientos conocidos en la técnica. Cada uno de los átomos de carbono asimétrico, cuando están presentes en los compuestos de esta invención, pueden estar en una de dos configuraciones (R o S) y ambos están dentro del alcance de la presente invención.
Realizaciones de los compuestos de la invención Compuesto de fórmula (I)
Más adelante se representa una realización de la invención:
3
A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, y alquilehteroarilo.
W se selecciona entre el grupo constituido por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido.
E se selecciona entre el grupo constituido por H, -alquilo C_{1}-C_{8}, polihaloalquilo, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, alquilarilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido.
D se selecciona entre el grupo constituido por NR^{1}-(C=O)-r^{2}, -OR^{1};
4
5
en las que:
R^{1} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por:
H, alquilo C_{1}-C_{8}, polihaloalquilo, -cicloalquilo C_{3}-_{8}, arilo, alquilarilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -(C=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -(C=O)-arilo, -(C=O)-arilo sustituido, -(C=O)-heteroarilo y -(C=O)-heteroarilo sustituido;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por: arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, o
R^{1} y R^{2} se puede unir directa o se puede unir directamente a través de una cadena de carbono que es de 1 a 8 átomos de carbono de longitud.
n es 0-4
m es 0 ó 1,
y es 0-4 y
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Q es independientemente C o N, con la condición de que cuando Q es un átomo de carbono en el anillo, cada átomo de carbono en el anillo está independientemente sustituido por X, en el que
X es en cada caso un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por:
H, halógeno, polihaloalquilo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{3}, -alquilo C_{1}-C_{10}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, arilo sustituido por 1-4 grupos R^{3}, amino, amino alquilo C_{1}-C_{8}, acil C_{1}-C_{3} amino, acil C_{1}-C_{3} amino alquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{6} amino, alquil C_{1}-C_{6} amino alquilo C_{1}-C_{8}, dialquil C_{1}-C_{6} amino, dialquil C_{1}-C_{6} amino alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, carboxi alquilo C_{1}-C_{6,} alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo alquilo C_{1}-C_{6}, carboxi alquil C_{1}-C_{6} oxi, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1}-C_{6}, y un sistema de anillo heterocíclico aromático o no aromático condensado o no condensado de 5 a 10 miembros, que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema de anillo heterocíclico, están no sustituidos, mono- o di-sustituidos independientemente con 0-2 grupos R^{4}, y
en los que R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno de ellos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
H, halógeno, -CN, -NO_{2}, -alquilo C_{1}-C_{10}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, amino, amino alquilo C_{1}-C_{8}, acil C_{1}-C_{3} amino, acil C_{1}-C_{3} amino alquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{6} amino, alquil C_{1}-C_{6} amino alquilo C_{1}-C_{8}, dialquil C_{1}-C_{6} amino, dialquil C_{1}-C_{6} amino alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, carboxi alquilo C_{1}-C_{6,} alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo alquilo C_{1}-C_{6}, carboxi alquil C_{1}-C_{6} oxi, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1}-C_{6}, tio y tio alquilo C_{1}-C_{6}.
Y se selecciona entre el grupo constituido por O, S, N-OR^{5}, y NR^{5},
en los que R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por:
H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y CN.
La invención también cubre todas las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula 1.
En otra realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) incluyen los compuestos establecidos en las tablas 1-4 más adelante:
TABLA 1
6
TABLA 1 (continuación)
7
TABLA 2
8
TABLA 3
9
TABLA 4
10 
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Los ejemplos de compuestos específicos se enumeran más adelante:
\vskip1.000000\baselineskip
11
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13
14
15
16
Preparación de los compuestos de la invención
Un compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante diversos procedimientos como se esquematiza en los siguientes documentos: J. Med. Chem., 33, 23-93-2407 (1990); Biorg. & Med. Chem. Letts., vol. 2, nº 9, p. 987-992 (1992); J. Med. Chem., 35, 3012-3016 (1992); patente de Estados Unidos nº 5.234.955 (1993); patente de Estados Unidos nº 5.354.778 (1994); patente de Estados Unidos nº 5.565.494 (1996); documento de Estados Unidos nº 5.594.028 (1997); patente de Estados Unidos nº 5.302.724 (1994); y documento WO 97/08145. Se pueden utilizar otros procedimientos de síntesis de heterocíclicos y carbocíclicos bien conocidos bien conocidos así como modificación de los procedimientos que se incorporan anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar usando técnicas típicas de aislamiento y purificación conocidas en la técnica, incluyendo, por ejemplo, procedimientos cromatográficos y de recristalización.
