ES2338054T3 - Metodos para producir morfinonas 3-o-protegidas y carboxilatos de morfinona dienol 3-o-protegidos. - Google Patents
Metodos para producir morfinonas 3-o-protegidas y carboxilatos de morfinona dienol 3-o-protegidos. Download PDFInfo
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Abstract
Método para producir un compuesto de fórmula (III): **(Ver fórmula)** que comprende: (a) permitir que un compuesto de fórmula (1): **(Ver fórmula)** reaccione en presencia de una mezcla de un compuesto de fórmula R1SR2 y ácido tricloroisocianúrico, bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de fórmula (II): **(Ver fórmula)** y (b) permitir que el compuesto de fórmula (II) reaccione con una primera base y un agente acilante de fórmula R4(C(O)OC(O)R4 ó R4C(O)X bajo condiciones suficientes para producir el compuesto de fórmula (III), en los que: R1 y R2 son cada uno independientemente -(C1-C20)alquilo, -(C3-C8)cicloalquilo o -fenilo; R3 es un grupo protector; R4 es -(C1-C10)alquilo; y X es -Cl, -Br ó -I.
Description
Método para producir morfinonas
3-O-protegidas carboxilatos de
morfinona dienol 3-O-protegidos.
La presente invención se refiere a métodos para
producir morfinonas 3-O-protegidas y
carboxilatos de morfinona dienol
3-O-protegidos.
La morfina y los análogos estructurales de la
morfina (los "alcaloides morfínicos") tales como codeína,
hidrocodona, hidromorfona, naloxona, naltrexona, oxicodona y
oximorfona se usan en fármacos de prescripción analgésica. Otros
análogos de la morfina, por ejemplo, tebaína, son materiales de
partida útiles para preparar alcaloides morfínicos analgésicos. Sin
embargo, la tebaína es solamente un componente menor de los
alcaloides morfínicos que se encuentran en las semillas de plantas
de amapola, y los métodos sintéticos para preparar tebaína son
relativamente costosos (véase la patente U.S. N.º 6.262.266 B1 de
Chiu et al.).
El acetato de codeinona dienol, que es el
derivado 3-O-metil del acetato de
morfinona dienol, es un alcaloide morfínico útil para preparar
alcaloides morfínicos antagonistas y analgésicos tales como
naloxona, naltrexona y oxicodona (véase por ejemplo, la patente US
N.º 6.013.796 de Huang et al.). El acetato de codeinona
dienol puede prepararse mediante oxidación de la codeína a codeinona
seguido por acilación (véase, por ejemplo, la patente US N.º
6.013.796 de Huang et al.).
Se conocen otros carboxilatos de morfinona
dienol 3-O-protegidos y los mismos
se preparan generalmente mediante la oxidación de la morfina
3-O-protegida correspondiente
seguida por acilación. Varios de estos carboxilatos de morfinona
dienol 3-O-protegidos se han usado
para preparar otros alcaloides morfínicos útiles.
Los párrafos siguientes se refieren a métodos
conocidos para producir morfinonas
3-O-protegidas mediante la
oxidación de las morfinas
3-O-protegidas correspondientes.
La codeína es
3-O-metilmorfina y la codeinona es
3-O-metilmorfinona.
La patente U.S. N.º 2.654.75 de Homeyer et
al. describe la reacción de codeína con
tri(tert-butóxido) de aluminio y
metoxiciclohexanona en tolueno para formar codeinona, con un
rendimiento de codeinona indicado como inferior al 50%.
Ninan et al., Tetrahedron
48:6709-6716 (1992) describe la reacción de
3-O-dimetil-t-butilsililmorfina
con dióxido de manganeso en cloroformo a 25ºC para formar
3-O-dimetil-t-butilsililmorfinona.
La referencia de Ninan et al. describe
también la reacción de
3-O-dimetil-t-bultilsililmorfina
con perrutenato de tetrapropilamonio y
N-metilmorfolina-N-óxido en
diclorometano a una temperatura no especificada para formar
3-O-dimetil-t-butilsililmorfinona
con un rendimiento de aproximadamente el 86%.
La patente U.S. N.º 6.013.796 de Huang et
al. describe la reacción de
3-O-acetilmorfina con un complejo
formado con dimetilsulfóxido ("DMSO") y cloruro de oxalilo en
presencia de base (el "proceso de oxidación de Swern") a -78ºC
para proporcionar la correspondiente
3-acetilmorfinona con un rendimiento del 73%. La
patente U.S. N.º 6.013.796 describe también la reacción de
3-O-bencilmorfina bajo condiciones
similares para proporcionar
3-O-bencilmorfinona con un
rendimiento del 65%. Sin embargo, el proceso descrito requiere al
menos 2,5 equivalente molares de DMSO por mol de morfina y genera
dimetilsulfuro maloliente como subproducto.
A pesar de estos métodos descritos, sigue
existiendo una necesidad de métodos mejorados para producir
morfinonas 3-O-protegidas.
El proceso de oxidación de Swern descrito
anteriormente ha sido el centro de investigaciones notables, ya que
evita el uso de oxidantes inorgánicos agresivos tales como MnO_{2}
y es generalmente útil para oxidar alcoholes primarios y
secundarios en aldehídos y cetonas, respectivamente. Por ejemplo, De
Luca et al., J. Org. Chem. 66:7907-7909
(2001) describe la reacción de alcoholes primarios o secundarios con
un complejo formado por DMSO y ácido triclorocianúrico
("TCCA") en tetrahidrofurano ("THF") a -30ºC en presencia
de trietilamina para proporcionar, respectivamente, los aldehídos y
cetonas correspondientes. Sin embargo se forma dimetilsulfuro
maloliente como subproducto de la reacción. Por consiguiente, se han
destinado muchos esfuerzos a modificar el proceso de oxidación de
Swern o a desarrollar alternativas más atractivas.
Los párrafos siguientes se refieren a
alternativas y modificaciones conocidas a los procesos de oxidación
de Swern.
Nishide et al., Tetrahedron. Lett.
43:5177-5179 (2002) describe un procedimiento de
oxidación de Swern de bajo olor que usa dodecilmetilsulfóxido como
reactante de sulfóxido.
Harris et al., J. Org. Chem.
63:2407-2409 (1998) describe un proceso de oxidación
de Swern de bajo olor que usa ácido
6-(metilsulfinil)hexanoico unido a polímero como reactante de
sulfóxido, y el reactante de sulfóxido se puede regenerar mediante
la reacción del subproducto de sulfuro con NaIO_{4}.
En J. Am. Chem. Soc.
