ES2336148T3 - Derivados de quinolina y de quinolazina que tienen afinidad por los receptores de tipo 5ht1. - Google Patents

Derivados de quinolina y de quinolazina que tienen afinidad por los receptores de tipo 5ht1. Download PDF

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Barbara Bertani
Matteo Biagetti
Steven Mark Bromidge
Alessandro Falchi
Colin Philip Leslie
Giancarlo Merlo
Domenica Antonia Pizzi
Marilisa Rinaldi
Luigi Stasi
Jessica Tibasco
Antonio Kuok Keong Vong
Simon Edward Ward
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: - R1 es halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 o haloalquilo C1-6; - m es 0, 1, 2, 3 ó 4; - X es N o CH; - R2 es halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 o haloalquilo C1-6; - n es 0, 1 ó 2; - W es -CH2-, -CH(alquil C1-6)- o -C(alquil C1-6)(alquil C1-6)-; - p es 0, 1, 2 ó 3; - Y y Z juntos forman un grupo cicloalquileno C3-7, o Y es -CH2-, -CH(alquil C1-6)- o -C(alquil C1-6)(alquilo C1-6) y Z es -CH2-, -CHOH-, -CHR6- o -CR6R7- (donde R6 y R7 son independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6); - R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o un grupo que tiene la fórmula (II): **(Ver fórmula)** en la que - r es 0, 1, 2, 3 ó 4; - A es oxígeno o azufre; - B es un enlace sencillo o -NR8- (donde R8 es hidrógeno, alquilo C1-6 o arilo, donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C1-6, CF3, ciano, hidroxi, alcanoílo C1-6, y alcoxi C1-6); - D es -(CH2)t-, -(CH2)tO- o -O(CH2)t-, donde t es 0, 1, 2, 3 ó 4; y - E es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C1-6, ciano, CF3, OCF3, alcoxi C1-6 y alcanoílo C1-6), arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C1-6, CF3, ciano, hidroxi, alcanoílo C1-6 y alcoxi C1-6), o E es -NR9R10, donde R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 y arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C1-6, CF3, ciano, hidroxi, alcanoílo C1-6 y alcoxi C1-6); - o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R3 y R4, forman un grupo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros o un grupo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros, donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C1-6, ciano, CF3, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, arilo y arilalquilo C1-6 (donde el arilo y el arilalquilo C1-6 están además opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, oxo, alquilo C1-6, ciano, CF3, alcoxi C1-6 o alcanoílo C1-6); y - R5 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; y - q es 0, 1, 2, 3 ó 4.

Description

Derivados de quinolina y de quinozalina que tienen afinidad por los receptores de tipo 5HT_{1}.
La presente invención se refiere a compuestos novedosos, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y su uso como medicamentos en el tratamiento del SNC y otros trastornos.
Ahora se ha descubierto una serie novedosa de compuestos que poseen una alta afinidad por los receptores de tipo 5-HT_{1} y/o son inhibidores de la reabsorción de 5-HT. La presente invención proporciona, por lo tanto, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
-
R_{1} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
-
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
-
X es N o CH;
-
R_{2} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
-
n es 0, 1 ó 2;
-
W es -CH_{2}-, -CH(alquil C_{1-6})- o -C(alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})-;
-
p es 0, 1, 2 ó 3;
-
Y y Z juntos forman un grupo cicloalquileno C_{3-7}, o Y es -CH_{2}-, -CH(alquil C_{1-6})- o -C(alquil C_{1-6})(alquilo C_{1-6}) y Z es -CH_{2}-, -CHOH-, -CHR_{6}- o -CR_{6}R_{7}- (donde R_{6} y R_{7} son independientemente halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6});
-
R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6} o un grupo que tiene la fórmula (II):
2
en la que
-
r es 0, 1, 2, 3 ó 4;
-
A es oxígeno o azufre;
-
B es un enlace sencillo o -NR_{8}- (donde R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo, donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6}, y alcoxi C_{1-6});
-
D es -(CH_{2})_{t}-, -(CH_{2})_{t}O- o -O(CH_{2})_{t}-, donde t es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
-
E es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, alcoxi C_{1-6} y alcanoílo C_{1-6}), arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}), o E es -NR_{9}R_{10}, donde R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6});
-
o R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{3} y R_{4}, forman un grupo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros o un grupo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros, donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, arilo y arilalquilo C_{1-6} (donde el arilo y el arilalquilo C_{1-6} están además opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6} o alcanoílo C_{1-6}); y
-
R_{5} es independientemente halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; y
-
q es 0, 1, 2, 3 ó 4.
El término "halógeno" y su abreviatura "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "alquilo C_{1-6}" se refiere a grupos alquilo que tienen de uno a cuatro átomos de carbono, incluyendo cualquier forma isómera, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, neopentilo, sec-pentilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo y hexilo.
Las expresiones "haloalcoxi C_{1-6}" o "haloalquilo C_{1-6}" se utilizan para describir un alcoxi C_{1-6} o un grupo alquilo C_{1-6}, respectivamente, sustituidos con uno o más halógenos. Los ejemplos incluyen -CHCl_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, etc.
La expresión "alquilsulfonilo C_{1-6}" se refiere a un grupo (alquil C_{1-6})-SO_{2}-.Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo.
La expresión "cicloalquilo C_{3-7}" se refiere a un grupo cicloalquilo que consiste en 3 a 7 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión alcoxi C_{1-6} significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada (o alquiloxi) que tiene de uno a seis átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, neopentoxi, sec-pentoxi, n-pentoxi, isopentoxi, terc-pentoxi y hexoxi.
La expresión "alcanoílo C_{1-6}" se refiere a un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metanoílo (o "formilo"), etanoílo (o "acetilo"), propanoílo, isopropanoílo, butanoílo, isobutanoílo, sec-butanoílo, pentanoílo, neopentanoílo, sec-pentanoílo, isopentanoílo, terc-pentanoílo y hexanoílo.
El término "arilo", o bien solo o como parte de otro grupo, pretende indicar, a menos que se indique de otro modo, un anillo aromático monocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo aromático bicíclico de 6 a 10 miembros, donde un o más de los átomos de carbono en el anillo(s) está opcionalmente reemplazado por un heteroátomo independientemente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos arilo monocíclicos incluyen: fenilo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, furilo, tienilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, azepinilo y piranilo. Tal como se emplea en este documento, la expresión "anillo aromático bicíclico" incluye los sistemas de anillos bicíclicos en los que ambos anillos son aromáticos, como también los sistemas de anillos bicíclicos en los que uno de los anillos está parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de grupos arilo bicíclicos incluyen: naftilo, indenilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzuforanilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, isoquinolilo, indazililo, indanilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolilo, benzosazinilo, benzoxazinilo y benzoazepinilo. El término "arilo", tal como se emplea en este documento, cubre todos estos grupos. Estos grupos pueden estar unidos al resto de la molécula en cualquier posición adecuada. Por ejemplo, cuando se utiliza en la presente memoria, el término naftilo, bien solo o como parte de otro grupo, significa, a menos que se indique lo contrario, tanto grupos 1-naftilo como 2-naftilo.
El término "oxo" se refiere al grupo "=O".
La expresión "grupo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros" se refiere a un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. La expresión "grupo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros" se refiere a un anillo bicíclico de 8-11 miembros opcionalmente sustituido que contiene un total de 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno, donde cada anillo puede estar saturado, parcialmente saturado o insaturado. Estos grupos pueden estar unidos al resto de la molécula en cualquier posición adecuada.
Se entiende que, cuando R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{3} y R_{4}, forman un grupo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros opcionalmente sustituido, los grupos heterocíclicos son grupos heterocíclicos unidos por N. Los ejemplos de grupos heterocíclicos de 3-7 miembros unidos por el N incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazinanilo, azepinilo y azepanilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos de 8-11 miembros unidos por el N incluyen 6H-tieno[2,3-b]pirrolilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, imidazo[5,1-b][1,3]tiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, decahidroquinolinilo, octahidro-2H-1,4-benzoxazinilo, octahidro-1H-ciclopenta[b]piridinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, benzoxazinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo y benzoazepinilo.
Todos estos grupos heterocíclicos formados por R_{3} y R_{4} pueden estar sustituidos por uno o más, por ejemplo 1 a 4, sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, arilo y arilalquilo C_{1-6} (donde el arilo y el arilalquilo C_{1-6} están además opcionalmente sustituidos por halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6} o alcanoílo C_{1-6}). El sustituyente(s) opcional puede estar unido en cualquier posición adecuada, incluyendo, si está disponible, un átomo(s) de nitrógeno.
Se ha de entender que R_{1} puede estar unido a cualquier posición disponible en el grupo quinolina o quinazolina en la fórmula (I). Por ejemplo, puede estar unido al grupo X si X es CH.
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En una realización, m es 1 y R_{1} está unido en la siguiente posición:
3
En una realización, n es 0. En otra realización, n es 1 y R_{2} es alquilo C_{1-6}, tal como metilo.
En una realización, p es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Y y Z forman un cicloalquileno C_{3-7}, para formar compuestos tales como:
4
donde G es un grupo cicloalquileno C_{3-7}, como por ejemplo ciclopropileno.
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En otra realización, Y y Z son independientemente -CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o -CH(OH)-.
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Cada uno de R_{3} y R_{4} puede ser independientemente un grupo que tiene la fórmula (II):
5
como se definió anteriormente.
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En una realización, la fórmula (II) puede ser:
6
donde A es oxígeno o azufre, D es -(CH_{2})_{t}-, -(CH_{2})_{t}O- o -O(CH_{2})_{t}-, donde t es 0, 1, 2, 3 ó 4 y E es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, alcoxi C_{1-6} y alcanoílo C_{1-6}) o arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}); o
7
donde A es oxígeno o azufre, D es -(CH_{2})_{t}-, -(CH_{2})_{t}O- o -O(CH_{2})_{t}-, donde t es 0, 1, 2, 3 ó 4 y E es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, alcoxi C_{1-6} y alcanoílo C_{1-6}) o arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Donde E es un arilo opcionalmente sustituido, puede ser por ejemplo un anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros, donde uno o más, por ejemplo 1 a 4, de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente reemplazado por un heteroátomo independientemente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre (como por ejemplo fenilo o piridilo), donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo, halógeno, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}; o E puede ser, por ejemplo, un anillo aromático bicíclico de 9 a 10 miembros, donde uno o más, por ejemplo, 1 a 4, de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente reemplazado por un heteroátomo independientemente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre (como por ejemplo tetrahidrobenzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo o indolinilo), donde el anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo, halógeno, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de E incluyen:
-
alquilo C_{1-6} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo o terc-butilo;
-
cicloalquilo C_{3-7} tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
-
fenilo (opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre CF_{3}, ciano, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y halógeno);
-
anillos aromáticos monocíclicos de 3-7 miembros tales como:
\hskip1cm
8
donde w es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R es oxo, halógeno, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, donde R puede estar unido a cualquier átomo disponible, incluyendo cualquier átomo de nitrógeno disponible; y
-
anillos aromáticos bicíclicos de 6-10 miembros tales como:
9
donde w es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R es independientemente oxo, halógeno, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, donde R puede estar unido a cualquier átomo disponible, incluyendo cualquier átomo de nitrógeno disponible;
Cuando E es -NR_{9}R_{10} (donde R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y arilo), los ejemplos de E incluyen metilamino, etilamino propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, neopentilamino, sec-pentilamino, n-pentilamino, isopentilamino, terc-pentilamino, hexilamino; dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, disec-butilamino, diterc-butilamino, dipentilamino, dineopentilamino, dihexilamino, butilmetilamino, isopropilmetilamino, etlisopropilamino, etilmetilamino; un monoarilamino tal como anilino; y un monoalquil C_{1-6}-monoarilamino tal como -N(CH_{3})fenilo.
Cuando R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{3} y R_{4}, forman un grupo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico monocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados entre oxo, halógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, arilo y arilalquilo C_{1-6} (donde el arilo y el arilalquilo C_{1-6} están además opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6} o alcanoílo C_{1-6}). Los ejemplos incluyen:
10
donde w es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R es independientemente halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, arilo o arilalquilo C_{1-6} donde el arilo y el arilalquilo C_{1-6} están además opcionalmente sustituidos por uno o más, por ejemplo 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y alcanoílo C_{1-6}. Los ejemplos de R incluyen halógeno, como fluoro o cloro; alquilo C_{1-6}, tal como metilo, etilo, propilo y/o isopropilo; alcoxi C_{1-}C_{6} (como metoxi o etoxi); arilo tal como fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1-6} tales como metilo, etilo, propilo o isopropilo; y arilalquilo C_{1-6} tal como piridilmetilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-6} tales como metilo, etilo, propilo o isopropilo. R puede estar unido a cualquier átomo disponible en los grupos anteriores, incluyendo cualquier átomo de nitrógeno disponible.
Cuando R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{3} y R_{4}, forman un grupo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros opcionalmente sustituido, puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico bicíclico de 8-10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes seleccionados entre oxo, halógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, arilo y arilalquilo C_{1-6} (donde el arilo y el arilalquilo C_{1-6} están además opcionalmente sustituidos por uno o más halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6} o alcanoílo C_{1-6}). Los ejemplos incluyen:
11
donde w es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R es independientemente halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, arilo o arilalquilo C_{1-6} donde el arilo y el arilalquilo C_{1-6} están además opcionalmente sustituidos por uno o más halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6} o alcanoílo C_{1-6}. Los ejemplos de R incluyen halógeno tal como fluoro o cloro, alquilo C_{1-6} tal como metilo, etilo, propilo y/o isopropilo; alcoxi C_{1-}C_{6} tal como metoxi o etoxi; arilo tal como fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1-6} tales como metilo, etilo, propilo o isopropilo; y arilalquilo C_{1-6} tal como piridilmetilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-6} tales como metilo, etilo, propilo o isopropilo. Se debe observar que R puede estar unido a cualquier átomo disponible en los grupos anteriores, incluyendo cualquier átomo de nitrógeno disponible.
En una realización, q puede ser 0. En otra realización, q es 1 y R_{5} es halógeno tal como fluoro, unido al anillo fenilo en la formula (I) en la posición que es para al grupo -NR_{3}R_{4}.
En una realización, los compuestos de la presente invención pueden tener una fórmula general (1a):
12
en la que:
-
R_{1} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
-
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
-
X es N o CH;
-
p es 1, 2, 3 ó 4;
-
Y es -CH_{2}-, -CH(alquil C_{1-6})- o -C(alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})-;
-
Z es -CH_{2}-, -CHOH-, -CHR_{6}- o -CR_{6}R_{7}-, donde R_{6} y R_{7} son independientemente halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
-
R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6} o un grupo que tiene la fórmula (II):
13
en la que:
-
r es 0, 1, 2, 3 ó 4;
-
A es oxígeno o azufre;
-
B es un enlace sencillo o -NR_{8}- donde R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6}, y alcoxi C_{1-6};
-
D es -(CH_{2})_{t}-, -(CH_{2})_{t}O- o -O(CH_{2})_{t}-, donde t es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
-
E es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, alcoxi C_{1-6} o alcanoílo C_{1-6}), o arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}); o E es -NR_{9}R_{10} (donde R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6});
-
o R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{3} y R_{4}, se combinan para formar un grupo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros (opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y alcanoílo C_{1-6});
-
R_{5} es independientemente halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; y
-
q es 0, 1, 2, 3 ó 4.
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En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden tener una fórmula general (Ib):
14
en la que X, R_{1}, R^{3} y R_{4} son como se han definido para la fórmula (I).
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Todas las características y realizaciones para la fórmula (I) se aplican a las fórmulas (Ia) y (Ib), mutatis mutandis.
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Los compuestos específicos de la presente invención incluyen los números de ejemplo 1-170 (E1-E170) descritos a continuación. Por ejemplo, la presente invención proporciona:
3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona;
N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-N'-fenilurea;
N-[2-(metiloxi)fenil]-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea;
1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona;
2,4-dimetil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida;
N-(3-{1-hidroxi-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-fluoro-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida;
3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona;
3-(3-{2-[(2R)-2-metil-4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona;
1-metil-3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona;
1-(4-fluoro-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona;
3-(4-fluoro-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona;
1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,4-imidazolidinadiona;
1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-metil-3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
4,4-dimetil-1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido de ellos mismos. Se apreciará que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, yodhídrico, metafosfórico o fosfórico; y ácidos orgánicos, p. ej. ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, trifluoroacético, málico, láctico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, alcanforsulfónico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico y galacturónico; y ácido arilsulfónico, por ejemplo bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales internas. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con menos de uno o uno o más equivalentes del ácido, por ejemplo para formar una sal dihidrocloruro. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles. Las sales que tienen un anión o catión que no es fisiológicamente aceptable están dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación de sales fisiológicamente aceptables y/o para su uso en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina y, si se obtienen en forma cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o de disol-
vente.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisómeras (por ejemplo isómeros geométricos o ("cis-trans"), diastereómeros y enantiómeros) y la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisómeras y a sus mezclas que incluyen los racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas pueden separarse unas de otras por los métodos habituales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también se extiende a cualquier forma tautómera y mezclas de las mismas. La presente invención incluye dentro de su alcance todos estos isómeros, incluyendo las mezclas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en esta memoria, o por procedimientos análogos a éstos.
Una ruta de reacción para un compuesto de fórmula (I) en la que m es 1 y R_{1} es metilo, p es 0, n es 0 y q es 0, es la siguiente:
15
El esquema de reacción anterior puede adaptarse para preparar los compuestos de fórmula (I) en la que m es distinto de 1, R_{1} es distinto de metilo y en una posición distinta de la que se ilustró anteriormente, y p, n y q son distintos de 0.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y y Z juntos forman un grupo cicloalquileno C_{3-7} pueden prepararse según los procedimientos descritos en este documento, o por procedimientos análogos a éstos.
Una ruta de reacción típica para un compuesto de fórmula (I) en la que Y y Z juntos forman un grupo ciclopropileno, y en la que m es 1 y R_{1} es metilo, p es 0, n es 0 y q es 0, es la siguiente:
16
en la que X, R_{3}y R_{4} son como se han definido para la fórmula (I). Por lo tanto, el tratamiento de la piperazina anteriormente descrito con un 2-arilacetaldehído produce una enamina, que puede tratarse bajo condiciones de reacción conocidas por el experto en la técnica, p. ej., reacción de ciclopropanación Simmons-Smith usando diyodoetano y dietilzinc, para producir los compuestos de fórmula (I) en la que Y y Z juntos forman un grupo cicloalquileno C_{3-7}. El esquema de reacción anterior se puede adaptar para preparar los compuestos de fórmula (I) en la que m es distinto de 1, R_{1} es distinto de metilo y en una posición distinta de la ilustrada anteriormente, p, n y q son distintos de 0, y Y y Z forman un grupo cicloalquileno C_{3-7} distinto de ciclopropileno.
Alternativamente, la reacción de un nucleófilo aromático tal como un reactivo de Grignard (M = MgX) o aril-litio (M = Li) con un epóxido de cicloalquilo (donde n=0,1,2), opcionalmente en presencia de un catalizador, p. ej., haluro de cobre, puede proporcionar un alcohol intermedio, como se ilustra en el siguiente esquema. El alcohol puede convenientemente convertirse a una cetona, usando un agente de oxidación adecuado, p. ej., clorocromato de piridinio. La cetona puede luego transformarse en un compuesto de fórmula (I) usando los métodos descritos en el esquema precedente.
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17 
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El esquema anterior ilustra el caso en el que p es 0, pero puede adaptarse para casos en los que p es distinto de 0.
Alternativamente, la reacción de un nucleófilo aromático tal como un reactivo de Grignard (M = MgX) o aril-litio (M = Li) con una cetona \alpha,\beta-insaturada (donde n=1,2), opcionalmente en presencia de un catalizador, p. ej., haluro de cobre (I), puede proporcionar un producto cicloalquilcetona. La cetona puede luego transformarse en un compuesto de fórmula (I) usando los métodos ya descritos.
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El esquema anterior ilustra el caso en el que p es 0, pero puede adaptarse para casos en los que p es distinto de 0.
Alternativamente, el tratamiento de un cloruro de 2-fenil acetilo sustituido con diazometano puede producir una mezcla regioisomérica de los derivados 1,2 y 1,3-ciclobutilcetona (Synthesis, 1977, (6), 411). Los regioisómeros de cetona pueden luego transformarse en un compuesto de fórmula (I) usando los métodos ya descritos.
19
El esquema anterior ilustra el caso en el que p es 0, pero puede adaptarse para casos en los que p es distinto de 0.
Los compuestos de fórmula (I) pueden también prepararse de acuerdo con el siguiente esquema. La reacción de un benzaldehído sustituido con un reactivo tal como metoximetiltrifenilfosfonio en presencia de una base adecuada, p. ej., carbonato de potasio o metóxido de sodio, produce un enol éter. El enol éter puede hidrolizarse bajo condiciones ácidas, p. ej., usando ácido clorhídrico acuoso opcionalmente en un codisolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, para dar un derivado de 2-fenilacetaldehído sustituido. El aldehído puede acoplarse en forma reductora a un compuesto 5-(1-piperazinil)quinolina o quinazolina usando condiciones familiares para aquellos con experiencia en la técnica, p. ej., usando triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. El producto puede convertirse a un compuesto de fórmula (I) usando los métodos previamente descritos (si los sustituyentes aromáticos ya no incluyen un grupo de fórmula -NR_{3}R_{4}).
20
El esquema anterior ilustra el caso en el que p es 0, pero puede adaptarse para casos en los que p es distinto de 0.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar convenientemente según el Esquema 1 siguiente: La esterificación de un derivado de ácido 3-aminofenilacético bajo condiciones ácidas en un disolvente alcohólico, p. ej., cloruro de trimetilsililo en metanol produce el hidrocloruro de éster de acetato. La reacción de hidrocloruro de éster con un reactivo tal como 2-halo-etilisocianato o su equivalente sintético, p. ej., adición secuencial de fosgeno (o equivalente, p. ej., carbonildiimidazol, carbonato de disuccinimidilo) y una 2-haloetilamina (Y=NH_{2}) o 2-haloetanol (Y=OH), opcionalmente en presencia de una base, produce un intermedio en el que X es un grupo saliente como se definió previamente. El tratamiento del intermedio con una base fuerte, tal como hidruro de sodio, produce un producto ciclado. La reducción del grupo éster con un reactivo adecuado, por ejemplo borohidruro de litio, produce un derivado de 3-fenil etanol sustituido. La conversión del grupo alcohol a un grupo saliente sulfonato, tal como por reacción con un anhídrido sulfónico o cloruro de sulfonilo, p. ej., cloruro de metanosulfonilo, opcionalmente en presencia de una base adecuada, produce un compuesto, que puede convertirse a un compuesto de fórmula (I) según los procedimientos previamente descritos.
21
Por lo tanto, en un aspecto adicional, esta invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende las etapas de:
(a) convertir un compuesto de fórmula (III):
22
en la que R_{1}, m, X, R_{2}, n, W, p, Y, Z, R_{5} y q son como se han definido para la fórmula (I), o
(b) para un compuesto de fórmula (I) en la que Y y Z forman un grupo ciclopropileno, convertir un compuesto de fórmula (IV):
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23 
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en la que R_{1}, m, X, R_{2}, n, W, p, R_{3}, R_{4} y R_{5} y q son como se han definido para la fórmula (I); o
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(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
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24 
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en la que R_{1}, m, X, R_{2}, n, W, p, Y, Z, R_{5} y q son como se han definido para la fórmula (I), y L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (VI):
(VI)R_{3}R_{4}NH
en la que R_{3} y R_{4} son como se han definido para la fórmula (I); o
\newpage
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII):
25
en la que R_{1}, m, X, R_{2} y n son como se han definido para la fórmula (I), con un compuesto de fórmula(VIII):
26
en la que W, p, Y, Z, R_{5}, q, R_{3} y R_{4} son como se han definido para la fórmula (1), y L es un grupo saliente; o
(e) para un compuesto de fórmula (I) en la que Z es -CH(OH), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) como se ha definido en la etapa (d) con un compuesto de fórmula (XIII):
27
en la que W, p, Y, Z, R_{5}, q, R_{3} y R_{4} son como se han definido para la fórmula (I); o
(f) para un compuesto de fórmula (I) en la que Y y Z forman un grupo cicloalquileno C_{3-7}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula (XIV):
28
en la que R_{5}, R_{2}, R_{3} y q son como se han definido para la fórmula (I), a es 0, 1, 2, 3 ó 4; o
(g) para un compuesto de fórmula (I) en la que el grupo W o Y unido al nitrógeno en el grupo piperazina de la fórmula (I) es CH_{2} o CH(alquilo C_{1-6}), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula (XV):
29
en la que R_{3}, R_{4}, R_{5}, q, Z, Y y W son como se han definido para la fórmula (I), b es 0, 1 ó 2 y Q es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y de allí en más opcionalmente para cualquiera de las etapas (a) a (g):
-
separar cualquier grupo protector, y/o
-
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y/o
-
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
En la etapa (a), un compuesto de fórmula (III) se convierte para formar un compuesto de fórmula (I) por reacciones de reducción estándar conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo por reacción con hierro y NH_{4}OH para formar un compuesto de fórmula (I) en la que R_{3} y R_{4} son ambos hidrógeno. Dichos compuestos pueden luego convertirse en otros compuestos de fórmula (I) como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en este documento, por métodos conocidos en la bibliografía o por procedimientos análogos a ellos.
Un compuesto de fórmula (I) en la que Y y Z forman un grupo ciclopropileno puede elaborarse mediante la etapa (b), por conversión de un compuesto de fórmula (IV). Como se observó anteriormente, la reacción de conversión puede ser, por ejemplo, una reacción Simmons-Smith. Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en este documento, por métodos conocidos en la bibliografía o por procedimientos análogos a ellos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII), como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XVI):
30
en la que p, W, R_{3}, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido para la fórmula (I).
En la etapa c), un compuesto de fórmula (V) se hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (VI). La reacción puede tener lugar bajo condiciones conocidas en la técnica, por ejemplo opcionalmente en presencia de un catalizador a base de cobre. Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en este documento, por métodos conocidos en la bibliografía o por procedimientos análogos a ellos.
En la etapa (d), un compuesto de fórmula (VII) se hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII). Las condiciones de reacción adecuadas para la etapa (d) incluyen el uso de una base, por ejemplo trietilamina o N'N-diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidinona con calentamiento opcional de la reacción hasta una temperatura entre 30 y 200ºC, preferiblemente entre 50 y 150ºC.
Los grupos salientes adecuados para sustitución nucleófila alifática (J.March, Advanced Organic Chemistry, 4ta Edición, John Wiley and Sons, 1992, pp. 351-356) incluyen, aunque sin limitarse a ellos: haluros, p. ej., cloro, bromo, yodo; sulfato; ésteres de sulfonato, p. ej., tosilato, brosilato, nosilato y mesilato; dialquilfosfatos; iones de oxonio; percloratos, betilatos (ésteres de amonioalcanosulfonato); ésteres de sulfonato activados, p. ej., ésteres de sulfonato, p. ej., fluorosulfonato, triflato, nonaflato y tresilato; iones de halonio; ditosilamina; y sales de 1-piridinio.
Los grupos salientes adecuados para sustitución aromática (J.March, Advanced Organic Chemistry, 4ta Edición, John Wiley and Sons, 1992, pp. 652-653) incluyen, aunque sin limitarse a ellos: haluros, p. ej., fluoro, cloro, bromo, yodo; trialquilamonio; diazo; sulfato; ésteres de sulfonato, p. ej., tosilato, brosilato, nosilato y mesilato, fenisulfanilo, fenilsulfonilo; ésteres de sulfonato activados, p. ej., ésteres de sulfonato, p. ej., fluorosulfonato, triflato, nonaflato y tresilato; fosfato; dialquilfosfato; nitro; alcoxi; ariloxi; alquilsulfonilo; y alquilsulfanilo.
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Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse, por ejemplo, convirtiendo un compuesto de fórmula (XVII):
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en la que W, p, Y, Z, R_{3}, R_{4}, R_{5} y q son como se han definido para la fórmula (I), para introducir el grupo saliente L, por ejemplo, haciendo reaccionar con MeSO_{2}Cl.
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La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1a) como se definió anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo procedimiento comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII):
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donde R_{1}, m, X, Y, p, Z, R_{5} y q son como se han definido para la fórmula (Ia) anterior, con el compuesto(s) que contiene el grupo(s) funcional apropiado que es/son capaz de reaccionar con un compuesto de fórmula (XVIII) para formar un compuesto de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (XVIII) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en este documento, por métodos conocidos en la bibliografía o por procedimientos análogos a ellos.
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) utilizando técnicas clásicas. Por ejemplo, y a modo ilustrativo más que limitativo, las reacciones de conversión posibles incluyen acilación con un agente de acilación apropiado tal como cloruro de acetilo, alquilación usando un reactivo de alquilación apropiado tal como yoduro de metilo, y sulfonilación usando un agente de sulfonilación tal como anhídrido metanosulfónico. Por ejemplo, para un compuesto de fórmula (I) en la que R_{3} y R_{4} son independientemente alquilsulfonilo C_{1-6}, un compuesto de fórmula (I) en la que R_{3} y R_{4} son ambos hidrógeno puede hacerse reaccionar con un cloruro de alquilsulfonilo C_{1-6}. Para un compuesto de fórmula (I) en la que R_{3} y R_{4} son independientemente de fórmula (II), un compuesto de fórmula (I) en la que R_{3} y R_{4} son ambos hidrógeno puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (XIX):
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donde r, A, B, D y E son como se han definido para la fórmula (II) anterior, y Q es un grupo saliente adecuado tal como cloro, o es -OH cuando r es cero. Para obtener un compuesto de fórmula (I) en la que B es -NR_{8}, se puede usar un isocianato o isotiocianato apropiado. Por otra parte, para los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3}R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos R_{3} y R_{4}, forman un grupo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros, se puede utilizar un cloroformiato o un isocianato apropiado con un compuesto de fórmula (I) en la que R_{3} y R_{4} son ambos hidrógeno.
Los expertos en la técnica apreciarán que puede ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos durante algunos de los procedimientos anteriores. Pueden usarse las técnicas de protección y desprotección convencionales, tales como las descritas en Greene T. W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981). Por ejemplo, las aminas primarias pueden protegerse en forma de derivados de ftalimida, bencilo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o tritilo. Los grupos ácido carboxílico pueden protegerse como ésteres. Los grupos aldehído o cetona adecuados se pueden proteger como acetales, cetales, tioacetales o tiocetales. La desprotección de tales grupos se consigue usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los grupos protectores tales como t-butiloxicarbonilo pueden eliminarse usando un ácido tal como el ácido clorhídrico o trifluoroacético en un disolvente adecuado tal como diclorometano, dietiléter, isopropanol o mezclas de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente mediante reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Las afinidades de los compuestos de la presente invención por los receptores 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} pueden determinarse por medio del siguiente ensayo. Se homogeneizan células CHO que expresan receptores 5-HT_{1A} (4 x 10^{7} células/ml) en tampón Tris y se almacenan en alícuotas de 1 ml. Células CHO que expresan receptores 5-HT_{1B} (4 x 10^{7} células/ml) se homogeneizan en tampón Tris y se almacenan en alícuotas de 1,5 ml. Células CHO que expresan receptores 5-HT_{1D} (1 x 10^{8} células/ml) se homogeneizan en tampón Tris y se almacenan en alícuotas de 1 ml. Se incuba 0,4 ml de una suspensión celular con [^{3}H]-5-HT (4 nM) para receptores 5-HT_{1B/1D} y [^{3}H]WAY100635 (1 nM) para receptores 5-HT_{1A} en tampón Tris Mg HCl (pH 7,7) y el fármaco de prueba, a 37ºC durante 45 minutos. Cada fármaco de prueba se ensaya a 10 concentraciones (concentración final 0,01 mM a 0,3 nM), con unión no específica usando 5-HT 0,01 mM. El volumen de ensayo total es de 0,5 ml. La incubación se detiene por filtración rápida usando un Packard Filtermate y se mide la radiactividad por recuento de centelleos Topcount. Se calculan los valores pKi a partir del CI_{50} generado por un programa de ajuste de curvas de mínimos cuadrados iterativo.