En los compuestos de fórmula (I) de la invención, los átomos de carbono a los que están unidos cuatro sustituyentes no idénticos son asimétricos. De acuerdo con lo anterior, un compuesto de fórmula (I) puede existir como enantiómeros, diastereómeros o una mezcla de los mismos. Los enentiómeros y diastereómeros se pueden separar mediante procedimientos cromatográficos y de cristalización, o mediante otros procedimientos conocidos en la técnica. El átomo de carbono asimétrico cuando está presente en un compuesto de fórmula (I) de la invención, puede estar en una o dos configuraciones (R o S) y ambas están dentro del alcance de la invención. La presencia de cantidades pequeñas del enantiómero o diastereómero opuesto en el producto final purificado no afecta la aplicación terapéutica o de diagnóstico de tales compuestos.
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) se pueden tratar adicionalmente para formar sales farmacéuticamente aceptables. El tratamiento de un compuesto de la invención con un ácido o base pueden formar, respectivamente, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable, cada una como se ha definido anteriormente. Diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica que incluyen los definidos en esta memoria descriptiva se pueden usar para efectuar la conversión en la sal.
La invención también se refiere a isómeros, hidratos, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en diversas formas isómeras y tautómeras que incluyen sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales isómeros y tautómeros.
Esta invención también abarca los derivados de profármacos de los compuestos de fórmula (I). El término "profármaco" se refiere a un derivado farmacológicamente activo de una molécula de fármaco precursora que requiere la biotransformación, o bien espontánea o enzimática, dentro del organismo a liberar el fármaco activo. Los profármacos son variaciones o derivados de los compuestos de fórmula (I) de esta invención que tienen grupos escindible en condiciones metabólicas. Los profármacos se convierten en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo cuando se someten a solvolisis en condiciones fisiológicos o se someten a degradación enzimática. Los compuestos profármacos de esta invención se pueden llamar simples, dobles, triples, etc., dependiendo del número de etapas de biotransformación requeridas para liberar el fármaco activo dentro del organismo, y que indican el número de funcionalidades presentes en uan forma de tipo precursor. Las formas profármaco a menudo ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejidos, o liberación retardada en el organismo mamífero (Bundgard, Design of Prodrugs, p. 7-9, 21-24, Elsevier, Ámsterdam (1985); Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, p. 235-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). Los profármacos comúnmente conocidos en la técnica incluyen derivados ácidos bien conocidos por los facultativos de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante reacción de los ácidos precursores con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante reacción del compuesto ácido precursor con una amina, o grupos básicos que reaccionan para formar un derivado de base acilado. Además, los derivados profármacos de esta invención se pueden combinar con otras características en esta memoria descriptiva descritos para potenciar la biodisponibilidad.
Composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento
Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención se puede formular en composiciones farmacéuticas. De acuerdo con lo anterior, la invención también se refiere a una composición farmacéutica para prevenir o tratar trombosis en un mamífero, particularmente las condiciones patológicas que implican agregación de plaquetas, que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada una como se ha descrito anteriormente, y un vehículo o agente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, una composición farmacéutica de la invención contiene un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en una cantidad eficaz para inhibir agregación de plaquetas, más preferiblemente, agregación dependiente de ADP, en un mamífero, en particular, un ser humano. Los vehículos o agentes farmacéuticamente aceptables incluyen los conocidos en la técnica y se describen más adelante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mezclando el compuesto de fórmula (I) con un vehículo o agente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden adicionalmente incluir excipientes, estabilizantes, diluyentes y similares y se pueden proporcionar en formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada. Los vehículos, agentes, excipientes, estabilizantes, diluyentes, y similares aceptables para uso terapéutico bien conocidos en el campo farmacéutico, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., ed. A. R. Gennaro (1985). Tales materiales no tóxicos son no tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleados, e incluyen tampones tales como fosfato,m citrato, acetato, y otras sales orgánicas, antioxidantes tales como ácido ascórbico, péptidos de bajo peso molecular (menos que aproximadamente diez residuos) tales como poliarginina, proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina, o inmunoglobulinas, polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona, aminoácidos tales como glicina, ácido glutámico, ácido aspártico, o arginina, monosacáridos, disacáridos, y otros carbohidratos que incluyen celulosa o sus derivados, glucosa, manosa o dextrinas, agentes quelantes tales como EDTA, alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol, contrapones tales como tensioactivos de sodio y/o no iónicos tales como Tween, o polietilenglicol.
Los procedimientos para prevenir o tratar trombosis en un mamífero abarcados por la invención se administran una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) solo o como parte de una composición farmacéutica de la invención como se ha descrito anteriormente a un mamífero, en particular, un ser humano. Los compuestos de fórmula (I) y composiciones farmacéuticas de la invención que contienen un compuesto de fórmula (I) de la invención son adecuados para usar solos o como parte de un régimen de tratamiento multicomponentes para la prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente las relacionadas con trombosis. Por ejemplo, un compuesto o composición farmacéutica de la invención se puede usar como fármaco o agente terapéutico para cualquier trombosis, particularmente una indicación trombótica dependiente de plaquetas, incluyendo, pero in limitación a, infarto agudo de miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclamsia/eclamsia, trombosis profunda venosa, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica, complicaciones trombóticas y reestenoicas después de los procedimientos invasivos, por ejemplo, angioplastia, endarterectomía de carótida, cirugía después de CABG (injerto de derivación de arterias coronarias), cirugía de injerto vascular, colocación de extensores e inserción de dispositivos vasculares y prótesis.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden usar como parte de un régimen de tratamiento multicomponente en combinación con otros agentes terapéuticos o de diagnóstico en la prevención o tratamiento de trombosis en un mamífero. En ciertas realizaciones preferidas, compuestos de composiciones farmacéuticas de la invención se pueden coadministrar junto con otros compuestos típicamente prescritos para estas condiciones de acuerdo con la práctica médica generalmente aceptada tal como agentes anticoagulantes, agentes trombóticos, u otros antitrombóticos, que incluyen inhibidores de agregación de plaquetas, activadores de plasminógeno de tejidos, uroquinasa, prouroquinasa, estreptoquinasa, heparina, aspirina, o warfarina. La coadministración también puede permitir la aplicación de dosis reducidas de los agentes trombolíticos y por lo tanto minimizar los efectos secundarios hemorrágicos potenciales. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención también pueden actuar de una manera sinérgica para prevenir la reoclusión después de una terapia trombolítica exitosa y/o reducir el tiempo de repercusión.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención se pueden utilizar in vivo, ordinariamente en mamíferos tale como primates, (por ejemplo, seres humanos), ovejas, caballos, ganado vacuno, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, o in vitro. Las propiedades biológicas, como se han definido anteriormente, de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención se pueden caracterizar fácilmente mediante procedimientos que se conocen bien en la técnica tales como, por ejemplo, estudios in vivo para evaluar la eficacia antitrombótica, y efectos sobre hemostasis y parámetros hematológicos.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones. En la dirección de trastornos trombóticos los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en tales formas, por ejemplo, comprimidos, cápsulas o elixires para administración oral, supositorios, soluciones estériles o suspensiones o administración inyectable, y similares, o se incorporan en artículos configurados. Los sujetos (típicamente mamífero) en necesidad de tratamiento usando los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar dosificaciones que proporcionarán eficacia óptima. La dosis y procedimiento de administración variará de sujeto a sujeto y ser dependiente de tales factores como el tipo de mamífero que se está tratando, su sexo, peso, dieta, medicación simultánea, afección clínica global, el compuesto particular de fórmula (I) empleado, el uso específico para el que el compuesto o composición farmacéutica se emplea, y otros factores que se reconocerán por los expertos en la técnica médica.