94:7586-7587 (1972), de Corey et al., se
describe una alternativa a la reacción de Swern, en la que un
alcohol primario o secundario se hace reaccionar con un complejo
formado por dimetilsulfuro y N-clorosuccinamida
("NCS") ó Cl_{2} a -25ºC en presencia de una base (la
"oxidación de Corey-Kim") para formar,
respectivamente, el aldehído y la cetona correspondientes. Sin
embargo, la referencia de Corey da a conocer que la reacción de
2-ciclohexenol forma clorociclohexeno en lugar de
2-ciclohexenona. Adicionalmente, el proceso
descrito usa dimetilsulfuro maloliente como reactivo.
Ohsugi et al., Tetrahedron
59:8393-8398 (1992) describe un proceso de oxidación
de Corey-Kim de bajo olor en el que un alcohol
primario o secundario se hace reaccionar con
CH_{3}S(C_{12}H_{25}) y NCS en presencia de
trietilamina a -40ºC, pero el proceso descrito usa un exceso molar,
de por lo menos 3 veces, del sulfuro y NCS por mol de alcohol.
El documento US 6.177.567 da a conocer un método
para la preparación de oxicodona, y sales de la misma, a partir de
codeína, que comprende la oxidación de codeína en codeinona, la
formación de un congénere dienosilil éter de codeinona en base
amínica fuerte, la oxidación del congénere dienolsilil éter usando
ácido peracético y la hidrogenación del producto de
14-hidroxicodeinona resultante. Este documento
menciona varios métodos de oxidación para la oxidación de codeína
en codeinona, incluyendo la oxidación de tipo Swern/Moffat (basada
en DMSO).
A pesar de estos métodos descritos, sigue
existiendo una necesidad de métodos mejorados para oxidar alcoholes
primarios o secundarios, respectivamente, en los correspondientes
aldehídos o cetonas.
La citación de cualquier referencia en la
Sección 2 de esta solicitud no es un reconocimiento de que la
referencia sea un antecedente de la solicitud.
En una forma de realización, la invención se
refiere a métodos para producir un compuesto de fórmula (II):
que comprende, permitir que un
compuesto de fórmula
(I):
reaccione en presencia de una
mezcla de un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} y ácido
tricloroisocianúrico bajo condiciones suficientes para producir el
compuesto de fórmula (II), en el
que:
- R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente -(C_{1}-C_{20})alquilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo o -fenilo; y
- R_{3} es un grupo protector.
En esta forma de realización, el compuesto de
fórmula (II) es un compuesto de fórmula (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el compuesto de fórmula (III) es
un compuesto de fórmula
(IIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere también a
métodos para producir carboxilatos de dienol
3-O-protegidos derivados de
morfinona.
En una forma de realización, la presente
invención se refiere a métodos para producir un compuesto de
fórmula (III):
que
comprenden:
- (a)
- permitir que un compuesto de fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- reaccione en presencia de una mezcla de un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} y ácido tricloroisocianúrico bajo condiciones suficientes para producir una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- y
- (b)
- permitir que el compuesto de fórmula (II) reaccione con una primera base y un agente acilante de fórmula R_{4}C(O)OC(O)R_{4} ó R_{4}C(O)X bajo condiciones suficientes para producir el compuesto de fórmula (III), en los que:
- R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente -(C_{1}-C_{20})alquilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo o -fenilo;
- R_{3} es un grupo protector; y
- R_{4} es -(C_{1}-C_{10})alquilo; y
- X es -Cl, -Br ó -I.
La presente invención puede entenderse más
completamente en referencia a la descripción detallada y los
ejemplos ilustrativos siguientes, que ejemplifican formas de
realización no limitativas de la invención.
\newpage
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión genérica "morfina
3-O-protegida" se refiere al
compuesto que tiene la estructura de fórmula (I):
en el que R_{3} es un grupo
protector.
Un compuesto de fórmula (Ia) tiene la
estructura:
en el que R_{3} es un grupo
protector.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión genérica "morfinona
3-O-protegida" se refiere al
compuesto que tiene la estructura de fórmula (II):
en el que R_{3} es un grupo
protector.
El compuesto de fórmula (IIa) tiene la
estructura:
en el que R_{3} es un grupo
protector.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión genérica "carboxilato de morfinona dienol
3-O-protegido" se refiere al
compuesto que tiene la estructura de fórmula (III):
en el que R_{3} es un grupo
protector, y R_{4} es un
-(C_{1}-C_{10})alquilo.
El compuesto de fórmula (IIIa) tiene la
estructura:
en el que R_{3} es un grupo
protector, y R_{4} es un
-(C_{1}-C_{10})alquilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "halo" se refiere a -F, -Cl, -Br o -I.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "-(C_{1}-C_{10})alquilo"
significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificado
que tiene entre 1 y 10 átomos de carbono. Son
(C_{1}-C_{10})alquilos saturados de
cadena lineal representativos -metil, -etil,
-n-propil, -n-butil,
-n-pentil, -n-hexil,
-n-heptil, -n-octil,
-n-nonil y -n-decil. Los
-(C_{1}-C_{10})alquilos ramificados
saturados representativos son -isopropil,
-sec-butil, -isobutil, -tert-butil y
similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "-(C_{1}-C_{20})alquilo"
significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificado
que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono. Los
(C_{1}-C_{20})alquilos de cadena lineal
saturados representativos son -metil, -etil,
-n-propil, -n-butil,
-n-pentil, -n-hexil,
-n-heptil, -n-octil,
-n-nonil, -n-decil,
-n-undecil, -n-dodecil,
-n-tridecil, -n-tetradecil,
-n-pentadecil, -n-hexadecil,
-n-heptadecil, -n-octadecil,
-n-nonadecil y -n-eicosil. Ejemplos
no limitativos de -(C_{1}-C_{20})alquilos
ramificados saturados son -isopropil, -sec-butil,
-iso-butil, -tert-butil y
similares.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "grupo protector" significa un grupo diferente de -H
que es útil para proteger la posición 3-O de la
morfina, la morfinona y el carboxilato de morfinona dienol contra
reacciones no deseadas. El grupo protector se puede sustituir, si se
desea, por -H u otro grupo después de la formación del compuesto de
fórmula (III).
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "anhidro" cuando se usa en referencia a un disolvente
orgánico, a no ser que se defina de otro modo en la presente
memoria, significa un disolvente orgánico que tiene una cantidad de
agua que es inferior a aproximadamente 0,01% en peso de la cantidad
total de agua y disolvente orgánico.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "reactivo que contiene cloro", cuando se usa en
referencia al método de formación de morfinona o la etapa de
formación de morfinona, se refiere a ácido tricloroisocianúrico el
cual es un compuesto que tiene cloro reactivo que resulta útil para
promover la formación del compuesto de fórmula (II) a partir del
compuesto de fórmula (I).
