ES2335893T3 - Factor viii viralmente seguro con bajo contenido en multimeros superiores. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para ensayar la seguridad viral de una composición de factor VIII de origen plasmático obtenida mediante filtración nanométrica, que comprende una etapa que consiste en la determinación de la proporción residual de FvW de alta multimerización.
Description
Factor VIII viralmente seguro con bajo contenido
en multímeros superiores.
La presente solicitud se refiere a una
composición de Factor VIII de origen plasmático viralmente segura,
obtenida después de una filtración nanométrica, que comprende Factor
von Willebrand (FvW) con una proporción inferior o igual al 15% en
decámeros y multímeros superiores. Dichas composiciones presentan un
factor de reducción del título de los virus superior a 4 log y
están por lo tanto adaptadas para el tratamiento de la
hemofilia.
La disponibilidad en factor de coagulación es
desde hace un cierto tiempo un problema de salud pública. Para
responder a la demanda, los industriales han desarrollado unas
técnicas de producción de factores recombinantes que se pensaba
podrían reemplazar en la futura fabricación a partir de una reserva
de plasma. Sin embargo, las cantidades producidas son todavía
insatisfactorias y las inversiones para el desarrollo de estos
productos son consecuentes. Por otra parte, se ha observado en los
pacientes una reacción inmunitaria contra estos factores
recombinantes, lo que implica la administración de dosis elevadas
para alcanzar el efecto terapéutico deseado. Por último, algunos
pacientes no toleran los factores recombinantes.
De esta manera, la producción de factores de
coagulación de origen plasmático sigue siendo un reto
importante.
El factor VIII o factor antihemofílico es una
proteína plasmática que está presente en baja concentración en el
plasma humano. Este factor cataliza las reacciones bioquímicas de la
coagulación de la sangre mediante el aumento de la velocidad de
reacción para desembocar en la formación de un coágulo de fibrina
hemostática obtenido a partir del fibrinógeno soluble sometido a la
acción de la trombina en presencia de calcio. El factor VIII
interviene en la cascada de reacciones que desembocan en la
trombinoformación que es la actividad enzimática responsable de la
transformación del fibrinógeno en fibrina. El punto central de la
coagulación descansa por lo tanto en la presencia y la activación
del FVIII.
Los individuos hemofílicos, deficientes para el
FVIII, son tratados mediante la inyección de estos FVIII purificados
obtenidos o bien por recombinación genética, o bien por extracción
del plasma humano.
En este último caso, se deben aplicar unos
procedimientos de inactivación y/o de eliminación de virus con el
fin de proteger los hemofílicos tratados mediante estos concentrados
de cualquier infección debida a unos virus transmisibles por la
sangre o sus derivados: virus de las hepatitis A, B, C, VIH o
parvovirus B19...
Así, uno de los problemas esenciales
seleccionados con la preparación del factor VIII a partir del
plasma, reside en la necesidad de inactivar y/o de eliminar unos
virus originalmente contenidos en la sangre al mínimo según las
normas reglamentarias conservando al mismo tiempo un rendimiento
óptimo en factor al final del procedimiento. Así se han
desarrollado numerosas técnicas de inactivación viral tales como el
calentamiento en seco, la pasteurización, el tratamiento
solvente-detergente. El conjunto de estas técnicas
es relativamente eficaz con respecto a unos virus recubiertos pero
la inactivación o la eliminación de virus desnudos, en particular
los pequeños virus tales como el parvovirus B19 o el virus de la
hepatitis A, constituye un obstáculo principal.
Unas tecnologías más recientes utilizan las
capacidades de retención viral de membranas con poros de pequeño
tamaño. Efectivamente, estas tecnologías presentan una eficacia
notable con respecto a virus de pequeño tamaño tales como los
parvovirus B19 o el virus de la hepatitis A y se pueden aplicar a
unas proteínas de pequeño peso molecular. Sin embargo, los umbrales
de corte utilizados, que son inferiores a 900 kD, no permiten prever
la filtración de proteínas o complejos proteicos de gran peso
molecular como el factor VIII sin pérdidas notables de
rendimiento.
El factor VIII se presenta como una organización
proteica compleja de una proteína activa, el FVIII, transportada
por una proteína de gran peso molecular a la que el FVIII está
asociado mediante unos enlaces iónicos e hidrófobos. La proteína de
gran peso molecular es el Factor von Willebrand (FvW) constituido
por un conjunto de monómeros elementales que tienen un grado de
multimerización variable que conduce a unas estructuras ensambladas
en tetrámeros hasta unas organizaciones que comprenden más de
dieciséis monómeros.