Las formulaciones de dosificación de los compuestos de fórmula (I), o las composiciones farmacéuticas contienen un compuesto de al invención, a usar para la administración terapéutica debe ser estéril. La esterilidad se lleva a cabo fácilmente mediante filtración a través de membranas estériles tales como membranas de 0,2 micrometros, o mediante procedimientos convencionales. Las formulaciones típicamente se almacenarán en una forma sólida, preferiblemente en una forma liofilizada. Mientras que al vía de administración es oral, las formulaciones de dosificación de los compuestos de fórmula (I) o composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden administrar mediante inyección, por vía intravenosa (bolo y/o infusión), por vía subcutánea, intramuscular, colónica, rectal, nasal, transdérmica o intraperitoneal. Una diversidad de formas de dosificación se puede emplear también incluyendo, pero sin limitación a, supositorios, gránulos implantados, aerosoles, formulaciones de dosificación oral y formulaciones tópicas tales como pomadas, gotas y parches dérmicos. Los compuestos de fórmula (I) y composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden incorporar en configuraciones y artículos tales como implantes que pueden emplear materiales inertes tales como polímeros biodegradables o siliconas sintéticas como, por ejemplo, SILASTIC, caucho de silicona u otros polímeros comercialmente disponibles. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden administrar en al forma de sistemas de distribución de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas unilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de lípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Las dosificaciones terapéuticamente eficaces se pueden determinar mediante procedimientos o bien in vitro o in vivo. Para cada compuesto particular o composición farmacéutica de la invención, se pueden hacer determinaciones individuales para determinar la dosificación óptima requerida. El intervalo de dosificaciones terapéuticamente eficaces estarán influenciadas por la vía de administración, los objetivos terapéuticos y la condición del paciente. Para inyección mediante aguja hipodérmica, se puede asumir que la dosificación se distribuye en fluidos corporales. Para otras vías de administración, la eficacia de absorción se debe determinar individualmente para cada compuesto mediante procedimientos bien conocidos en farmacología. De acuerdo con lo anterior, puede ser necesario por el terapeuta a valorar la dosificación o modificar la vía de administración según se requiera para obtener el efecto terapéutico óptimo.
La determinación de los niveles de dosificación eficaces, es decir, los niveles de dosificación necesarios para lograr el resultado deseado, es decir, inhibición de receptores de ADP de plaquetas, se determinarán fácilmente por los expertos en la técnica. Típicamente, las aplicaciones de un compuesto o composición farmacéutica de la invención se comienzan a niveles de dosificación bajos, los niveles de dosificación se incrementan hasta que se logra el efecto deseado. Los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar por vía oral en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg/kg en un régimen de dosis individual o varias dosis diarias divididas. Si se usa un vehículo farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica de la invención, típicamente aproximadamente 5 a 500 mg de un compuesto de fórmula (I) se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable como se reclama mediante la práctica farmacéutica aceptada que incluye, pero no se limita a, un vehículo, portador, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, tinte, aroma, etc., fisiológicamente aceptable. La cantidad de ingrediente activo es estas composiciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada en el intervalo indicado.
Típicamente los adyuvantes que se pueden incorporar en comprimidos, cápsulas y similares incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, y excipientes tales como celulosa microcristalina, agentes disgregantes como almidón de maíz, lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes edulcorantes tales como sacarosa o lactosa, o agentes aromatizantes. Cuando una forma de dosificación es una cápsula, además de los materiales anteriores puede contener vehículos líquidos tales como agua, solución salina, o aceite graso. Otros materiales de diversos tipos se pueden usar como revestimientos o como modificadores de la forma física de la unidad de dosificación. Las composiciones estériles para inyección se pueden formular de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, se puede desear disolución o suspensión del compuesto activo en un vehículo tal como un aceite a un vehículo oleoso sintético, o en un liposoma. Tampones, conservantes antioxidantes y similares se pueden incorporar de acuerdo con la práctica farmacéutica aceptada.