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "aislar" cuando se usa en referencia a una mezcla que
comprende un compuesto de fórmula (II) ó (III) significa separar el
compuesto de fórmula (II) ó (III) con respecto al disolvente
orgánico, cuando el mismo está presente, y al agua, cuando la misma
está presente.
La presente memoria descriptiva especifica
métodos para oxidar un alcohol primario o secundario con el fin de
formar, respectivamente, un aldehído o una cetona (el "método de
formación de carbonilo"). Comparados con los métodos conocidos,
los presentes métodos para oxidar alcoholes primarios o secundarios
pueden llevarse a cabo bajo condiciones más benignas y/o con una
utilización más eficaz de reactivos que procesos convencionales.
En una forma de realización, el método de
formación de carbonilo comprende el uso de un proceso de oxidación
de bajo olor.
En una forma de realización, la presente memoria
descriptiva especifica un método para producir una cetona, que
comprende permitir que un alcohol secundario reaccione en presencia
de un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2}, ácido
tricloroisocianúrico y una base bajo condiciones suficientes para
producir la cetona, en los que R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente
-(C_{1}-C_{20})alquilo,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo o
-fenilo.
Alcoholes secundarios útiles incluyen los
compuestos de fórmula (I) ó (Ia) en los que R_{3} es un grupo
protector.
En una forma de realización, el método de
formación de carbonilo comprende el uso de un compuesto de fórmula
(I), en el que R_{3} es un grupo protector.
En una forma de realización, el método de
formación de carbonilo comprende el uso de un alcohol secundario de
fórmula (Ia).
Ejemplos no limitativos de grupos protectores
útiles cuando el método de formación de carbonilo comprende los
compuestos de fórmula (I) incluyen
-(C_{1}-C_{10})alquilo; -bencilo; acilos
tales como
-C(O)(C_{1}-C_{10})alquilo y
-C(O)C_{6}H_{5}; carbonatos tales como
-C(O)O(C_{1}-C_{10})alquilo;
sililos tales como
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2}
y
-Si(aril)_{2}((C_{1}-C_{10})alquilo);
fosfinóxidos tales como -P(O)(CH_{3})_{2},
fosfinosulfuros tales como -P(S)(CH_{3})_{2}; y
arilsulfonatos tales como
-S(O)OC_{6}H_{4}-p-CH_{3}.
En una forma de realización, el método de
formación de carbonilo comprende el uso de un compuesto de fórmula
(I), en el que R_{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -bencilo,
-C(O)(C_{1}-C_{10})alquilo,
-C(O)O(C_{1}-C_{10})alquilo,
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
-Si(aril)_{2}((C_{1}-C_{10})alquilo),
-P(O)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
-P(S)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
o -S(O)OC_{6}H_{4}-p-CH_{3}.
En una forma de realización, el método de
formación de carbonilo comprende el uso de un compuesto de fórmula
(I), en el que R_{3} es -CH_{3}.
\global\parskip0.930000\baselineskip
En otra forma de realización, el método de
formación de carbonilo comprende el uso de un compuesto de fórmula
(I), en el que R_{3} es
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2}
o
-Si(aril)_{2}((C_{1}-C_{10})alquilo).
En otra forma de realización, el método de
formación de carbonilo comprende el uso de un compuesto de fórmula
(I), en el que R_{3} es
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3}.
En otra forma de realización, el método de
formación de carbonilo comprende el uso de un compuesto de fórmula
(I), en el que R_{3} es
-Si(CH_{3})_{2}(C(CH_{3})_{3}).
En una forma de realización, el método de
formación de carbonilo comprende el uso de un compuesto de fórmula
R_{1}SR_{2}, en el que R_{1} es -metilo y R_{2} es
-(C_{1}-C_{20})alquilo,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo o
-fenilo.
En otra forma de realización, el método de
formación de carbonilo comprende el uso de un compuesto de fórmula
R_{1}SR_{2}, en el que R_{1} es -CH_{3} y R_{2} es
-(C_{1}-C_{20})alquilo.
En otra forma de realización, el método de
formación de carbonilo comprende el uso de un compuesto de fórmula
R_{1}SR_{2}, en el que R_{1} es -CH_{3} y R_{2} es
-(C_{12})alquilo.
La base es una base orgánica o una base
inorgánica. Ejemplos no limitativos de bases orgánicas útiles en el
método de formación de carbonilo incluyen, aunque sin limitarse a
las mismas, aminas orgánicas tales como, por ejemplo,
trialquilaminas tales como trimetilamina, trietilamina,
tri-n-propilamina,
tri-n-butilamina, dietilmetilamina,
dimetiletilamina, diisopropiletilamina y similares;
arildialquilaminas tales como dimetilfenilamina y dietilfenilamina;
piridina y piridina sustituida con uno o más
-(C_{1}-C_{4})alquilo tales como
2-metilpiridina, 3-metilpiridina,
4-metilpiridina,
2,3-dimetilpiridina,
2,4-dimetilpiridina,
2,5-dimetilpiridina,3,4-dimetilpiridina,
3,5-dimetilpiridina,
2,3,4-trimetilpiridina,
2,3,5-trimetilpiridina,
2,4,5-trimetilpiridina,
3,4,5-trimetilpiridina y similares; piridina
sustituida con grupos dialquilamino tales como
para-N,N-dimetilaminopiridina; sales de
metales alcalinos de ácidos débiles tales como, por ejemplo,
carboxilatos de litio, sodio, potasio, rubidio y cesio; y cualquier
combinación de los mismos.
Ejemplos no limitativos de bases inorgánicas
útiles en el método de formación de carbonilo incluyen los
hidróxidos de los metales alcalinos tales como litio, sodio,
potasio, rubidio y cesio.
En una forma de realización, la base es una base
orgánica. En otra forma de realización, la base orgánica es una
amina orgánica. En otra forma de realización, la amina orgánica es
trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilpiridina o
dimetilaminopiridina. En otra forma de realización, la amina
orgánica es trietilamina.
En otra forma de realización, la base es una
base inorgánica.
Los compuestos de fórmula (I) y (Ia) están
disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos
descritos en la Sección 4.3.
El ácido tricloroisocianúrico está disponible en
Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.
Los compuestos de fórmula R_{1}SR_{2} están
disponibles comercialmente en Lancaster Synthesis, Windham, NH o se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
R_{1}SH con K_{2}CO_{3} y R_{2}I en dimetilformamida tal
como se describe en Ohsugi et al., Tetrahedron
59:8393-8398 (2003).
En una forma de realización, la cantidad de
alcohol usado en el método de formación de carbonilo se encuentra
entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 9,0 equivalentes molares
por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico; en otra forma
de realización, la cantidad de alcohol usado en el método de
formación de carbonilo se encuentra entre aproximadamente 2,0 y
aproximadamente 5,0 equivalentes molares por equivalente molar de
ácido tricloroisocianúrico; y en otra forma de realización, la
cantidad de alcohol usado en el método de formación de carbonilo se
encuentra entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 4,0
equivalentes molares por equivalente molar de ácido
tricloroisocianúrico.