Alternativamente, la potencia funcional se puede medir mediante el siguiente protocolo de unión GTP\gammaS. Las células utilizadas en el estudio son Células de Ovario de Hámster Chino (CHO), Riñón Embrionario Humano (HEK293). Las células se transfectaron con ADN que codifica los receptores humanos.
Estirpe celular
HEK293_5-HT1A
CHO_5-HT1B
CHO_5-HT1D
Los compuestos se disolvieron inicialmente en sulfóxido de dimetilo al 100% a una concentración de 10 mM. La dilución en serie de los fármacos en sulfóxido de dimetilo al 100% se llevó a cabo usando un Biomek FX. La concentración final superior del compuesto fue de 3 uM en el ensayo. El compuesto de ensayo, a un volumen de ensayo total (TAV) de 1,0% se añadió a una placa de ensayo de 384 pocillos (Costar) sólida y blanca. Se añadió 50% TAV de membranas preacopladas (durante 90 minutos a TA) 5 \mug/pocillo) y perlas de ensayo de centelleo por proximidad de aglutinina de germen de trigo-poliestireno (RPNQ0260 Amersham International), (0,25 mg/pocillo) en HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 3 mM y GDP 10 \muM. La tercera adición fue una adición de 20% TAV de tampón, formato agonista, o una concentración final de ensayo C_{E80} (FAC) de agonista, formato antagonista de 5HT, preparado en tampón de ensayo. El ensayo se inició mediante la adición de 29% TAV de FAC de GTPS 0,38 nM. Después de todas las adiciones, las placas de ensayo se incubaron a TA durante 2-3 horas. Las placas de ensayo se contaron en un filtro Viewlux 613/55 durante 5 minutos. Las placas de ensayo se leyeron entre 2-6 horas después de la adición final.
Los compuestos de los Ejemplos que se muestran a continuación se ensayaron y se descubrió que tienen valores pKi > 6,0 en los receptores 5-HT_{1A}, demostrando muchos de ellos una afinidad considerablemente grande (que tienen valores pKi en el intervalo de 8,0 - 10,0) Ciertos compuestos de la presente invención también demuestran afinidad comparable para los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.
La actividad intrínseca de los compuestos de la presente invención se puede determinar según el siguiente ensayo. Se homogeneizan membranas de células HEK293 que expresan establemente los receptores 5-HT_{1A} humanos y membranas de células CHO que expresan establemente los receptores 5-HT_{1B} humanos en tampón HEPES/EDTA, se conservan en alícuotas de 1 ml y se realizan estudios de unión [^{35}S]GTP\gammaS esencialmente como lo describen Lazareno et al., (Life Sci., 1993, 52, 449) con leves modificaciones. Las membranas de 10^{6} células se preincuban a 30ºC durante 30 minutos en tampón HEPES 20 mM (pH 7,4) en presencia de MgCl_{2} (3 mM), NaCl (100 mM), GDP (10 \muM) y ascorbato (0,2 mM), con o sin compuestos de prueba. La reacción comienza con la adición de 50 \mul de [^{35}S]GTP\gammaS (concentración de ensayo 100 pM) seguida de otros 30 minutos de incubación a 30ºC. La unión no específica se determina usando GTP\gammaS no radiomarcado (20 \muM) antes de las membranas. La reacción se termina con filtración rápida a través de filtros de grado Whatman GF/B seguida 5 lavados de 1 ml con tampón HEPES enfriado con hielo (20 mM)/MgCl_{2} (3 mM). La radiactividad se mide usando espectrometría de centelleos líquido. Este procedimiento se denomina en el presente documento como ensayo funcional [^{35}S]GTP\gammaS.
Se ha descubierto, usando el ensayo funcional de [^{35}S]GTP\gammaS, que ciertos compuestos de fórmula (I) parecen ser antagonistas en los receptores de tipo 5-HT_{1} mientras que otros parecen ser agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales.
La eficacia de los compuestos de esta invención para inhibir la reabsorción de serotonina puede medirse en un ensayo de reabsorción de 5-HT midiendo la reabsorción de [^{3}H]-5-HT en células LLCPK que expresan transportadores de serotonina de rata o ser humano. En síntesis, las células se cosechan y disponen en placas de 96 pocillos (10.000 células por pocillo). Después de 24 horas, las células se lavan 2 veces con HBSSH (disolución salina balanceada de Hanks + HEPES 20 mM). Se añaden 50 ul del compuesto de prueba o vehículo a cada pocillo y se incuba durante 10 min. Posteriormente, se añade [^{3}H]5-HT (concentración final 25 nM) y la mezcla de prueba se incuba durante otros 7 min. La reacción se termina por aspiración de la mezcla de prueba y las células se lavan 6 veces con HBSSH. Se añaden 50 ul del cóctel de centello (Microscint-20, Packard) a las células y el fondo y la parte superior de la placa se sellan. Se leen las placas, 30 min más tarde, en un Packard TopCount.
Como alternativa: la potencia de los compuestos por la unión al sitio de recaptación de serotonina puede evaluarse usando los ensayos de unión de [3H]citalopram realizados en células epiteliales de riñón de cerdo recombinantes transfectadas de manera estable con SERT humano (hSERT/LLCPK). Las células se desarrollaron en placas de Petri de 500cm^{2}. A 80% de confluencia, las células se cosechan en disolución salina tamponada con fosfato (PBS) que contiene EDTA 5 mM y se centrifugan a 900 g durante 8 min a 4ºC. El sedimento se homogeneizó en 30-50 volúmenes de tampón de ensayo (Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, pargilina 10 \muM, ascorbato al 0,1% (pH = 7,7)) y se centrifugan a 48000 g durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento se resuspendió en el mismo volumen y, después de una incubación a 37ºC durante 20 minutos, se centrifugó como se ha indicado anteriormente y finalmente se recogieron alícuotas de -0,2 mg de proteína/ml en tampón de ensayo frío. Los ensayos de unión de [3H]citalopram, consistieron en 100\mul de compuesto de ensayo, tampón de ensayo (para definir la unión total) o una concentración final de paroxetina 10 \muM en DMSO (para definir la unión no específica), 100 \mul de [3H]citalopram a una concentración final de 0,25 nM y 200 \mul de membranas diluidas en tampón de ensayo a una concentración de 2 \mug/pocillo de proteína. Las membranas se añadieron últimas para iniciar la reacción y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se detuvo entonces por filtración rápida a través de una placa de filtro GF/B 96 pre-humedecida en polietilenimina (PEI) al 0,5% usando un recolector de células Packard. La placa de filtro 96 se lavó 3 veces con 1 ml/pocillo de disolución de NaCl al 0,9% fría y se contó la radiactividad en Packard TopCount.
Se descubrió que algunos de los compuestos de los Ejemplos ensayados de acuerdo con este ensayo de absorción tienen potencia en el sitio de absorción de pCI_{50} de > 6,0.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son para usar en el tratamiento de determinados trastornos del SNC como depresión (en donde el término incluye depresión bipolar, depresión unipolar, episodios simples o recurrentes de depresión mayor con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos o inicio del posparto, trastorno afectivo estacional y distimia, trastornos depresivos provocados por una afección médica general que incluyen, aunque sin limitarse a ellos, infarto de miocardio, diabetes, aborto espontáneo o provocado), trastornos de la ansiedad (que incluyen ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social), esquizofrenia, trastorno de pánico, agarofobia, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, dolor (particularmente dolor neuropático), trastornos de la memoria (que incluyen demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociado con el envejecimiento), trastornos de las conductas alimenticias (que incluyen anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), disfunción sexual, trastornos del sueño (que incluyen alteraciones del ritmo circadiano, disomnia, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), abstinencia de abuso de drogas (como cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina y compuestos de tipo fenciclidina, opiáceos como canabis, heroína, morfina, hipnóticos sedantes, anfetaminas o drogas asociadas con anfetaminas como dextroanfetamina, metilanfetamina o sus combinaciones), trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesia tardía, como también otros trastornos psiquiátricos, y diversos trastornos gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable. Los compuestos también pueden ser útiles para tratar tumores tales como tumores de próstata.
Debe entenderse que "tratamiento", como se usa en esta memoria, incluye tanto la profilaxis como el alivio de síntomas manifiestos.
Por tanto, la invención provee además el compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso como sustancia terapéutica, en particular en el tratamiento de un trastorno del SNC como depresión (en donde el término incluye depresión bipolar, depresión unipolar, episodios simples o recurrentes de depresión mayor con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos o inicio del posparto, trastorno afectivo estacional y distimia, trastornos depresivos provocados por una afección médica general que incluyen, aunque sin limitarse a ellos, infarto de miocardio, diabetes, aborto espontáneo o provocado), trastornos de la ansiedad (que incluyen ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social), esquizofrenia, trastorno de pánico, agarofobia, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, dolor (particularmente dolor neuropático), trastornos de la memoria (que incluyen demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociado con el envejecimiento), trastornos de las conductas alimenticias (que incluyen anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), disfunción sexual, trastornos del sueño (que incluyen alteraciones del ritmo circadiano, disomnia, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), abstinencia de abuso de drogas (como cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina y compuestos de tipo fenciclidina, opiáceos como canabis, heroína, morfina, hipnóticos sedantes, anfetamina o drogas asociadas con anfetaminas como dextroanfetamina, metilanfetamina o sus combinaciones), trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesia tardía, como también otros trastornos psiquiátricos, y diversos trastornos gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable, y tumores tales como tumores de próstata.
En particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como sustancia terapéutica, en el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con otras sustancias activas tales como antagonistas 5HT3, antagonistas NK-1, agonistas de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos y/o antidepresivos dopaminérgicos.
Los antagonistas adecuados de 5HT3 que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, ondansetron, granisetron, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los SSRI adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Los SNRI adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropión y aminaptina.
Se apreciará que los compuestos de la combinación o composición pueden administrarse simultáneamente (en la misma o en diferentes formulaciones farmacéuticas), por separado o secuencialmente.
La invención proporciona además un método de tratamiento de los trastornos anteriores en mamíferos, incluidos los seres humanos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de los trastornos anteriores.
Para utilizar los compuestos de la fórmula (I) en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con las prácticas farmacéuticas clásicas. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo el proceso mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y a presión atmosférica, se adapta normalmente para administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, comprimidos para chupar, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o para infusión o supositorios. Se prefieren generalmente las composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa); materiales de carga (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes para comprimir (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato sódico de almidón); y agentes humectantes aceptables (p. ej., laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden estar en forma de un producto seco que se reconstituirá con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles, p. ej., aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico) y, si se desea, agentes saporíferos o colorantes convencionales, sales tamponantes y agentes edulcorantes en la medida apropiada. Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para dar una liberación controlada del compuesto activo.
Para administración parenteral se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo estéril. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de administración unitaria, p. ej., en ampollas o multi-dosis, utilizando un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo y un vehículo estéril, opcionalmente con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. De manera ventajosa, se disuelven en el vehículo coadyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, se puede congelar la composición después de introducida en el vial, y se puede eliminar el agua bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, con la excepción de que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Se pueden formular lociones con una base acuosa u oleosa y, en general, contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Pueden formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que también comprenden uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Pueden contener también un conservante.
Los compuestos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención se pueden formular también como preparaciones de depósito. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Para la administración intranasal, los compuestos de la invención se pueden formular como soluciones para administración por medio de un dispositivo de dosis medidas o de dosis unitarias o, como alternativa, como una mezcla en polvo con un vehículo adecuado para administración usando un dispositivo de liberación adecuado. De esta manera, los compuestos de la fórmula (I) pueden formularse para administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), de depósito o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación (a través de la boca o de la nariz).
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Los compuestos de la invención pueden formularse para administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles, lociones, supositorios vaginales, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas oculares, para los oídos o nasales). Las pomadas y las cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para administración oftálmica se pueden fabricar de manera estéril usando componentes esterilizados.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10% a 60% en peso, del producto activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto usada en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de manera habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente y otros factores similares. Sin embargo, como pauta general, pueden ser dosis unitarias adecuadas de 0,05 a 1000 mg, más convenientemente de 1,0 a 200 mg, y estas dosis pueden administrarse más de una vez al día, por ejemplo, dos o tres veces al día. Dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o meses.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque no limitado a las patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta memoria, se incorporan en esta memoria por referencia como si se indicara específica e individualmente que cada publicación individual se incorpora en esta memoria por referencia como si estuviera expuesta en su totalidad.
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran los compuestos de la presente invención y sus preparaciones.
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Descripción 1
Trifluorometanosulfonato de 2-metil-5-quinolinilo (D1)
Una disolución de 2-metil-quinolin-5-ol (2,5 g; 1 eq) en diclorometano (25 ml) y piridina (6,4 ml; 5 eq) se enfrió hasta 0ºC y se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (4,2 ml; 1,6 eq) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 1 h, luego se vertió en agua (20 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3x15 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo-ciclohexano (4/6) para proporcionar el compuesto del título con 92% de rendimiento (4,2 g).
MS: (ES) m/z: 292,3 [MH^{+}]. C_{11}H_{8}F_{3}NO_{3}S requiere 291.
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 8,05 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,64 (t, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 2,48 (s, 3 H).
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Descripción 2
4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D2)
Se añadieron 1-piperazina carboxilato de terc-butilo (1,6 g; 1,2 eq), carbonato de cesio (1,7 g; 1,5 eq), acetato de paladio (0,33 g; 0,14 eq) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,97 mg; 0,15 eq) a una disolución de trifluorometanosulfonato de 2-metil-5-quinolinilo (D1) en tolueno (20 ml) en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 8 horas. La reacción se inactivó a temperatura ambiente usando una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio (15 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3x20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo-ciclohexano (3/7) para proporcionar el compuesto del título con 62% de rendimiento (1,4 g).
MS: (ES) m/z: 328,4 [MH]^{+}. C_{19}H_{25}N_{3}O_{2} requiere 327.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,40 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,61 (t, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 3,69 (bs, 4 H), 3,03 (bs, 4 H), 2,74 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H).
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Descripción 3
2-Metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D3)
Se agitó una disolución de 4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D2) (1,1 g) en una disolución al 25% de ácido trifluoroacético en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se desaló mediante un cartucho SCX de 20 g para proporcionar el compuesto del título con 96% de rendimiento (0,74 g).
MS: (ES) m/z: 228,4 [MH]^{+}. C_{14}H_{17}N_{3} requiere 227.
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 8,34 (d, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 2,93 (bm, 8 H), 2,62 (s, 3 H).
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Descripción 4
Metanosulfonato de 2-(3-nitrofenil)etilo (D4)
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,28 ml) a una disolución agitada de 2-(3-nitrofenil)etanol (0,5 g; 1 eq) en diclorometano (3 ml) y trietilamina (0,5 ml; 1,2 eq) a 0ºC bajo una atmósfera inerte. La disolución se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y se extrajo en diclorometano (3 x 3 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de diclorometano/MeOH (98/2) para dar el compuesto del título con 84% de rendimiento (0,62 g).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,15 (m, 2 H), 7,53 (m, 2 H), 4,45 (t, 2 H), 3,15 (t, 2H), 2,92 (s, 3 H).
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Descripción 5
2-Metil-5-{4-[2-(3-nitrofenil)etil]-1-piperazinil}quinolina (D5)
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,8 ml; 5 eq) a una disolución de 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D3) (0,2 g; 1 eq) y metanosulfonato de 2-(3-nitrofenil)etilo (D4) (0,22; 1 eq) en dimetilformamida (1,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 10 horas. La disolución oscura se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (3 ml) y salmuera (1 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3x3 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de diclorometano/MeOH (98/2) para dar el compuesto del título con 64% de rendimiento (0,21 g).
MS: (ES) m/z: 228,4 [MH]^{+}. C_{22}H_{24}N_{4}O_{2} requiere 376.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,45 (t, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 3,10 (mt, 4 H), 2,95 (bm, 2 H), 2,75 (bm, 6 H), 2,70 (s, 3 H).
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Descripción 6
3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6)
Una disolución de 2-metil-5-{4-[2-(3-nitrofenil)etil]-1-piperazinil}quinolina (D5) (0,14 g; 1 eq) en metanol (3 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hierro en polvo (0,07 g; 3,2 eq) y cloruro de amonio (0,1 g; 5,3 eq) en agua (3 ml). Los reaccionantes se calentaron a reflujo durante 8 horas, añadiendo cantidades adicionales de hierro en polvo (total 0,07 g; 3,2 eq) y cloruro de amonio (total 0,1 g; 5,03 eq) en 3 porciones durante la reacción. La mezcla de reacción se filtró usando un filtro Millipore. El filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (5 ml) y una disolución saturada acuosa de hidrógeno carbonato de sodio (2 ml), se extrajo en acetato de etilo (3x5 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con 84% de rendimiento (0,11 g).
MS: (ES) m/z: 347,4 [MH]^{+}. C_{22}H_{26}N_{4} requiere 346.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,55 (t, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 6,65 (md, 1 H), 6,55 (m, 2 H), 3,65 (bs, 2 H), 3,15 (t, 4 H), 2,80 (m, 4 H), 2,75 (s, 3 H), 2,70 (m, 4 H).
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Descripción 7
N-Metil-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D7)
Se cargó dihidrocloruro de (3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)carbamato de propilo (E47) (0,065 mmol) en un cartucho SPE (SCX) y se eluyó con una disolución de amoniaco en MeOH para obtener la correspondiente base libre (0,0618 mmol). Ésta se disolvió luego en tetrahidrofurano (1 ml) y se trató con LiAlH_{4} (3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC y se agitó durante 3 h. Luego, la mezcla de reacción se vertió en NH_{4}Cl ac. a 0ºC. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó en un cartucho SPE (Sílice) usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) como eluyente para dar el compuesto del título con 43% de rendimiento.
MS: (ES/+) m/z: 361 [MH^{+}]. C_{23}H_{28}N_{4} requerido 360.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,15-7,00 (2H, m), 6,55 (1H, d), 6,50-6,40 (2H, m) 3,15 (4H, m), 2,85-2,65 (8H, m), 2,80 (3H, s), 2,70 (3H, s).
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Descripción 8
1-(3-Aminofenil)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etanol (D8)
Se añadieron carbonato de sodio (1,5 eq) y 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona (1,5 eq) a una disolución agitada de 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D3) (1 eq) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte, y la reacción se dejó en agitación durante 1 h. La disolución se diluyó luego con MeOH, NaBH_{4} (2 eq) y la reacción se dejó agitar durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida.
El material bruto se purificó en un cartucho SPE (SCX) usando como eluyente un gradiente de MeOH a MeOH:CH_{2}Cl_{2} (1:1) y luego NH_{3} 2M en MeOH para proporcionar un intermedio que se redujo siguiendo un procedimiento similar a D6 para dar el compuesto del título con 55% de rendimiento.
MS: (ES/+) m/z: 363 [MH^{+}]. C_{22}H_{26}N_{4}O requerido 362.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,10 (1H, t), 7,05 (1H, d), 6,80-6,70 (2H, m), 6,60 (1H, dd), 4,70 (1H, dd), 3,65 (2H, bs), 3,15 (4H, bs), 3,00 (2H, bm), 2,80-2,50 (7H, m).
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Procedimiento general para la preparación de amidas, ureas y carbamatos comenzando por arilbromuros: Método A
Se añadieron K_{2}CO_{3} (1,5 eq), una amida, urea o carbamato (2 eq), Cul (0,1 eq) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (0,11 eq) a una disolución agitada de un arilbromuro (1 eq) en dioxano a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte, y la reacción se calentó a 90-100ºC durante 1-5 h. La mezcla se añadió luego a una disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material bruto se purificó en un cartucho SPE (Sílice) usando como eluyente Ciclohexano/acetato de etilo 8:2, proporcionando el compuesto final (rendimiento entre 18 y 99%).
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Descripción 9
1-(3-Acetilfenil)-2-pirrolidinona (D9)
El compuesto del título se preparó con 98% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 1-(3-bromofenil)etanona y 2-pirrolidinona.
MS: (ES) m/z: 204 [MH^{+}]. C_{12}H_{13}NO_{2} requiere 203.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,15 (bs, 1H), 8,0 (dd, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 3,95 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,2 (m, 2H).
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Descripción 10
1-(3-Acetilfenil)-2-azetidinona (D10)
El compuesto del título se preparó con 97% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 1-(3-bromofenil)etanona y 2-azetidinona.
MS: (ES) m/z: 190 [MH^{+}]. C_{11}H_{11}NO_{2} requiere 189.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,6 (d, 1H); 7,55 (dd, 1 H); 7,45 (dd, 1 H); 7,2 (t, 1H); 3,5 (t, 2H), 3,0 (t. 2H), 2,45 (s, 3H)
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Descripción 11
3-(3-Acetilfenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (D11)
El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 1-(3-bromofenil)etanona y 1,3-oxazolidin-2-ona.
MS: (ES) m/z: 206 [MH^{+}]. C_{11}H_{11}NO_{3} requiere 205.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,95 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 4,5 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 2,6 (s, 3H)
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Descripción 12
1-(3-Acetilfenil)-2-imidazolidinona (D12)
El compuesto del título se preparó con 18% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 1-(3-bromofenil)etanona y 2-imidazolidinona.
MS: (ES) m/z: 205 [MH^{+}]. C_{11}H_{12}N_{2}O_{2} requiere 204.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,8 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,25 (t, 1H), 5,0 (bs, 1H), 3,8 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 2,45 (s, 3H).
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Descripción 13
Metanosulfonato de 2-(3-bromofenil)etilo (D13)
El compuesto del título se preparó con 77% de rendimiento, usando un procedimiento similar a la descripción D4, comenzando por 2-(3-bromofenil)etanol.
MS: (ES/+) m/z: 278 y 280 [MH^{+}]. C_{9}H_{11}BrO_{3}S requiere 277 y 279.
^{1}H NMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,40(2H, m), 7,5 (2H, m), 4,40 (2H, t), 3,00 (2H, t), 2,85 (3H, s).
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Descripción 14
5-{4-[2-(3-Bromofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D14)
El compuesto del título se preparó con 56% de rendimiento, usando un procedimiento similar a la descripción D5, comenzando por 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D3) y metanosulfonato de 2-(3-bromofenil)etilo (D13).
MS: (ES/+): m/z: 412 y 410 [MH^{+}]. C_{22}H_{14}BrN_{3} requiere 409 y 411.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,29 (1H, d), 7,54 (2H, m),7,35 (1H, br m), 7,34 (1H, d), 7,23 (2H, m), 7,06 (1H, dd), 2,98 (4H, br s), 2,76 (2H, br t), 2,68 (5H, br s), 2,59 (2H, br m), 2,58 (3H, s).
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Descripción 15
4-Nitrobencenosulfonato de 2-(3-nitrofenil)etilo (D15)
El compuesto del título se preparó con 68% de rendimiento, usando un procedimiento similar a la descripción D4 comenzando por 2-(3-nitro-fenil)etanol y cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo.
MS: (ES) m/z: 351 [MH^{+}]. C_{14}H_{12}N_{2}O_{7}S requiere 352.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,3 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,0-7,9 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 3,1 (t, 2H).
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Descripción 16
7-Cloro-2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D16)
El compuesto del título se preparó a partir de 7-cloro-5-hidroxi-2-metilquinolina (WO/0234754) usando procedimientos similares a las descripciones D1, D2 y D3.
MS: (ES) m/z: 262,1 [MH]^{+}. C_{14}H_{6}ClN_{3} requiere 261.
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 8,36 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,92 (d, 1H, 3,32 (m, 4H), 2,93 (m, 4H), 2,62 (s, 3H).
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Descripción 17
7-Cloro-2-metil-5-{4-[2-(3-nitrofenil)etil]-1-piperazinil}quinolina (D17)
El compuesto del título se preparó con 92% de rendimiento, usando un procedimiento similar a la descripción D5 comenzando por 7-cloro-2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D16) y 4-nitrobencenosulfonato de 2-(3-Nitrofenil)etilo (D15).
MS: (ES) m/z: 411 [MH^{+}]. C_{22}H_{23}ClN_{4}O_{2} requiere 410.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,3 (d, 1H), 8,2 (bd, 1H), 8,05 (bd, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,1 (bm, 4H), 2,95 (t, 2H), 2,8-2,6 (bm, 6H), 2,6 (s, 3H).
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Descripción 18
3-{2-[4-(7-Cloro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D18)
El compuesto del título se preparó con 92% de rendimiento, usando un procedimiento similar a la descripción D6, comenzando por 7-Cloro-2-metil-5-{4-[2-(3-nitrofenil)etil]-1-piperazinil}quinolina (D17).
MS: (ES) m/z: 381 [MH^{+}]. C_{22}H_{25}ClN_{4} requiere 380.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,25 (d, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,6 (d, 1 H), 6,5 (m, 2H), 3,6 (bs, 2H), 2,8-2,5 (m, 12H), 2,65 (s, 3H).
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Descripción 19
Ácido [3-(1H-pirazol-1-il)fenil]acético (D19)
Se añadieron pirazol (1,2 eq), Cs_{2}CO_{3} (2,5 eq), Cul (0,5 eq), trans-1,2-ciclohexanodiamina (0,6 eq) y dodecano (1 eq), a una disolución agitada de ácido 3-bromofenilacético (1 eq) en dioxano a temperatura ambiente en una atmósfera inerte. La mezcla se irradió en un reactor de microondas (PersonalChemistry Emrys^{TM} Optimiser, 300W, 160ºC, 20 min), luego se añadió a una disolución acuosa 1 N de NaOH y se extrajo con Et_{2}O. La fase acuosa se acidificó hasta pH=3 con HCl 2N, luego se extrajo con acetato de etilo; esta fase se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material bruto se purificó en un cartucho SPE (Sílice) eluyendo con un gradiente de Ciclohexano/acetato de etilo 8:2, a Ciclohexano/acetato de etilo 1:1, proporcionando el compuesto del título con 65% de rendimiento.
MS: (ES) m/z: 203 [MH^{+}]. C_{11}H_{10}N_{2}O_{2} requiere 202.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,9 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,3-7,1 (m, 2H), 6,55 (m, 1 H), 3,7 (s, 2H).
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Ejemplos Procedimiento general para la preparación de amidas comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6): Método B
Se añadió gota a gota trietilamina o diisopropiletilamina (1,7 eq) y luego cloruro de acilo (1,5 eq) a una disolución agitada de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) (1 eq) en diclorometano a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La reacción se dejó agitar durante 16 h. La mezcla luego se lavó con una disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl, una disolución saturada acuosa de NaHCO_{3}, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material bruto se purificó en un cartucho SPE (sílice) usando como eluyente un gradiente de diclorometano/MeOH 99/1 a diclorometano/MeOH 98/2 para proporcionar el compuesto final (rendimientos en el intervalo de 30 a 80%).
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Procedimiento general para la preparación de amidas y sus correspondientes sales de dihidrocloruro comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil)anilina (D6): Método C
Se añadieron EDC\cdotHCl (1,5 eq) y HOBt (1,5 eq) secuencialmente a una disolución agitada de ácido carboxílico (1,5 eq) en diclorometano/dimetilformamida (1/1) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó bajo agitación durante 30 min, luego se añadió gota a gota 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) (1 eq) disuelta en diclorometano/dimetilformamida (1/1). La disolución se agitó durante 16 h, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con una disolución saturada acuosa de NaHC0_{3} y salmuera, y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se concentró a presión reducida y el disolvente residual se eliminó por medio de un cartucho de SCX. El material bruto se purificó en un cartucho SPE (sílice) eluyendo con un gradiente de diclorometano/MeOH 99/1 a diclorometano/MeOH 98/2 para proporcionar el compuesto final (rendimientos en el intervalo de 20 a 96%).
La base libre podría convertirse en su sal de dihidrocloruro disolviendo el compuesto en diclorometano y añadiendo una disolución etérea 1 M de HCl (2,1 eq) gota a gota. Precipitó un sólido amarillo y la suspensión se agitó durante 15 min. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un material bruto que se trituró con Et_{2}O. El compuesto final se recuperó luego por filtración (rendimiento cuantitativo).
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Ejemplo 1
N-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)acetamida (E1)
El compuesto del título se preparó con 52% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloruro de acetilo.
MS: (ES) m/z: 389 [MH]^{+}. C_{24}H_{28}N_{4}O requiere 388.
^{1}H-NMR (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 9,84 (s, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,58 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 7,19 (t, 1 H), 7,10 (dd, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 3,03 (bm, 4 H), 2,73 (bm, 6 H), 2,62 (s+bm, 5 H), 2,02 (s, 3 H).
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Ejemplo 2
N-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)propanamida (E2)
El compuesto del título se preparó con 73% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloruro de propanoílo.
MS: (ES/+) m/z: 403 [MH^{+}]. C_{25}H_{30}N_{4}O requiere 402.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,55 (t, 1 H), 7,50 (br s, 1 H), 7,25 (m, 3H), 7,12 (br, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,98 (br d, 1 H), 3,20 (br m, 4H), 3,00-2,75 (br m, 8H), 2,73 (s, 3H), 2,37 (q, 2H), 1,23 (t, 3H).
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Ejemplo 3
2-Metil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)propanamida (E3)
El compuesto del título se preparó con 81% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloruro de 2-metilpropanoílo.
MS: (ES/+) m/z: 417 [MH^{+}]. C_{26}H_{32}N_{4}O requiere 416.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1H), 7,70 (d, 1 H), 7,55 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,13 (br s, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,98 (br d, 1 H), 3,20 (br m, 4H), 3,00-2,75 (br m, 8 H), 2,73 (s, 3H), 2,48 (m, 1 H), 1,25 (d, 6H).
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Ejemplo 4
3-Metil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)butanamida (E4)
El compuesto del título se preparó con 64% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloruro de 3-metilbutanoílo.
MS: (ES/+) m/z: 431 [MH^{+}]. C_{27}H_{34}N_{4}O requiere 430.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 7,00 (d, 1 H), 3,20 (br s, 4H), 3,00-2,80 (br m, 8H), 2,70 (s, 3H), 2,20 (m, 3H), 1,00 (d, 6H).
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Ejemplo 5
2,2-Dimetil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)propanamida (E5)
El compuesto del título se preparó con 66% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo.
MS: (ES/+) m/z: 431 [MH^{+}]. C_{27}H_{34}N_{4}O requiere 430.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (t, 2H), 7,30-7,20 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 3,20 (br s, 4H), 2,85 (br s, 8H), 2,70 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
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Ejemplo 6
N-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida (E6)
El compuesto del título se preparó con 60% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloruro de benzoílo.
MS: (ES/+) m/z: 451 [MH^{+}]. C_{29}H_{30}N_{4}O requiere 450.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,80 (br s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,30 (t, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,18 (br s, 4H), 3,00-2,75 (br m, 8H), 2,72 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
N-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-fenil acetamida (E7)
El compuesto del título se preparó con 64% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloruro de fenilacetilo.
MS: (ES/+) m/z: 465 [MH^{+}]. C_{30}H_{32}N_{4}O requiere 464.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,45-7,15 (m, 9H), 7,10-6,95 (m, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,10 (br s, 4H), 2,90-2,70 (br s, 8H), 2,70 (s, 3H).