Según los métodos de purificación del FVIII
empleados, el producto final puede contener FvW con diversos grados
de multimerización (METZNER, HERMENTIN et al. -Haemophilia
(1998), 4 (Supl.3), 25-32).
Ahora bien, en la patente FR 97 15888 del
solicitante, se ha descrito que es posible filtrar el FVIII
plasmático, pese a su tamaño, reteniendo a la vez unos virus de un
tamaño superior o igual a 20 nm, en unos filtros de una porosidad
aproximada de 15 nm con una concentración en iones caotrópicos de
por lo menos 0,2 M.
Más recientemente, la investigación desarrollada
para perfeccionar este procedimiento y escoger diferentes
naturalezas de materiales filtrantes ha revelado que el tamaño de
los poros del filtro y los límites técnicos pueden variar según los
fabricantes. Así, parece necesario encontrar un ensayo rápido y
reproducible que permita verificar que el producto final responde
bien a las exigencias sanitarias.
La seguridad de la eliminación de los virus
mediante filtros está garantizada por unos métodos de validación
realizados sobre el filtro después del paso de la solución de FVIII.
Estos métodos pueden ser, por ejemplo, la medición de la difusión
gaseosa a través de la membrana o, en el caso de filtros en
cuprofano, la medición del paso de partículas de oro coloidal
calibradas a través del filtro.
Pero ningún método se refiere al propio producto
filtrado para determinar que ha sido sometido a una filtración
capaz de retener los virus en unas proporciones fijadas.
Se ha realizado un análisis más fino de la
composición de los multímeros del FVIII antes y después de la
filtración, al mismo tiempo que una medición de la reducción del
título viral aportada por la filtración del factor VIII.
Se ha encontrado de forma sorprendente e
inesperada que el empobrecimiento en multímeros de gran peso
molecular de FvW medidos en los filtrados de FVIII está
correlacionado con la eficacia de la retención de virus por el
filtro. Además, se ha descubierto que es posible filtrar a
aproximadamente 20 nm gracias a la verificación del contenido en
multímeros. Por lo tanto, se propone un nuevo medio que permite la
producción con un alto rendimiento y la caracterización del FVIII
que responde a las exigencias de eliminación de virus mediante el
filtro nanométrico.
Así, en un primer aspecto, la presente solicitud
se refiere a una composición farmacéutica de factor VIII de origen
plasmático cuya seguridad viral corresponde a un factor de reducción
superior a 4 log, lo que responde a las exigencias de seguridad en
materia de eliminación de virus por filtración. La composición de
FVIII asegurada de esta forma se caracteriza porque presenta una
pequeña proporción residual de FvW de alta multimerización.
Más específicamente, la solicitud se refiere a
una composición del factor VIII de origen plasmático, obtenida
después de la filtración a través de un filtro nanométrico con una
abertura nominal de poros de 15 \pm 2 nm a 23 \pm 2 nm,
caracterizada porque comprende Factor von Willebrand (FvW) en una
proporción inferior o igual a 15% en decámeros y multímeros
superiores. En esta composición, el factor de reducción del título
de un virus de un tamaño de 27 \pm 3 nm es superior o igual a 4
log, preferentemente 5 log, ventajosamente 6 log comparado con la
solución antes de la filtración.
Esta composición puede encontrarse en forma de
una solución inyectable, por ejemplo, por vía intravenosa,
intramuscular o subcutánea.
La invención se refiere asimismo a la
correlación existente entre la presencia de 15% como máximo de
decámeros y multímeros superiores de FvW con un factor de reducción
del título viral de por lo menos 4 log.
Así, en un segundo aspecto, la invención se
refiere a un procedimiento para ensayar la seguridad viral de una
composición de Factor VIII de origen plasmático, comprendiendo dicho
procedimiento una etapa que consiste en determinar la proporción
residual de FvW de alta multimerización. En particular, se
considerará que una composición está asegurada viralmente en el
caso en que se detecte menos de 15% de decámeros y multímeros
superiores de FvW.