En una forma de realización, la cantidad de
compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} usado en el método de
formación de carbonilo se encuentra entre aproximadamente 1,0 y
aproximadamente 9,0 equivalentes molares por equivalente molar de
ácido tricloroisocianúrico; en otra forma de realización, la
cantidad de compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} usado en el método
de formación de carbonilo se encuentra entre aproximadamente 2,0 y
aproximadamente 5,0 equivalentes molares por equivalente molar de
ácido tricloroisocianúrico; y en otra forma de realización, la
cantidad de compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} usado en el método
de formación de carbonilo se encuentra entre aproximadamente 2,5 y
aproximadamente 3,5 equivalentes molares por equivalente molar de
ácido tricloroisocianúrico.
En una forma de realización, la cantidad de base
usada en el método de formación de carbonilo se encuentra entre
aproximadamente 1,0 y aproximadamente 15,0 equivalentes molares por
equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico; en otra forma de
realización, la cantidad de base usada en el método de formación de
carbonilo se encuentra entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente
10,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido
tricloroisocianúrico; y en otra forma de realización, la cantidad
de base usada en el método de formación de carbonilo se encuentra
entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 7,0 equivalentes molares
por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, el método de
formación de carbonilo se realiza en presencia de un disolvente
orgánico. Los ejemplos no limitativos de disolventes orgánicos que
son útiles en el método de formación de carbonilo incluyen, aunque
sin limitarse a los mismos, hidrocarburos aromáticos tales como
benceno, tolueno, xileno, mesitileno, clorobenceno; hidrocarburos
(C_{1}-C_{4})halogenados tales como
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano;
éteres tales como dietil éter, dipropil éter, dibutil éter,
metil-tert-butil éter,
tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano; y acetato de etilo.
En una forma de realización, el disolvente
orgánico cuando se usa en el método de formación de carbonilo es
benceno, tolueno, xileno, mesitileno, clorobenceno, diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, dietil éter,
dipropil éter, di-butil éter,
metil-ter-butil éter,
tetrahidrofurano, acetato de etilo o cualquier combinación de los
mismos.
En otra forma de realización, el disolvente
orgánico cuando se usa en el método de formación de carbonilo es o
incluye diclorometano.
En otra forma de realización, el disolvente
orgánico es o incluye tolueno.
En una forma de realización, el disolvente
orgánico cuando se usa en el método de formación de carbonilo está
presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,1
partes en peso y aproximadamente 50 partes en peso basándose en el
peso del compuesto de fórmula R_{1}SR_{2}. En otra forma de
realización, el disolvente orgánico cuando se usa en el método de
formación de carbonilo está presente en una cantidad comprendida
entre aproximadamente 0,1 partes en peso y aproximadamente 25
partes en peso basándose en el peso del compuesto de fórmula
R_{1}SR_{2}. En otra forma de realización, el disolvente
orgánico cuando se usa en el método de formación de carbonilo está
presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,1
partes en peso y aproximadamente 10 partes en peso basándose en el
peso del compuesto de fórmula R_{1}SR_{2}.
En una forma de realización, el disolvente
orgánico cuando se usa en el método de formación de carbonilo es
anhidro. Los disolventes orgánicos anhidros están disponibles
comercialmente o pueden ser obtenidos haciendo entrar en contacto
el disolvente orgánico con un agente deshidratante adecuado tal
como, por ejemplo, tamices moleculares; metales reactivos tales
como Li, Na ó K y mezclas de los mismos; hidruros metálicos tales
como CaH ó LiAlH_{4}; y óxidos metálicos y de metaloides tales
como BaO, CaO y P_{2}O_{5} (véase Amarego et al.,
Purification of Laboratory Chemicals (4ª ed. 1996); y Gordan et
al., The Chemist's Companion 445-447 (1972)).La
cantidad de agua en el disolvente orgánico puede ser determinada
mediante, por ejemplo, titulación de Karl-Fisher
(véase ASTM E1064-00 y ASTM
E203-01).
El método de formación de carbonilo se lleva a
cabo bajo condiciones que son suficientes para producir un aldehído
o una cetona. En una forma de realización, el método de formación de
carbonilo se lleva a cabo hasta que al menos aproximadamente el 80
por ciento molar del alcohol ha sido convertido en un aldehído o
una cetona; en otra forma de realización, el método de formación de
carbonilo se lleva a cabo hasta que al menos aproximadamente el 95
por ciento molar del alcohol ha sido convertido en un aldehído o una
cetona; y en otra forma de realización, el método de formación de
carbonilo se lleva a cabo hasta que al menos aproximadamente el 99
por ciento molar del alcohol ha sido convertido en un aldehído o una
cetona.
El progreso del método de formación de carbonilo
se puede monitorizar usando técnicas analíticas convencionales,
incluyendo, aunque sin limitarse a las mismas, cromatografía en capa
fina ("TLC"), cromatografía líquida de alta resolución
("HPLC"), cromatografía de gases ("GC"), cromatografía
líquida-gaseosa ("GLC"), espectroscopia
infrarroja ("IR") y espectroscopia de resonancia magnética
nuclear ("NMR") tal como NMR ^{1}H ó ^{13}C.
Típicamente, un tiempo que es suficiente para
realizar el método de formación de carbonilo está entre
aproximadamente 0,25 horas y aproximadamente 20 horas; en otra forma
de realización, un tiempo que es suficiente para realizar el método
de formación de carbonilo está entre aproximadamente 0,5 horas y
aproximadamente 10 horas; y en otra forma de realización, un tiempo
que es suficiente para realizar el método de formación de carbonilo
está entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas.
Típicamente, una temperatura que es suficiente
para realizar el método de formación de carbonilo está entre
aproximadamente -78ºC y aproximadamente 130ºC; en otra forma de
realización, una temperatura que es suficiente para realizar el
método de formación de carbonilo está entre aproximadamente -50ºC y
aproximadamente 50ºC; y en otra forma de realización, una
temperatura que es suficiente para realizar el método de formación
de carbonilo está entre aproximadamente -40ºC y aproximadamente
50ºC.
El método de formación de carbonilo puede ser
realizado a presión reducida, presión atmosférica o presión
elevada. En una forma de realización, el método de formación de
carbonilo se lleva a cabo a presión atmosférica.
En otra forma de realización, la etapa de
formación de carbonilo se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte
tal como, por ejemplo, N_{2}, He, Ne, Ar, Kr, Xe o cualquier
combinación de los mismos. En una forma de realización, la etapa de
formación de carbonilo se lleva a cabo bajo una atmósfera de
N_{2}.