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Ejemplo 8
3,3-Dimetil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)butanamida (E8)
El compuesto del título se preparó con 62% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo.
MS: (ES/+) m/z: 445 [MH^{+}]. C_{28}H_{36}N_{4}O requiere 444.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,15-7,05 (m, 2H), 7,00 (d, 1 H), 3,10 (t, 4H), 2,90-2,60 (m, 8H), 2,65 (s, 3H), 2,20 (s, 2H), 1,05 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
N-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)ciclohexano carboxamida (E9)
El compuesto del título se preparó con 30% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloruro de ciclohexanocarbonilo.
MS: (ES/+) m/z: 457 [MH^{+}]. C_{29}H_{36}N_{4}O requiere 456.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,15-7,05 (m, 2H), 7,00 (d, 1 H), 3,15 (br s, 4H), 2,95-2,75 (m, 8 H), 2,70 (s, 3H), 2,20-1,40 (m, 7H), 1,40-1,10 (m, 4 H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
5-Metil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-3-isoxazolcarboxamida (E10)
El compuesto del título se preparó con 40% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloruro de 5-metil-3-isoxasolcarbonilo.
MS: (ES/+) m/z: 456 [MH^{+}]. C_{27}H_{29}N_{5}O2 requiere 455.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,50 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,40 (d, 1H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,20-7,10 (t, 2H), 6,50 (s, 1H), 3,15 (t, 4H), 2,95-2,70 (m, 8H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
N-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-(2-tienil)acetamida (E11)
El compuesto del título se preparó con 42% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloruro de 2-tienilacetilo.
MS: (ES/+) m/z: 471 [MH^{+}]. C_{28}H_{30}N_{4}OS requiere 470.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,25-7,15 (m, 3H), 7,10-6,90 (m, 5H), 3,90 (s, 2H), 3,15 (br s, 4H), 3,00-2,70 (m, 8H), 2,70 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
2-(Metiloxi)-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)acetamida (E12)
El compuesto del título se preparó con 62% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloruro de (metiloxi)acetilo.
MS: (ES/+) m/z: 419 [MH^{+}]. C_{25}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 418.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,10-6,90 (dd, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,10 (t, 4H), 2,90-2,70 (m, 8H), 2,70 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
N-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-(feniloxi)acetamida (E13)
El compuesto del título se preparó con 41% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etilanilina (D6) y cloruro de (feniloxi)acetilo.
MS: (ES/+) m/z: 481 [MH^{+}]. C_{30}H_{32}N_{4}O_{2} requiere 480.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,33 (d, 1 H), 7,53 (m, 3H), 7,54 (br s, 1 H), 7,46 (br d, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,30 (dd, 2H), 7,23 (t, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,99 (m, 3H), 6,96 (t, 1 H), 4,67 (s, 2H), 3,02 (br m, 4H), 2,80-2,60 (m, 8H), 2,62 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
N-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)ciclopropano carboxamida (E14)
El compuesto del título se preparó con 70% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloruro de ciclopropanocarbonilo.
MS: (ES/+) m/z: 415 [MH^{+}]. C_{26}H_{30}N_{4}O requiere 414.
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,30 (br s, 1 H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,05 (d, 1 H), 6,95 (br d, 1 H), 3,10 (t, 4H), 2,90-2,70 (m, 8H), 2,70 (s, 3H), 1,20 (t, 1 H), 1,10 (m, 2H), 0,85 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
N-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-oxo-4-imidazolidinacarboxamida (E15)
El compuesto del título se preparó con 51% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 2-oxo-4-imidazolidinacarboxílico.
MS: (ES/+) m/z: 459 [MH^{+}]. C_{26}H_{30}N_{6}O_{2} requiere 458.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,40 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,70 (d. 1 H), 7,55 (t, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 5,20 (d, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,00 (t, 1 H), 3,65 (dd, 1 H), 3,10 (br s, 4H), 2,95-2,70 (m, 8H), 2,70 (br s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
N-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-pirazina carboxamida (E16)
El compuesto del título se preparó con 89% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 2-pirazinacarboxílico.
MS: (ES/+) m/z: 453 [MH^{+}]. C_{27}H_{28}N_{6}O requiere 452.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,65 (s, 1 H), 9,50 (m, 1 H), 8,80 (d, 1 H), 8,60 (t, 1 H) 8,38 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,08 (m, 2H), 3,15 (br s, 4H) 2,95-2,70 (m, 8H), 2,70 (br s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
5-(Metiloxi)-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-oxazol-2-carboxamida (E17)
El compuesto del título se preparó con 30% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 5-(metiloxi)-1,3-oxazol-2-carboxílico.
MS: (ES/+) m/z: 472 [MH^{+}]. C_{27}H_{29}N_{5}O_{2} requiere 471.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,58 (s, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,58 (t, 1 H) 7,60 (d, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,03 (s, 3H), 3,15 (t, 4H) 2,95-2,70 (m, 8H), 2,74 (br s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
N-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,2,3-tiadiazol-4-carboxamida (E18)
El compuesto del título se preparó con 75% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 1,2,3-tiadiazol-4-carboxílico.
MS: (ES/+) m/z: 459 [MH^{+}]. C_{25}H_{26}N_{6}OS requiere 458.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,30 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,68 (d, 1H) 7,58 (t, 1H), 7,55 (dd, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,10 (m, 2H), 3,15 (br s, 4H) 2,95-2,70 (m, 8H), 2,70 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
2,4-Dimetil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida (E19)
El compuesto del título se preparó con 68% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxílico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
MS: (ES/+) m/z: 486 [MH^{+}]. C_{28}H_{31}N_{5}OS requiere 485.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,38 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,58 (t, 1 H) 7,55 (d, 1 H), 7,35-7,20 (dd, 1 H), 7,30 (br s, 1 H), 7,10 (m, 2H), 3,15 (t, 4H) 2,95-2,70 (m, 8H), 2,72 (s, 6H), 2,70 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
1,5-Dimetil)-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1H-pirazol-3-carboxamida (E20)
El compuesto del título se preparó con 35% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico.
MS: (ES/+) m/z: 469 [MH^{+}]. C_{28}H_{32}N_{e}O requiere 468.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,60 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,58 (t, 1 H) 7,45 (d, 1 H), 7,35-7,20 (dd, 2H), 7,08 (d, 1 H), 7,00 (d,1 H), 6,60 (s, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,15 (t, 4H) 2,95-2,70 (m, 8H), 2,72 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
N-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxamida (E21)
El compuesto del título se preparó con 20% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-3-carboxílico.
MS: (ES/+) m/z: 509 [MH^{+}]. C_{31}H_{32}N_{4}O_{3} requiere 508.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 11,80 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H) 7,70 (d, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,08 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 3,15 (t, 4H), 3,00-2,65 (m, 12H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Sal de dihidrocloruro de 2-fluoro-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida (E22)
El compuesto del título se preparó con 96% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 2-fluorobenzoico.
MS: (ES/+) m/z: 469 [MH^{+}]. C_{29}H_{29}FN_{4}O requiere 468.
^{1}H-NMR (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,00 (br s, 1 H), 10,46 (s. 1 H), 8,80 (br s, 1 H), 8,00-7,72 (m, 4H), 7,65 (t, 1 H), 7,58 (q, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,73 (br s, 1 H), 7,37-7,32 (m, 3H), 7,08 (d, 1 H), 3,74 (d, 2H), 3,7-3,3 (m, 9H), 3,15 (m, 2H), 2,88 (s, 3H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Sal dihidrocloruro de 4-fluoro-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil)fenil)benzamida (E23)
El compuesto del título se preparó con 82% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 4-fluorobenzoico.
HPLC/MS (ES/+): t_{R}= 6,45 min; ensayo 98,2% a/a; m/z: 469 [MH^{+}].C_{29}H_{29}FN_{4}O requiere 468.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,29 (br s, 1 H), 10,36 (s, 1 H), 8,96 (br s, 1 H), 8,08 (m, 2H), 7,99 (br s, 1 H), 7,86 (br s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,47 (br d, 1 H), 7,40 (m, 3H), 7,09 (d, 1 H), 3,70-3,30 (m, 10H), 3,18 (dd, 2H), 2,93 (br s, 3H).
\newpage
Ejemplo 24
Sal dihidrocloruro de 2,4-difluoro-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida (E24)
El compuesto del título se preparó con 78% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 2,4-difluorobenzoico.
HPLC/MS (ES/+): t_{R}= 6,51 min; ensayo >99% a/a; m/z: 487 [MH^{+}]. C_{29}H_{28}F_{2}N_{4}O requiere 486.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,16 (br s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,93 (br s, 1H), 7,70 (br s, 2H), 7,81 (br s, 2H), 7,75 (m, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,47 (m, 2H), 7,39 (t, 1 H), 7,25 (td, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 3,70-3,30 (m, 10H), 2,92 (s, 3H).
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Ejemplo 25
Sal dihidrocloruro de 3-fluoro-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida (E25)
El compuesto del título se preparó con 91% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 3-fluorobenzoico.
HPLC/MS (ES/+): t_{R}= 6,45 min; ensayo >99% a/a; m/z: 469 [MH^{+}]. C_{29}H_{29}FN_{4}O requiere 468.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,18 (br s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,94 (br s, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,87 (br s, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,10 (d, 1 H), 3,80-3,30 (m, 10H), 3,18 (m, 2H), 2,92 (br s, 3H).
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Ejemplo 26
Sal dihidrocloruro de 2,5-difluoro-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida (E26)
El compuesto del título se preparó con 82% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 2,5-difluorobenzoico.
HPLC/MS (ES/+): t_{R}= 6,45 min; ensayo >99% a/a; m/z: 487 [MH^{+}]. C_{29}H_{28}F_{2}N_{4}O requiere 486.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,20 (br s, 1 H), 10,54 (s, 1 H), 8,91 (br s, 1 H), 7,96 (br m, 2H), 7,80 (br m, 2H), 7,56-7,40 (m, 5H), 7,36 (t, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 3,80-3,10 (m, 12H), 2,90 (s, 3H).
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Ejemplo 27
Sal dihidrocloruro de 3,5-difluoro-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida (E27)
El compuesto del título se preparó con 74% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 3,5-difluorobenzoico.
HPLC/MS (ES/+): t_{R}= 6,66 min; ensayo 98,6% a/a; m/z: 487 [MH^{+}]. C_{29}H_{28}F_{2}N_{4}O requiere 486.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,00 (br s, 1 H), 10,46 (s, 1 H), 8,90 (br s, 1 H), 7,93 (s, 2H), 7,90 (br s, 1 H), 7,72 (m, 2H), 7,86 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,45 (br s, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 3,76 (d, 2H), 3,70-3,30 (m, 8H), 3,17 (m, 2H), 2,99 (br s, 3H).
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Ejemplo 28
Sal dihidrocloruro de 2,3-difluoro-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida (E28)
El compuesto del título se preparó con 86% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 2,3-difluorobenzoico.
HPLC/MS (ES/+): t_{R}= 6,41 min, ensayo >99% a/a; m/z: 486 [MH^{+}]. C_{29}H_{28}F_{2}N_{4}O requiere 486.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,00 (br s, 1 H), 10,62 (s, 1 H), 8,95 (br s, 1 H), 7,94 (s, 2H), 7,82 (s, 1 H), 7,80 (br s, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,45 (br s, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 3,76 (d, 2H), 3,70-3,30 (m, 8H), 3,17 (m, 2H), 2,96 (br s, 3H).
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Ejemplo 29
Sal dihidrocloruro de 2,6-difluoro-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida (E29)
El compuesto del título se preparó con 68% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 2,6-difluorobenzoico.
HPLC/MS (ES/+): t_{R}= 6,24 min; ensayo >99% a/a; m/z: 486 [MH^{+}]. C_{29}H_{28}F_{2}N_{4}O requiere 486.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,90 (br s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,87 (br s, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,84 (s, 1 H), 7,79 (br s, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,44 (br s, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,27 (m, 2H), 7,12 (d, 1 H), 3,76 (d, 2H), 3,70-3,30 (m, 8H), 3,17 (m, 2H), 2,88 (br s, 3H).
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Ejemplo 30
Sal dihidrocloruro de 3,4-difluoro-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida (E30)
El compuesto del título se preparó con 92% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 3,4-difluorobenzoico.
HPLC/MS (ES/+): t_{R}= 6,66 min; ensayo >99% a/a; m/z: 486 [MH^{+}]. C_{29}H_{28}F_{2}N_{4}O requiere 486.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,04 (br s, 1 H), 10,42 (s, 1 H), 8,90 (br s, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 7,93 (s, 2H), 7,90 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,81 (br s, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,45 (br s, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 3,76 (d, 2H), 3,70-3,30 (m, 8H), 3,17 (m, 2H), 2,89 (br s, 3H).
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Ejemplo 31
Sal dihidrocloruro de 3-(metiloxi)-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida (E31)
El compuesto del título se preparó con 83% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 3-(metiloxi)benzoico.
HPLC/MS (ES/+): t_{R}= 6,39 min; ensayo >99% a/a; m/z: 481 [MH^{+}]. C_{30}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 480.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,88 (br s, 1 H), 10,30 (s, 1 H), 8,86 (br s, 1 H), 7,91 (br s, 2H), 7,87 (br s, 1 H), 7,78 (br s, 2H), 7,63 (dd, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,47 (t, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,38 (t, 1 H), 7,19 (dm, 1H), 7,09 (d, 1 H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (d, 2H), 3,70-3,25 (m, 8H), 3,17 (m, 2H), 2,88 (br s, 3H).
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Ejemplo 32
Sal dihidrocloruro de 2-(metiloxi)-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida (E32)
El compuesto del título se preparó con 85% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 2-(metiloxi)benzoico.
HPLC/MS (ES/+): t_{R}= 6,54 min; ensayo >99% a/a; m/z: 481 [MH^{+}]. C_{30}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 480.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,13 (br s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,93 (br s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,86-7,78 (br s, 1 H), 7,64 (dd, 1 H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,47 (br s, 1 H), 7,36 (t, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,09 (dt, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 3,92 (s, 3H), 3,76 (d, 2H), 3,70-3,30 (m, 8H), 3,17 (m, 2H), 2,91 (br s, 3H).
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Ejemplo 33
Sal dihidrocloruro de 4-(metiloxi)-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida (E33)
El compuesto del título se preparó con 83% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 4-(metiloxi)benzoico.
HPLC/MS (ES/+): t_{R}= 6,21 min; ensayo >99% a/a; m/z: 481 [MH^{+}]. C_{30}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 480.
^{1}H-NMR (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,09 (br s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,91 (br s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,94 (br s, 2H), 7,84 (s, 1 H), 7,81 (br s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,44 (br s, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,05 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (br d, 2H), 3,60-3,40 (m, 6H), 3,33 (br t, 2H), 3,14 (dd, 2H), 2,89 (br s, 3H).
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Ejemplo 34
Sal dihidrocloruro de 4-ciano-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida (E33)
El compuesto del título se preparó con 85% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 4-cianobenzoico.
HPLC/MS (ES/+): t_{R}= 6,15 min ensayo >99% a/a; m/z: 481 [MH^{+}]. C_{30}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 480.
^{1}H-NMR (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,72 (br s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,81 (br s, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 7,86 (br s, 3H), 7,75 (br s, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,39 (br s, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 3,74 (br d, 2H), 3,70-3,40 (m, 6H), 3,28 (br t, 2H), 3,14 (dd, 2H), 2,84 (br s, 3H).
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Ejemplo 35
3,5-Dimetil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-4-isoxazolcarboxamida (E35)
El compuesto del título se preparó con 56% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 3,5-dimetil-4-isoxazolcarboxílico.
MS: (ES/+) m/z: 470 [MH^{+}]. C_{28}H_{31}N_{5}O_{2} requiere 469.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,38 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,31 (m, 2 H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (br s, 1H), 7,08 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
Sal dihidrocloruro de 2-metil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-carboxamida (E36)
El compuesto del título se preparó con 33% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 2-metil-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-carboxílico.
MS: (ES/+) m/z: 540 [MH^{+}]. C_{28}H_{28}F_{3}N_{5}OS requiere 539.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,93 (br s, 1H), 8,82 (br s, 1H), 7,88 (br s, 2H), 7,75 (br s, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,8-3,2 (m, 10H), 3,12 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,75 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
Sal dihidrocloruro de 2-metil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (E37)
El compuesto del título se preparó con 52% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 2-metil-1-3-tiazol-4-carboxílico.
MS: (ES/+) m/z: 472 [MH^{+}]. C_{27}H_{29}N_{5}OS requiere 471.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,70 (br s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,77 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,75-7,85 (m, 2H), 7,39 (br s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,80-3,20 (m, 10H), 3,12 (dd, 2H), 2,83 (br s, 3H), 2,76 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
Sal dihidrocloruro de 4-metil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó con 46% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y ácido 4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico.
MS: (ES/+) m/z: 472 [MH^{+}]. C_{27}H_{29}N_{5}OS requiere 471.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,83 (br s, 1H), 10,28 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,86 (br s, 1H), 7,90 (br s, 2H), 7,80-7,74 (br s-s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (br s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,9-3,2 (m, 10H), 3,13 (dd, 2H), 2,87 (br s, 3H), 2,61 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39
Sal dihidrocloruro de 1-metil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1H-pirazol-5-carboxamida (E39)
El compuesto del título se preparó con 60% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etilanilina (D6) y ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico.
MS: (ES/+) m/z: 455 [MH^{+}]. C_{27}H_{30}N_{6}O requiere 454.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,96 (br s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,85 (br s, 1H), 8,0-7,7 (m, 4H), 7,6-7,5 (m, 2H), 7,42 (br s, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,74 (d, 2H), 3,51-3,29 (m, 8H), 3,14 (m, 2H), 2,87 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
Sal dihidrocloruro de N-(3-{1-hidroxi-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida (E40)
El compuesto del título se preparó con 68% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de amidas (Método C) comenzando por 1-(3-aminofenil)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etanol (D8) y ácido 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxílico.
MS: (ES/+) m/z: 502 [MH^{+}]. C_{28}H_{31}N_{5}O_{2}S requiere 501.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,18 (2 H, br s), 8,85 (1H, br s), 7,89 (3H, s), 7,77 (1 H, br s), 7,53 (1 H, d), 7,37 (2H, m), 7,18 (1 H, d), 6,36 (1 H, br s), 5,17 (1 H, dd), 3,80-3,20 (10H, m), 2,85 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,53 (3H, s).
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Ejemplo 41
Sal dihidrocloruro de N-(3-{1-hidroxi-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (E41)
El compuesto del título se preparó con 82% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de amidas (Método C) comenzando por 1-(3-aminofenil)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etanol (D8) y ácido 2-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico.
MS: (ES/+) m/z: 488 [MH^{+}]. C_{27}H_{29}N_{5}O_{2}S requiere 487.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,38 (1H, br s), 10,23 (1H, s), 8,88 (1H, br s), 8,30 (1 H, s), 8,08 (1 H, br s), 7,95 (2H, br s), 7,82 (1 H, br s), 7,75 (1 H, dd), 7,44 (1 H, br s), 7,41 (1 H, t), 7,22 (1 H, d), 6,40 (1 H, br s), 5,22 (1 H, br d), 3,81 (2H, br d), 3,70-3,30 (8H, br m), 2,90 (3H, br s), 2,79 ppm (3H, s).
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Ejemplo 42
Sal dihidrocloruro de N-(3-{1-hidroxi-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (E42)
El compuesto del título se preparó con 95% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de amidas (Método C) comenzando por 1-(3-aminofenil)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etanol (D8) y ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico.
MS: (ES/+) m/z: 485 [MH^{+}]. C_{28}H_{32}N_{6}O_{2} requiere 484.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,30 (1 H, br s), 9,97 (1 H, s), 8,86 (1 H, br s), 8,08 (1 H, s), 7,92 (2H, br s), 7,79 (1 H, br s), 7,69 (1 H, d), 7,43 (1 H, br s), 7,38 (1 H, t), 7,17 (1 H, d), 6,58 (1 H, s), 6,38 (1 H, br s), 5,19 (1 H, br d), 3,86 (3H, s), 3,80 (2H, br m), 3,70-3,20 (8H, br m), 2,89 (3H, br s), 2,33 ppm (3H, s).
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Ejemplo 43
N-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)metanosulfonamida (E43)
Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (8 \muL; 1,2 eq) a una disolución de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6)(0,03 g; 1 eq) en piridina (0,5 ml). La reacción se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (1 ml) y una disolución de saturada acuosa de hidrógeno carbonato sódico (1 ml), se extrajo en diclorometano (3x2 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de diclorometano/MeOH (98/2) para dar el compuesto del título con 44% de rendimiento (0,016 g).
MS: (ES) m/z: 425,4 [MH]^{+}. C_{23}H_{28}N_{4}O_{2}S requiere 424.
^{1}H-NMR (300 MHz, MeOD) \delta (ppm): 8,40 (d, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 6,90 ((bt, 2 H), 3,05 (bt, 4 H), 2,85 (s, 3 H), 2,83-2,63 (bm, 8 H), 2,60 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
N-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1-propanosulfonamida (E44)
El compuesto del título se preparó con 62% de rendimiento, usando un procedimiento similar al ejemplo E43 comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloruro de propanosulfonilo.
MS: (ES) m/z: 453,4 [MH]^{+}. C_{25}H_{32}N_{4}O_{2}S requiere 452.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,1 (m, 2H), 7,01 (d, 1 H), 3,30 (bm, 6 H), 2,80 (bm, 6 H), 2,60 (s, 3 H), 1,80 (m, 2 H), 1,0 (t, 3 H).
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Procedimiento general para la preparación de carbamatos y sus correspondientes sales dihidrocloruro comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6): Método D
Se añadieron diisopropiletilamina (1,5 eq) y un cloroformiato (1,2 eq) secuencialmente a una disolución agitada de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) (1 eq) en diclorometano a 0ºC. La disolución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con una disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl y salmuera, y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó en un cartucho SPE (sílice) eluyendo con un gradiente de diclorometano/MeOH 99/1 a diclorometano/MeOH 98/2 para proporcionar el compuesto final (rendimientos en el intervalo de 43 a 78%).
La base libre podría convertirse en su sal dihidrocloruro disolviendo el compuesto en diclorometano y añadiendo una disolución etérea 1 M de HCl (2,1 eq) gota a gota. Precipitó un sólido amarillo y la suspensión se agitó durante 15 min. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un material bruto que se trituró con Et_{2}O. El compuesto final se recuperó luego por filtración (rendimiento cuantitativo).
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Ejemplo 45
(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)carbamato de metilo (E45)
El compuesto del título se preparó con 41% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de carbamatos (Método D) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloroformiato de metilo.
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MS: (ES) m/z: 405,4 [MH]^{+}. C_{24}H_{28}N_{4}O_{2} requiere 404.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,33 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,6 (t, 1 H), 7,30 (bs, 1 H), 7,25 (t, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,55 (bs, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 3,28 (bm, 4 H), 3,28 (t, 2 H), 2,85 (t, 2 H), 2,75 (bm, 4 H), 2,66 (s, 3 H).
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Ejemplo 46
Dihidrocloruro de (3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)carbamato de etilo (E46)
El compuesto del título se preparó con 79% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de carbamatos (Método D) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloroformiato de etilo.
MS: (ES) m/z: 419 [MH^{+}]. C_{25}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 418.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,00 (bs, 1 H), 9,74 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (bs, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,80 (d, 2H), 3,7-3,3 (m 8H), 3,17 (m, 2H), 2,96 (bs, 3H), 1,33 (t, 3H).
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Ejemplo 47
Dihidrocloruro de (3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)carbamato de propilo (E47)
El compuesto del título se preparó con 78% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de carbamatos (Método D) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloroformiato de propilo.
MS: (ES) m/z: 433 [MH^{+}]. C_{26}H_{32}N_{4}O_{2} requiere 432.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,88 (bs, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,84 (bs, 1H), 7,89 (bs, 2H), 7,76 (bs, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (bs, 1H), 7,27-6,92 (m-d, 3H), 4,02 (t, 2H), 3,8-3,2 (bm, 10 H), 3,07 (dd, 2H), 2,85 (bs, 3H), 1,62 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
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Ejemplo 48
Dihidrocloruro de (3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)carbamato de 1-metiletilo (E48)
El compuesto del título se preparó con 77% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de carbamatos (Método D) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) 1-metiletilcloridocarbonato.
MS: (ES) m/z: 433 [MH^{+}]. C_{26}H_{32}N_{4}O_{2} requiere 432.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,98 (bs, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,86 (bs, 1H), 7,91 (bs, 2H), 7,77 (bs, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,42 (bs, 1 H), 7,25 (m, 2H), 6,91 (d, 1 H), 4,87 (m, 1 H), 3,75-3,2 (bm, 10H), 3,07 (dd, 2H), 2,87 (bs, 3H), 1,24 (d, 6H).
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Ejemplo 49
Dihidrocloruro de (3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)carbamato de 2-metilpropilo (E49)
El compuesto del título se preparó con 70% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de carbamatos (Método D) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 2-metilpropilcloridocarbonato.
MS: (ES) m/z: 447 [MH^{+}]. C_{27}H_{34}N_{4}O_{2} requiere 446.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,94 (bs, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 3,85 (q, 2H), 3,70 (d, 2H), 3,7-3,25 (m, 8H), 3,07 (m, 2H), 2,86 (bs, 3H), 1,09 (m, 1 H), 0,92 (d, 6H).
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Ejemplo 50
Dihidrocloruro de (3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)carbamato de fenilo (E50)
El compuesto del título se preparó con 59% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de carbamatos (Método D) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloroformiato de fenilo.
MS: (ES) m/z: 467 [MH^{+}]. C_{29}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 466.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,95 (bs, 1 H), 10,27 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 7,90 (s, 2H), 7,75 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,4-7,2 (m, 8H), 7,00 (d, 1 H), 3,71 (d, 2H), 3,7-3,3 (m, 8H), 3,09 (m, 2H), 2,86 (bs, 3H).
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Ejemplo 51
Dihidrocloruro de (3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)carbamato de fenilmetilo (E51)
El compuesto del título se preparó con 43% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de carbamatos (Método D) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y cloroformiato de fenilmetilo.
MS: (ES) m/z: 481 [MH^{+}]. C_{30}H_{32}N_{4}O_{2} requiere 480.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,8 (bs, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,9 (bs, 1H), 7,9 (bs, 2H), 7,76 (bs, 1 H), 7,50 (bs, 1 H), 7,4-7,2 (m, 8H), 6,95 (d, 1 H), 5,15 (s, 2H), 3,72 (bd, 2H), 3,6-3,2 (m, 8H), 3,09 (m, 2H), 2,86 (bs, 3H).
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Procedimiento general para la preparación de ureas o tioureas y sus correspondientes sales dihidrocloruro comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6): Método E
Se añadió un isocianato o isotiocianato (1 eq) a una disolución agitada de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) (1 eq) en diclorometano a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte, y la reacción se dejó agitar durante 16 h. La disolución se vertió luego en agua y se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material bruto se purificó en un cartucho SPE (sílice) usando un gradiente de diclorometano a diclorometano/MeOH 95/5 como eluyente para proporcionar el compuesto final (rendimientos en el intervalo de 30 a 80%).
La base libre podría convertirse en su sal dihidrocloruro disolviendo el compuesto en Et_{2}O y MeOH, y añadiendo una disolución etérea 1 M de HCl (2,1 eq) gota a gota. Precipitó un sólido amarillo y la suspensión se agitó durante 15 min. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un material bruto que se trituró con Et_{2}O. El compuesto final se recuperó luego por filtración (rendimiento cuantitativo).
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Procedimiento general para la preparación de ureas y sus correspondientes sales dihidrocloruro comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6): Método F
Se añadió trietilamina (6 eq) y trifosgeno sólido (0,5 eq) secuencialmente a una disolución agitada de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6)(1 eq) en diclorometano a 0ºC bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h, luego se añadieron gota a gota diisopropiletilamina y amina (1,1 eq) disueltas en CH_{3}CN. La disolución se agitó durante 16 h, luego se diluyó con diclorometano, se lavó con disoluciones saturadas acuosas de NaHCO_{3} y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó sobre un cartucho SPE (Sílice) eluyendo con un gradiente de diclorometano a diclorometano/MeOH 98/2 para proporcionar el compuesto final (rendimientos entre 20 y 50%).
La base libre podría convertirse en su sal dihidrocloruro disolviendo el compuesto en Et_{2}O y MeOH y añadiendo una disolución etérea 1 M de HCl (2,1 eq) gota a gota. Precipitó un sólido amarillo y la suspensión se agitó durante 15 min. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un material bruto que se trituró con Et_{2}O. El compuesto final se recuperó luego por filtración (rendimiento cuantitativo).
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Ejemplo 52
Dihidrocloruro de N-(3,5-difluorofenil)-N'-(3-{2-[4-(2-metilquinolin-5-il)piperazin-1-il]etil}fenil)urea (E52)
El compuesto del título se preparó con 40% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 1,3-difluoro-5-isocianatobenceno.
MS:(ES/+) m/z: 502 [MH^{+}] C_{29}H_{29}F_{2}N_{5}O requiere 501.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,8 (bs, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 9,29 (s, 1H), 8,9 (bs, 1 H), 7,94 (bs, 2 H), 7,82 (bs, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,45 (bs, 1 H), 7,31 (d, 2 H), 7,20 (dd, 2H), 6,97 (t, 1 H), 6,80 (tt, 1 H), 3,70 (bd, 2 H), 3,7-3,2 (m, 8 H), 3,13 (dd, 2 H), 2,90 (bs, 3H).
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Ejemplo 53
Dihidrocloruro de N-(2-clorofenil)-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E53)
El compuesto del título se preparó con 55% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 1-cloro-2-isocianatobenceno.
MS: (ES/+) m/z: 500 [MH^{+}] C_{29}H_{30}ClN_{5}O requiere 499.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,89 (bs, 1 H), 9,66 (s, 1 H), 8,86 (bs, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,14 (dd, 1 H), 7,90 (bs, 2 H), 7,78 (bs, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,40 (bs, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,27 (m, 3H), 7,02 (dt, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 3,71 (d, 2 H), 3,6-3,2 (m, 8 H), 3,10 (m, 2 H), 2,86 (bs, 3 H).
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Ejemplo 54
Dihidrocloruro de N-(3-clorofenil)-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E54)
El compuesto del título se preparó con 52% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 1-cloro-3-isocianatobenceno.
MS: (ES/+) m/z: 500 [MH^{+}] C_{29}H_{30}ClN_{5}O requiere 499.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,53 (bs, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 9,15 (s, 1H), 8,81 (bs, 1H), 7,88 (bs, 2 H), 7,76 (t, 1 H), 7,74 (bs, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,41 (bs, 1 H), 7,30 (m, 4H), 7,03 (dt, 1 H), 6,96 (bd, 1 H), 3,76 (bd, 2 H), 3,6-3,2 (m, 8 H), 3,11 (dd, 2 H), 2,85 (bs, 3H).
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Ejemplo 55
Dihidrocloruro de N-(3-fluorofenil)-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E55)
El compuesto del título se preparó con 48% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 1-fluoro-3-isocianatobenceno.
MS: (ES/+) m/z: 484[MH^{+}] C_{29}H_{30}FN_{5}O requiere 483.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,7 (bs, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 9,24 (s, 1H), 8,75 (bs, 1 H), 7,81 (bs, 2 H), 7,68 (bs, 1 H), 7,50 (d+bs, 2 H), 7,44 (bs, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,3-7,24 (m, 2 H), 7,09 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,74 (td, 1 H), 3,7-3,2 (m, 10 H), 3,07 (m, 2 H), 2,8 (bs, 3 H).