Ensayos farmacológicos
La actividad farmacológica de cada uno de los compuestos de acuerdo con la invención se determina mediante los siguientes ensayos in vitro:
I. Inhibición de agregación de plaquetas mediada por ADP in vitro
El efecto del ensayo del compuesto de acuerdo con la invención sobre agregación de plaquetas humanas inducida por ADP se ensaya preferiblemente en ensayo de microvaloración de 96 pocillos (véase los procedimientos en Jantzen, H. M. y col. (1999) Thromb. Hemost. 81: 111-117). Se recoge la sangre venosa humana de voluntarios sanos, sin fármaco en ACD (citarto sódico 85 mM, glucosa 111 mM, ácido cítrico 71,4 mM) que contiene PGI_{2} (1,25 ml de ACD que contiene PGI_{2} 1,6 \muM(10 ml de sangre; PGI_{2} era de Sigma, San Luis, MO). Plasma rico en plaquetas (PRP) se prepara mediante centrifugación a 160 x g durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las placas lavadas se preparan centrifugando PRP durante 10 minuto a 730 g y volviendo a suspender el sedimento de plaquetas en CGS (citrato sódico 13 mM, glucosa 30 mM, NaCl 120 mM; 2 ml de CGS/10 ml de volumen de sangre original) que contiene 1U/ml de apirasa (calidad V, Sigma, San Luis, MO). Después de incubación a 37ºC durante 15 minutos, las plaquetas se recogen mediante centrifugación a 730 g durante 10 minutos y se vuelven a suspender a una concentración de 3 x 10^{8} plaquetas/ml en tampón Hepes - Tyrode (Hepes 10 mM, NaCl 138 mM, glucosa 5,5 mM, KCl 2,9 mM, NaHCO_{3} 12 mM, pH 7,4) que contiene albúmina sérica bovina al 0,1%, CaCl_{2} 1 mM y MgCl_{2} 1 mM. Esta suspensión de plaquetas se mantiene > 45 minutos a 37ºC antes de uso en ensayos de agregación.
La inhibición de agregación dependiente de ADP se determina preferiblemente en placas de microvaloración de fondo plano de 96 pocillos usando un agitador de placas de microvaloración y un lector de placas similar al procedimiento descrito en Frantantoni y col., Am. J. Clin. Pathol. 94, 613 (1990). Todas las etapas se realizan a temperatura ambiente. El volumen de reacción total de 0,2 ml/pocillo incluye en tampón Hepes - Tyrodes/ BSA al 0,1%: 4,5 x 10^{7} plaquetas lavadas con apirasa, 0,5 mg/ml de fibrinógeno humano (American Diagnostica, Inc., Greenwich, CT), diluciones en serie de compuestos de ensayo (tampón para pocillos de control) en DMSO al 0,6%. Después d aproximadamente 5 minutos de preincubación a temperatura ambiente, se añade ADP hasta una concentración final de 2 \muM que induce agregación submáxima. Se añade tampón en lugar de ADP a un conjunto de pocillos de control (control ADP^{-}). La DO de las muestras se determina después a 490 nm usando un lector de microplacas (Softmaz, Molecular Devices, Menlo Park, CA) que da como resultado la lectura en el minuto 0. Después las placas se agitan durante 5 minutos en un agitador de placas de microvaloración y la lectura a los 5 minutos se obtiene en el lector de placas. La agregación se calcula a partir de la disminución de DO a 490 nm a t = 5 minutos comparado con t = 0 minutos y se expresa como % de la disminución en as muestras de control de ADP después de corregir para cambios en las muestras de control no agregadas.