\newpage
El orden de adición del compuesto de fórmula
R_{1}SR_{2}, el ácido tricloroisocianúrico, el alcohol primario
o secundario, la base y el disolvente orgánico, si existe, puede
variar. Los ejemplos son como se indica a continuación.
En una forma de realización no limitativa, el
método de formación de carbonilo se lleva a cabo añadiendo un
alcohol primario o secundario, opcionalmente en presencia de un
disolvente orgánico, a una mezcla que comprende un compuesto de
fórmula R_{1}SR_{2}, ácido tricloroisocianúrico y una base,
opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico.
En otra forma de realización no limitativa, el
método de formación de carbonilo se lleva a cabo añadiendo una
mezcla que comprende un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2}, ácido
tricloroisocianúrico y una base, opcionalmente en presencia de un
disolvente orgánico, a un alcohol primario o secundario,
opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico.
En otra forma de realización no limitativa, el
método de formación de carbonilo se lleva a cabo añadiendo una
base, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico, a una
mezcla que comprende un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} y
ácido tricloroisocianúrico, opcionalmente en presencia de un
disolvente orgánico, seguido de la adición de un alcohol primario o
secundario, opcionalmente en presencia de un disolvente
orgánico.
En otra forma de realización no limitativa, el
método de formación de carbonilo se lleva a cabo añadiendo una
mezcla que comprende un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} y ácido
tricloroisocianúrico, opcionalmente en presencia de un disolvente
orgánico, a una base, opcionalmente en presencia de un disolvente
orgánico, seguido por la adición de un alcohol primario o
secundario, opcionalmente en presencia de un disolvente
orgánico.
En otra forma de realización no limitativa, el
método de formación de carbonilo se lleva a cabo añadiendo un
alcohol primario o secundario, opcionalmente en presencia de un
disolvente orgánico, a una mezcla que comprende un compuesto de
fórmula R_{1}SR_{2} y ácido tricloroisocianúrico, opcionalmente
en presencia de un disolvente orgánico, seguido por la adición de
una base, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico.
En otra forma de realización no limitativa, el
método de formación de carbonilo se lleva a cabo añadiendo un
compuesto de fórmula (I), opcionalmente en presencia de un
disolvente orgánico, a una mezcla que comprende un compuesto de
fórmula R_{1}SR_{2} y ácido tricloroisocianúrico, opcionalmente
en presencia de un disolvente orgánico, seguido por la adición de
una base, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico.
En otra forma de realización no limitativa, el
método de formación de carbonilo se lleva a cabo añadiendo una
base, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico, a una
mezcla que comprende un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} y
ácido tricloroisocianúrico, opcionalmente en presencia de un
disolvente orgánico, seguido por la adición de un compuesto de
fórmula (I), opcionalmente en presencia de un disolvente
orgánico.
El aldehído o la cetona formados en el método de
formación de carbonilo pueden ser aislados y purificados mediante
métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, una mezcla de reacción
que comprende un aldehído o cetona puede ser purificada mediante
destilación fraccionada; cromatografía en sílice, alúmina o
FLORISIL^{TM}; y/o recristalización. En los casos en los que la
mezcla de reacción que comprende un aldehído o una cetona comprende
además un disolvente orgánico, la totalidad o parte del disolvente
orgánico se puede eliminar opcionalmente, típicamente por medio de
evaporación, antes de la purificación.
Los ejemplos no limitativos de disolventes
orgánicos útiles como eluyentes de cromatografía incluyen
hidrocarburos (C_{4}-C_{10}) alifáticos de
cadena lineal y cadena ramificada tales como butanos, pentanos,
hexanos, heptanos, octanos, nonanos y decanos; hidrocarburos
(C_{4}-C_{7}) cíclicos alifáticos tales como
ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; cada uno de los
cuales puede ser sustituido por uno o más grupos -halo.
Otros ejemplos no limitativos de disolventes
orgánicos útiles como eluyentes de cromatografía incluyen
hidrocarburos halogenados(C_{1}-C_{4})
tales como clorometano, cloruro de metileno, cloroformo y
tetracloruro de carbono; alcoholes
alifáticos(C_{1}-C_{10}) tales como
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, sec-butanol, isobutanol,
tert-butanol, n-pentanol,
n-hexanol, n-heptanol,
n-octanol, n-nonanol,
n-decanol y similares; dialquil éteres tales como
dietil éter, diisopropil éter, dibutil éteres y metil butil éteres;
diaril éteres tales como difenil éter; éteres cíclicos tales como
tetrahidrofurano y dioxano; glymes tales como etilenglicol dimetil
éter; acetato de etilo; dimetilsulfóxido;
N-metilpirrolidinona; hexametilfosforamida;
dimetilformamida y cualquier mezcla de los mismos.
En una forma de realización, el disolvente
orgánico usado como eluyente de cromatografía comprende un
hidrocarburo alifático y un éter.
La presente memoria descriptiva especifica
además composiciones que comprenden un alcohol primario o
secundario, un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} tal como se
define en la presente memoria, ácido tricloroisocianúrico y una
base. Estas composiciones son útiles para producir una cetona o un
aldehído, tal como se ha descrito anteriormente.
Ejemplos no limitativos de alcoholes primarios o
secundarios, compuestos de fórmula R_{1}SR_{2}, ácido
tricloroisocianúrico y bases incluyen los descritos anteriormente
para el método de formación de carbonilo.
En otra forma de realización, la memoria
descriptiva especifica una composición que comprende un compuesto
de fórmula R_{1}SR_{2}, ácido tricloroisocianúrico, una base y
un compuesto de fórmula (I), en el que R_{3} es un grupo
protector.
En otra forma de realización, la memoria
descriptiva especifica una composición que comprende un compuesto
de fórmula R_{1}SR_{2}, ácido tricloroisocianúrico, una base y
un compuesto de fórmula (I), en el que R_{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -bencilo,
-C(O)(C_{1}-C_{10})alquilo,
-C(O)O(C_{1}-C_{10})alquilo,
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
-Si(aril)_{2}((C_{1}-C_{10})alquilo),
-P(O)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
-P(S)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2}
o -S(O)OC_{6}H_{4}-p-CH_{3}.
En otra forma de realización, la memoria
descriptiva especifica una composición que comprende un compuesto
de fórmula R_{1}SR_{2}, ácido tricloroisocianúrico, una base y
un compuesto de fórmula (I), en el que R_{3} es
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)(C_{1}-C_{10})alquilo)_{2}
o
-Si(aril)_{2}(C_{1}-C_{10})alquilo.
En otra forma de realización, la memoria
descriptiva especifica una composición que comprende un compuesto
de fórmula R_{1}SR_{2}, ácido tricloroisocianúrico, una base y
un compuesto de fórmula (I), en el que R_{3} es
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3}.