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Ejemplo 56
Dihidrocloruro de N-(4-fluorofenil)-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E56)
El compuesto del título se preparó con 64% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 1-fluoro-4-isocianatobenceno.
MS: (ES/+) m/z: 484 [MH^{+}]. C_{29}H_{30}FN_{5}O requiere 483.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,49 (bs, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,77 (bs, 1 H), 7,83 (bs, 2 H), 7,71 (bs, 1 H), 7,51 (bs, 1 H), 7,45 (dd, 2 H), 7,37 (bs, 1 H), 7,25 (bd, 2 H), 7,10 (t, 2 H), 6,90 (bt, 1 H), 3,8-3,2 (m, 10 H), 3,06 (dd, 2 H), 2,81 (bs, 3 H).
\newpage
Ejemplo 57
Dihidrocloruro de N-(2-fluorofenil)-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil)fenil)urea (E57)
El compuesto del título se preparó con 75% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 1-fluoro-2-isocianatobenceno.
MS: (ES/+) m/z: 484[MH^{+}] C_{29}H_{30}FN_{5}O requiere 483.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,9 (bs, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,8 (bs, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,11 (t, 1 H), 7,86 (bs, 2H), 7,71 (bs, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,37 (bs, 1 H), 7,26 (m, 2 H), 7,20 (dd, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 3,69 (d, 2 H), 3,5-3,2 (m, 8 H), 3,09 (m, 2 H), 2,82 (bs, 3 H).
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Ejemplo 58
Dihidrocloruro de N-[4-(metiloxi)fenil]-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E58)
El compuesto del título se preparó con 54% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 1-isocianato-4-(metiloxi)benceno.
MS: (ES/+) m/z: 496[MH^{+}] C_{30}H_{33}N_{5}O_{2} requiere 495.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,66 (bs, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,82 (bs, 1H), 8,80 (s, 1 H), 7,88 (bs, 2 H), 7,76 (bs, 1 H), 7,50 (bs, 1 H), 7,39 (bs, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 6,88 (m, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 6,84 (d, 2 H), 3,72 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,6-3,0 (m, 10 H), 2,81 (bs, 3 H).
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Ejemplo 59
Dihidrocloruro de N-[3-(metiloxi)fenil]-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E59)
El compuesto del título se preparó con 58% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 1-isocianato-3-(metiloxi)benceno.
MS: (ES/+) m/z: 496[MH^{+}] C_{30}H_{33}N_{5}O2 requiere 495.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,54 (bs, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,80 (bs, 1 H), 7,91 (t, 1 H), 7,85 (bs, 2 H), 7,73 (bs, 1 H), 7,52 (bs, 1 H), 7,39 (bs, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,15 (t, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 3,72 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,6-3,0 (m, 10 H), 2,81 (bs, 3 H).
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Ejemplo 60
Dihidrocloruro de N-[2-(metiloxi)fenil]-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E60)
El compuesto del título se preparó con 42% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 1-isocianato-2-(metiloxi)benceno.
MS (ES/+) m/z: 496[MH^{+}] C_{30}H_{33}N_{5}O_{2} requiere 495.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,77 (bs, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 8,83 (bs, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,10 (dd, 1 H), 7,88 (bs, 2 H), 7,75 (bs, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,40 (bs, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,0-6,8 (m, 4 H), 3,86 (s, 3 H), 3,72 (d, 2 H), 3,6-3,2 (m, 8 H), 3,08 (m, 2 H), 2,84 (bs, 3 H).
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Ejemplo 61
Dihidrocloruro de N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea (E61)
El compuesto del título se preparó con 63% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 1-isocianato-2-(trifluorometil)benceno.
MS (ES/+) m/z: 534[MH^{+}] C_{30}H_{30}F_{3}N_{5}O requiere 533.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,83 (bs, 1 H), 9,54 (s, 1 H), 8,83 (bs, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,14 (dd, 1 H), 7,88 (bs, 2 H), 7,73 (bs, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,59 (t, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,38 (bs, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 6,91 (m, 1 H), 3,69 (m, 2 H), 3,6-3,2 (m, 8 H), 3,07 (m, 2 H), 2,83 (bs, 3 H).
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Ejemplo 62
Dihidrocloruro de N-(3-{2-[4-(6-metil-1-naftalenil)-1-piperazinil]etil}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea (E62)
El compuesto del título se preparó con 23% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno.
MS: (ES/+) m/z: 534[MH^{+}] C_{31}H_{31}F_{3}N_{4}O requiere 533.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,41 (bs, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 9,16 (s, 1H), 8,81 (bs, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,86 (bs, 2 H), 7,72 (bs, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,6-7,5 (m, 2 H), 7,41 (bs, 1 H), 7,35-7,25 (m, 3 H), 6,97 (d, 1 H), 3,76 (bm, 2 H), 3,7-3,3 (bm, 6H), 3,27 (bm, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 2,85 (bs, 3 H).
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Ejemplo 63
Dihidrocloruro de N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea (E63)
El compuesto del título se preparó con 45% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 1-isocianato-4-(trifluorometil)benceno.
MS: (ES/+) m/z: 534[MH^{+}] C_{30}H_{30}F_{3}N_{5}O requiere 533.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,34 (bs, 1 H), 9,45 (s, 1 H), 9,12 (s, 1H), 8,71 (bs, 1 H), 7,81 (t, 1 H), 7,63 (m, 5 H), 7,54 (s, 1 H), 7,53 (bs, 1 H), 7,27 (bs, 2 H), 6,93 (bd, 1 H), 3,8-3,1 (bm, 10 H), 3,07 (dd, 2 H), 2,79 (bs, 3 H).
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Ejemplo 64
Dihidrocloruro de N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-N'-propilurea (E64)
El compuesto del título se preparó con 53% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 1-isocianatopropano.
MS: (ES/+) m/z: 432[MH^{+}] C_{26}H_{33}N_{5}O requiere 431.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,5 (bs, 1 H), 8,75 (bs, 1 H), 8,54 (s, 1H), 7,83 (bs, 2 H), 7,7 (bs, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,38 (bs, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 6,81 (d, 1 H), 6,23 (bt, 1 H), 3,7-3,25 (bd, bt, 4 H), 3,6-3,3 (m, 4 H), 3,4-3,02 (m, m, 6 H), 2,81 (bs, 3 H), 1,41 (m, 2 H), 0,85 (t, 3 H).
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Ejemplo 65
Dihidrocloruro de N-(1,1-dimetiletil)-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E65)
El compuesto del título se preparó con 79% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 2-isocianato-2-metilpropano.
MS: (ES/+) m/z: 446[MH^{+}] C_{27}H_{35}N_{5}O requiere 445.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,48 (bs, 1 H), 8,75 (bs, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,83 (bs, 2 H), 7,7 (bs, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,38 (bs, 1 H), 7,17 (t, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 3,71-3,24 (bd, bt, 4 H), 3,6-3,3 (m, 4 H), 3,40 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 2,81 (bs, 3 H), 1,27 (s, 9 H).
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Ejemplo 66
Dihidrocloruro de N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-N'-(fenilmetil)urea (E66)
El compuesto del título se preparó con 68% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) e (isocianatometil)benceno.
MS: (ES/+) m/z: 480 [MH^{+}] C_{30}H_{33}N_{5}O requiere 479.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,74 (bs, 1 H), 8,84 (bs, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 7,88 (bs, 2 H), 7,75 (bs, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,40 (bs, 1 H), 7,32 (m, 4 H), 7,20 (m, 3 H), 6,80 (m, 1 H), 6,77 (t, 1 H), 4,28 (d, 2 H), 3,70 (d, 2 H), 3,71 (d, 2 H), 3,6-3,2 (m, 8 H), 3,04 (m, 2 H), 2,85 (bs, 3 H).
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Ejemplo 67
Dihidrocloruro de N-metil-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-N-fenilurea (E67)
El compuesto del título se preparó con 47% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método F) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y N-metilanilina.
MS: (ES/+) m/z: 480 [MH^{+}]. C_{30}H_{33}N_{5}O requiere 479.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,9 (bs, 1 H), 8,85 (bs, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,9 (bs, 2 H), 7,75 (bs, 1 H), 7,44-7,36 (m, 4 H), 7,32-7,25 (m, 3 H), 7,24 (d, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 3,69 (bd, 2 H), 3,6-3,2 (m, 8 H), 3,26 (s, 3 H), 3,05 (m, 2 H), 2,85 (bs, 3 H).
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Ejemplo 68
Dihidrocloruro de N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-N'-fenilurea (E68)
El compuesto del título se preparó con 73% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) e isocianatobenceno.
MS: (ES/+) m/z: 466 [MH^{+}] C_{29}H_{31}N_{50} requiere 465.
^{1}H-NMR (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,4 (bs, 1 H), 8,95 (bd, 2 H), 8,75 (bs, 1 H), 7,83 (bs, 2 H), 7,7 (bs, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,45 (dd, 2 H), 7,38 (bs, 1 H), 7,27 (m, 4 H), 6,96 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 3,73 (bd, 2 H), 3,6-3,3 (m, 6 H), 3,24 (t, 2 H), 3,08 (dd, 2 H), 2,81 (bs, 3 H).
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Ejemplo 69
Dihidrocloruro de N-ciclohexil-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E69)
El compuesto del título se preparó con 64% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) e isocianatociclohexano.
MS: (ES/+) m/z: 472 [MH^{+}] C_{29}H_{37}N_{5}O requiere 471.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 8,84 (bs, 1 H), 8,5 (bd, 1 H), 7,9 (bs, 2 H), 7,78 (bs, 1 H), 7,4 (bs, 2 H), 7,26 (m, 2 H), 6,8 (d, 1 H), 6,2 (bd, 1 H), 3,7-3,2 (m, 11 H), 3,03 (dd, 2 H), 2,85 (bs, 3 H), 1,8 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H), 1,5 (m, 1 H), 1,25 (m, 3 H), 1,15 (m, 2 H).
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Ejemplo 70
Dihidrocloruro de N-etil-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)tiourea (E70)
El compuesto del título se preparó con 74% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) e isotiocianatoetano.
MS:(ES/+) m/z: 434 [MH^{+}] C_{25}H_{31}N_{5}S requiere 433.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,11 (bs, 1 H), 9,73 (bs, 1 H), 8,93 (bs, 1 H), 7,99 (m, 3 H), 7,82 (bd, 1 H), 7,44 (s, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 7,03 (dd, 1 H), 3,8-3,2 (m, 12 H), 3,1 (m, 2 H), 2,9 (bs, 3 H), 1,10 (t, 3 H).
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Ejemplo 71
Dihidrocloruro de N-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-N'-[2-(2-tienil)etil]urea (E71)
El compuesto del título se preparó con 46% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 2-(2-isocianatoetil)tiofeno.
MS: (ES/+) m/z: 500 [MH^{+}] C_{29}H_{33}N_{5}OS requiere 499.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,48 (bs, 1 H), 8,75 (bs, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 7,83 (m, 3 H), 7,68 (bs, 1 H), 7,48 (bs, 1 H), 7,36 (bs, 1 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,19 (t, 1 H), 7,15 (dt, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 6,82 (dt, 1 H), 6,3 (t, 1 H), 3,71 (bd, 2 H), 3,6-3,2 (m, 12 H), 3,02 (m, 2 H), 2,95 (bs, 2 H), 2,81 (bs, 3 H).
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Ejemplo 72
Dihidrocloruro de N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-N'-feniltiourea (E72)
El compuesto del título se preparó con 59% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) e isotiocianatobenceno.
MS: (ES/+) m/z: 482[MH^{+}] C_{29}H_{31}N_{5}S requiere 481.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,55 (bs, 1 H), 10,09 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 8,75 (bs, 1 H), 7,83 (bs, 2 H), 7,68 (bs, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,49 (d, 2 H), 7,4-7,3 (m, 2 H), 7,35 (bs, 1 H), 7,31 (t, 2 H), 7,10 (t, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 3,71 (d, 2 H), 3,5-3,2 (m, 8 H), 3,09 (m, 2 H), 2,80 (bs, 3 H).
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Ejemplo 73
Dihidrocloruro de N-ciclopentil-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E73)
El compuesto del título se preparó con 96% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) e isotiocianatociclopentano.
MS (ES/+) m/z: 458 [MH^{+}] C_{28}H_{35}N_{5}O requiere 457.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,94 (bs, 1 H), 8,89 (bs, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 7,93 (bs, 2 H), 7,80 (bd, 1 H), 7,43 (bs, 2 H), 7,17 (m,2 H), 6,81 (m, 1 H), 6,35 (bd, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,8-3,2 (bm, 10 H), 3,04 (dd, 2 H), 2,88 (bs, 3 H), 1,80 (m, 2 H), 1,62 (m, 2 H), 1,51 (m, 2 H), 1,34 (m, 2 H).
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Ejemplo 74
Dihidrocloruro de N-(1-metilpropil)-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E74)
El compuesto del título se preparó con 60% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 2-isocianatobutano.
MS: (ES/+) m/z: 446[MH^{+}] C_{27}H_{35}N_{5}O requiere 445.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,07 (bs, 1 H), 8,91 (bs, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 7,95 (bm, 2 H), 7,81 (bd, 1 H), 7,43 (bs, 2 H), 7,17 (m,2 H), 6,80 (m, 1 H), 6,17 (bd, 1 H), 3,8-3,2 (bm, 11 H), 3,06 (dd, 1 H), 2,89 (bs, 3 H), 1,39 (q, 1 H), 1,04 (d, 3 H), 0,85 (t, 3 H).
\newpage
Ejemplo 75
Dihidrocloruro de N-etil-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E75)
El compuesto del título se preparó con 95% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) e isocianatoetano.
MS: (ES/+) m/z: 418 [MH^{+}] C_{25}H_{31}N_{5}O requiere 417.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,89 (bs, 1 H), 8,60 (bs, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 7,92 (bs, 2 H), 7,80 (bs, 1 H), 7,44 (s, 2 H), 7,19 (m, 2 H), 6,81 (m, 1 H), 3,71 (d, 2 H), 3,6-3,2 (m, 10 H), 3,07 (m, 2 H), 2,87 (bs, 3 H), 1,02 (t, 3 H).
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Ejemplo 76
Dihidrocloruro de N-(2-metilfenil)-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E76)
El compuesto del título se preparó con 60% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 1-isocianato-2-metilbenceno.
MS: (ES/+) m/z: 480 [MH^{+}] C_{30}H_{33}N_{5}O requiere 479.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,65 (bs, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,80 (d, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,85 (m, 2 H), 7,79 (d, 1 H), 7,72 (bs, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,37 (bs, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,09 (m, 2 H), 6,88 (m, 2 H), 3,69 (d, 2 H), 3,6-3,2 (m, 6 H), 3,06 (m, 2 H), 2,81 (bs, 3 H), 2,22 (s, 3 H).
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Ejemplo 77
Dihidrocloruro de N-[3,5-bBis(trifluorometil)fenil]-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E77)
El compuesto del título se preparó con 60% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 1-isocianato-3,5-bis(trifluorometil)benceno.
MS:(ES/+) m/z: 602 [MH^{+}] C_{31}H_{29}F_{6}N_{5}O requiere 601.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,6 (b, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 8,85 (bs, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 7,9 (bs, 2 H), 7,78 (bs, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,6 (s, 1H), 7,43 (bs, 1 H), 7,32 (d, 2 H), 6,99 (t, 1 H), 3,76 (bd, 2 H), 3,4-3,7 (bm, 6 H), 3,29 (t, 2 H), 3,13 (dd, 2 H), 2,87 (bs, 3 H).
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Ejemplo 78
Sal hidrocloruro de N-metil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-N'-fenilurea
El compuesto del título se preparó con 85% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las ureas (Método E) comenzando por N-metil-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D7) e isocianatobenceno.
MS: (ES) m/z: 480 [MH^{+}]. C_{30}H_{35}Cl_{2}N_{5}O requiere 479.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,90 (1H, bs), 8,80 (1H, bs), 8,18 (1H, s), 7,88 (2H, bs), 7,75 (1H, bs), 7,43 (2H, d), 7,37(1H, d), 7,43 (1H, d), 7,30 (1H, bs), 7,25-7,15 (2H, m), 7,19 (2H, dt), 6,92 (1 H, tt), 3,69 (4H, br d), 3,60-3,20 (6H, m), 3,28 (3H, s), 3,12 (2H, m), 2,85 (2H, s).
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Ejemplo 79
Sal hidrocloruro de 1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-3-fenil-2-imidazolidinona (E79)
El compuesto del título se preparó con 50% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de ureas a partir de arilbromuros (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-bromofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D14) y 1-fenil-2-imidazolidinona usando 3,0 equiv. de Cul y N,N'-dimetiletilendiamina.
MS: (ES/+) m/z: 492 [MH^{+}]. C_{31}H_{33}N_{5}O requiere 491.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm):11,0 (1 H, br s), 8,90 (1 H, br s), 7,94 (2H, br s), 7,80 (1 H, br s), 7,71 (1 H, br s), 7,66 (2H, d), 7,51 (1 H, br d), 7,39 (1 H, m), 7,09 (1 H, m), 7,05 (1 H, d), 4,01 (4H, s), 3,80-3,20 (10H, m), 3,17 (2H, dd), 2,90 (2H, br s).
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Ejemplo 80
Sal dihidrocloruro de 1-[4-(metiloxi)fenil]-3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E80)
El compuesto del título se preparó con 16% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de ureas a partir de arilbromuros (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-bromofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D14) y 1-[4-(metiloxi)fenil]-2-imidazolidinona usando 6,0 equiv. de Cul y N,N'-dimetiletilendiamina, que se usó en dos porciones diferentes de 3,0 equiv.
MS: (ES/+) m/z: 522 [MH^{+}]. C_{23}H_{35}N_{5}O_{2} requiere 521.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,57 (1H, br s), 8,76 (2H, br s), 7,84 (2H, br s), 7,69 (1 H, br s), 7,68 (1 H, s), 7,52 (d, 2H), 7,46 (d, 1 H), 7,37 (br s, 1 H), 7,36 (t, 1 H), 7,01 (1 H, d), 6,94 (2H, d), 3,95 (4H, s), 3,74 (3H, s), 3,72-3,13 (12H, m), 2,82 (3H, br s).
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Ejemplo 81
Sal dihidrocloruro de 1-[2-(metiloxi)fenil]-3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E81)
El compuesto del título se preparó con 65% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de ureas a partir de arilbromuros (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-bromofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D14) y 1-[2-(metiloxi)fenil]-2-imidazolidinona usando 6,0 equiv. de Cul y N,N'-dimetiletilendiamina, que se usó en dos porciones diferentes de 3,0 equiv.
MS: (ES/+) m/z: 522 [MH^{+}]. C_{23}H_{35}N_{5}O_{2} requiere 521.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,93 (1 H, br s), 8,88 (1 H, br s), 7,93 (2H, br s), 7,79 (1 H, br s), 7,67 (1 H, br s), 7,48 (1 H, dd), 7,44 (1 H, br s), 7,37 (1 H, t), 7,32 (2H, m), 7,14 (1 H, br d), 7,01 (2H, m), 4,00 (2H, dd), 3,86 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,75 (2H, br d), 3,70-3,20 (8H, m), 3,15 (2H, dd), 2,89 (3H, br s).
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Ejemplo 82
Sal dihidrocloruro de 1-(2-metilfenil)-3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E82)
El compuesto del título se preparó con 65% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de ureas a partir de arilbromuros (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-bromofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D14) y 1-2-(metilfenil)-2-imidazolidinona usando 3,0 equiv. de Cul y N,N'-dimetiletilendiamina.
MS: (ES/+) m/z: 506 [MH^{+}]. C_{32}H_{35}N_{5}O requiere 505.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,90 (1 H, br s), 8,90 (1 H, br s), 7,93 (br s, 2H), 7,80 (1 H, br s), 7,67 (1 H, s), 7,49 (dd, 1 H), 7,44 (1 H, br s), 7,40-7,20 (m, 5H), 7,02 (1 H, dd), 4,03 (2H, t), 3,88 (2H, t), 3,74 (2H, br d), 3,70-3,20 (8H, m), 3,15 (2H, dd), 2,89 (3H, br s), 2,26 (3H, s).
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Ejemplo 83
Sal dihidrocloruro de 1-(3-metilfenil)-3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E83)
El compuesto del título se preparó con 55% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de ureas a partir de arilbromuros (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-bromofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D14) y 13-(metilfenil)-2-imidazolidinona usando 10% mol. de Cul y N,N'-dimetiletilendiamina.
MS: (ES/+) m/z: 506 [MH^{+}]. C_{32}H_{35}N_{5}O requiere 505.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,80 (1 H, br s), 8,85 (1 H, br s), 7,89 (2H, br s), 7,76 (1 H, br s), 7,70 (1 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,45 (1 H, d), 7,42 (2H, br m), 7,37 (1 H, t), 7,24 (1 H, t), 7,02 (1 H, d), 6,89 (1 H, d), 3,98 (4H, s), 3,74 (2H, br d), 3,60-3,30 (8H, m), 3,14 (2H, dd), 2,86 (3H, br s), 2,32 (3H, s).
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Ejemplo 84
Sal dihidrocloruro de 1-(4-metilfenil)-3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E84)
El compuesto del título se preparó con 65% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de ureas a partir de arilbromuros (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-bromofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D14) y 1-(4-metilfenil)-2-imidazolidinona usando 3,0 equiv. de Cul y N,N'-dimetiletilendiamina.
MS: (ES/+) m/z: 506 [MH^{+}]. C_{32}H_{35}N_{5}O requiere 505.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm):10,94 (1 H, br s), 8,90 (1 H, br s), 7,94 (2H, br s), 7,80 (1 H, br s), 7,71 (1 H, br s), 7,53 (2H, d), 7,49 (22H, d), 7,45 (1 H, br s), 7,38 (1 H, t), 7,19 (2H, d), 7,04 (1 H, d), 3,99 (4H, s), 3,75 (2H, br d), 3,70-3,30 (8H, m), 3,16 (2H, dd), 2,90 (3H, br s), 2,00 (3H, s).
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Procedimiento general para la síntesis de ureas y carbamatos cíclicos y sus correspondientes sales dihidrocloruro comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D3): Método G
Se añadieron diisopropiletilamina (1,5 eq) y un cloroformiato o isocianato (1,2 eq) secuencialmente a una disolución agitada de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (1 eq) en diclorometano a 0ºC. La disolución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con una disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl y salmuera, y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se concentró a presión reducida. El material bruto se disolvió en dimetilformamida, se enfrió hasta 0ºC, y se añadió NaH (1,1 eq) en porciones bajo una atmósfera inerte. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego el disolvente se eliminó mediante un cartucho SCX. El material bruto se purificó en un cartucho SPE (sílice) eluyendo con un gradiente de diclorometano/MeOH 99/1 a diclorometano/MeOH 98/2 para proporcionar el compuesto final (rendimientos en el intervalo de 22 a 87%).
La base libre podría convertirse en su sal dihidrocloruro disolviendo el compuesto en Et_{2}O y MeOH, y añadiendo una disolución etérea 1 M de HCl (2,1 eq) gota a gota. Precipitó un sólido amarillo y la suspensión se agitó durante 15 min. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un material bruto que se trituró con Et_{2}O. El compuesto final se recuperó luego por filtración (rendimiento cuantitativo).
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Ejemplo 85
Dihidrocloruro de 1-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E85)
El compuesto del título se preparó con 22% de rendimiento según el procedimiento general para la síntesis de ureas y carbamatos cíclicos (Método G) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina y 1-cloro-2-isocianatoetano, a través de la base libre 1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona.
MS: (ES) m/z: 416 [MH^{+}]. C_{25}H_{29}N_{5}O requiere 415.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,60 (bs, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,71 (s, 1 H), 7,59 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,96 (bs, 1 H), 6,92 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,71 (d, 2H), 3,7-3,2 (m, 10H), 3,08 (m, 2H), 2,82 (bs, 3H).
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Preparación alternativa de 1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona Hidrocloruro de (3-aminofenil)acetato de metilo
Se suspendió ácido 3-aminofenilacético (1 peso) en metanol (5 vol) bajo nitrógeno a 20ºC. Se añadió clorotrimetilsilano (1,26 vol) durante 60 minutos a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante una hora, luego se concentró a presión reducida hasta 3 vol. Se añadió éter metil-t-butílico (4 vol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido se recogió por filtración, lavando con éter metil-t-butílico (4 x 1 vol). El material se secó en una estufa de vacío a 40ºC durante 5 horas para dar el compuesto del título.
MS: (ES) m/z: 166 [MH^{+}]. C_{9}H_{11}NO_{2} requiere 165.
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 7,40 (m, 1H), 7,19 (m, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,58 (s, 3H).
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[3-(2-Oxo-1-imidazolidinil)fenil]acetato de metilo
Se suspendió hidrocloruro de (3-aminofenil)acetato de etilo en diclorometano (7 vol) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió diisopropiletilamina (1,04 vol) a 20ºC durante 30 minutos, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 20ºC. Se añadió gota a gota isocianato de 2-cloroetilo (0,44 vol) a 20ºC durante 100 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante tres horas. Se añadió gota a gota una disolución saturada de cloruro de amonio (5 vol) durante 10 min y la mezcla resultante se agitó durante diez minutos. Se separó entonces la fase orgánica y se lavó con agua (5 vol). Se añadió tetrahidrofurano (2 x 3 vol) y la mezcla se concentró hasta 2 vol. Se añadió tetrahidrofurano seco (5 vol), y la mezcla se concentró hasta 2 vol. Se añadió THF seco (3 vol), en atmósfera de nitrógeno, a 20ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se añadió terc-butóxido de potasio (0,56 peso) en porciones en 5 pasos, dejando transcurrir 20 minutos entre dos adiciones subsiguientes. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante una hora. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico (0,5N, 2 vol) durante 20 minutos. Se añadió acetato de etilo (10 vol) y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con disolución de hidrógenocarbonato sódico (4%, 2 vol) y salmuera (2 vol), y la capa orgánica se evaporó luego hasta secarse a vacío para dar el compuesto del título (rendimiento total: 90% p/p).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,50-7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,98 (bs, 1H), 4,95 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,54 (t, 2H).
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1-[3-(2-Hidroxietil)fenil]-2-imidazolidinona
Se disolvió [3-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]acetato de metilo en diclorometano seco (10 vol). Se añadió gota a gota borohidruro de litio (disolución 2M en THF, 4,3 vol) durante 1 hora a 20ºC. La suspensión resultante se agitó a 20ºC durante 2,5 horas. Se añadió agua (2 vol) gota a gota durante 60 minutos a 20ºC. La suspensión resultante se concentró hasta 2 vol y se añadió disolución de cloruro de amonio acuoso (7%, acidez corregida con ácido clorhídrico al 10% hasta pH 3, 3 vol). La suspensión se agitó a 20ºC durante 2 horas, luego se filtró. La torta del filtro se lavó completamente con disolución de cloruro de amonio acuoso (7%, acidez corregida con ácido clorhídrico al 10% hasta pH 3, 2 vol) y agua (2 vol) hasta que el filtrado tuvo una acidez de pH 7. La torta del filtro se secó a 80ºC para dar el compuesto del título (75% teórico).
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 7,36-7,27 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,81 (d, 1 H), 4,58 (bs, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,64 (t, 2H).
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Metanosulfonato de 2-[3-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]etilo
Se suspendió 1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-2-imidazolidinona en DMF (4 vol) y se calentó hasta 35ºC hasta que se obtuvo una disolución clara. Se añadió trietilamina (1 vol) gota a gota durante 15 minutos a 30ºC. La mezcla se enfrió hasta 20ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,46 vol) durante 30 min. La suspensión resultante se agitó a 20ºC durante 15 minutos. Se añadió diclorometano (10 vol), y la capa orgánica se lavó con salmuera/agua (1:1) (5 vol), y luego agua (3 x 5 vol). La fase orgánica se concentró hasta 1 vol, y se añadió metanol (4 vol), si no se había obtenido la disolución completa, la mezcla se calentó hasta 35ºC para disolver el sólido. Se añadió éter metil-t-butílico (10 vol) y la suspensión se dejó reposar durante 18 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtró; la torta del filtro se lavó con éter metil-t-butílico (2 vol). El sólido se secó a 40ºC durante 18 horas para dar el compuesto del título (70% teórico).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,54 (s, 1 H), 7,40-7,25 (m, 2H), 6,92 (d, 1 H), 4,72 (bs., 1H), 4,41 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,87 (s, 3H).
Alternativamente, se suspendió 1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-2-imidazolidinona en acetonitrilo (5 vol) a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno. Se añadió trietilamina (1 vol) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,73 vol) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó con acetato de etilo (10 vol.). La mezcla se lavó con una disolución saturada de cloruro de amonio (2 3 vol), seguida de agua-salmuera 1:1 (2 x 3 vol). La fase orgánica se concentró hasta 5 vol, se añadió acetato de etilo (5 vol), y la disolución se evaporó hasta secarse, lo que proporcionó el compuesto del título como un sólido de color crema (rendimiento: 90% teórico).
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Trifluorometanosulfonato de 2-metil-5-quinolinilo
Se suspendió hidrobromuro de 5-hidroxi-2-metilquinolina (WO2002034754, Chem. Abstr. 136:355241, 1 peso, 1 eq) en acetato de etilo 20 vol), y se añadió una disolución saturada de hidrógenocarbonato sódico (7 vol). La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de hidrógenocarbonato sódico (7 vol) y las dos capas se separaron. La capa orgánica se concentró hasta 2 vol, luego se añadió acetato de etilo (2 x 3 vol) y la mezcla se concentró hasta 2 vol cada vez. Se añadió tolueno (2 x 10 vol) y la mezcla se concentró hasta 2 vol cada vez para dar una suspensión de 5-hidroxi-2-metilquinolina. Se añadieron tolueno (9 vol) y piridina (0,68 vol, 1,33 eq) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió anhídrido tríflico (1,27 vol, 1,2 eq) gota a gota, manteniendo la temperatura a 0ºC, luego calentando hasta 25ºC durante 3 horas. Se añadió una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio (7 vol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (7 vol), una disolución de hidrógenocarbonato sódico al 4% (7 vol), agua (7 vol), luego se concentró hasta 3 volúmenes. Se añadió tolueno (2 x 7 vol), y la mezcla se concentró hasta 3 volúmenes para dar una disolución bruta de color pardo del compuesto del título (70% teórico), que se usó sin purificación
adicional.
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4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se desgaseó una disolución de trifluorometanosulfonato de 2-metil-5-quinolinilo (1 peso, 1 eq) en tolueno (7 vol) a presión reducida, luego se lavó con nitrógeno. A la mezcla se le añadieron N-Boc-piperazina (1,05 eq), carbonato de cesio molido (1,5 eq), (+/-)-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP, 0,15 eq) y acetato de paladio (0,05 eq). La mezcla resultante se agitó a 95ºC durante 16 horas. La disolución se enfrió y se concentró hasta aprox. 4 vol y se añadieron 10 vol de ciclohexano, lo que proporcionó una suspensión. La suspensión se agitó durante 30 minutos y se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice (aprox 2,5 vol). El filtrado se lavó con 10 vol de agua y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido pardo, que se llevó directamente a la etapa siguiente.
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2-Metil-5-(1-piperazinil)quinolina
A una disolución de 4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo en 2-propanol (3 vol) se le añadió gota a gota ácido clorhídrico (37%, 3 vol). La mezcla se agitó a 40ºC durante 1,5 horas y luego se concentró. Se añadió agua (30 vol) y la disolución se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 vol). La capa acuosa se basificó con una disolución de carbonato sódico acuoso y se extrajo con diclorometano (5 x 40 vol). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (80% teórico, 2 etapas).