En un aspecto complementario, la solicitud se
refiere a un kit de ensayo que permite realizar el procedimiento
mencionado anteriormente y que comprende los reactivos necesarios
para la dosificación de los multímeros de FvW de grado de
multimerización superior o igual a 10.
La invención se refiere asimismo a un
procedimiento de preparación de una solución de factor VIII
asegurado viralmente que comprende una etapa de filtración a través
de los filtros nanométricos de una abertura nominal de poros
comprendida entre 15 \pm 2 nm y 23 \pm 2 nm, es decir un
intervalo de 13 nm a 25 nm, y una etapa de dosificación del Factor
von Willebrand (FvW) de decámeros y multímeros superiores. La etapa
de dosificación consiste preferentemente en una verificación de que
la proporción de decámeros y multímeros superiores de FvW es
inferior o igual a 15%. Por ejemplo, una muestra es sometida a una
electroforesis sobre gel que permite separar los multímeros por su
tamaño. Los multímeros son visualizados utilizando un anticuerpo
anti-FvW marcado con I-125 u otros
marcadores. Se determina la intensidad lumínica de cada banda
correspondiente cada una a un multímero de FvW y se calcula la
proporción límite en multímero superior expuesta en la presente
memoria. También se puede utilizar un anti-FvW de
conejo (Darko corp.,USA) y un segundo anticuerpo
anti-Ig de conejo conjugado con la peroxidasa de
rábano picante (HRP) y visualizar los multímeros mediante un kit
quimioluminiscente disponible en el mercado (ECL detection kit,
Amersham Pharmacia) para detectar HRP sobre western blots.
Se obtienen al final de este procedimiento unas
soluciones de factor VIII cuyo factor de reducción del título de un
virus de un tamaño de 27 \pm 3 nm es superior o igual a 4 log,
preferentemente 5 log, ventajosamente 6 log. La solución de factor
VIII antes de la filtración comprende de manera óptima un ion
caotrópico, por ejemplo CaCl_{2}, a una concentración superior o
igual a 0,2 M por ejemplo 0,25 o 0,35 M.
La solicitud prevé asimismo la utilización de
una composición mencionada anteriormente para preparar un
medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades
relacionadas con la coagulación sanguínea, en particular la
hemofilia.
Los virus ensayados son unos bacteriófagos Phi X
174, virus no recubiertos, de un diámetro de 27 \pm 3 nmn.
El cultivo de los virus y su titulación se
realizan de acuerdo con la norma AFNOR: NF T
72-181.
El FVIII se recoge a la salida de la columna
Toyopearl DEAE y llevado a un pH de 6; la concentración en
CaCl_{2} es llevada a 0,35 M. La temperatura de la solución y del
filtro está termostatada a 35ºC y la presión de filtración está
ajustada a menos de 100 mbar.
En estas condiciones, el caudal es de 1,2 l/h
por m^{2}.
El rendimiento en FVIII: C es de aproximadamente
70% con respecto al FVIII: C antes de la filtración. La tabla I
indica la distribución de los multímeros de FvW.
\vskip1.000000\baselineskip
Se constata una disminución significativa de los
decámeros/pentadecámeros: la distribución pasa del 15% al 9%.
Para los hexadecámeros y más, la reducción es
incluso más importante: pasa del 11% al 4%.
La titulación de los virus PhiX174 demuestra una
reducción de 6 log en la filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la filtración con un filtro de la
misma naturaleza (cuprofano, Planova) pero de una porosidad distinta
(20 a 22 nm), se ajusta una solución de FVIII obtenida como en el
ejemplo 1 a un pH de 6 y se le añade CaCl_{2} a 0,45 M. La
presión se regula a 17 mbar y el conjunto de solución y filtro está
termostatado a 35ºC.
En estas condiciones, el caudal es de 1,2 l/h
por m^{2} y el rendimiento de FVIII es del 80% con respecto al
FVIII inicial.
La tabla II indica la distribución de los
multímeros de FvW.
\vskip1.000000\baselineskip
Los decámeros-pentadecámeros se
reducen significativamente y pasan del 13% al 10%.
Los hexadecámeros se reducen drásticamente del
11% al 2%.
El factor de reducción del título viral es de
4,3 log.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el objetivo de examinar las prestaciones del
filtro Planova P21 en unas condiciones de presión más elevadas y a
temperatura ambiente, la solución de FVIII se ajusta a un pH de 6 y
la concentración en CaCl_{2} es llevada a 0,35 M. La temperatura
es de 22ºC y la presión se ajusta a 400 mbar.