En otra forma de realización, la memoria
descriptiva especifica una composición que comprende un compuesto
de fórmula R_{1}SR_{2}, ácido tricloroisocianúrico, una base y
un compuesto de fórmula (I), en el que R_{3} es
-Si(CH_{3})_{2}
(C(CH_{3})_{3}).
(C(CH_{3})_{3}).
En otra forma de realización, la memoria
descriptiva especifica una composición que comprende un compuesto
de fórmula R_{1}SR_{2}, ácido tricloroisocianúrico, una base y
un compuesto de fórmula (I), en el que R_{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización, las composiciones
que comprenden un alcohol primario o secundario, un compuesto de
fórmula R_{1}SR_{2}, y ácido tricloroisocianúrico pueden
comprender además un disolvente orgánico. Ejemplos no limitativos
de disolventes orgánicos incluyen los descritos anteriormente para
el método de formación de carbonilo.
Las cantidades molares relativas del alcohol
primario o secundario, un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2},
ácido tricloroisocianúrico y una base, y la cantidad relativa de
disolvente orgánico, cuando el mismo esté presente, son las
descritas anteriormente para el método de formación de
carbonilo.
En una forma de realización, la presente
invención se refiere a métodos para producir un compuesto de
fórmula (II) (el "método de formación de morfinonas"), que
comprenden permitir que un compuesto de fórmula (I) reaccione en
presencia de una mezcla de un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} y
ácido tricloroisocianúrico bajo condiciones suficientes para
producir el compuesto de fórmula (II), en el que:
- R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente -(C_{1}-C_{20})alquilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo o -fenilo; y
- R_{3} es un grupo protector.
En esta forma de realización, el compuesto de
fórmula (I) es el compuesto de fórmula (Ia), y el compuesto de
fórmula (II) es el compuesto de fórmula (IIa).
En una forma de realización, el método de
formación de morfinonas comprende el uso de un compuesto de fórmula
(I), en el que R_{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -bencilo,
-C(O)(C_{1}-C_{10})alquilo,
-C(O)O(C_{1}-C_{10})alquilo,
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
-Si(aril)_{2}((C_{1}-C_{10})alquilo),
-P(O)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
-P(S)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
o -S(O)OC_{6}H_{4}-p-CH_{3}.
En otra forma de realización, el método de
formación de morfinonas comprende el uso de un compuesto de fórmula
(I), en el que R_{3} es
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2}
o
-Si(aril)_{2}((C_{1}-C_{10})alquilo).
En otra forma de realización, el método de
formación de morfinonas comprende el uso de un compuesto de fórmula
(I), en el que R_{3} es
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3}.
En otra forma de realización, el método de
formación de morfinonas comprende el uso de un compuesto de fórmula
(I), en el que R_{3} es
-Si(CH_{3})_{2}(C(CH_{3})_{3}).
En otra forma de realización, el método de
formación de morfinonas comprende el uso de un compuesto de fórmula
(I), en el que R_{3} es -CH_{3}.
Ejemplos no limitativos de compuestos de fórmula
R_{1}SR_{2} útiles en el método de formación de morfinonas
incluyen los descritos en la Sección 4.2 para el método de formación
de carbonilo. En una forma de realización, R_{1} es -CH_{3} y
R_{2} es -(C_{12})alquilo.
Reactivos que contienen cloro útiles en el
método de formación de morfinonas incluyen ácido
tricloroisocianúrico.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I)
mediante métodos conocidos útiles para proteger un grupo hidroxi
fenólico (véase, por ejemplo, Greene et al., Protective
Groups in Organic Synthesis 143-170 (1991), que se
incorpora al presente documento a título de referencia).
Compuestos de fórmula (1) en los que R_{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo están disponibles
comercialmente o se pueden producir permitiendo que morfina
reaccione con un
halo(C_{1}-C_{10})alquilo en
dimetoxietano y en presencia de fluoruro de tetraetilamonio a 20ºC
según se describe en Protective Groups in Organic Synthesis 146
(1991), de T.W. Greene et al., y en la publicación de
solicitud de patente U.S. n.º 2003/0073848 A1.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en
los que R_{3} es
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2}
o
-Si(aril)_{2}((C_{1}-C_{10})alquilo)
permitiendo que morfina reaccione con metal Na o
butil-litio, y permitiendo que el complejo
resultante reaccione con
CISi((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
CISi(aril)(C_{1}-C_{10})alquilo)_{2}
ó
CISi(aril)_{2}(C_{1}-C_{10})alquilo)
según se describe en Tetrahedron 48:6709-6716
(1992), de Ninan et al., y en la patente U.S. n.º 6.046.313
de Scheinmann et al., para la síntesis de
3-O-dimetil-t-butilsililmorfina.
Alternativamente, los derivados
3-O-silil de morfina se pueden
preparar permitiendo que morfina reaccione con
CISi((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
CISi(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2}
ó
CISi(aril)_{2}(C_{1}-C_{10})alquilo)
en un disolvente orgánico polar y en presencia de una base según se
describe en la Sección 5.1 para el compuesto de fórmula (I) en el
que R_{3} es
-Si(CH_{3})_{2}(C(CH_{3})_{3}).
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en
los que R_{3} es
-C(O)(C_{1}-C_{10})alquilo
permitiendo que clorhidrato de morfina reaccione con un compuesto
de fórmula
(C_{1}-C_{10})C(O)OC(O)(C_{1}-C_{10})
en bicarbonato sódico acuoso según se describe en la patente U.S.
n.º 5.908.846 de Bungaard et al.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en
los que R_{3} es -bencilo permitiendo que morfina reaccione con
bencilbromuro y NaOH en metanol acuoso a 25ºC según se describe en
la patente U.S. n.º 6.013.796 de Huang et al.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en
los que R_{3} es
-C(O)O(C_{1}-C_{10})alquilo
permitiendo que morfina reaccione con un compuesto de fórmula
ClC(O)O(C_{1}-C_{10})alquilo
en cloroformo y en presencia de bicarbonato sódico bajo condiciones
de reflujo según se describe en la patente U.S. n.º 5.112.975 de
Wallace.
Hay disponible ácido tricloroisocianúrico en
Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.
Sin quedar limitado por consideraciones
teóricas, el Solicitante cree que el reactivo que contiene cloro,
ácido tricloroisocianúrico, reacciona con el compuesto de fórmula
R_{1}SR_{2} para formar un catión sulfonio:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, el compuesto de sulfonio
reacciona con el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (Ia) para
formar el grupo carbonilo.