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1-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E85)
Se suspendieron metanosulfonato de 2-[3-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]etilo (1,32 peso) y 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (1 peso) en acetonitrilo (5 vol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió diisopropiletilamina (1,53 vol) gota a gota durante 30 minutos, y la mezcla se agitó luego a 75º durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró hasta 2 vol y se diluyó con acetato de etilo (7 vol). La capa orgánica se lavó con una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio (2 x 3 vol), seguida de agua (1 x 3 vol). La capa orgánica se evaporó hasta secarse, lo que proporcionó el compuesto del título como una espuma marrón (70% teórico).
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Sal sulfato de E85: Sulfato de 1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona
Se suspende 1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (300 mg, 1 peso) en metanol (6,0 ml, 20 vol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se dosifica una disolución de ácido sulfúrico (71 mg, 1 eq) en metanol. La disolución clara se siembra y se observa la cristalización del sólido. La suspensión se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtra y se seca a temperatura ambiente a vacío para dar la sal deseada.
1-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona puede existir como dos formas físicas diferentes, la forma 1 o la forma 2.
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1-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona, forma 1
La base libre se disolvió completamente en DCM (10 volúmenes) a reflujo. La mezcla se concentró a vacío (evaporador giratorio) a 40ºC (temperatura externa), hasta que se inició la cristalización (la mezcla se redujo hasta 2-3 volúmenes). La suspensión se enfrió hasta 25ºC, luego se añadió agitando éter metil terc-butílico (10 volúmenes). La suspensión se agitó a 25ºC durante 18 horas. El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter metil terc-butílico (1 vol) y se secó a 40ºC durante 18 horas para proporcionar el compuesto del título; P.f. 170ºC.
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1-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona, forma 2
La base libre se disolvió completamente en DCM (10 volúmenes) a reflujo. La disolución se enfrió hasta 25ºC, luego se añadió agitando éter metil terc-butílico. La suspensión se agitó a 25ºC durante la noche. El precipitado así formado se separó por filtración, se lavó con éter metil terc-butílico (1:1, 2 x 1 volumen) y se secó a 40ºC durante 18 horas para proporcionar el compuesto del título; P.f. 164ºC.
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Ejemplo 86
Dihidrocloruro de 3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E86)
El compuesto del título se preparó con 81% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de ureas y carbamatos cíclicos (Método G) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D3) y cloruro (2-bromoetil)carbámico.
MS: (ES) m/z: 417 [MH^{+}]. C_{25}H_{28}N_{4}O_{2} requiere 416.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,99 (bs, 1 H), 8,87 (bm, 1 H), 7,91 (bm, 2H), 7,79 (bm, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,40 (m, 3H), 7,08 (d, 1 H), 4,43 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,72-3,3 (m, 10H), 3,15 (m, 2H), 2,87 (bs, 3H).
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Ejemplo 87
Dihidrocloruro de 1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (E87)
El compuesto del título se preparó con 87% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de ureas y carbamatos cíclicos (Método G) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D3) y 1-cloro-3-isocianatopropano.
MS: (ES) m/z: 430 [MH^{+}]. C_{26}H_{31}N_{5}O requiere 429.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,05 (bs, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,97 (s, 2H), 7,84 (d, 1 H), 7,46 (bs, 1 H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (dd, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 3,70 (bm, 4H), 3,63 (t, 2H), 3,6-3,3 (bm, 6H), 3,24 (t, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,95 (t, 2H).
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Ejemplo 88
Dihidrocloruro de 3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)tetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona (E88)
El compuesto del título se preparó con 75% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de ureas y carbamatos cíclicos (Método G) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D3) y cloruro (3-cloropropil)carbámico. MS: (ES) m/z: 431 [MH^{+}]. C_{26}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 430.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,89 (bs, 1 H), 8,84 (bm, 1 H), 7,89 (bm, 2H), 7,76 (bm, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,31 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,72-3,3 (m, 10H), 3,66 (t, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,85 (bs, 3H), 2,10 (m, 2H).
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Procedimiento general para la síntesis de derivados de amida, urea y carbamato cíclicos de 1-(3-aminofenil)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etanol (D8) y sus correspondientes sales dihidrocloruro comenzando por amidas, ureas y carbamatos 1-(3-acetilfenil)-2-cíclicos. Método H
Se añadió gota a gota AlCl_{3} (1% p/p) y luego bromo (1 eq) a una disolución agitada de una amida, urea o carbamato 1-(3-acetilfenil)-2-cíclico (1 eq) en Et_{2}O o diclorometano a 0ºC. La disolución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con una disolución saturada acuosa de NaHCO_{3}, una disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl y salmuera, y luego se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se concentró a presión reducida. El material bruto se disolvió en dimetilformamida y se añadieron 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D3) (1 eq) y Na_{2}CO_{3} (1,5 eq). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2-4 h. Se añadió luego MeOH en un volumen equivalente con respecto a la dimetilformamida, seguido de NaBH_{4} (2 eq), y la disolución se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó con un cartucho SCX. El material bruto se purificó en un cartucho SPE (sílice) eluyendo con un gradiente de diclorometano/MeOH 99/1 a diclorometano/MeOH 98/2 para proporcionar el compuesto final (rendimientos en el intervalo de 39 a 71%).
La base libre podría convertirse en su sal dihidrocloruro disolviendo el compuesto en Et_{2}O y MeOH, y añadiendo una disolución etérea 1 M de HCl (2,1 eq) gota a gota. Precipitó un sólido amarillo y la suspensión se agitó durante 15 min. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un material bruto que se trituró con Et_{2}O. El compuesto final se recuperó luego por filtración (rendimiento cuantitativo).
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Ejemplo 89
Dihidrocloruro de 1-(3-{1-hidroxi-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-pirrolidinona (E89)
El compuesto del título se preparó con 25% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de derivados amida, urea y carbamato cíclicos de 1-(3-aminofenil)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etanol (Método H), comenzando por 1-(3-acetilfenil)-2-pirrolidinona (D9) y 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D3).
MS: (ES) m/z: 431 [MH^{+}] C_{26}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 430.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,2 (bs, 1H), 8,8 (bs, 1H), 7,86 (bs, 2H), 7,81 (s, 1 H), 7,73 (bs, 1 H), 7,54 (dd, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 7,38 (bs, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 6,36 (bs, 1 H), 5,18 (dd, 1 H), 3,83 (t, 2H), 3,76 (bt, 2H), 3,7-3,2 (m, 8H), 2,83 (bs, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,07 (q, 2H).
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Ejemplo 90
Dihidrocloruro de 1-(3-{1-hidroxi-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-azetidinona (E90)
El compuesto del título se preparó con 39% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de derivados amida, urea y carbamato cíclicos de 1-(3-aminofenil)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etanol (Método H), comenzando por 1-(3-acetilfenil)-2-azetidinona (D10) y 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D3).
MS: (ES) m/z: 417 [MH^{+}]. C_{25}H_{28}N_{4}O_{2} requiere 416.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,35 (bs, 1 H), 8,84 (bs, 1 H), 7,91 (bs, 2H), 7,77 (bs, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,40 (t+bs, 2H), 7,23 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,38 (bs, 1 H), 5,19 (d, 1 H), 3,8-3,2 (m, 12H), 3,09 (t, 2H), 2,86 (bs, 3H).
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Ejemplo 91
Dihidrocloruro de 3-(3-{1-hidroxi-2-[4-(2-metil)-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E91)
El compuesto del título se preparó con 34% de rendimiento de acuerdo con el método general para la síntesis de los derivados amida, urea y carbamato cíclicos de 1-(3-aminofenil)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etanol (Método H), comenzando por 1-(3-acetilfenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (D11) y 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D3).
MS: (ES) m/z: 433 [MH^{+}]. C_{25}H_{28}N_{4}O_{3} requiere 432.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,3 (bs, 1 H), 8,8 (bs, 1 H), 7,89 (bs, 2H), 7,76 (bs, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,20 (d, 1 H), 6,4 (bs, 1 H), 5,21 (dd, 1 H), 4,45 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,76 (bt, 2H), 3,7-3,2 (m, 8H), 2,85 (bs, 3H).
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Ejemplo 92
Dihidrocloruro de 1-(3-{1-hidroxi-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E92)
El compuesto del título se preparó con 26% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de derivados amida, urea y carbamato cíclicos de 1-(3-aminofenil)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etanol (Método H), comenzando por 1-(3-acetilfenil)-2-imidazolidinona (D12) y 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D3).
MS: (ES) m/z: 432 [MH^{+}]. C_{25}H_{29}N_{5}O_{2} requiere 431.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,2 (bs, 1 H), 8,8 (bs, 1 H), 7,87 (bs, 2H), 7,74 (bs, 2H), 7,43 (dd, 1 H), 7,40 (bs, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 6,98 (bs, 1 H), 6,3 (bs, 1 H), 5,14 (dd, 1 H), 3,84 (t, 2H), 3,78 (bt, 2H), 3,7-3,0 (m, 10H), 2,84 (bs, 3H).
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Ejemplo 93
1-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,5-pirrolidinadiona (E93)
Se añadió dihidro-2,5-furandiona (2 eq) a una disolución agitada de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6)(1 eq) en tolueno/piridina (3:2) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La disolución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, luego se irradió en un reactor de microondas (Personal Chemistry Emrys^{TM} Optimiser, 300W, 170ºC, 20 min, 4 ciclos), se diluyó con diclorometano y se lavó con una disolución saturada acuosa de NH_{4}Cl y salmuera, y luego se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó en un cartucho SPE (sílice) eluyendo con un gradiente de diclorometano/MeOH 99/1 a diclorometano/MeOH 98/2 para proporcionar el compuesto final con 76% de rendimiento.
La base libre se convirtió en su sal dihidrocloruro disolviendo el compuesto en Et_{2}O y MeOH, y añadiendo una disolución etérea 1 M de HCl (2,1 eq) gota a gota. Precipitó un sólido amarillo y la suspensión se agitó durante 15 min. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un material bruto que se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título.
MS: (ES) m/z: 429 [MH^{+}]. C_{26}H_{28}N_{4}O_{2} requiere 428.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,1 (bs, 1 H), 8,91 (bs, 1 H), 7,94 (bs, 2H), 7,81 (bs, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 7,44 (bs, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 3,73 (bm, 2H), 3,59 (bm, 2H), 3,48 (bm, 4H), 3,33 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,89 (bs, 3H), 2,80 (bs, 4H).
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Ejemplo 94
Dihidrocloruro de N-(3-{2-[4-(7-cloro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)acetamida (E94)
El compuesto del título se preparó con 65% de rendimiento, de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B), comenzando por 3-{2-[4-(7-Cloro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D18) y cloruro de acetilo.
MS: (ES) m/z: 423 [MH^{+}]. C_{24}H_{27}CIN_{4}O requiere 422.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,68 (bs, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,53 (bs, 1H), 7,80 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,28 (m, 2H), 6,97 (d, 1 H), 4-3,2 (bm, 10H), 3,07 (dd, 1 H), 2,74 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
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Ejemplo 95
Dihidrocloruro de N-(3-{2-[4-(7-cloro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)metanosulfonamida (E95)
El compuesto del título se preparó con 65% de rendimiento, usando un procedimiento similar al ejemplo E43, comenzando por 3-{2-[4-(7-cloro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D18) y cloruro de metanosulfonilo.
MS: (ES) m/z: 459 [MH^{+}]. C_{23}H_{27}ClN_{4}O_{2}S.2HCl requiere 458.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,69 (bs, 1 H), 9,80 (s, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 3,7-3,2 (bm, 10H), 3,09 (dd, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).
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Ejemplo 96
Dihidrocloruro de N^{1},N^{1}-Dimetil-N^{2}-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)glicinamida (E96)
Se añadieron diisopropiletilamina (2 eq), Nal (2 eq) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (1,1 eq) secuencialmente a una disolución agitada de 3-{2-[4-(7-cloro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (1 eq) en dimetilformamida a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La disolución se agitó durante 2 h a 60ºC, luego el disolvente se eliminó mediante un cartucho SCX. El material bruto se purificó en un cartucho SPE (sílice) eluyendo con un gradiente de diclorometano/MeOH 99/1 a diclorometano/MeOH 98/2 para proporcionar el compuesto final con 38% de rendimiento.
La base libre se convirtió en su sal dihidrocloruro disolviendo el compuesto en Et_{2}O y MeOH, y añadiendo una disolución etérea 1 M de HCl (2,1 eq) gota a gota. Precipitó un sólido amarillo y la suspensión se agitó durante 15 min. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un material bruto que se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título.
MS: (ES) m/z: 466 [MH^{+}]. C_{26}H_{32}ClN_{5}O requiere 465.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD) \delta (ppm): 9,19 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,32 (bs, 1 H), 7,25 (bd, 1 H), 7,19 (bd, 1 H), 4,37 (bs, 2H), 3,85 (bd, 2H), 3,65 (bm, 4H), 3,60 (dd, 2H), 3,45 (bt, 2H), 3,25 (dd, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).
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Ejemplo 97
2-Metil-5-(4-{[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]acetil}-1-piperazinil)quinolina (E97)
Se añadieron EDC\cdotHCl (1,5 eq), HOBt (2 eq) y 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D3)(1 eq) secuencialmente a una disolución agitada de ácido [3-(1H-pirazol-1-il)fenil]acético (D19) (1,1 eq) en dimetilformamida a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. El disolvente se eliminó con un cartucho SCX. El material bruto se purificó en un cartucho SPE (sílice) eluyendo con un gradiente de diclorometano/MeOH 99/1 a diclorometano/MeOH 98/2 para proporcionar el compuesto del título con 74% de rendimiento.
MS: (ES) m/z: 412 [MH^{+}]. C_{25}H_{25}N_{5}O requiere 411.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,36 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 4,0-3,7 (m, 4H), 3,1-2,9 (m, 4H), 2,72 (s, 3H).
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Ejemplo 98
2-Metil-5-(4-{2-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]etil}-1-piperazinil)quinolina (E98)
Se añadió disolución 1 M en tetrahidrofurano de complejo borano-tetrahidrofurano (3 eq) a una disolución agitada de 2-metil-5-(4-{[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]acetil}-1-piperazinil)quinolina (E97)(1 eq) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente en una atmósfera inerte. La disolución se calentó a 60ºC durante 3 h. Se añadió una disolución acuosa 3N de HCl y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El material bruto se purificó con un cartucho SCX, proporcionando el compuesto del título con 52% de rendimiento.
MS: (ES) m/z: 398 [MH^{+}]. C_{25}H_{27}N_{5} requiere 397.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,65 (t, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,50 (dd, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,45 (t, 1 H), 3,20 (m, 4H), 3,0-2,7 (m, 8), 2,70 (s, 3H).
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Ejemplo 99
N-(3-{2-[4-(6-Fluoro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)acetamida (E99) 4-(6-fluoro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se agitó una mezcla de 5-bromo-6-fluoro-2-metilquinolina (Chem. Pharm. Bull., 1989, 37(8), 2103-8, 0.285 g), 1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,265 g, 1,2 equiv.), Pd(OA)2 (15 mol%, 0,04 g), bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP, 30 mol%, 0,221 g), carbonato de cesio (1,5 equiv. 0,580 g) y tolueno (3,5 ml) a 120ºC durante 20 h en un tubo sellado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró. Este producto bruto se purificó por cromatografía rápida [SiO_{2}; DCM-MeOH (99:1)\rightarrow(90:10)] para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,270 g, 65% de rendimiento).
MS: (ES/+) m/z: 346 [MH^{+}]. C_{19}H_{24}FN_{3}O_{2} requiere 345.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,55 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,40-7,2 (m, 2H), 3,5-2,9 (m, 8H), 2,65 (s, 3H), 1,5 (s, 9H).
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6-Fluoro-2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina
Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4M, 4 ml) a una disolución de 1,1-dimetiletil-4-(6-fluoro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinacarboxilato (0,178 g) en dioxano (4 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. La mezcla se concentró a vacío y se repartió entre disolución acuosa de hidróxido sódico y DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el compuesto del título (198 mg, 100% de rendimiento).
MS: (ES/+) m/z: 246 [MH^{+}]. C_{14}H_{16}FN_{3} requiere 245.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,55 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,40-7,2 (m, 2H), 3,5-2,9 (m, 8H), 2,65 (s, 3H).
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6-Fluoro-2-metil-5-{4-[2-(3-nitrofenil)etil]-1-piperazinil}quinolina
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml; 3 eq) a una disolución de 2-metil-5-(1-piperazinil)-6-fluoro quinolina (0,075 g; 1 eq) y metanosulfonato de 2-(3-nitrofenil)etilo (D4) (0,08; 1,1 eq) en dimetilformamida (3,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 10 horas. La disolución oscura se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (3 ml) y salmuera (1 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3x3 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (98:2) para dar el compuesto del título con 42% de rendimiento (0,05 g).
MS: (ES) m/z: 395,2 [MH]^{+}. C_{22}H_{23}FN_{4}O_{2} requiere 394.
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3-{2-[4-(6-Fluoro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina
Una disolución de 6-fluoro-2-metil-5-{4-[2-(3-nitrofenil)etil]-1-piperazinil}quinolina (0,05 g; 1 eq) en metanol (3 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hierro en polvo (0,05 g; 7 eq) y cloruro de amonio (0,05 g; 7 eq) en agua (3 ml). Los reaccionantes se calentaron a reflujo durante 8 horas, añadiendo cantidades adicionales de hierro en polvo (total 0,05 g; 7 eq) y cloruro de amonio (0,05 g; 7 eq) en 3 porciones durante la reacción. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró usando un filtro Millipore. El filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (5 ml) y una disolución saturada acuosa de hidrógenocarbonato sódico (2 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3x5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título con 91% de rendimiento (0,04 g).
MS: (ES) m/z: 365 [MH]^{+}. C_{22}H_{26}N_{4} requiere 346.
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) (ppm): 8,50 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,65 (bs, 1H), 6,60 (m, 2H), 3,3-2,8 (bm, 12H), 3,15 (t, 4H), 2,75 (s, 3H).
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N-(3-{2-[4-(6-Fluoro-2-metil-5-quinolinil)-1piperazinil]etil}fenil)acetamida (E99)
El compuesto del título se preparó con 78% de rendimiento de acuerdo con el Método B para la preparación de las amidas, comenzando por 3-{2-[4-(6-fluoro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina D6 y cloruro de acetilo.
MS: (ES) m/z: 407,5 [MH^{+}]. C_{24}H_{27}FN_{4}O requiere 406.
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 9,67 (bs, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,46 (bs, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,17 (bs, 4H), 2,8-2,5 (bm, 8H), 2,64 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
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Ejemplo 100
N-(3-{2-[4-(8-Fluoro-2-metil-5-quinolinil)-1piperazinil]etil}fenil)acetamida (E100) Trifluorometanosulfonato de 8-fluoro-2-metil-5-quinolinilo
Se enfrió una disolución de 8-fluoro-2-metil-quinolin-5-ol (WO/2002034754) (103 mg, 0,58 mmol) y piridina (1 ml) en diclorometano (4 ml) hasta 0ºC y se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (144 \muL). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 1 h, luego se vertió en agua y se extrajo en acetato de etilo.Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (4:6) para producir el compuesto del título (134 mg, 74% de rendimiento);
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 8,31 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 2,82 (s, 3H).
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Éster terc-butílico de ácido 4-(8-fluoro-2-metil-5-quinolin-5-il)-piperazina-1-carboxílico
Se añadieron 1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (96 mg, 0,52 mmol), carbonato de cesio (211 mg, 0,65 mmol), acetato de paladio (14 mg, 0,06 mmol) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (80 mg, 0,13 mmol) a una disolución de trifluorometanosulfonato de 8-fluoro-2-metil-5-quinolinilo (134 mg, 0,43 mmol) en tolueno (1,5 ml) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se inactivó usando una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:9) para pro-
ducir el compuesto del título (50 mg, 34% de rendimiento). MS: (ES) m/z: 346 [MH^{+}]. C_{19}H_{14}FN_{3}O_{2} requiere 345.
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8-Fluoro-2-Metil-5-piperazin-1-il-quinolina
Se disolvió éster terc-butílico de ácido 4-(8-fluoro-2-Metil-5-quinolin-5-il)-piperazina-1-carboxílico (50 mg, 0,14 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml) y HCl (2,5 ml de una disolución 4N en dioxano) bajo agitación. Después de agitar durante 4 horas, el disolvente se evaporó para proporcionar un sólido blanco que se disolvió en agua, se convirtió a una base con hidróxido sódico sólido (pH>10) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y luego se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (50 mg, 70% de rendimiento).
MS: (ES) m/z: 246 [MH^{+}]. C_{14}H_{16}FN_{3} requiere 245.
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8-Fluoro-2-metil-5-{4-[2-(3-nitrofenil)etil]-1-piperazinil}quinolina
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,25 ml; 3 eq) a una disolución de 2-metil-5-(1-piperazinil)-8-fluoro quinolina (0,170 g; 1 eq) y metanosulfonato de 2-(3-nitrofenil)etilo (D4) (0,17 g; 1 eq) en dimetilformamida (4,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 10 horas. La disolución oscura se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (3 ml) y salmuera (1 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (98:2) para dar el compuesto del título con 46% de rendimiento (0,126 g).
MS: (ES) m/z: 395,5 [MH]^{+}. C_{22}H_{23}FN_{4}O_{2} requiere 394.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,38 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,56 (m, 1 H), 7,50 (t, 1H), 7,35 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 3,15 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 7H), 2,75 (s, 3H).
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3-{2-[4-(8-Fluoro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina
Una disolución de 8-fluoro-2-metil-5-{4-[2-(3-nitrofenil)etil]-1-piperazinil}quinolina (0,126 g; 1 eq) en metanol (4 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hierro en polvo (0,125 g; 7 eq) y cloruro de amonio (0,119 g; 7 eq) en agua (4 ml). Los reaccionantes se calentaron a reflujo durante 8 horas, añadiendo cantidades adicionales de hierro en polvo (total 0,125 g; 7 eq) y cloruro de amonio (0,119 g; 7 eq) en 3 porciones durante la reacción. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró usando un filtro Millipore. El filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (5 ml) y una disolución saturada acuosa de hidrógenocarbonato sódico (2 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3x5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título con 77% de rendimiento, 0,090 g).
MS: (ES) m/z: 365,3 [MH]^{+}. C_{22}H_{25}FN_{4} requiere 364.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,36 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 3,70 (bs, 2H), 3,15 (bm, 4H), 2,80-2,70 (m, 7H), 2,75 (s, 3H).
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N-(3-{2-[4-(8-Fluoro-2-metil-5-quinolinil)-1piperazinil]etil}fenil)acetamida (E100)
El compuesto del título se preparó con 26% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(8-fluoro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina y cloruro de acetilo.
MS: (ES) m/z: 407,5 [MH^{+}]. C_{24}H_{27}FN_{4}O requiere 406.
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,74 (bs, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,46 (dd, 1H), 7,63 (bs, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,69 (bd, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
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Ejemplo 101
Dihidrocloruro de (2-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)tiocarbamato de O-metilo (E101)
El compuesto del título se preparó con 55% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de carbamatos (Método D) comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y clorotionoformiato de fenilo. El producto bruto obtenido se hidrolizó con NaOH acuoso 1N en THF/MeOH 4:1 y se purificó de acuerdo con el procedimiento general indicado arriba.
MS: (ES/+) m/z: 421 [MH^{+}] C_{25}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 420.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11 (2H, s), 8,90 (1H, bs), 7,94 (2H, bs), 7,81 (1H, bs), 7,43 (1 H, m), 7,33 (2H, t), 7,19 (1 H, d), 4,0-3,2 (15H, m), 2,96 (3H, s).
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Ejemplo 102
N-(3-{1-Hidroxi-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)acetamida (E102) N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]acetil}fenil)acetamida
A una disolución agitada de 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D6, 0,14 g, 1 eq) en DMF (5 ml) seca se le añadieron gota a gota carbonato de potasio (0,11 g, 1,2 eq) y una disolución de N-[3-(2-cloroacetil)fenil]acetamida (J. Chem. Soc., 1949, 552, 553, 0,17 g, 1,2 eq) en DMF (3 ml) bajo una atmósfera inerte. Se agitó la reacción durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con agua (8 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida. El material bruto se purificó en un cartucho SPE (Sílice) usando como eluyente DCM-metanol (95:5), para proveer el compuesto del título con 42% de rendimiento (0,104 g).
MS: (ES) m/z: 403,2 [MH^{+}]. C_{24}H_{26}N_{4}O_{2} requiere 402.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,40 (d, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,59 (t, 2 H), 7,45 (t, 1 H), 7,39 (bs, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 3,95 (s, 2 H), 3,18 (t, 4 H), 2,91 (bs, 4 H), 2,74 (s, 3 H), 2,23 (s, 3H).
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N-(3-{1-Hidroxi-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)acetamida (E102)
Se añadió borohidruro de sodio (0,015 g, 1,6 eq) a una disolución agitada de N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]acetil}fenil)acetamida.
(0,102 g, 1 eq) en DCM seco (2 ml) enfriada hasta 0ºC en una atmósfera inerte. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material bruto se purificó en un cartucho SPE (Sílice) usando como eluyente DCM-metanol (97:3), para proveer el compuesto del título con 42% de rendimiento (0,104 g).
MS: (ES) m/z: 405,3 [MH^{+}]. C_{24}H_{28}N_{4}O_{2} requiere 404.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,60 (s+d, 2H), 7,40 (d, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,30-7,2 (d+s, 2 H), 7,20-7,10 (t, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 4,8 (dd, 1 H), 3,10 (bs, 4 H), 3,0 (bs, 2 H), 2,7 (m, 4 H), 2,7 (s, 3 H), 2,1 (s, 3 H).
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Ejemplo 103
N-(5-Cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E103)
Se añadió trietilamina (6 eq) y luego trifosgeno (0,5 eq) en porciones a una disolución agitada de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) (1 eq) en diclorometano a 0ºC bajo una atmósfera inerte. La reacción se agitó durante 1 h. A la mezcla se le añadieron acetonitrilo, diisopropiletilamina (2 eq) y 5-cloro-1,3-benzoxazol-2-amina (1,1 eq). La reacción se agitó durante 16 h.
La mezcla se extrajo con diclorometano y se lavó con disolución saturada acuosa de hidrógenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en un cartucho SPE (sílice), usando como eluyente un gradiente de diclorometano/MeOH 99:1 a diclorometano/MeOH 98:2 para proporcionar el compuesto del título (47% de rendimiento).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35(1H, d), 7,8 (1H, d), 7,6 (1H, t), 7,55 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,35-7,20 (4H, m), 7,15 (1H, d), 7,05 (1H, d), 3,35 (4H, m), 3,2 (4H, m), 3,1 (4H, s), 2,75 (3H, s).
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Ejemplo 104
(R o S) Dihidrocloruro de N-(3-{1-hidroxi-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida (E104)
Se separó N-(3-{1-hidroxi-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida racémica (E40) por HPLC quiral preparativa, usando una columna Daicel Chiralcel OJ y una mezcla de n-hexano y etanol (75:25) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como el enantiómero de primera elución.
MS: (ES/+) m/z: 502 [MH^{+}]. C_{28}H_{31}N_{5}O_{2}S requiere 501,65.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,18 (2 H, br s), 8,85 (1H, br s), 7,89 (3H, s), 7,77 (1 H, br s), 7,53 (1 H, d), 7,37 (2H, m), 7,18 (1 H, d), 6,36 (1 H, br s), 5,17 (1 H, dd), 3,80-3,20 (10H, m), 2,85 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,53 (3H, s).
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Ejemplo 105
(S o R) Dihidrocloruro de N-(3-{1-hidroxi-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida (E105)
Se separó N-(3-{1-hidroxi-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida racémica usando HPLC quiral preparativa, usando una columna Daicel Chiralcel OJ y una mezcla de n-hexano y etanol (75:25) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como el enantiómero de segunda elución.
MS: (ES/+) m/z: 502 [MH^{+}]. C_{28}H_{31}N_{5}O_{2}S requiere 501,65.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,18 (2 H, br s), 8,85 (1H, br s), 7,89 (3H, s), 7,77 (1 H, br s), 7,53 (1 H, d), 7,37 (2H, m), 7,18 (1 H, d), 6,36 (1 H, br s), 5,17 (1 H, dd), 3,80-3,20 (10H, m), 2,85 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,53 (3H, s).
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Procedimiento general para la preparación de imidas comenzando por 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6): Método I
Se calentó una disolución de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6), anhídrido ftálico (2 eq) en piridina seca y tolueno seco (relación 2/3) en un aparato de microondas a 160ºC durante 20 minutos en una atmósfera inerte. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM y disolución saturada acuosa de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía, usando un cartucho SPE (sílice) y elución en gradiente de diclorometano/MeOH 99/1 a diclorometano/MeOH 95:5 para proporcionar los compuestos finales (rendimientos en el intervalo de 55 a 94%).
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Ejemplo 106
2-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (E106)
Se preparó a partir de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 2-benzofuran-1,3-diona según el Método I.
MS: (ES) m/z: 477,3 [MH]^{+}. C_{30}H_{28}N_{4}O_{2} requiere 476.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,37 (d, 1 H), 7,94 (m, 2 H), 7,79 (m, 2 H), 7,70 (d, 1 H), 7,56 (t, 1 H), 7,43 (t, 1 H), 7,31-7,22 (m, 4 H), 7,06 (d, 1 H), 3,10 (m, 4 H), 2,90 (m, 2 H), 2,80 (m, 6 H), 2,70 (s, 3 H).
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Ejemplo 107
2-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (E107)
Se añadió lentamente una disolución de trimetilaluminio (2,0 M en hexano, 1 eq) a una disolución agitada de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6, 1 eq) en diclorometano (0,1 M) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, luego se añadió gota a gota una disolución de ftalida (1 eq) en diclorometano. La disolución se agitó durante 2 h a 0ºC, después se repartió entre disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y la disolución se concentró a presión reducida. El producto bruto 2-(hidroximetil)-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida se disolvió en diclorometano, después se añadieron sucesivamente N,N-diisopropiletilamina (1 eq.) y cloruro de metanosulfonilo (1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se repartió entre disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía (cartucho SPE, sílice), eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:2) a (98:2) para dar el compuesto del título (45% de rendimiento).
MS: (ES) m/z: 463,3 [MH]^{+}. C_{30}H_{30}N_{4}O requiere 462.
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^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,41 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,62-7,48 (m, 3 H), 7,44 (d, 1 H), 7,34-7,22 (m, 2 H), 7,17 (m, 2 H), 7,09 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 3,17 (t, 4 H), 2,94-2,74 (m, 8 H), 2,74 (s, 3 H).
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Ejemplo 108
4-fluoro-2-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (E108)
Se preparó a partir de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 4-fluoro-2-benzofuran-1,3-diona según el Método I.
MS: (ES) m/z: 495,3 [MH]^{+}. C_{30}H_{27}FN_{4} O_{2} requiere 494.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,42 (d, 1 H), 7,84-7,82 (m, 2 H), 7,75 (d, 1 H), 7,62 (t, 1 H), 7,51-7,47 (m, 2 H), 7,35-7,28 (m, 4 H), 7,12 (d, 1 H), 3,19 (bs, 4 H), 3,10 - 2,70 (m, 8 H), 2,76 (s, 3 H).
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Ejemplo 109
5,6-dicloro-2-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se preparó a partir de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 5,6-dicloro-2-benzofuran-1,3-diona según el Método I.
MS: (ES) m/z: 545,2 [MH]^{+}. C_{30}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{2} requiere 544.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,42 (d, 1 H), 8,07 (s, 2 H), 7,75 (d, 1 H), 7,62 (t, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 7,36-7,28 (m, 4 H), 7,11 (d, 1 H), 3,18 (bs, 4 H), 3,10 - 2,70 (m, 6 H), 2,99 (t, 2 H), 2,76 (s, 3 H).