En estas condiciones, la velocidad de filtración
alcanza 5 l/h por m^{2} y el rendimiento en factor FVIII es
aproximadamente del 64% respecto al producto de partida.
La tabla III indica la composición en multímeros
de FvW.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los decámeros-pentadecámeros se
reducen del 13% al 8%.
Los hexadecámeros y más se reducen del 10% al
7%.
El factor de reducción del título viral es de
6,1 log.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el objetivo de validar otro tipo de filtro,
se ha realizado un ensayo de filtración de FVIII con un filtro del
tipo polisulfona DV20 (Pall). Este tipo de filtro admite unas
presiones más elevadas que los filtros de cuprofano. Así, el
ejemplo 3 se ha realizado para evaluar el comportamiento del filtro
de cuprofano a una presión elevada, de manera que se recogen las
observaciones en unas condiciones semejantes.
La solución de FVIII se ajusta a un pH de 6 en
presencia de CaCl_{2} a 0,35 M. La solución y el filtro son
termostatados a 35ºC. La presión necesaria para la utilización del
filtro es de 950 mbar. En estas condiciones, el caudal medio se
establece en 7 l/h por m^{2}.
El rendimiento en factor FVIII es del 70% con
respecto al FVIII inicial.
\newpage
La tabla IV indica la composición en multímeros
de FvW.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los hexadecámeros sufren una reducción drástica
del 10 % al 6%.
Sin embargo, la reducción del título viral
únicamente es de 2,1 log lo que está claramente por debajo de la
norma fijada por las autoridades reglamentarias (>4 log) para
demostrar la eficacia de un procedimiento de eliminación de virus,
con el objetivo de reducir la carga viral potencial de un producto
derivado del plasma humano.
La tabla V recoge la suma de los valores de los
multímeros a partir del decámero, y se constata que: cuando la suma
de los decámeros y multímeros superiores de FvW es como máximo igual
a 15%, la reducción del título viral es siempre >4 log
Por el contrario, si esta suma sobrepasa el 16%,
la reducción del título viral es inferior a 4 log.
Esta correlación entre multímeros de orden 10 y
más de FVIII y presencia de virus está probablemente relacionada
con unos fenómenos de paso a través de estos filtros según las
condiciones de filtración, la porosidad, la naturaleza de los
materiales filtrantes, la textura del filtro, o la geometría de los
poros. Todos estos parámetros pueden tener una influencia sobre la
retención o la no retención de los virus. Los ensayos aplicados con
el filtro proporcionan, después de su utilización, una indicación
de su eficacia, pero es únicamente en el caso de la invención,
estando el producto filtrado, el factor VIII acompañado de
multímeros FVIII caracterizados según su grado de multimerización,
donde se puede proporcionar una filtración eficaz para la retención
de virus.
La eficacia de retención viral >4 log está
entonces relacionada con la distribución de multímeros de FvW en el
filtrado de cómo máximo 15% de multímeros de grado de
multimerización >10.
Estos datos se resumen en la tabla V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (6)
1. Procedimiento para ensayar la seguridad viral
de una composición de factor VIII de origen plasmático obtenida
mediante filtración nanométrica, que comprende una etapa que
consiste en la determinación de la proporción residual de FvW de
alta multimerización.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la detección de menos de 15% de
decámeros y multímeros superiores de FvW después de la filtración
nanométrica indica que dicha composición está viralmente
segura.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque la detección de menos de 15% de
decámeros y multímeros superiores de FvW está correlacionada con un
factor de reducción del título viral de por lo menos 4 log.
4. Procedimiento de preparación de una solución
de factor VIII viralmente segura que comprende una etapa de
filtración a través de los filtros nanométricos de abertura nominal
de oros comprendida entre 15 \pm 2 nm y 23 \pm 2 nm, una etapa
de dosificación del factor von Willebrand (FvW) de decámeros y
multímeros superiores.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque la etapa de dosificación consiste en una
verificación de que la proporción de decámeros y multímeros
superiores de FvW es inferior o igual a 15%.
6. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque una proporción de decámeros y multímeros
superiores del FvW inferior o igual a 15 % indica que el factor de
reducción del título de un virus de un tamaño de 27 \pm 3 nm es
superior o igual a 4 log, preferentemente 5 log ó 6 log.
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