En una forma de realización, la cantidad de
compuesto de fórmula (I) usado en el método de formación de
morfinonas se encuentra entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente
9,0 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que
contiene cloro; en otra forma de realización, la cantidad de
compuesto de fórmula (I) usado en el método de formación de
morfinonas se encuentra entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente
5,0 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que
contiene cloro; y en otra forma de realización, la cantidad de
compuesto de fórmula (I) usado en el método de formación de
morfinonas se encuentra entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente
4,0 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que
contiene cloro.
En una forma de realización, la cantidad de
compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} usado en el método de
formación de morfinonas se encuentra entre aproximadamente 1,0 y
aproximadamente 9,0 equivalentes molares por equivalente molar del
reactivo que contiene cloro; en otra forma de realización, la
cantidad del compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} usado en el
método de formación de morfinonas se encuentra entre aproximadamente
2,0 y aproximadamente 5,0 equivalentes molares por equivalente
molar del reactivo que contiene cloro; y en otra forma de
realización, la cantidad del compuesto de fórmula R_{1}SR_{2}
usado en el método de formación de morfinonas se encuentra entre
aproximadamente 2,5 y aproximadamente 3,5 equivalentes molares por
equivalente molar del reactivo que contiene cloro.
En una forma de realización, la cantidad del
reactivo que contiene cloro usado en el método de formación de
morfinonas se encuentra entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente
9,0 equivalentes molares por equivalente molar del compuesto de
fórmula (I); en otra forma de realización, la cantidad del reactivo
que contiene cloro usado en el método de formación de morfinonas se
encuentra entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 5,0 por
equivalente molar del compuesto de fórmula (I); y en otra forma de
realización, la cantidad del reactivo que contiene cloro usado en
el método de formación de morfinonas se encuentra entre
aproximadamente 2,0 y aproximadamente 4,0 por equivalente molar del
compuesto de fórmula (I).
En ciertas formas de realización, el método de
formación de morfinonas puede comprender además el uso de una base.
Ejemplos no limitativos de bases útiles incluyen aquellas bases
orgánicas y bases inorgánicas descritas en la Sección 4.2 para el
método de formación de carbonilo.
En una forma de realización, la base es una base
orgánica. En una forma de realización, la base orgánica es
trietilamina o
para-N,N-dimetilaminopiridina.
En otra forma de realización, la base es una
base inorgánica.
En una forma de realización, la cantidad de base
cuando la misma se usa en el método de formación de morfinonas se
encuentra entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 15,0
equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que
contiene cloro; en otra forma de realización, la cantidad de base
cuando la misma se usa en el método de formación de morfinonas se
encuentra entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 10,0
equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que contiene
cloro; y en otra forma de realización, la cantidad de base cuando
la misma se usa en el método de formación de morfinonas se encuentra
entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 7,0 equivalentes
molares por equivalente molar del reactivo que contiene cloro.
En ciertas formas de realización, el método de
formación de morfinonas puede comprender además el uso de un
disolvente orgánico. Ejemplos no limitativos de disolventes
orgánicos útiles incluyen aquellos indicados anteriormente para el
método de formación de carbonilo. En una forma de realización, el
disolvente orgánico es diclorometano.
En una forma de realización, el disolvente
orgánico cuando se usa en el método de formación de morfinonas está
presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,1
partes en peso y aproximadamente 50 partes en peso basándose en el
peso del compuesto de fórmula (I); en otra forma de realización, el
disolvente orgánico cuando se usa en el método de formación de
morfinonas está presente en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 0,1 partes en peso y aproximadamente 25 partes en
peso basándose en el peso del compuesto de fórmula (I); y en otra
forma de realización, el disolvente orgánico cuando se usa en el
método de formación de morfinonas está presente en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 0,1 partes en peso y
aproximadamente 10 partes en peso basándose en el peso del
compuesto de fórmula (I).
En una forma de realización, el disolvente
orgánico es anhidro. Se describen métodos para preparar disolventes
anhidros en la Sección 4.2 para el método de formación de
carbonilo.
El método de formación de morfinonas se lleva a
cabo bajo condiciones que son suficientes para producir el
compuesto de fórmula (II). En una forma de realización no
limitativa, el método de formación de morfinonas se lleva a cabo
hasta que al menos aproximadamente el 80 por ciento molar del
compuesto de fórmula (I) ha sido convertido en el compuesto de
fórmula (II); en otra forma de realización no limitativa, el método
de formación de morfinonas se lleva a cabo hasta que al menos
aproximadamente el 95 por ciento molar del compuesto de fórmula (I)
ha sido convertido en el compuesto de fórmula (II); y en otra forma
de realización no limitativa, el método de formación de morfinonas
se lleva a cabo hasta que al menos aproximadamente el 99 por ciento
molar del compuesto de fórmula (I) ha sido convertido en el
compuesto de fórmula (II).
El progreso del método de formación de
morfinonas se puede monitorizar usando técnicas analíticas
convencionales comparables a aquellas descritas en la Sección 4.2
para monitorizar el método de formación de carbonilo.
Típicamente, un tiempo que es suficiente para
realizar el método de formación de morfinonas está entre
aproximadamente 0,25 horas y aproximadamente 50 horas; en otra forma
de realización, un tiempo que es suficiente para realizar el método
de formación de carbonilo está entre aproximadamente 0,5 horas y
aproximadamente 25 horas; y en otra forma de realización, un tiempo
que es suficiente para realizar el método de formación de
morfinonas está entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10
horas.
Típicamente, una temperatura que es suficiente
para realizar el método de formación de morfinonas está entre
aproximadamente -78ºC y aproximadamente 130ºC; en otra forma de
realización, una temperatura que es suficiente para realizar el
método de formación de morfinonas está entre aproximadamente -50ºC y
aproximadamente 50ºC; y en otra forma de realización, una
temperatura que es suficiente para realizar el método de formación
de morfinonas está entre aproximadamente -40ºC y aproximadamente
50ºC.
El método de formación de morfinonas puede ser
realizado a presión reducida, presión atmosférica o presión
elevada. En una forma de realización, el método de formación de
morfinonas se lleva a cabo a presión atmosférica.
En otra forma de realización, el método de
formación de morfinonas se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte
tal como, por ejemplo, N_{2}, He, Ne, Ar, Kr, Xe o cualquier
combinación de los mismos. En una forma de realización, el método
de formación de morfinonas se lleva a cabo bajo una atmósfera de
N_{2}.
La presente invención se refiere además a
composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I), y una
mezcla obtenible mediante la combinación de un compuesto de fórmula
R_{1}SR_{2} y ácido tricloroisocianúrico; en el que R_{1} y
R_{2} son cada uno independientemente
-(C_{1}-C_{20})alquilo,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo o -fenilo; y
R_{3} es un grupo protector. Estas composiciones son útiles para
producir un compuesto de fórmula (II).