II. Inhibición de unión de [^{3}H]2-MeS-ADP a plaquetas
Habiendo determinado primero que los compuestos de acuerdo con la invención inhiben la agregación de plaquetas dependiente de ADP con el ensayo anterior, se usa un segundo ensayo para determinar si tal inhibición está mediada por interacción con receptores de ADP de plaquetas. Utilizando el segundo ensayo se determina la potencia de inhibición de tales compuestos con respecto a la unión de [^{3}H]2-MeS-ADP a plaquetas enteras. Los experimento de unión de [^{3}H]2-MeS-ADP se realizan de manera rutinaria con plaquetas humanas antiguas recogidas mediante procedimientos convencionales en bancos de sangre de hospitales. Las plaquetas antiguas lavadas con apirasa se preparan como sigue (todas las etapas a temperatura ambiente, si no se indica otra cosa):
La suspensión de palquetas antiguas se diluyen con 1 volumen de CGS y los sedimentos de plaquetas mediante centrifugación a 1900 x g durante 45 minuto. Los sedimentos de plaquetas se vuelven a suspender a 3-6 x 10^{9} plaquetas/ml en CGS que contiene 1 U/ml de apirasa (calidad V, Sigma, san Luis, MO) y se incuban durante 15 minutos a 37ºC. Después de centrifugación a 730 x g durante 20 minutos, los sedimentos se vuelven a sedimentar en tampón Hepes - Tyrode que contiene BSA al 0,1% (Sigma, San Luis, MO) a una concentración de 6,66 x 10^{8} plaquetas/ml. Los experimentos de unión se realizan después de > minutos con el resto de las plaquetas.
Como alternativa, los experimentos de unión se realizan con plaquetas humanas recientes preparadas como se ha descrito en I. (Inhibición de agregación de plaquetas mediadas por ADP in vitro), excepto que las plaquetas se vuelven a suspender en tampón Hepes - Tyrode que contiene BSA al 0,1%/Sigma, Sal Luis, MO) a una concentración de 6,66 x 10^{8} plaquetas/ml. Se obtienen resultados muy similares con plaquetas receinets y antiguas.
Un ensayo de unión de receptores de ADP de plaquetas que usa el ligando de agonistas potentes tritiados [^{3}H]2-MeS-ADP (Jantzen, H. M. y col., (1999) Thromb. Hemost. 81: 111-117) se ha adaptado al formato de microvaloración de 96 pocillos. En un volumen de ensayo de 0,2 ml de tampón Hepes - Tyrode con BSA al 0,1% y DMSO al 0,6%, 1 x 10^{8} plaquetas lavadas con apirasa se preincuban en placas de microvaloración de fondo plano de 96 pocillos durante 5 minutos con diluciones en serie de los compuestos de ensayo antes de la adición de [^{3}H]2-MeS-ADP 1 nM ([^{3}H]2-metiltioadenosina-5'-difosfato, sal de amonio; acrtividad específica 48-49 Ci/mmol, obtenido mediante la síntesis de costumbre de Amersham Life Science, Inc, Arlington Heights, IL, o NEN Life Science Products, Boston, MA). La unión total se determina en ausencia de los compuestos de ensayo. Las muestras para la unión no específica puede contener 2-MeS-ADP no marcada 10-5 M (RBI, Natick, MA). Después de incubación durante 15 minutos a temperatura ambiente, el radioligando no unido se separa mediante filtración rápida y dos lavados con tampón de lavado de unión frío (4-8ºC) (Hepes 10 mM pH 7,4, NaCl 138 mM) que usa un recolector de 96 pocillos (Minidisc 96, Skatron Instruments, Sterling, VA) y filtermats de fibra de vidrio 8 x 12 GF/C (Printed Filtermat A, para 1450 Microbeta, Wallac Inc, Gaithersburg, MD). La radiactividad unida a plaquetas sobre los filtermats se determina en un contador de centelleo (Microbeta 1450, Wallacx Inc, Gaithersburg, MD), La unión específica se determina restando la unión no específica de la unión total, y unión específica en presencia de compuestos de ensayo se expresa como % de unión específica en ausencia de las diluciones de compuesto de ensayo.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (I):
17
en la que: y
A
se selecciona entre el grupo constituido por un 2-tienilo sustituido, y un 2-tienilo no sustituido en la que A opcionalmente tiene de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} amino, hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi, y carboxamida;
W
es fenileno, opcionalmente teniendo entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por metilo, metoxi hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi, y carboxamida;
D \hskip0,4cm es
18
en la que:
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por: H, alquilo C_{1}-C_{8}, polihaloalquilo, -cicloalquil C_{3 - 8}, arilo, alqilarilo, heteroarilo, -(C=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -(C=O)-arilo y -(C=O)-heteroarilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno de ellos miembros seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno, halógeno, polihaloalquilo, -OR^{6}, -SR^{6}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{6}, -alquilo C_{1-10}, -cicloalquilo C_{3-8}, arilo, arilo sustituido con 1-4 grupos R^{6}, amino, amino alquilo-C_{1-8}, acil C_{1-3} amino, acil C_{1-3} amino-alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-6} amino; alquil C_{1-6} amino alquilo C_{1-8}, dialquil C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6} amino alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, carboxi alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-3} carbonilo, alcoxi C_{1-3} carbonil-alquilo C_{1-6}, carboxi alquil C_{1-6} oxi, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1-6}, y un sistema de anillo heterocíclico aromático o no aromático condensado o no condensado de 5 a 10 miembros, que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema de anillo heterocíclico, están no sustituidos, mono- o di-sustituidos independientemente con 0-2 grupos R^{7};
en la que R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -alquilo C_{1-10}, -cicloalquilo C_{3-8}, arilo, amino, amino -alquilo C_{1-8}, acil C_{1-3} amino, acil C_{1-3} amino-alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-6} amino; alquil C_{1-6} amino alquilo C_{1-8}, dialquil C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6} amino alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-3} carbonilo, alcoxi C_{1-3} carbonil-alquilo C_{1-6}, carboxi alquil C_{1-6} oxi, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1-6}, -tio y tio-alquilo C_{1-6};
Y se selecciona entre el grupo constituido por O, S, N-OR^{8}; NR^{8};
en la que R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por: H, alquilo C_{1-10}; cicloalquilo C_{3-8} y CN; y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
19
en la que
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por:
20
R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por:
H Me y
\vskip1.000000\baselineskip
21
W se selecciona entre el grupo constituido por:
22 
\newpage
Y se selecciona entre el grupo constituido
23
y
A se selecciona entre el grupo constituido por
24
3. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
25
en la que:
n es un número entero de 0-4;
X se selecciona entre el grupo constituido por:
3-Br, 3-Cl, 4-OMe, H, 3-SO_{2}Me, 3-N(Me)_{2} y 3,4-dimetilo;
W se selecciona entre el grupo constituido por:
26
Y se selecciona entre el grupo constituido por:
O, N-C\equivN, NH y
27
A se selecciona entre el grupo constituido por:
28
4. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
Y se selecciona entre el grupo constituido por:
O N-C\equivN, NH y
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
A se selecciona entre el grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por:
H Me y
33
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por:
34
W se selecciona entre el grupo constituido por:
35
6. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
37
38
39
40
7. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar trombosis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz para inhibir la agregación de plaquetas en el mamífero.
9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 7 u 8, en la que dicha agregación de plaquetas es agregación de plaquetas dependiente de ADP.
10. Una composición farmacéutica de la reivindicación 7, 8 o 9, en la que dicho mamífero es un ser humano.
11. Una composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que dicho compuesto es un inhibidor eficaz de [^{3}H]2.MeS-ADP que se une a los receptores de plaquetas de ADP.
12. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de trombosis en un mamífero.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho mamífero es un ser humano.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en el que dicho mamífero es propenso o sufre de una enfermedad cardiovascular.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, 13 ó 14, en el que dicha enfermedad cardiovascular es al menos una seleccionada entre el grupo constituido por infarto de miocardio agudo, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclamsia/eclamsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica, complicaciones trombóticas y reestenótica después de procedimientos invasivos que se producen por angioplastia, endarterectomía de carótida, cirugía después de CABG (injerto de derivación de arterias coronarias), cirugía de injerto vascular, colocación de stents e inserción de dispositivos y prótesis endovasculares.
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