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Ejemplo 110
5-metil-2-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (E110)
Se preparó a partir de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) y 5-metil-2-benzofuran-1,3-diona según el Método I.
MS: (ES) m/z: 491,3 [MH]^{+}. C_{31}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 490.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,42 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,64-7,60 (m, 2 H), 7,48 (t, 1 H), 7,35-7,29 (m, 4 H), 7,13 (d, 1 H), 3,21 (bs, 4 H), 3,10-2,80 (m, 8 H), 2,77 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H).
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Ejemplo 111
4-(Metoxi)-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)benzamida (E111) 5-{4-[2-(3-bromofenil)propil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D20)
Se añadió una disolución de cloruro de zinc(II)(0,5 M, THF, 0,5 eq., 234 uL) a una disolución agitada de 1-(3-bromofenil)-2-propanona (50 mg) y 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D3) (2,0 eq., 107 mg) en metanol (1 ml). La mezcla se agitó 10 minutos, luego se añadió una disolución de cianoborohidruro de sodio (1 M, THF, 1,0 eq., 234 uL). La mezcla blanca resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que la hplc demostró la desaparición completa del material de partida. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con disolución acuosa de hidróxido sódico (1 M) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía usando un cartucho SPE (SiO_{2}) con DCM-metanol (98:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 50% de rendimiento).
MS: (ES/+) m/z: 424, 426 [MH^{+}]. C_{23}H_{26}BrN_{3} requiere 423, 425.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,30 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,70 (t, 1 H), 7,50-7,30 (m, 6H), 3,25-2,95 (m, 10H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (m, 1 H), 1,15 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(Metoxi)-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)benzamida (E111)
El compuesto del título se preparó con 21% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-bromofenil)propil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D20) y 4-metoxibenzamida.
\global\parskip1.000000\baselineskip
MS: (ES/+) m/z: 495 [MH^{+}]. C_{31}H_{34}N_{4}O_{2} requiere 494.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO) \delta (ppm): 10,63 (br s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,91 (br s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,86 (m, 3H), 7,74 (br s, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,41 (br s, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 7,08 (d, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,66 (br s, 4H), 3,80-2,70 (m, 10H), 1,28 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112
2-Fluoro-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)benzamida (E112)
El compuesto del título se preparó con 40% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-bromofenil)propil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D20) y 2-fluorobenzamida.
MS: (ES/+) m/z: 483 [MH^{+}]. C_{30}H_{31}FN_{4}O requiere 482.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,85 (br s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,97 (br s, 1H), 7,92 (br s, 2H), 7,83 (s, 1 H), 7,78 (br s, 1 H), 7,68 (td, 1 H), 7,61 (qd, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,43 (br s, 1 H), 7,40 - 7,34 (m, 3H), 7,11 (d, 1 H), 4,0-2,7 (m, 11 H), 2,88 (s, 3H), 1,28 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113
3-Fluoro-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)benzamida (E113)
El compuesto del título se preparó con 55% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-bromofenil)propil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D20) y 3-fluorobenzamida.
MS: (ES/+) m/z: 483 [MH^{+}]. C_{30}H_{31}FN_{4}O requiere 482.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,39 (s, 1 H), 10,30 (br s, 1 H), 8,77 (br s, 1 H), 7,90-7,82 (m, 5H), 7,70-7,52 (m, 3H), 7,48 (td, 1 H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,12 (d, 1 H), 3,8-2,7 (m, 14H), 1,28 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114
3-(Metoxi)-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)benzamida (E114)
El compuesto del título se preparó con 35% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-bromofenil)propil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D20) y 3-metoxibenzamida.
MS: (ES/+) m/z: 495 [MH^{+}]. C_{31}H_{34}N_{4}O_{2} requiere 494.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,7 (br s, 1 H), 10,29 (s, 1 H), 8,90 (Br s, 1 H), 7,89 (br s, 2H), 7,86 (s, 1 H), 7,75 (br s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,45 (br s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,66-2,86 (m, 14H), 2,78 (t, 1 H), 1,28 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115
N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)acetamida (E115)
El compuesto del título se preparó con 64% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-bromofenil)propil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D20) y acetamida.
MS: (ES/+) m/z: 403 [MH^{+}]. C_{25}H_{30}N_{4}O requiere 402.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,74 (br s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,93 (br s, 1H), 7,90 (br s, 2H), 7,76 (br s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,41 (br d, 2H), 7,31 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 3,80-2,73 (m, 11 H), 2,87 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,24 (d, 3H).
\newpage
Ejemplo 116
1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)-3-fenil-2-imidazolidinona (E116)
El compuesto del título se preparó con 55% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-bromofenil)propil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D20) y 1-fenil-2-imidazolidinona.
MS: (ES/+) m/z: 506 [MH^{+}]. C_{32}H_{35}N_{5}O requiere 505.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO) \delta (ppm): 10,4 (br s, 1 H), 8,80 (br s, 1 H), 7,83 (br s, 2H), 7,71 (s, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,70-7,60 (m, 1 H), 7,51 (br d, 1 H), 7,40 (m, 4H), 7,10-7,05 (m, 2H), 4,01 (br s, 4H), 3,78 (br m, 1 H), 3,66 (br m, 4H), 3,5 (br m, 5H), 2,87 (br m, 4H), 1,24 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117
3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E117)
El compuesto del título se preparó con 73% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-bromofenil)propil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D20) y 2-oxazolidona. MS: (ES/+) m/z: 431 [MH^{+}]. C_{26}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 430.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,6 (br s, 1H), 8,90 (br s, 1H), 7,87 (br s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,47 (t, 2H), 4,10 (2H), 3,77 (br m, 1H), 3,65 (br s, 4H), 3,50-3,40 (br m, 5H), 2,84 (br s, 4H), 2,80 (m, 1H), 1,25 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118
N-(3-{1-metil-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)acetamida (E118) (3-Nitrofenil)acetato de metilo
Se añadió cloruro de trimetilsililo (5,6 ml, 2,0 equiv.) a una disolución agitada de ácido (3-nitrofenil)acético (4,0 g) en metanol (60 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se concentró a presión reducida y se repartió entre DCM y disolución acuosa de hidrógeno carbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (4,2 g, 100%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(3-Nitrofenil)propanoato de metilo
Se añadió gota a gota una disolución de hexametildisilazida de litio (1 M, hexano, 1,0 eq., 21,5 ml) a una disolución agitada de (3-nitrofenil)acetato de metilo (4,2 g) en THF (30 ml) a - 30ºC. La mezcla se calentó a 0ºC y se volvió a enfriar hasta -30ºC, luego se añadió yodometano (1,0 equiv., 3,0 g). La disolución se calentó a temperatura ambiente y se vertió en disolución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto bruto se purificó usando cromatografía (SiO_{2}, SPE) usando ciclohexano/acetato de etilo (80/20) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo (1,50 mg, 30% de rendimiento).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,50 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(3-Nitrofenil)-1-propanol
Se añadió una disolución de borohidruro de litio (2M, THF, 2,0 equiv. 3,4 ml) a una disolución de 2-(3-nitrofenil)propanoato de metilo (0,7 g) en THF. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas, luego se concentró y vertió en ácido clorhídrico (10%) a 0ºC. La mezcla se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0,610 g, 100% de rendimiento).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 3,75 (d, 2H), 3,05 (sext, 1H), 1,30 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(3-Nitrofenil)propanal
A una suspensión agitada de 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin, 1,1 eq., 1,52 g) en DCM (4 ml) se le añadió 2-(3-nitrofenil)-1-propanol (0,610 g). La disolución resultante se agitó durante 1 h, luego se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con disolución acuosa de hidrógenocarbonato sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, luego se concentraron para producir un sólido pardo (1,4 g). Este sólido se disolvió en éter y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un líquido amarillo (0,57 g, 94% de rendimiento).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,70 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 3,75 (q, 1H), 1,50 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Metil-5-{4-[2-(3-nitrofenil)propil]-1-piperazinil}quinolina
Se agitó una mezcla de 2-(3-nitrofenil)propanal (1,2 equiv. 50 mg), 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D3) (52 mg) y DCM (2 ml) durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,2 equiv., 58 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó usando cromatografía de intercambio iónico (SCX-2), eluyendo con metanol seguido de amoniaco en metanol (1M). Las fracciones básicas se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía (SPE, SiO_{2}) usando DCM-metanol (98:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido amarillo (78 mg, 78% de rendimiento).
MS: (ES) m/z: 391 [MH]^{+}. C_{23}H_{26}N_{4}O_{2} requiere 390.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1H), 8,15 (br s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,25-3,00 (m, 5H), 2,75-2,50 (m, 9H), 1,30 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-Metil-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D21)
Se añadió gota a gota una disolución de 2-metil-5-{4-[2-(3-nitrofenil)propil]-1-piperazinil}quinolina (70 mg) en metanol (1 ml) a una suspensión agitada de polvo de hierro (3,0 equiv., 30 mg) y cloruro de amonio (5,0 equiv., 48 mg) en agua (1 ml). Los reaccionantes se calentaron a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró usando un filtro Millipore. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía (SiO_{2}, SPE) eluyendo con DCM-metanol (95:5) para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 60% de rendimiento).
MS: (ES) m/z: 361 [MH]^{+}. C_{23}H_{28}N_{4} requiere 360.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,30 (d, 1H), 87,70 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,25-7,00 (m, 2H), 6,60-6,50 (m, 3H), 3,10-2,50 (m, 14H), 1,30 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
N-(3-{1-metil-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)acetamida (E118)
El compuesto del título se preparó con 75% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{1-metil-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D21) y ácido acético.
MS: (ES/+) m/z: 403 [MH^{+}]. C_{26}H_{30}N_{6}O_{2} requiere 402.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,18 (bs, 1H), 10,02 (bs, 1H), 8,78 (bs, 1H), 7,88 (bs, 2H), 7,74 (bs, 1H), 7,67 (s. 1H), 7,44 (d, 1H), 7,38 (bs, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 3,70-3,20 (m, 1H), 2,85 (bs, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,35 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119
2-Fluoro-N-(3-{1-metil-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida (E119)
El compuesto del título se preparó con 64% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método C) comenzando por 3-{1-metil-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D21) y ácido 2-fluorobenzoico.
MS: (ES/+) m/z: 483 [MH^{+}]. C_{30}H_{31}FN_{4}O requiere 482.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,48 (s, 1H), 10,08 (bs, 1H), 8,76 (bs, 1H), 7,87 (bs, 3H), 7,72 (bs, 1H), 7,70-7,50 (m, 3H), 7,40-7,20 (m, 5H), 3,70-3,20 (br m, 10H), 2,84 (br s, 3H), 1,39 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 120
2,4-Dimetil-N-(3-{1-metil-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida (E120)
El compuesto del título se preparó con 87% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{1-metil-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D21) y ácido 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxílico.
MS: (ES/+) m/z: 501 [MH^{+}]. C_{29}H_{33}N_{5}OS requiere 500.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO) \delta (ppm): 10,63 (br s, 1H), 10,16 (S, 1H), 8,97 (br d, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,5 (m, 11H), 2,95 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,39 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121
7-Fluoro-2-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Se añadió lentamente una disolución de trimetilaluminio (2,0 M en hexano, 1 eq) a una disolución agitada de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) (1 eq) en diclorometano (0,1 M) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, después se añadió gota a gota una disolución de 7-fluoro-2-benzofuran-1(3H)-ona (1 eq, Chem. Pharm. Bull., 1985, 33(7), 2809-2820) en DCM. La disolución se agitó durante 2 h a 0ºC, después se repartió entre disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo. La fase orgánica secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto 2-fluoro-6-(hidroximetil)-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida se disolvió en DCM y a 0ºC. A la disolución agitada se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (1 eq.). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h, después se repartió entre disolución saturada acuosa de hidrógenocarbonato sódico y DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto 2-(clorometil)-6-fluoro-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida así obtenido se disolvió en metanol y se enfrió a 0ºC. A la disolución agitada se le añadió en porciones metóxido sódico (1,2 eq.). La disolución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La disolución se concentró y se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en un cartucho SPE (Sílice) eluyendo con DCM-metanol (96:4), para proveer el compuesto del título (24% de rendimiento).
La base libre podría convertirse en su sal dihidrocloruro disolviendo el compuesto en diclorometano y añadiendo una disolución etérea 1 M de HCl (2,1 eq) gota a gota. Precipitó un sólido amarillo y la suspensión se agitó durante 15 min. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un material bruto que se trituró con éter. El compuesto final se recuperó luego por filtración (rendimiento cuantitativo).
MS: (ES) m/z: 481,3 [MH]^{+}. C_{30}H_{29}FN_{4}O requiere 480.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,4 (vbs, 1 H), 8,60 (vbs, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,79-7,72 (m, 4 H), 7,60 (vbs, 1 H), 7,53-7,46 (d+t, 2 H), 7,34 (t+vbs, 2 H), 7,18 (d, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 3,80-3,10 (m, 12 H), 2,77 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122
(R o S) 3-(3-{2-[4-(2-Metil)-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E122)
Se separó 3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E 118) usando HPLC quiral preparativa [columna Daicel Chiralcel OD; n-hexano-etanol (55:45)] para proveer el compuesto del título en forma del enantiómero de primera elución.
(ES/+) m/z: 431 [MH^{+}]. C_{26}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 430.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,6 (br s, 1H), 8,90 (br s, 1H), 7,87 (br s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,47 (t, 2H), 4,10 (2H), 3,77 (br m, 1H), 3,65 (br s, 4H), 3,50-3,40 (br m, 5H), 2,84 (br s, 4H), 2,80 (m, 1H), 1,25 (d, 3H).
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Ejemplo 123
(S o R) 3-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E123)
Se separó 3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E 118) usando HPLC quiral preparativa [columna Daicel Chiralcel OD; n-hexano-etanol (55:45)] para proveer el compuesto del título en forma del enantiómero de segunda elución. (ES/+) m/z: 431 [MH^{+}]. C_{26}H_{3}N_{4}O_{2} requiere 430.
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^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,6 (br s, 1H), 8,90 (br s, 1H), 7,87 (br s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,47 (t, 2H), 4,10 (2H), 3,77 (br m, 1H), 3,65 (br s, 4H), 3,50-3,40 (br m, 5H), 2,84 (br s, 4H), 2,80 (m, 1H), 1,25 (d, 3H).
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Ejemplo 124
Dihidrocloruro de 1-(3-{2-[(2R)-2-metil-4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E124) 2-Metil-5-[(3R)-3-metil-1-piperazinil]quinolina
(2R)-2-Metilpiperazina (0,550 g; 2 eq), carbonato de cesio (1,78 g; 2 eq), acetato de paladio (0,123 g; 0,2 eq) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,513 g; 0,3 eq) se añadieron a una disolución de trifluorometanosulfonato de 2-metil-5-quinolinilo (D1) (0,8 g; 1 eq) en tolueno (30 ml) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó usando una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (95:5) para producir el compuesto del título con 58% de rendimiento (0,383 g).
MS: (ES) m/z: 242,3 [MH]^{+}. C_{15}H_{19}N_{3} requiere 241.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,40 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,61 (t, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 3,2 (m, 5 H), 2,85 (t, 1 H), 2,74 (s, 3 H), 2,5 (t, 1 H) 1,25 (d, 3 H).
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Dihidrocloruro de 1-(3-{2-[(2R)-2-metil-4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E124)
Una mezcla de N,N-diisopropiletilamina (0,072 ml; 2 eq), 2-metil-5-[(3R)-3-metil-1-piperazinil]quinolina (0,05 g; 1 eq), metanosulfonato de 2-[3-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]etilo (0,07 g; 1,2 eq) y acetonitrilo (0,5 ml) se irradió en un reactor de microondas (Personal Chemistry Emrys^{TM} Optimiser, 300W, 180ºC, 15 min). La disolución oscura se cargó a un cartucho de intercambio iónico SCX (5 g) y se eluyó con metanol, seguido de una disolución de amoniaco en metanol (1 M). Las fracciones básicas se concentraron a presión reducida y se purificaron adicionalmente por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano a diclorometano-metanol (98:2) para dar el intermedio de la base libre deseado con 67% de rendimiento. La sal dihidrocloruro relacionada se formó de acuerdo con la descripción expuesta en el procedimiento general para la preparación de amidas y sus correspondientes sales dihidrocloruro, a partir de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6) para dar el compuesto del título con 57% de rendimiento (0,03 g).
MS: (ES) m/z: 430,4 [MH]^{+}. C_{26}H_{31}N_{5}O requiere 429.
^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO) \delta (ppm): 10,8-10,66 (2bs, 1H); 8,54 (bs, 1H); 7,72 (bs, 1H); 7,61 (s, 1 H); 7,49 (m, 2 H); 7,41 (t, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,14 (m, 1H); 3,8 (t, 3H); 3,2 (t, 5H); 3,15/2,65 (bd-m, 7 H); 2,5 (s, 3 H); 1,3 (d, 3H),
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Ejemplo 125
3-(3-{2-[(2R)-2-Metil-4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E125) 3-[3-(2-Hidroxietil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó con 48% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 2-(3-bromofenil)etanol y 1,3-oxazolidin-2-ona.
MS: (ES) m/z: 208 [MH^{+}]. C_{11}H_{13}NO_{3} requiere 207.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,45 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,85 (bm, 2H), 2,87 (t, 2H), 1,58 (s, 1H).
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Metanosulfonato de 2-[3-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó con 93% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-[3-(2-hidroxietil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona y cloruro de metanosulfonilo. El material bruto se purificó en un cartucho SPE (Sílice) usando como eluyente un gradiente de ciclohexano (100%) a ciclohexano-acetato de etilo (8:2), para proporcionar el compuesto final.
MS: (ES) m/z: 286 [MH^{+}]. C_{12}H_{15}NO_{5}S requiere 285.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,5 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,3 (m, 4H), 4 (t, 2H), 3 (t, 2H), 2,8 (s, 3H).
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3-(3-{2-[(2R)-2-Metil-4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E125)
El compuesto del título se preparó con 33% de rendimiento, usando un procedimiento similar a E124, comenzando por 2-metil-5-[(3R)-3-metil-1-piperazinil]quinolina y metanosulfonato de 2-[3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]etilo.
MS: (ES) m/z: 431,4 [MH]^{+}. C_{26}H_{30}N_{4}0_{2} requiere 430.
^{1}H-NMR (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,8-10,66 (2bs, 1H); 8,54 (bs, 1H); 7,72 (bs, 1H); 7,61 (s, 1 H); 7,49 (m, 2 H); 7,41 (t, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,14 (m, 1H); 3,8 (t, 2H) 3,4 (m, 3H); 3,2 - 2,8 (bd-m, 9 H), 2,71 (bm, 2 H); 2,5 (s, 3H) 1,41 (d, 3H).
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Ejemplo 126
Dihidrocloruro de 1-(3-{2-[(2S)-2-metil-4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E126) 2-Metil-5-[(3S)-3-metil-1-piperazinil]quinolina
El compuesto del título se preparó con 27% de rendimiento, usando un procedimiento similar al ejemplo 127, comenzando por (2S)-2-metilpiperazina y trifluorometanosulfonato de 2-metil-5-quinolinilo (D1).
MS: (ES) m/z: 242,3 [MH]^{+}. C_{15}H_{19}N_{3} requiere 241.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,40 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,61 (t, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 3,2 (m, 5 H), 2,85 (t, 1 H), 2,74 (s, 3 H), 2,5 (t, 1 H) 1,1 (d, 3 H).
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Dihidrocloruro de 1-(3-{2-[(2S)-2-metil-4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E126)
El compuesto del título se preparó con 47% de rendimiento, usando un procedimiento similar al Ejemplo 127, comenzando por 2-metil-5-[(3S)-3-metil-1-piperazinil]quinolina y metanosulfonato de 2-[3-(2-oxo-1-imidazolinil)fenil]etilo.
MS: (ES) m/z: 430,4 [MH]^{+}. C_{26}H_{31}N_{5}O requiere 429.
^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO) \delta (ppm): 10,8-10,66 (2bs, 1H); 8,54 (bs, 1H); 7,72 (bs, 1H); 7,61 (s, 1 H); 7,49 (m, 2 H); 7,41 (t, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,14 (m, 1H); 3,8 (t, 3H); 3,2 (t, 5H); 3,15/2,65 (bd-m, 7 H); 2,5 (s, 3 H); 1,3 (d, 3H),
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Ejemplo 127
3-(3-{2-[(2S)-2-Metil-4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E127)
El compuesto del título se preparó con 33% de rendimiento, usando un procedimiento similar a E124, comenzando por 2-metil-5-[(3S)-3-metil-1-piperazinil]quinolina (D2) y metanosulfonato de 2-[3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]etilo (Ej.).
MS: (ES) m/z: 431,4 [MH]^{+}. C_{26}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 430.
^{1}H-NMR (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,8-10,66 (2bs, 1H); 8,54 (bs, 1 H); 7,72 (bs, 1 H); 7,61 (s, 1 H); 7,49 (m, 2 H); 7,41 (t, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,14 (m, 1H); 4,48 (t, 2H); 4,1 (t, 2H); 3,8/3,7-3 (bd-m, 11 H), 2,71 (bm, 2 H); 1,41 (d, 3H).
\newpage
Ejemplo 128
Dihidrocloruro de 3-(3-{(1R,2S)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]ciclopropil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona y dihidrocloruro de 3-(3-{(1S,2R)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]ciclopropil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E128) 3-[3-(2-Hidroxietil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Se suspendieron una disolución de 2-(3-bromofenil)etanol (1,00 g, 5,00 mmol), 2-oxazolidin-2-ona (874 mg, 10,04 mmol), yoduro de cobre(I) (96 mg, 0,50 mmol), N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (60 \muL, 49 mg, 0,56 mmol) y carbonato de potasio (1,04 g, 7,50 mmol) en dioxano (6 ml). La mezcla se agitó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2,5 h. Después de la adición de yoduro de cobre (I) (96 mg, 0,50 mmol) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (60 \mul, 49 mg, 0,56 mmol) se siguió agitando durante otras 2 h a 100ºC. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:1a 1:0) para producir el compuesto del título con 64% de rendimiento (664 mg).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,4 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,50 (s, 1H).
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[3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]acetaldehído
Se añadió 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona (peryodinano Dess-Martin, 709 mg, 1,67 mmol) a una disolución de 3-[3-(2-hidroxietil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (315 mg, 1,52 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente, después se lavó con disolución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 10 ml). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título con 89% de rendimiento (278 mg). El compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,73 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 4,47 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,70 (s, 2H).
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Dihidrocloruro de 3-(3-{(1R,2S)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]ciclopropil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona y dihidrocloruro de 3-(3-{(1S,2R)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]ciclopropil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E128)
Se disolvieron [3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]acetaldehído (275 mg, 1,34 mmol), ácido paratoluenosulfónico hidratado (13 mg, 0,07 mmol) y 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (304 mg, 1,340 mmol) en tolueno (30 mL) y se calentó durante 2 h en un aparato Dean-Stark hasta que se completó la formación de imina (se controló con placas Al_{2}O_{3}-TLC básicas). Después de enfriar a temperatura ambiente y evaporar el disolvente a presión reducida, la imina bruta se usó sin purificación adicional.
Se añadió diyodometano (0,22 ml, 718 mg, 2,68 mmol) a una disolución de dietilzinc (1 M en Hexanos, 2,0 mL, 2,00 mmol) en diclorometano seco (5 mL) a 0ºC bajo nitrógeno y se agitó durante 10 min. La imina bruta se disolvió en diclorometano (5 mL, seco) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción a 0ºC. La reacción se calentó a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 2 horas. La mezcla se inactivó con metanol, luego se cargó a un cartucho de intercambio iónico (SCX-2) y se eluyó con metanol, seguido de amoniaco en metanol (1 M). Las fracciones básicas se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo (1:1 a 1:2) y finalmente se aislaron por HPLC dirigida a masas (Fracción LYNX) proporcionando el compuesto del título con 2% de rendimiento (10 mg). La base libre podría convertirse en su sal dihidrocloruro disolviendo el compuesto en diclorometano y añadiendo una disolución etérea 1 M de HCl (2,1 eq) gota a gota. Precipitó un sólido amarillo y la suspensión se agitó durante 15 min. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un material bruto que se trituró con éter. El compuesto del título se recuperó luego por filtración (rendimiento cuantitativo).
MS: (ES) m/z: 429 [MH^{+}]. C_{26}H_{28}N_{4}O_{2} requiere 428.
^{1}H-NMR (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,39 (bs, 1H), 8,84 (bs, 1H), 7,89 (bs, 2H), 7,77 (bs, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (bs, 1H), 7,34 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,44 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,8-3,0 (bm, 9H), 2,86 (bs, 3H), 1,87 (bs, 1H), 1,42 (bs, 1H).
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Ejemplo 129
Dihidrocloruro de 2,4-dimetil-N-(4-{(1R,2S)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]ciclopropil}fenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida y dihidrocloruro de 2,4-dimetil-N-(4-{(1R,2S)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]ciclopropil}fenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida (E129) 2-(3-Aminofenil)etanol
2-(3-Nitrofenil)etanol (836 mg, 5,00 mmol) y Pd (al 10% sobre carbono, 200 mg) se suspendieron en metanol seco (10 ml). Después de añadir formiato de amonio (1,450 g, 23 mmol) se observó una reacción levemente exotérmica y efervescente. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Después de lavar con disolución saturada acuosa de hidrógenocarbonato sódico, agua y salmuera, se secó la capa orgánica (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con 54% de rendimiento (373 mg) en forma de un sólido blanco.
MS: (ES) m/z: 138 [MH^{+}]. C_{8}H_{11}NO requiere 137.
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 6,80 (t, 1H), 6,25-6,35 (m, 3H), 4,85 (s, 2H), 4,50 (t, 1H), 3,45 (dt, 2H), 2,45 (t, 2H).
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N-[3-(2-hidroxietil)fenil]-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida
Se añadió 2-(3-aminofenil)etanol (1,202 g, 8,76 mmol) a una disolución de ácido 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxílico (1,652 g, 10,51 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,015 g, 10,51 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (1,420 g, 10,51 mmol) en DMF seca (20 ml). La mezcla se agitó durante 14 h, después se eliminó la DMF a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y disolución saturada acuosa de hidrógenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:1 a 1:0) para producir el compuesto del título con 73% de rendimiento (1,772 g).
MS: (ES) m/z: 277 [MH^{+}]. C_{14}H_{16}N_{2}O_{2}S requiere 276.
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 9,95 (s, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,60 (t, 1H), 5,57 (dd, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
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2,4-Dimetil-N-[3-(2-oxoetil)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para E128 usando N-[3-(2-hidroxietil)fenil]-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida (800 mg, 2,895 mmol) y se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM-metanol (95:5) para proporcionar 519 mg (65%).
MS: (ES) m/z: 275 [MH^{+}]. C_{14}H_{14}N_{2}O_{2}S requiere 274.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,85 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,65 (s, 6H).
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Dihidrocloruro de 2,4-dimetil-N-(4-{(1R,2S)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]ciclopropil}fenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida y dihidrocloruro de 2,4-dimetil-N-(4-{(1R,2S)-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]ciclopropil}fenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Ejemplo 129)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para E128, usando 2,4-dimetil-N-[3-(2-oxoetil)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxamida (D6, 85 mg, 0,30 mmol) para proveer la mezcla enantiomérica (5 mg, 3%).
MS: (ES) m/z: 498 [MH^{+}]. C_{29}H_{31}N_{5}OS requiere 497.
^{1}H-NMR (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,11 (bs, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,78 (bs, 1H), 7,85 (bs, 2H), 7,73 (bs, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,38 (bs, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,8-3,0 (bm, 9H), 2,7-2,9 (bs, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,85 (bs, 1H), 1,4 (bs, 1H).
\newpage
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Ejemplo 130
1-Metil-3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E130)
A una disolución agitada de 1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E85) en THF se le añadió yoduro de metilo (1 eq.), seguido por hidruro de sodio (1,2 eq), y la reacción se agitó durante 60 minutos. La mezcla se se cargó a un cartucho de intercambio iónico (SCX-2) y se eluyó con metanol, seguido de amoniaco en metanol (1 M). Las fracciones básicas se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en columna (cartucho SPE, Sílice) usando como eluyente un gradiente de DCM-metanol (99:1) a DCM-metanol (98:2) para dar el compuesto final (45% de rendimiento).
MS: (ES/+) m/z: 430 [MH^{+}] C_{26}H_{31}N_{5}O_{2} requiere 429.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,19 (1H, bs), 8,94 (1H, bs), 7,99 (2H, bs), 7,84 (1H, bd), 7,6 (1H, bs), 7,48 (1H, bs), 7,45 (1H, d), 7,32 (1H, t), 6,96 (1H, d), 3,81 (2H, t), 3,73 (2H, bd), 3,7-3,2 (10H, m), 3,13 (2H, m), 2,93 (3H, bs), 2,79 (3H, s).
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Ejemplo 131
Dihidrocloruro de N-(2-(metoxi)-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)acetamida (E131) 2-(Metoxi)-3-nitrobenzaldehído
A una disolución de 2-hidroxi-3-nitrobenzaldehído en DMF se le añadió carbonato de cesio en porciones (3 eq), seguido de yodometano (1,2 eq.). La disolución se calentó hasta 60ºC durante 2 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre cartucho SPE (Sílice), usando como eluyente ciclohexano-acetato de etilo (8:2) para dar el producto con 72% de rendimiento.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,28 (1 H, s), 7,95 (2H, m), 7,23 (1 H, m), 3,97 (3H, s).
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[2-(Metoxi)-3-nitrofenil]acetaldehído
A una disolución agitada de 2-(metoxi)-3-nitrobenzaldehído en THF se le añadieron 18-Corona-6 (0,2 eq), (metoximetil)trifenilfosfonio (2 eq) y carbonato de potasio (6,5 eq). La suspensión resultante se calentó hasta 60ºC durante 2 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en un cartucho de sílice (eluyente ciclohexano-acetato de etilo, 9:1) para dar una mezcla de 2-(metoxi)-1-[(E)-2-(metoxi)etenil]-3-nitrobenceno y 2-(metiloxi)-1-[(Z)-2-(metiloxi)etenil]-3-nitrobenceno. La mezcla de alqueno se disolvió en THF y ácido clorhídrico 6N (1:1), y se agitó durante 1 hora. La disolución se convirtió a una base con disolución acuosa de carbonato sódico y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó (agua, salmuera), se secó (sulfato sódico) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (54% de rendimiento total).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,75 (1H, s), 7,8 (1H, d), 7,4 (1H, d), 7,2 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,8 (2H, s).
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2-(Metoxi)-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina
A una disolución agitada de [2-(metoxi)-3-nitrofenilo] en acetonitrilo se le añadió 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio y la suspensión se agitó durante 75 minutos. El intermedio, 2-metil-5-(4-{2-[2-(metoxi)-3-nitrofenil]etil}-1-piperazinil)quinolina, se recuperó por cromatografía de intercambio iónico [cartucho SCX-2; metanol-amoniaco/metanol (1 M), (1:0)\rightarrow(0:1)].
El compuesto del título se obtuvo con 71% de rendimiento total, a partir de 2-metil-5-(4-{2-[2-(metoxi)-3-nitrofenil)etil]-1-piperazinil}quinolina de acuerdo con el procedimiento contenido en la Descripción 6 (D6).
MS: (ES/+) m/z: 377 [MH^{+}] C_{23}H_{28}N_{4}O requiere 376.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,37 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,57 (1H, t), 7,22 (1H, d), 7,07 (1H, d), 6,88 (1H, t), 6,63 (2H, d), 3,76 (4H, bs), 3,13 (4H, bs), 2,95-2,6 (10H, vbm).
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Dihidrocloruro de N-(2-(metoxi)-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)acetamida (E131)
El compuesto del título se preparó con 42% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 2-(metoxi)-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina y cloruro de acetilo.
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MS: (ES/+) m/z: 419 [MH^{+}] C_{25}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 418.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,64 (1H, b), 9,38 (1H, s), 8,77 (1H, bs), 7,84 (3H, m), 7,72 (1H, bs), 7,39 (1H, s), 7,09 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,52 (2H, m), 3,6-3,3 (8H, m), 3,15 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,14 (3H, s).
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Ejemplo 132
Dihidrocloruro de N-(2-(metoxi)-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)metanosulfonamida (E133)
El compuesto del título se preparó con 72% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de amidas (Método B) comenzando por 2-(metoxi)-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina y cloruro de metanosulfonilo.
MS: (ES/+) m/z: 455 [MH^{+}] C_{25}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 454.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,68 (1H, b), 9,19 (1H, s), 8,8 (1H, bs), 7,87 (2H, bs), 7,72 (1H, bs), 7,39 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,16 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,77 (2H, m), 3,6-3,3 (8H, m), 3,15 (2H, m), 3,11 (3H, s), 2,83 (3H, s).
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Ejemplo 133
Dihidrocloruro de 3-(2-(metoxi)-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E133)
El compuesto del título se preparó con 63% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de ureas y carbamatos cíclicos (Método G) comenzando por 2-(metoxi)-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina y cloruro de (2-bromometil)carbamilo.
MS: (ES/+) m/z: 447 [MH^{+}] C_{26}H_{30}N_{4}O_{3} requiere 446.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,73 (1H, b), 8,82 (1H, bs), 7,88 (2H, bs), 7,75 (1H, bs), 7,42 (1H, s), 7,38 (1H, dd), 7,31 (1H, dd), 7,21 (1H, t), 4,51 (2H, t), 3,97 (2H, t), 3,81 (3H, s), 3,77 (2H, m), 3,6-3,3 (8H, m), 3,17 (2H, m), 2,85 (3H, s).
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Ejemplo 134
Dihidrocloruro de 1-(2-(metoxi)-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E134)
El compuesto del título se preparó con 38% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de ureas y carbamatos cíclicos (Método G) comenzando por 2-(metoxi)-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina y 1-cloro-2-isocianatoetano.
MS: (ES/+) m/z: 446 [MH^{+}] C_{26}H_{31}N_{5}O_{2} requiere 445.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,78 (1H, b), 8,85 (1H, bs), 7,9 (2H, bs), 7,76 (1H, bs), 7,42 (1H, s), 7,3 (1H, dd), 7,21 (1H, dd), 7,13 (1H, t), 6,79 (1H, bs), 3,79 (3H, s), 3,78 (2H, t), 3,6-3,3 (12H, m), 3,15 (2H, m), 2,87 (3H, s).
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Ejemplo 135
Dihidrocloruro de 1-metil-3-(2-(metoxi)-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E135)
El compuesto del título se preparó con 20% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 130, comenzando por 1-(2-(metoxi)-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona y yodometano.
MS: (ES/+) m/z: 460 [MH^{+}] C_{26}H_{31}N_{5}O_{2} requiere 459.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,95 (1H, b), 10,7-10,5 (1H, b), 8,88 (1H, bs), 7,93 (2H, bs), 7,8 (1H, bs), 7,44 (1 H, s), 7,27 (1H, dd), 7,21 (1H, dd), 7,14 (1H, t), 3,77 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,7 (2H, t), 3,6-3,3 (8H, m), 3,17 (2H, m), 2,9 (5H, m), 2,87 (3H, s).
\newpage
Ejemplo 136
N-(4-Fluoro-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)acetamida (E136)
El compuesto del título se preparó con 66% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(5-bromo-2-fluorofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina y acetamida.
MS: (ES/+) m/z: 407 [MH^{+}]. C_{24}H_{27}FN_{4}O requiere 406.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,69 (br s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,82 (br s, 1H), 7,88 (br s, 2H), 7,75 (br s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,19 (t, 1H), 3,77 (dd, 2H), 3,61-3,30 (m, 8H), 3,14 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,06 (s, 6H).
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5-{4-[2-(5-Bromo-2-fluorofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina
El compuesto del título se preparó con 95% de rendimiento a partir de (5-bromo-2-fluorofenil)acetaldehído (0,98 g), 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (0,51 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,95 g) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 131.
MS: (ES/+) m/z: 428, 430 [MH^{+}]. C_{22}H_{23}BrFN_{3} requiere 427, 429.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,37 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,26-7,18 (m, 2 H), 7,07 (dd, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 3,11 (m, 4 H), 2,90-2,75 (m, 6 H), 2,69 (s, 3 H) y 2,68 (m, 2 H).
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(5-Bromo-2-fluorofenil)acetaldehído
El compuesto del título se preparó a partir de éter (E/Z)-2-(5-bromo-2-fluorofenil)etenil metílico de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 131 y se usó sin purificación o caracterización adicional.
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Éter (E/Z)-2-(5-bromo-2-fluorofenil)etenil metílico
El compuesto del título se preparó con 48% de rendimiento a partir de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (2,00 g) y cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (4,05 g) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 131.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,07 (d, 0,5 H), 7,30-7,00 (m, 2 H), 6,72 (m, 1 H), 6,17 (d, 0,5 H), 5,65 (d, 0,5 H), 5,32 (d, 0,5 H), 3,68 (s, 1,5 H) y 3,59 (s, 1,5 H).
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Ejemplo 137
N-(4-Fluoro-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,2-dimetilpropanamida (E137)
El compuesto del título se preparó con 52% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(5-bromo-2-fluorofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina y 2,2-dimetilpropanamida.
MS: (ES/+) m/z: 449 [MH^{+}]. C_{27}H_{33}FN_{4}O requiere 448.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,56 (br s, 1H), 9,33 (s, 1), 8,77 (br s, 1H), 7,84 (br s, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (br s, 1H), 7,19 (t, 1H), 3,77 (dd, 2H), 3,61-3,30 (m, 8H), 3,14 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).
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Ejemplo 138
N-(4-Fluoro-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)metanosulfonamida (E138)
El compuesto del título se preparó con 69% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(5-bromo-2-fluorofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina y metanosulfonamida.
MS: (ES/+) m/z: 434 [MH^{+}]. C_{25}H_{28}FN_{5}O requiere 433.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,92 (br s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,77 (br s, 1H), 7,92 (br s, 2H), 7,78 (br s, 1H), 7,43 (br s, 1H), 7,3-7,15 (m, 3H), 3,76 (dd, 2H), 3,6-3,3 (m, 8H), 3,17 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139
1-(4-Fluoro-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E139)
El compuesto del título se preparó con 35% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(5-bromo-2-fluorofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina y 2-imidazolidona.
MS: (ES/+) m/z: 434 [MH^{+}]. C_{23}H_{27}FN_{4}OS requiere 433.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,64 (br s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,88 (br s, 2H), 7,74 (br s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1 H), 7,4 (br s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,86 (t, 2H), 3,77 (dd, 2H), 3,6-3,3 (m, 10H), 3,16 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
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Ejemplo 140
3-(4-Fluoro-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E140)
El compuesto del título se preparó con 95% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(5-bromo-2-fluorofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina y 2-imidazolidona.
MS: (ES/+) m/z: 435 [MH^{+}]. C_{25}H_{28}FN_{5}O requiere 434.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,73 (br s, 1H), 8,85 (br s, 1H), 7,89 (br s, 2H), 7,77 (br s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,43 (br s, 1H), 7,39 (t, 1H), 4,47 (dd, 2H), 4,09 (dd, 2H), 3,77 (dd, 2H), 3,6-3,3 (m, 8H), 3,19 (m, 2H), 2,87 (s, 3H).
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Ejemplo 141
Dihidrocloruro de 1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,4-imidazolidinadiona (E141)
Se disolvieron 5-{4-[2-(3-yodofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (46 mg, 0,100 mmol), hidantoína (44,8 mg, 0,444 mmol), carbonato sódico (23,1 mg, 0,167 mmol), yoduro de cobre (I) (107 mg, 0,561 mmol) y N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (60 \muL, 50 mg, 0,563 mmol) en dioxano (2 ml) y se calentó a 150ºC durante 75 min por irradiación de microondas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol (97:3 a 95:5) para proveer el compuesto del título con 23% de rendimiento (10 mg) como el regioisómero de hidantoína de primera elución.
MS: (ES/+) m/z: 430 [MH^{+}] C_{25}H_{27}N_{5}O_{2} requiere 429.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,12 (1H, bs), 8,3 (1H, d), 7,55 (2H, m), 7,48 (1H, bs), 7,4 (1H, bd), 7,35 (1H, d), 7,24 (1H, t), 7,06 (1H, dd), 6,97 (1H, bd), 4,4 (2H, s), 3 (4H, bs), 2,8-2,5 (8H, bm), 2,59 (3H, s).
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Ejemplo 142
Dihidrocloruro de 3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,4-imidazolidinadiona (E142)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 144 y se aisló con 18% de rendimiento (8 mg) como el regioisómero de hidantoína de segunda elución.
MS: (ES/+) m/z: 430 [MH^{+}] C_{25}H_{27}N_{5}O_{2} requiere 429.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) (ppm): 8,23 (1H, bd), 8,24 (1H, bs), 7,55 (2H, bs), 7,34 (1H, bd), 7,4-7,0 (5H, m), 4,02 (2H, s), 3 (4H, bs), 2,81-2,59 (8H, bm), 2,59 (3H, s).
\newpage
Ejemplo 143
(R o S) Dihidrocloruro de 3-(3-{2-[(2R)-2-metil-4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E143)
Se suspendió una mezcla de 3-[3-(2-oxopropil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona y 2-metil-5-[(3R)-3-metil-1-piperazinil]quinolina (1,2 eq) en isopropóxido de titanio (IV)(2 eq), y se agitó durante 12 horas. La disolución se calentó moderadamente hasta 60ºC y se agitó durante 1 hora, luego se añadió metanol, seguido de borohidruro de sodio (9 eq) y la mezcla se agitó durante otras 4 horas. La disolución se vertió en disolución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con DCM. La fase orgánica se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna (cartucho SPE, sílice) usando como eluyente un gradiente de DCM-metanol (99:1) a DCM-metanol (98:2) para dar la mezcla diastereomérica (34% de rendimiento). La separación, usando HPLC preparativa (Chiralpak AD 10 \mum, 250x20 mm; fase móvil: A: n-Hexano, B: isopropanol+0,1% 2-propanol; gradiente: isocrático, B al 20%; caudal: 7 mL/min; Intervalo de longitud de onda UV: 220 nm; Tiempo de análisis: 60 min) produjo la base libre del compuesto del título como el diastereoisómero de primera elución. La base libre se disolvió en diclorometano y se trató con disolución 1 M etérea de cloruro de hidrógeno (2,1 eq). Precipitó un sólido amarillo y las suspensiones se agitaron durante 15 min. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un sólido, que se trituró con éter. El compuesto del título se recuperó luego por filtración (rendimiento cuantitativo).
MS: (ES/+) m/z: 445 [MH^{+}] C_{27}H_{32}N_{4}O_{2} requiere 444.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,96 (1H, vbs), 8,96 (1H, vbs), 7,9 (2H, bs), 7,76 (1H, bs), 7,62 (1H, s), 7,4 (3H, m), 7,15 (1H, d), 4,47 (2H, t), 4,1 (2H, m), 4-3,2 (10H, vbm), 2,87 (3H, bs), 1,42 (3H, d), 1,24 (3H, d).
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Ejemplo 144
(S o R) Dihidrocloruro de 3-(3-{2-[(2R)-2-metil-4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (E144)
El compuesto del título se aisló como el diastereoisómero de segunda elución a partir del procedimiento descrito para el Ejemplo 143.
MS: (ES/+) m/z: 445 [MH^{+}] C_{27}H_{32}N_{4}O_{2} requiere 444.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,82 (1H, vbs), 8,97 (1H, vbs), 7,92 (2H, bs), 7,78 (1H, bs), 7,64 (1H, s), 7,4 (3H, m), 7,14 (1H, d), 4,47 (2H, t), 4,11 (2H, m), 4-2,7 (10H, vbm), 2,89 (3H, bs), 1,5 (3H, d), 1,32 (3H, d).
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Ejemplo 145
Dihidrocloruro de 1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (E145)
Una mezcla de 5-{4-[2-(3-yodofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (117 mg, 0,256 mmol), 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (84 mg, 1,023 mmol, Whitney, R.A., Tet. Lett. 1981, 22, 2063-2066), carbonato de potasio (53 mg, 0,384 mmol), yoduro de cobre (I)(244 mg, 1,28 mmol), N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (163 \muL, 135 mg, 1,536 mmol) y dioxano (2,5 ml) se calentó a 150ºC durante 90 min bajo irradiación de microondas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (97:3) para producir el compuesto del título con 20% de rendimiento (23 mg). La base libre se convirtió en su sal dihidrocloruro disolviendo el compuesto en diclorometano y añadiendo una disolución etérea 1 M de HCl (2,1 eq) gota a gota. Precipitó un sólido amarillo y la suspensión se agitó durante 15 min. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con éter. El compuesto del título se recuperó luego por filtración (rendimiento cuantitativo).
MS: (ES/+) m/z: 414 [MH^{+}] C_{25}H_{27}N_{5}O requiere 413.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,75 (1H, bs), 10,28 (s, 1H), 8,78 (bs, 1H), 7,84 (bs, 2H), 7,7 (bs, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,36 (bs, 1H), 7,13 (d, 1 H), 6,92 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 3,69 (bd, 2H), 3,5-3,2 (8H), 3,12 (m, 2H), 2,81 (bs, 3H).
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Ejemplo 146
Dihidrocloruro de 1-metil-3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (E146)
A una disolución de 1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (E145 base libre, 23 mg, 0,056 mmol) en DMF seca (1 ml) a 0ºC se le añadió hidruro de sodio (3,5 mg, 0,084 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió yoduro de metilo (4 \muL, 9,5 mg, 0,067 mmol) y se continuó agitando durante 6 horas. Se añadió metanol, la mezcla se cargó a un cartucho de intercambio iónico (SCX-2) y el producto bruto se liberó por elución con amoniaco en disolución de metanol (1N). El compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (99:1 a 97:3) para producir el compuesto del título con 23% de rendimiento (5,5 mg). La base libre se convirtió en su sal dihidrocloruro disolviendo el compuesto en diclorometano y añadiendo una disolución etérea 1 M de HCl (2,1 eq) gota a gota. Precipitó un sólido amarillo y la suspensión se agitó durante 15 min. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con éter. El compuesto del título se recuperó luego por filtración (rendimiento cuantitativo).
MS: (ES/+) m/z: 428 [MH^{+}] C_{26}H_{29}N_{5}O requiere 427.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) (ppm): 11,5 (2vbs, 1H), 8,79 (vbs, 1H), 7,87 (bs, 2H), 7,74 (bs, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,4 (bs, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,8-2,9 (vbm, 12H), 3,21 (s, 3H), 2,85 (bs, 3H).
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Ejemplo 147
N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinazolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)metanosulfonamida (E147)
Se calentó una mezcla de 2-metil-5-(1-piperazinil)quinazolina (50 mg), metanosulfonato de 2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etilo (65 mg), diisopropiletilamina (192 \muL) y DMF (0,5 ml) hasta 100ºC en un tubo sellado y se agitó durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre disolución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó (agua, salmuera), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO_{2}; DCM-MeOH: (100:0)\rightarrow(95:5)] para dar el compuesto del título en forma de una espuma beis (35 mg).
MS: (ES) m/z: 426 [MH^{+}]. C_{22}H_{27}N_{5}O_{2}S requiere 425.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 9,65 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 7,82 (t, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 3,12 (m, 4 H), 2,97 (s, 3 H), 2,75 (m, 6 H), 2,73 (s, 3 H) y 2,63 (m, 2 H).
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Metanosulfonato de 2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó a partir de alcohol 3-aminofenetílico (US 2641602) y cloruro de metanosulfonilo (2 eq.) de acuerdo con el procedimiento contenido en la descripción 4. El producto se usó inmediatamente sin purificación o caracterización adicional.
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2-Metil-5-(1-piperazinil)quinazolina
A una disolución agitada de 2-metil-5-fluoro-quinazolina (WO2003068772, Chem. Abstr. 139:197493, 2 g; 12,3 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml) se le añadieron trietilamina (3,4 ml; 2 eq) y piperazina (11 g; 10 eq). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a 120ºC durante 4 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía de intercambio iónico [SCX-2; MeOH - 1M NH_{3}/MeOH (1:0) \rightarrow (0:1)] para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,8 g; 64% de rendimiento).
MS: (ES) m/z: 229,2 [MH^{+}]. C_{11}H_{8}F_{3}NO_{3}S requiere 228.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,58 (s, 1 H), 7,89 (t, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 3,25 (m, 8H); 2,91 (s, 3H).
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Ejemplo 148
N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida (E148)
A una disolución de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (370 mg) y trietilamina (178 \muL) en DCM (3 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (33 \muL). La mezcla se agitó durante 18 horas, luego se repartió entre disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y DCM. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO_{2}; DCM-MeOH, (20:0) \rightarrow (20:1)] para dar el compuesto del título (342 mg).
MS: (ES) m/z: 503 [MH^{+}]. C_{24}H_{30}N_{4}O_{4}S_{2} requiere 502.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 8,33 (d, 1 H), 7,6-7,5 (m, 2 H), 7,42-7,30 (m, 5H), 7,09 (dd, 1 H), 3,52 (s, 6 H), 3,02 (bm, 4 H), 2,86 (t, 2H), 2,8-2,6 (m, 6 H) y 2,62 (s, 3 H).
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Ejemplo 149
N-metil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)acetamida (E149)
Una disolución de N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)acetamida (50 mg) se disolvió en THF (2,5 ml) y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% p/p en aceite, 0,005 g, 1 eq.) a 0ºC. Después de 5 minutos se añadió yodometano (5 uL, 1,0 eq.) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 10 horas, la disolución se repartió entre agua (3 ml) y acetato de etilo (3x 5 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (98:2) para dar el compuesto del título con 61% de rendimiento (0,02 g).
MS: (ES) m/z: 403,4 [MH^{+}]. C_{25}H_{31}CINO_{4} requiere 402.
^{1}H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) \delta (ppm): 10,85 (bs, 1H), 8,79 (bs, 1H), 8-7 (bm, 16H), 3,8-3,0 (bm, 15H), 2,84 (bs, 3H), 1,79 (bs, 3H).
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Ejemplo 150
N-(1-Metiletil)-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea (E150)
El compuesto del título se preparó a partir de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6, 30 mg), isocianato de isopropilo (10,2 \muL) usando tolueno (1 ml) como disolvente de acuerdo con el Método E. Rendimiento 23 mg.
MS: (ES) m/z: 432 [MH^{+}]. C_{26}H_{33}N_{5}O requiere 431.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,40 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,3-7,2 (m, 3 H), 7,09 (d, 2 H), 6,99 (d, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,16-2,83 (m, 12 H) y 1,2, (d, 6 H).
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Ejemplo 151
N-metil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)metanosulfonamida (E151)
Se repartió una muestra de N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)metanosulfonamida, sal hidrocloruro (E43, 25 mg) entre disolución saturada acuosa de hidrógenocarbonato sódico y DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío para dar la base libre (18,5 mg), que se disolvió en THF (1,5 ml) y se enfrió hasta 0ºC. A la disolución agitada se le añadió hidruro de sodio (60%, 5 mg). La mezcla se agitó durante 30 minutos, luego se añadió yodometano (5 \muL). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadieron otras porciones de hidruro de sodio (60%, 5 mg) y yodometano (5 \muL). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h, después se repartió entre disolución acuosa de cloruro de amonio y DCM. La capa orgánica se lavó (agua), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (SiO_{2}; DCM\MeOH 97:3) para dar el compuesto del título (5 mg).
MS: (ES) m/z: 439 [MH^{+}]. C_{24}H_{30}N_{4}O_{2}S requiere 438.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,32 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 7,30-7,20 (m, 3 H), 7,17 (s, 1 H), 7,10-7,00 (m, 3 H), 3,78 (t, 2 H), 3,37 (t, 2 H), 3,12 (m, 4 H), 2,87 (m, 2 H), 2,80 (m, 4 H), 2,72 (m, 2 H), 2,71 (s, 3 H) y 2,52 (quint., 2 H).
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Ejemplo 152
1-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-pirrolidinona (E152) 1-[3-(2-Hidroxietil)fenil]-2-pirrolidinona
El compuesto del título se preparó con 15% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 2-(3-bromofenil)etanol y 2-pirrolidinona. La purificación se logró por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,60 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 4,40 (t, 2 H), 3,85 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,10 (q, 2H).
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Metanosulfonato de 2-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]etilo
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,124 ml) a una disolución agitada de 1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-2-pirrolidinona (0,30 g) y trietilamina (0,42 ml) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La disolución se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml), ácido clorhídrico acuoso (1N, 2x50 ml), una disolución saturada acuosa de hidrógenocarbonato sódico (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (50:50) para producir el compuesto del título con 93% de rendimiento (0,384 g).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,60 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 4,40 (t, 2 H), 3,85 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,85 (s, 3 H), 2,60 (t, 2H), 2,15 (q, 2H).
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1-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-pirrolidinona (E152)
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,23 ml) a una disolución de 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D3) (0,05 g) y metanosulfonato de 2-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]etilo (0,071 g) en dimetilformamida (1 ml), y la mezcla resultante se calentó hasta 100ºC durante 18 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml), una mezcla de agua y salmuera (1:1, 2x50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con metanol/acetato de etilo (90:10) para producir el compuesto del título con 77% de rendimiento (0,07 g).
MS: (ES) m/z: 415,3 [MH]^{+}, 208,4 [M+2H]^{2+}. C_{26}H_{30}N_{4}O requiere 414.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,37 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,57 (m, 2H), 7,37 (m, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,07 (d, 1 H), 7,03 (bd, 1 H), 3,85 (t, 2H), 3,13 (bm, 2H), 2,9-2,75 (bm, 8H), 2,70 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,15 (q, 2H).
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Ejemplo 153
5-(4-{2-[3-(1,1-Dióxido-2-isotiazolidinil)fenil]etil}-1-piperazinil)-2-metilquinolina (E153)
A una disolución de 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6, 30 mg) en piridina(0,5 ml) se le añadió cloruro de 2-cloroetilsulfonilo (13 \muL). La mezcla se agitó 1 h, después se concentró a vacío y se repartió entre disolución saturada acuosa de hidrógenocarbonato sódico y DCM. La capa orgánica se lavó (agua), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en THF (1 ml) y se enfrió a 0ºC con agitación. A la disolución agitada se le añadió hidruro de sodio (60%, 20 mg). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se dejó reposar durante 4 días. La reacción se diluyó con agua y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó (agua), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}; EtOAc) para dar el compuesto del título (4,4 mg).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,38 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 7,35-7,07 (m, 6 H), 3,34 (s, 3 H), 2,86 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H) y 3,3-2,7 (m, 12 H).
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Ejemplo 154
N-(3-{2-[4-(7-Fluoro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)acetamida (E154) 2-Metil-5-(1-piperazinil)-7-fluoro quinolina
Se calentó una mezcla agitada de piperazina (20 g), carbonato de potasio (32 g), hidrocloruro de 5,7-difluoro-2-metilquinolina (WO2002034754, 20 g) y dimetilsulfóxido (390 ml) a 120ºC durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (600 ml) y se extrajo con 6 x 500 ml porciones de una mezcla de DCM-éter (15:85). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron (sulfato de sodio) y el disolvente se evaporó parcialmente a vacío. El precipitado formado durante la evaporación se separó por filtración, se lavó con éter (50 ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título (4,7 g, 21%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,27 (d, 1 H), 7,27 (dd, 1 H), 7,17 (dd, 1 H), 6,78 (dd, 2 H), 3,10 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,67 (s, 3H).
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7-Fluoro-2-metil-5-{4-[2-(3-nitrofenil)etil]-1-piperazinil}quinolina
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,07 ml; 3 eq) a una disolución de 2-metil-5-(1-piperazinil)-7-fluoro quinolina (0,03 g; 1 eq) y metanosulfonato de 2-(3-nitrofenil)etilo (D4) (0,033 g; 1,1 eq) en dimetilformamida (1,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 10 horas. La disolución oscura se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (3 ml) y salmuera (1 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3x3 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano a diclorometano/MeOH (98:2) para dar el compuesto del título con 88% de rendimiento (0,04 g).
MS: (ES) m/z: 395,4 [MH]^{+}. C_{22}H_{23}FN_{4}O_{2} requiere 394.
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3-{2-[4-(7-Fluoro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina
Una disolución de 7-fluoro-2-metil-5-{4-[2-(3-nitrofenil)etil]-1-piperazinil}quinolina (0,046 g; 1 eq) en metanol (3 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hierro en polvo (0,04 g; 7 eq) y cloruro de amonio (0,04 g; 7 eq) en agua (3 ml). Los reaccionantes se calentaron a reflujo durante 8 horas, añadiendo cantidades adicionales de hierro en polvo (total 0,04 g; 7 eq) y cloruro de amonio (0,04 g; 7 eq) en 3 porciones durante la reacción. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró usando un filtro Millipore. El filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (5 ml) y una disolución saturada acuosa de hidrógenocarbonato sódico (2 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3x5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar así el compuesto del título con 32% de rendimiento, (0,012 g).
MS: (ES) m/z: 365,4 [MH]^{+}. C_{22}H_{25}FN_{4} requiere 364.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 6,85 (m, 2 H), 7,55 (m, 2 H), 6,45 (m, 2 H), 3,05 (bm, 4 H), 2,8-2,7 (bm, 7 H), 2,70 (s, 3 H).
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N-(3-{2-[4-(7-Fluoro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)acetamida (E154)
El compuesto del título se preparó con 46% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas (Método B) comenzando por 3-{2-[4-(7-fluoro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina y cloruro de acetilo:
MS: (ES) m/z: 407,3 [MH^{+}]. C_{24}H_{28}N_{4}O requiere 437.
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,48 (bs, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,52 (bs, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (bs, 1H), 7,45 (bd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,97 (d, 1 H), 3,8-3,2 (bm, 10H), 3,06 (dd, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
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Ejemplo 155
2,2'-[(3-{2-[4-(7-cloro-2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)imino]bis(N,N-dimetilacetamida) (E155)
El compuesto del título se aisló con 16% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 96.
MS: (ES) m/z: 552 [MH^{+}]. C_{30}H_{39}ClN_{6}O_{2} requiere 551.
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD \delta (ppm): 9,17 (d, 1 H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,39 (s, 4H), 3,81-3,62-3,41 (d-t-t, 2-4-2), 3,55 (t, 2H), 3,16-3,03 (t, 2H), 3,01 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 156
Hidrocloruro de 1-etil-3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E156)
A una disolución agitada de 1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (Ejemplo 85, 50 mg) en DMF (1 ml) se le añadió hidruro de sodio (60%, 10 mg). La mezcla se agitó durante 15 minutos, luego se añadió yodoetano (11 \muL). La mezcla se agitó durante 90 minutos, después se diluyó con metanol (5 ml) y se purificó por cromatografía de intercambio iónico [SCX-2; MeOH - (1M NH_{3}/MeOH): (100:0) \rightarrow (0:100)]. Los lavados básicos se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en columna [SiO_{2}; ciclohexano-EtOAc-MeOH: (1:1:0)\rightarrow(0:10:1)] y se convirtieron a la sal hidrocloruro según la descripción del procedimiento general (D6) para proveer el compuesto del título (49 mg).
MS: (ES) m/z: 444 [MH^{+}]. C_{27}H_{33}N_{5}O requiere 443.
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 11,4 (m, 1H) 9,0 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,8 (d, 2 H), 7,5 (d, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,2 (t, 2 H), 6,9 (d, 1 H), 3,6 (m, 4 H), 3,6-3,3 (m, 10 H), 3,2-3,1 (m, 4 H), 3,0 (s, 3 H) y 1,2 (s, 3 H).
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Ejemplo 157
Dihidrocloruro de 1-(1-metiletil)-3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E157)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 156, usando 1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (Ejemplo 85, 50 mg), DMF (1 ml), hidruro de sodio (60%, 10 mg) y 2-yodopropano (13 \muL). Rendimiento 17 mg.
MS: (ES) m/z: 458 [MH^{+}]. C_{28}H_{35}N_{5}O requiere 457.
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 9,00 (d, 1H), 8,05-7,95 (m, 2 H), 7,85 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,27 (t, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,05 (sext., 1 H), 4,85-4,70 (m, 4 H), 3,55-3,25 (m, 10 H), 3,15 (t, 2 H), 2,95 (s, 3 H) y 1,12 (d, 6 H).
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Ejemplo 158
Dihidrocloruro de 1-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-3-(4-piridinilmetil)-2-imidazolidinona (E158)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 156, usando 1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (Ejemplo 85, 50 mg), DMF (1 ml), hidruro de sodio (60%, 14 mg) e hidrocloruro de 4-clorometilpiridina (20 mg). Rendimiento, 19 mg.
MS: (ES) m/z: 507 [MH^{+}]. C_{31}H_{34}N_{6}O requiere 506.
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 9,00 (d, 1 H), 8,82 (d, 2 H), 8,02-7,95 (m, 2 H), 7,92-7,85 (m, 3 H), 7,60 (s, 1 H), 7,52 (d, 2 H), 7,35 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,67 (s, 2 H), 3,92 (t, 2 H), 3,67 (t, 2 H), 3,58-3,30 (m, 10 H), 3,17 (m, 2 H) y 2,92 (s, 3 H).
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Ejemplo 159
Dihidrocloruro de 1-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-3-(3-piridinilmetil)-2-imidazolidinona (E159)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 156, usando 1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (Ejemplo 85, 50 mg), DMF (1 ml), hidruro de sodio (60%, 14 mg) e hidrocloruro de 3-clorometilpiridina (20 mg). Rendimiento, 20 mg.
MS: (ES) m/z: 507 [MH^{+}]. C_{31}H_{34}N_{6}O requiere 506.
^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 8,98 (d, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,75 (m, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,05-7,95 (m, 2 H), 7,90-7,82 (m, 2 H), 7,62 (s, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,35 (t, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 3,87 (t, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 3,57-3,30 (m, 10 H), 3,20 (t, 2 H) y 2,95 (s, 3 H).
\newpage
Ejemplo 160
1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)octahidro-2H-bencimidazol-2-ona (E160)
El compuesto del título se preparó con 100% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-yodofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina y octahidro-2H-bencimidazol-2-ona.
MS: (ES/+) m/z: 470 [MH^{+}]. C_{29}H_{35}N_{5}O requiere 469.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,55 (t, 1 H), 7,35-7,00 (m, 6H), 3,5 - 3,0 (m, 6H), 2,95-2,65 (m, 11H), 2,25 - 1,30 (m, 8H).
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Ejemplo 161
(S)-2-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)hexahidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona (E161) (S)-Hexahidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
Se disolvieron (S)-2-(aminometil)pirrolidina (250 mg) y carbonildiimidazol (400 mg, 1,0 equiv.) en DCM (50 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego el disolvente se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida (cartucho SPE, SiO_{2}) usando DCM-metanol (95:5) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (150 mg, 50% de rendimiento).
MS: (ES/+) m/z: 127 [MH^{+}]. C_{6}H_{10}N_{2}O requiere 126.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 4,3 (br s, 1H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,65-3,55 (m 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,00-1,70 (m, 3H), 1,40 (m, 1H).
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2-(3-Yodofenil)etanol
Se añadió gota a gota una disolución de borano (1 M, THF, 2,5 eq., 38,2 ml) a una disolución agitada de ácido (3-yodofenil)acético (4,0 g) en THF (100 ml) enfriada hasta 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 h, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 3 h. La mezcla se vertió en disolución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sódico) y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (cartucho SPE, SiO_{2},) usando ciclohexano/acetato de etilo (70:30) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (3,5 g, 92% de rendimiento).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,5-7 (m 5H), 4,0 (m, 2H), 2,9 (m, 2H).
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Metanosulfonato de 2-(3-yodofenil)etilo
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,5 ml, 1,2 eq.) a una disolución agitada de 2-(3-yodofenil)etanol (3,6 g) en diclorometano (100 ml) y diisopropiletilamina (3,8 ml, 1,5 equiv.) a 0ºC. La disolución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con disolución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con disolución acuosa de hidrógenocarbonato sódico, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (cartucho SiO_{2}) usando DCM-ciclohexano (70:30) para proporcionar el compuesto del título (3,2 g, 45% de rendimiento).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,58 (m, 2H), 7,25-7,0 (m, 2H), 4,48 (t, 2H), 3,0 (t, 3H).
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5-{4-[2-(3-Yodofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,7 ml; 1,5 eq) a una disolución de 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D3) (1,31 g; 0,9 eq) y metanosulfonato de 2-(3-yodofenil)etilo (2,1 g) en dimetilformamida (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 5 horas. La disolución oscura se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía de intercambio iónico (SCX-2), eluyendo con metanol-amoniaco/metanol (1 M), (1:0) a (0:1). Las fracciones básicas combinadas se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en columna (cartucho SPE, SiO_{2}) usando diclorometano-metanol (95:5) para proporcionar el compuesto del título (1,5 g, 60% de rendimiento).
MS: (ES) m/z: 457, 459 [MH]^{+}. C_{22}H_{24}IN_{3} requiere 457.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 7,6-7,5 (m, 3H), 7,3-7,0 (m, 4H), 3,1 (m, 4H), 2,85-2,65 (m, 11 H).
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(S)-2-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)hexahidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona (E161)
El compuesto del título se preparó con 60% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-yodofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina y (S)-hexahidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona.
MS: (ES/+) m/z: 456 [MH^{+}]. C_{28}H_{33}N_{5}O requiere 455.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,68 (v br s, 1 H), 8,82 (v br s, 1 H), 7,88 (br s, 2H), 7,76 (br s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,40 (br s, 1 H), 7,34 (t, 3H), 7,00 (d, 1H), 4,10-3,0 (v br m, 17H), 2,86 (br s, 3H), 2,1-1,37 (m, 4H).
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Ejemplo 162
(R)-2-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)hexahidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona (E162) 2-{[(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)amino]metil}-1-pirrolidinacarboxilato de (R)-(1,1-dimetiletilo
Se agitaron 3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}anilina (D6, 115 mg) y N-(terc-butoxicarbonil)-L-prolinal (1,2 equiv., 79 mg) en metanol (2 ml) hasta que la mezcla se convirtió en una disolución clara. Después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,2 eq,85 mg). Después de 24 h, la mezcla de reacción se cargó a un cartucho de intercambio iónico (SCX-2) y se eluyó con metanol seguido por amoniaco/metanol (1M). Las fracciones básicas combinadas se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en columna (cartucho SPE, sílice) usando DCM-metanol (95:5) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 40% de rendimiento).
MS: (ES/+) m/z: 530 [MH^{+}]. C_{32}H_{43}N_{5}O_{2} requiere 529.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,15-7,00 (m, 2H), 6,5 (br m, 3H), 4,00-2,90 (v br m, 20H) (m, 4H), 2,00-1,50 (vr b m, 13H).
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(R)-2-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)hexahidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona (E162)
Se trató una disolución de 2-{[(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)amino]metil}-1-pirrolidinacarboxilato de (R)-(1,1-dimetiletilo en metanol con una disolución de cloruro de hidrógeno en éter (1 M). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, luego se concentró a vacío, se cargó a un cartucho de intercambio iónico (SCX-2) y se eluyó con metanol seguido de amoniaco en metanol (1 M). Las fracciones básicas reunidas se concentraron a vacío. El residuo (10 mg) se disolvió luego en DCM (1 ml) y se trató con trifosgeno (23 mg, 0,3 eq.), diisopropilamina (4 uL, 3 eq.). La mezcla se agitó durante 1 h, luego se concentró a vacío y se purificó por hplc preparativa dirigida a masas para proporcionar el compuesto del título (3,1 mg).
MS: (ES/+) m/z: 456 [MH^{+}]. C_{28}H_{33}N_{5}O requiere 455.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,30 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 6,5 (br m, 3H), 4,00-2,90 (v br m, 12H) 2,85 (s, 3H), 2,00-1,50 (m, 4H).
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Ejemplo 163
5,5-Dimetil-1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E163) 4,4-Dimetil-2-imidazolidinona
Una disolución de (2-amino-1,1-dimetiletil)amina (1,0 g) y 1,1'-carbonilimidazol (1,9 g, 1,0 equiv.) en DCM (50 ml) se agitó durante 18 horas, luego se concentró y se purificó usando cromatografía en columna (cartucho SPE, SiO_{2}), usando DCM-metanol (95:5) como eluyente para proveer el compuesto del título como un sólido incoloro (1,0 g, 83% de rendimiento).
MS: (ES/+) m/z: 115 [MH^{+}]. C_{5}H_{10}N_{2}O requiere 114.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 4,5 (br s, 1 H), 3,25 (s, 2H), 1,25 (s, 6H).
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5,5-Dimetil-1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona (E163)
El compuesto del título se preparó con 87% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-yodofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina y 4,4-dimetil-2-imidazolidinona.
MS: (ES/+) m/z: 444 [MH^{+}]. C_{27}H_{33}N_{5}O requiere 443.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,89 (br s, 1 H), 8,87 (br s, 1 H), 7,92 (br s, 2H), 7,58 (dd, 1 H), 7,4 (br s, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 3,74 (dd, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,60-3,30 (m, 8H), 2,87 (s, 3H), 1,3 (s, 6H).
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Ejemplo 164
(R o S) 1-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)-2-imidazolidinona (E164)
Se preparó 1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)-2-imidazolidinona racémica con 41% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A), comenzando por 5-{4-[2-(3-bromofenil)propil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (D20) y 2-imidazolidinona.
El racemato se separó usando HPLC quiral preparativa (columna Daicel Chiralcel OD), eluyendo con n-hexano-etanol (60:40) para proveer el compuesto del título como el enantiómero de primera elución.
MS: (ES/+) m/z: 430 [MH^{+}]. C_{26}H_{31}N_{5}O requiere 429.
^{1}H-NMR (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,62 (br s, 1 H), 8,94 (br s, 1 H), 7,88 (br s, 2H), 7,75 (br s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,50-6,90 (m, 4H), 6,08 (br s, 1 H), 3,90-2,70 (br m, 15H), 2,85 (br s, 3H), 1,22 (d, 3H).
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Ejemplo 165
(S o R) 1-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)-2-imidazolidinona (E165)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 164, y se aisló como el enantiómero de segunda elución.
MS: (ES/+) m/z: 430 [MH^{+}]. C_{26}H_{31}N_{5}O requiere 429.
^{1}H-NMR (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 10,62 (br s, 1 H), 8,94 (br s, 1 H), 7,88 (br s, 2H), 7,75 (br s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,50-6,90 (m, 4H), 6,08 (br s, 1 H), 3,90-2,70 (br m, 15H), 2,85 (br s, 3H), 1,22 (d, 3H).
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Ejemplo 166
N-(3-{3-[4-(2-Metil-quinolin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-fenil)-metanosulfonamida (E166) N-(3-Yodo-fenil)-metanosulfonamida
A una disolución agitada de 3-yodoanilina (1,99 g, 9,1 mmol) en piridina anhidra (20 ml) a 0ºC se le añadió anhídrido metanosulfónico (1,92 g, 11 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se agitó mientras se calentaba de 0ºC a temperatura ambiente hasta que se consumió toda la anilina. La piridina se retiró a vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) y disolución saturada acuosa de de hidrógenocarbonato sódico (100 ml). La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, (acetato de etilo en hexano, 10% a 30%) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (2,38, 89%).
Espectro de masas (API-): Encontrado 296 ([M-H]^{-}). C_{7}H_{8}INO_{2}S requiere 297.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 3,04 (3H, s), 6,42 (1 H, br. s), 7,08 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 7,53 (1 H, m), 7,56 (1H, s).
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N-[3-(3-Oxo-propil)-fenil]-metanosulfonamida
Se agitó una mezcla de N-(3-yodo-fenil)-metanosulfonamida (2,4 g, 8 mmol), cloruro de tetra-n-butilamonio (2,22 g, 8 mmol), alcohol alílico (0,7 g, 12 mmol), hidrógenocarbonato sódico (1,6 g, 19 mmol) y cloruro de paladio (II) (0,36 g, 1,8 mmol) en dimetilformamida anhidra (30 ml) a temperatura ambiente durante 48 h bajo argón. La mezcla luego se diluyó con ácido clorhídrico acuoso al 5% (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, (acetato de etilo en hexano, (30% a 50%) para dar el compuesto del título como un aceite ámbar (1,1, 60%).
Espectro de masas (API-): Encontrado 226 ([M-H]^{-}). C_{10}H_{13}NO_{3}S requiere 227.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,80 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01 (3H, s), 6,46 (1H, br, s), 7,00-7,10 (3H, m), 7,28 (1 H, t, J = 8 Hz), 9,82 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
N-(3-{3-[4-(2-Metil-quinolin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-fenil)-metanosulfonamida (E166)
El compuesto del título se preparó a partir de N-[3-(3-oxo-propil)-fenil]-metanosulfonamida y de 2-metil-5-(1-piperazinil)quinolina (D3) de acuerdo con los métodos de la Descripción 4 y la Descripción 5.
Espectro de masas (API-): Encontrado 437 ([M-H]^{-}). C_{24}H_{30}N_{4}O_{2}S requiere 438.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,91 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,71 (6H, m), 2,73 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,12 (4H, m), 6,30 (1 H, br, s), 7,00-7,10 (4H, m), 7,26 (2H, m), 7,58 (1 H, t, J = 8 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167
4-(3-{2-[4-(2-Metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (E167)
El compuesto del título se obtuvo como una mezcla (85:15) con el regioisómero 2-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona, siguiendo el procedimiento general para la preparación de amidas, ureas y carbamatos (Método A), comenzando por 5-{4-[2-(3-yodofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina y 1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona.
MS: (ES/+) m/z: 415 [MH^{+}]. C_{24}H_{26}N_{6}O requiere 414.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 11,92 (bs, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 2,99 (br s, 4H), 2,85-2,6 (m, 10H), 2,58 (s, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168
5-metil-2-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (E168)
El compuesto del título se preparó con 58% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-yodofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina y 5-metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
MS: (ES/+) m/z: 428 [MH^{+}]. C_{26}H_{29}N_{5}O requiere 427.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,30 (d, 1 H), 7,65 (m, 2H), 7,50 (t, 1 H), 7,27-7,16 (m, 3H), 7,01-6,98 (m, 2H) 3,08 (m, 4H), 2,90-2,60 (m, 14H), 2,14 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169
2-(4-Fluoro-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-5-metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (E169)
El compuesto del título se preparó con 92% de rendimiento de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de las amidas, ureas y carbamatos (Método A) comenzando por 5-{4-[2-(3-yodofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina y 5-metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
MS: (ES/+) m/z: 446 [MH^{+}]. C_{26}H_{28}FN_{5}O requiere 445.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,30 (d, 1H), 7,71 - 7,59 (m, 3H), 7,50 (t, 1H), 7,17 (d, 1 H), 7,0-6,4 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,88-2,64 (m, 11 H), 2,13 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo 170
5-(4-{2-[3-(5,6-dihidro-7H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-7-il)fenil]etil}-1-piperazinil)-2-metilquinolina (E170) 5,6-Dihidro-1 H-imidazo[2,1.c][1,2,4]triazol
Se suspendió hidrobromuro de 2-hidrazino-2-imidazolina (200 mg) en ortoformiato de etilo (2 ml) y se agitó a 150ºC bajo irradiación de microondas durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se diluyó con metanol y se cargó a una columna de intercambio iónico (SCX-2), que se eluyó con metanol seguido de disolución de amoniaco-metanol (1M). Las fracciones básicas combinadas se concentraron a vacío y se purificaron usando una columna de cromatografía [SiO_{2}; DCM-MeOH (90:10)] para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (60 mg, 60% de rendimiento).
MS: (ES/+) m/z: 112 [MH^{+}]. C_{4}H_{6}N_{4} requiere 111.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,95 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 3,95 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
5-(4-{2-[3-(5,6-Dihidro-7H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-7-il)fenil]etil}-1-piperazinil)-2-metilquinolina (E170)
Se suspendieron 5-{4-[2-(3-yodofenil)etil]-1-piperazinil}-2-metilquinolina (59 mg), 5,6-dihidro-1H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol (50 mg, 3,5 equiv.), acetato de paladio (II)(9 mg, 0,3 equiv.) 2-(diciclohexilfosfino)-2'-metilbifenilo (42 mg, 0,9 equiv.) y fosfato de potasio (97 mg, 3,5 equiv.) en DME y se agitó a 150ºC bajo irradiación de microondas durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se cargó a un cartucho de intercambio iónico (SCX-2), que se eluyó con metanol seguido de disolución de amoniaco-metanol (1M). Las fracciones básicas combinadas se concentraron a vacío y se purificaron usando una columna de cromatografía [SiO_{2}; DCM-MeOH (90:10)] para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (13 mg, 26% de rendimiento).
MS: (ES/+) m/z: 440 [MH^{+}]. C_{26}H_{29}N_{7} requiere 439.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,40 (d, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,6-7,5 (m, 2H), 7,35-7,20 (m, 3H), 7,1 (d, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 4,55 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,0-2,7 (m, 11H).

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
34
en donde:
\bullet
R_{1} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
\bullet
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
\bullet
X es N o CH;
\bullet
R_{2} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
\bullet
n es 0, 1 ó 2;
\bullet
W es -CH_{2}-, -CH(alquil C_{1-6})- o -C(alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})-;
\bullet
p es 0, 1, 2 ó 3;
\bullet
Y y Z juntos forman un grupo cicloalquileno C_{3-7}, o Y es -CH_{2}-, -CH(alquil C_{1-6})- o -C(alquil C_{1-6})(alquilo C_{1-6}) y Z es -CH_{2}-, -CHOH-, -CHR_{6}- o -CR_{6}R_{7}- (donde R_{6} y R_{7} son independientemente halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6});
\bullet
R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6} o un grupo que tiene la fórmula (II):
35
en la que
\bullet
r es 0, 1, 2, 3 ó 4;
\bullet
A es oxígeno o azufre;
\bullet
B es un enlace sencillo o -NR_{8}- (donde R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo, donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6}, y alcoxi C_{1-6});
\bullet
D es -(CH_{2})_{t}-, -(CH_{2})_{t}O- o -O(CH_{2})_{t}-, donde t es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
\bullet
E es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, alcoxi C_{1-6} y alcanoílo C_{1-6}), arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}), o E es -NR_{9}R_{10}, donde R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6});
\bullet
o R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{3} y R_{4}, forman un grupo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros o un grupo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros, donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, arilo y arilalquilo C_{1-6} (donde el arilo y el arilalquilo C_{1-6} están además opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6} o alcanoílo C_{1-6}); y
\bullet
R_{5} es independientemente halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; y
\bullet
q es 0, 1, 2, 3 ó 4.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0 o n es 1 y R_{2} es alquilo C_{1-6}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que p es 0.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que Y y Z son independientemente -CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o -CH(OH)-.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la fórmula (II) es:
36
donde A es oxígeno o azufre, D es -(CH_{2})_{t}-, -(CH_{2})_{t}O- o -O(CH_{2})_{t}-, donde t es 0, 1, 2, 3 ó 4 y E es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, alcoxi C_{1-6} y alcanoílo C_{1-6}) o arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}); o
37
donde A es oxígeno o azufre, D es -(CH_{2})_{t}-, -(CH_{2})_{t}O- o -O(CH_{2})_{t}-, donde t es 0, 1, 2, 3 ó 4 y E es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, alcoxi C_{1-6} y alcanoílo C_{1-6}) o arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}).
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que E es un anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros en el que uno o más de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente reemplazado por un heteroátomo independientemente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo, halógeno, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}; o E es un anillo aromático bicíclico de 9 a 10 miembros, en el que uno o más de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente reemplazado por un heteroátomo independientemente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo, halógeno, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que E es metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, isobutilamina, sec-butilamina, tert-butilamina, pentilamina, neopentilamina, sec-pentilamina, n-pentilamina, isopentilamina, terc-pentilamina, hexilamina; dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, dibutilamina, diisobutilamina, disec-butilamina, diterc-butilamina, dipentilamina, dineopentilamina, dihexilamina, butilmetilamino, isopropilmetilamino, etilisopropilamino, etilmetilamino; un monoarilamino tal como anilino; o un monoalquil C_{1-6}-monoarilamino.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{3} y R_{4}, forman un grupo heterocíclico monocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, arilo y arilalquilo C_{1-6} (donde el arilo y el arilalquilo C_{1-6} están además opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6} o alcanoílo C_{1-6}); o R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{2} y R_{3}, forman un grupo heterocíclico bicíclico de 8-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, arilo y arilalquilo C_{1-6} (donde el arilo y el arilalquilo C_{1-6} están además opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6} o alcanoílo C_{1-6}).
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula general (Ia):
38
en la que:
\bullet
R_{1} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
\bullet
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
\bullet
X es N o CH;
\bullet
p es 1, 2, 3 ó 4;
\bullet
Y es -CH_{2}-, -CH(alquil C_{1-6})- o -C(alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})-;
\bullet
Z es -CH_{2}-, -CHOH-, -CHR_{6}- o -CR_{6}R_{7}-, donde R_{6} y R_{7} son independientemente halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
\bullet
R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6} o un grupo que tiene la fórmula (II):
39
en la que:
\bullet
r es 0, 1, 2, 3 ó 4;
\bullet
A es oxígeno o azufre;
\bullet
B es un enlace sencillo o -NR_{8}- donde R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6}, y alcoxi C_{1-6};
\bullet
D es -(CH_{2})_{t}-, -(CH_{2})_{t}O- o -O(CH_{2})_{t}-, donde t es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
\bullet
E es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, alcoxi C_{1-6} o alcanoílo C_{1-6}), o arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}); o E es -NR_{9}R_{10} (donde R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6});
\bullet
o R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{3} y R_{4}, se combinan para formar un grupo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros (opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y alcanoílo C_{1-6});
\bullet
R_{5} es independientemente halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; y
\bullet
q es 0, 1, 2, 3 ó 4.
10. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, que tiene la fórmula general (Ib):
40
11. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
\bullet
3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona;
\bullet
N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-N'-fenilurea;
\bullet
N-[2-(metiloxi)fenil]-N'-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)urea;
\bullet
2,4-dimetil-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida;
\bullet
N-(3-{1-hidroxi-2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida;
\bullet
2-fluoro-N-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)benzamida;
\bullet
3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]propil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona;
\bullet
3-(3-{2-[(2R)-2-metil-4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona;
\bullet
1-metil-3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona;
\bullet
1-(4-fluoro-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona;
\bullet
3-(4-fluoro-3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona;
\bullet
1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-l-piperazinil]etil}fenil)-2,4-imidazolidinadiona;
\bullet
1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
\bullet
1-metil-3-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
\bullet
4,4-dimetil-1-(3-{2-[4-(2-metil-5-quinolinil)-1-piperazinil]etil}fenil)-2-imidazolidinona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende:
(a) convertir un compuesto de fórmula (III):
41
en la que R_{1}, m, X, R_{2}, n, W, p, Y, Z, R_{5} y q son como se han definido en la reivindicación 1; o
(b) para un compuesto de fórmula (I), en la que Y y Z forman un grupo ciclopropileno, convertir un compuesto de fórmula (IV):
42
en la que R_{1}, m, X, R_{2}, n, W, p, R_{3}, R_{4} y R_{5} y q son como se han definido en la reivindicación 1; o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
43
en la que R_{1}, m, X, R_{2}, n, W, p, Y, Z, R_{5} y q son como se han definido en la reivindicación 1, y L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (VI):
(VI)R_{3}R_{4}NH
en la que R_{1}, R_{3} y n son como se han definido en la reivindicación 1; o
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII):
44
en la que R_{1}, m, X, R_{2} y n son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (VIII):
45
en la que W, p, Y, Z, R_{5}, q, R_{3} y R_{4} son como se han definido en la reivindicación 1, y L es un grupo saliente; o
(e) para un compuesto de fórmula (I), en la que Z es -CH(OH), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) como se ha definido en la etapa (d) con un compuesto de fórmula (XIII):
46
en la que W, p, Y, Z, R_{5}, q, R_{3} y R_{4} son como se han definido en la reivindicación 1; o
(f) para un compuesto de fórmula (I), en la que Y y Z forman un grupo cicloalquileno C_{3-7}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula (XIV):
47
en la que R_{5}, R_{2}, R_{3} y q son como se han definido en la reivindicación 1 y a es 0, 1, 2, 3 ó 4; o
(g) para un compuesto de fórmula (I), en la que el grupo W o Y unido al nitrógeno en el grupo piperazina de la fórmula (I) es CH_{2} o CH(alquilo C_{1-6}), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula (XV):
48
en la que R_{3}, R_{4}, R_{5}, q, Z, Y y W son como se han definido en la reivindicación 1 y b es 0, 1 ó 2 y Q es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y de allí en más opcionalmente para cualquiera de las etapas (a) a (g):
separar cualquier grupo protector, y/o
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y/o
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para usar como sustancia terapéutica.
14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para usar en el tratamiento de un trastorno del SNC.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que el trastorno es la depresión o ansiedad.
16. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de un trastorno del SNC.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que el trastorno es la depresión o ansiedad.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 18, comprendiendo el procedimiento mezclar un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 con un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2323451T7 (es) 2001-07-20 2011-08-01 Psychogenics Inc. Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion.
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2522579T3 (es) * 2004-06-17 2014-11-17 Cytokinetics, Inc. Compuestos, composiciones y métodos
KR100817538B1 (ko) * 2006-07-05 2008-03-27 한국화학연구원 신규 치환된―１ｈ―퀴나졸린―２,４―디온 유도체, 이의제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
JP2010513569A (ja) * 2006-12-19 2010-04-30 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション アルコール摂取に対するトピラメートおよびオンダンセトロンの併用効果
US20100076006A1 (en) * 2007-01-31 2010-03-25 University Of Virginia Patent Foundation Topiramate Plus Naltrexone for the Treatment of Addictive Disorders
DE602007012683D1 (de) 2007-07-19 2011-04-07 Esteve Labor Dr Substituierte Tetrahydro-Chinolinsulfonamidverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente
WO2009029308A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 University Of Virginia Patent Foundation Medication combinations for the treatment of alcoholism and drug addiction
PL2255184T3 (pl) 2008-02-28 2013-12-31 Univ Virginia Patent Foundation Gen transportera serotoniny i leczenie alkoholizmu
EP2274288A2 (en) 2008-04-24 2011-01-19 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
DE602008004213D1 (de) * 2008-05-06 2011-02-10 Biedermann Motech Gmbh Stangenförmiges Implantat, insbesondere zur dynamischen Stabilisierung der Wirbelsäule
US20100298397A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Singh Nikhilesh N Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
EP2308850A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-13 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Heterocycyl-substituted-alkylamino phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
PL2801625T3 (pl) 2010-07-02 2018-06-29 University Of Virginia Patent Foundation Molekularne, genetyczne podejście do leczenia i diagnozy uzależnienia od alkoholu i leków
PE20141202A1 (es) * 2011-08-09 2014-10-03 Takeda Pharmaceutical Compuesto de ciclopropanoamina
EP3045173A3 (en) 2011-09-09 2016-09-14 The University of Virginia Patent Foundation Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
JP6345651B2 (ja) * 2012-05-09 2018-06-20 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ヘテロアリール化合物及びその使用方法
CN103508927A (zh) * 2012-06-25 2014-01-15 天津药物研究院 一种2-甲磺酰氨基二苯醚的制备方法
CA2887598A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanamine compound and use thereof
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
CN105764888B (zh) 2013-11-20 2018-04-06 株式会社三和化学研究所 一种新的3‑氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物以及其医药用途
MY180575A (en) 2014-04-11 2020-12-02 Takeda Pharmaceuticals Co Cyclopropanamine compound and use thereof
FR3028527A1 (fr) 2014-11-13 2016-05-20 Pivert Identification de facteurs de transcription de yarrowia lipolytica
WO2016075314A1 (fr) 2014-11-13 2016-05-19 Institut National De La Recherche Agronomique Identification de facteurs de transcription de yarrowia lipolytica affectant la production de proteines
AR103260A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 4D Pharma Res Ltd Modulación inmunitaria
EP3400953A1 (en) 2014-12-23 2018-11-14 4D Pharma Research Limited Pirin polypeptide and immune modulation
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
NZ737752A (en) 2015-06-15 2022-02-25 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
WO2016203221A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
SMT201900588T1 (it) 2015-06-15 2019-11-13 4D Pharma Res Limited Blautia stercoris e wexlerae per uso nel trattamento di malattie infiammatorie ed autoimmuni
CN108513545B (zh) 2015-11-20 2020-11-03 4D制药研究有限公司 包含细菌菌株的组合物
GB201520497D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201612191D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
ME03487B (me) 2016-03-04 2020-01-20 4D Pharma Plc Kompozicije koje sadrže blautia bakterijske sojeve za liječenje visceralne hipersenzitivnosti
TWI802545B (zh) 2016-07-13 2023-05-21 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
GB201621123D0 (en) 2016-12-12 2017-01-25 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
DK3630136T3 (da) 2017-05-22 2021-05-25 4D Pharma Res Ltd Sammensætninger, der omfatter bakteriestammer
EP3630942B1 (en) 2017-05-24 2022-11-30 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strain
SMT202000555T1 (it) 2017-06-14 2020-11-10 4D Pharma Res Limited Composizioni comprendenti un ceppo batterico del genere megaspaera e loro usi
CA3066189A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
SMT202000695T1 (it) 2017-06-14 2021-01-05 4D Pharma Res Limited Composizioni comprendenti ceppi batterici
CN108047143A (zh) * 2017-12-18 2018-05-18 刘凤娟 一种用于治疗功能性胃肠病的5-羟色胺受体拮抗剂的合成方法
CN112585139B (zh) 2018-06-27 2023-12-01 百时美施贵宝公司 用作t细胞激活剂的萘啶酮化合物
KR102767739B1 (ko) 2018-06-27 2025-02-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 나프티리디논 화합물
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
CA3162979A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Upender Velaparthi Substituted piperazine derivatives useful as t cell activators
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
BR112022012179A2 (pt) 2019-12-23 2022-09-06 Bristol Myers Squibb Co Compostos de quinazolina substituída úteis como ativadores de célula t
CN118308475B (zh) * 2024-03-18 2024-11-26 安徽医科大学第一附属医院 Htr1b作为胚胎发育停滞的诊断标志物和治疗靶点方面的应用

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2641602A (en) 1950-11-29 1953-06-09 Eastman Kodak Co 1, 8-dihydroxy-5-nitro-4-hydroxyethylphenyl aminoanthraquinone compounds
US3992537A (en) 1971-06-07 1976-11-16 Boehringer Ingelheim Gmbh Pharmaceutical compositions containing an N-phenyl-imidazolidine-2-one and method of use
US3937708A (en) 1971-06-07 1976-02-10 Boehringer Ingelheim Gmbh N-phenyl-imidazolidine-1-ones
US3975525A (en) 1971-06-07 1976-08-17 Boehringer Ingelheim Gmbh N-[4'-Imidazolidinon-(2)-yl-phenethyl]-N'-pyridyl-piperazines and salts thereof
JPS5883677A (ja) 1981-11-11 1983-05-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
US4891275A (en) * 1982-10-29 1990-01-02 Norsk Hydro A.S. Aluminum shapes coated with brazing material and process of coating
JPS6354363A (ja) 1986-08-26 1988-03-08 Ss Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4933447A (en) 1987-09-24 1990-06-12 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
US4891375A (en) 1988-01-13 1990-01-02 Pfizer Inc. Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds
JP2777159B2 (ja) 1988-12-22 1998-07-16 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体を含有する医薬
MX9201991A (es) * 1991-05-02 1992-11-01 Jonh Wyeth & Brother Limited Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion.
IE914218A1 (en) * 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
GB9300195D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9300194D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9308725D0 (en) 1993-04-27 1993-06-09 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
JP3989554B2 (ja) * 1996-03-29 2007-10-10 デユフアー・インターナシヨナル・リサーチ・ベー・ブイ ピペラジンおよびピペリジン化合物
US5965560A (en) 1996-04-30 1999-10-12 Warner-Lambert Company Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents
GB2312843A (en) 1996-05-07 1997-11-12 Merck & Co Inc Method of treating rheumatoid arthritis
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
ATE253058T1 (de) 1997-09-02 2003-11-15 Duphar Int Res Piperidin- und piperazin derivate als 5-ht1- rezeptor-agonisten
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
EE04588B1 (et) 1997-10-27 2006-02-15 Neurosearch A/S Heteroarüüldiasatsükloalkaanid kui atsetüülkoliini nikotiinretseptorite kolinergilised ligandid, nende kasutamine ravimitena ning neid sisaldav farmatseutiline kompositsioon
CA2313125A1 (en) * 1997-12-12 1999-06-24 Laramie Mary Gaster Quinolinepiperazine and quinolinepiperidine derivatives, their preparation and their use as combined 5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d receptor antagonists
UA62015C2 (en) * 1998-12-28 2003-12-15 Pfizer Prod Inc Benzoizoxazol derivatives, a pharmaceutical composition (variants) based thereon (variants) and a method for treatment (variants)
AU5567000A (en) 1999-06-24 2001-01-09 Toray Industries, Inc. Alpha1b-adrenergic receptor antagonists
JP2003513075A (ja) * 1999-11-05 2003-04-08 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー 複合５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体活性を有するイソキノリンおよびキナゾリン誘導体
CN1478092A (zh) 2000-10-26 2004-02-25 ʷ 苯并噁嗪酮衍生物及其制备和应用
CA2364211A1 (en) 2000-12-05 2002-06-05 Phillip Branch Chappell Combination treatment for depression, anxiety and psychosis
GB0106419D0 (en) * 2001-03-15 2001-05-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
UY27304A1 (es) 2001-05-24 2002-12-31 Avanir Pharmaceuticals Inhibidores del factor inhibidor de la migración de los macrófagos y métodos para su identificación
GB0203804D0 (en) 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0224084D0 (en) 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2006508101A (ja) 2002-11-08 2006-03-09 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー フェニルアルキルおよびピリジルアルキルピペラジン誘導体
GB0227240D0 (en) 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
US6759435B1 (en) * 2003-07-03 2004-07-06 A.P. Group Inc. Antidepressant drugs and methods
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
US20050124625A1 (en) 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
WO2005087742A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Exelixis, Inc. Metabolic kinase modulators and methods of use as pesticides
EP1725534A1 (en) 2004-03-10 2006-11-29 Altana Pharma AG Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
PE20060653A1 (es) 2004-08-31 2006-09-27 Glaxo Group Ltd Derivados triciclicos condensados como moduladores del receptor 5-ht1

Also Published As

Publication number Publication date
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CA2532452A1 (en) 2005-02-17
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