En otra forma de realización, la invención se
refiere a composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I),
y una mezcla obtenible mediante la combinación de un compuesto de
fórmula R_{1}SR_{2} y ácido tricloroisocianúrico; en el que
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
-(C_{1}-C_{20})alquilo,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo o -fenilo;
R_{3} es un grupo protector.
En una forma de realización, la invención se
refiere a una composición que comprende una mezcla obtenible
mediante combinación de un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2}
según se define en el presente documento, y ácido
tricloroisocianúrico; y un compuesto de fórmula (I), en el que
R_{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo,
-bencilo,
-C(O)(C_{1}-C_{10})alquilo,
-C(O)O(C_{1}-C_{10})alquilo,
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
-Si(aril)_{2}((C_{1}-C_{10})alquilo),
-P(O)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
-P(S)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2} o -S(O)OC_{6}H_{4}-p-CH_{3}.
-P(S)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2} o -S(O)OC_{6}H_{4}-p-CH_{3}.
En otra forma de realización, R_{3} es
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)(C_{1}-C_{10})alquilo)_{2}
o
-Si(aril)_{2}(C_{1}-C_{10})alquilo.
En otra forma de realización, R_{3} es
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3}.
En otra forma de realización, R_{3} es
-Si(CH_{3})_{2}(C(CH_{3})_{3}).
En otra forma de realización, R_{3} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización, la invención se
refiere a una composición que comprende una mezcla obtenible
mediante combinación de un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2}, y
ácido tricloroisocianúrico; y un compuesto de fórmula (Ia).
En otra forma de realización, las composiciones
que comprenden un compuesto de fórmula (I) o (Ia), y una mezcla
obtenible mediante combinación de un compuesto de fórmula
R_{1}SR_{2} y ácido tricloroisocianúrico comprenden además una
base. Ejemplos no limitativos de bases incluyen los descritos en la
Sección 4.2 para el método de formación de carbonilo.
En otra forma de realización, las composiciones
que comprenden un compuesto de fórmula (I) o (Ia), y una mezcla
obtenible mediante combinación de un compuesto de fórmula
R_{1}SR_{2} y ácido tricloroisocianúrico comprenden además un
disolvente orgánico. Ejemplos no limitativos de disolventes
orgánicos incluyen los descritos en la Sección 4.2 para el método
de formación de carbonilo.
Las cantidades molares relativas del compuesto
de fórmula (I) o (Ia), el compuesto de fórmula R_{1}SR_{2},
ácido tricloroisocianúrico, la base, si hubiera alguna, y el
disolvente orgánico, si hubiera alguno, son las descritas
anteriormente para el método de formación de morfinonas.
Tal como se ha indicado anteriormente, la
presente invención se refiere también a métodos para producir un
compuesto de fórmula (III).
En una forma de realización, la presente
invención se refiere a un método para producir un compuesto de
fórmula (III), que comprende:
- (a)
- permitir que un compuesto de fórmula (I) reaccione en presencia de una mezcla de un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} y ácido tricloroisocianúrico bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de fórmula (II); y
- (b)
- permitir que el compuesto de fórmula (II) reaccione con una primera base y un agente acilante de fórmula R_{4}C(O)OC(O)R_{4} ó R_{4}C(O)X bajo condiciones suficientes para producir el compuesto de fórmula (III), en los que:
- R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente -(C_{1}-C_{20})alquilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo o -fenilo;
- R_{3} es un grupo protector;
- R_{4} es -(C_{1}-C_{10})alquilo; y
- X es -Cl, -Br ó -I.
La etapa de permitir que un compuesto de fórmula
(I) reaccione en presencia de una mezcla de un compuesto de fórmula
R_{1}SR_{2} y ácido tricloroisocianúrico bajo condiciones
suficientes para producir un compuesto de fórmula (II) (la "etapa
de formación de morfinonas") se puede llevar a cabo mediante los
métodos descritos en la Sección 4.3 para el método de formación de
morfinonas.
En una forma de realización, la etapa de
formación de morfinonas se lleva a cabo en presencia de una base
(la "segunda base") según se describe en la Sección 4.3 cuando
el método de formación de morfinonas se lleva a cabo en presencia
de una base. Ejemplos no limitativos de segundas bases útiles
incluyen las bases descritas en la Sección 4.2 para el método de
formación de carbonilo. La segunda base, cuando se usa en la etapa
de formación de morfinonas, puede ser la misma que o diferente a la
primera base. En una forma de realización, la primera base y la
segunda base, cuando la misma se usa, son iguales.
En una forma de realización, la segunda base
cuando se usa en la etapa de formación de morfinonas es
trietilamina o
para-N,N-dimetilaminopiridina.
En otra forma de realización, la segunda base
cuando se usa en la etapa de formación de morfinonas es
trietilamina.
En una forma de realización, la cantidad de
segunda base cuando la misma se usa en la etapa de formación de
morfinonas se encuentra entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente
15,0 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que
contiene cloro; en otra forma de realización, la cantidad de segunda
base cuando la misma se usa en la etapa de formación de morfinonas
se encuentra entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 10,0
equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que contiene
cloro; y en otra forma de realización, la cantidad de segunda base
cuando la misma se usa en la etapa de formación de morfinonas se
encuentra entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 7,0
equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que contiene
cloro.
La etapa de permitir que el compuesto de fórmula
(II) reaccione con una primera base y un agente acilante de fórmula
R_{4}C(O)OC(O)R_{4} ó
R_{4}C(O)X bajo condiciones suficientes para
producir el compuesto de fórmula (III) (la "etapa de formación de
carboxilatos de morfinona dienol") se puede llevar a cabo
mediante los métodos que se describen a continuación.
En una forma de realización, la etapa de
formación de carboxilatos de morfinona dienol comprende el uso de
un compuesto de fórmula (II), en el que R_{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -bencilo,
-C(O)(C_{1}-C_{10})alquilo,
-C(O)O(C_{1}-C_{10})alquilo,
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
-Si(aril)_{2}((C_{1}-C_{10})alquilo),
-P(O)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
-P(S)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
o -S(O)OC_{6}H_{4}-p-CH_{3}.
En una forma de realización, la etapa de
formación de carboxilatos de morfinona dienol comprende el uso de
un compuesto de fórmula (II), en el que R_{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización, la etapa de
formación de carboxilatos de morfinona dienol comprende el uso de
un compuesto de fórmula (II), en el que R_{3} es
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2}
o
-Si(aril)_{2}((C_{1}-C_{10})alquilo).
En otra forma de realización, la etapa de
formación de carboxilatos de morfinona dienol comprende el uso de
un compuesto de fórmula (II), en el que R_{3} es
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3}.
En otra forma de realización, la etapa de
formación de carboxilatos de morfinona dienol comprende el uso de
un compuesto de fórmula (II), en el que R_{3} es
-Si(CH_{3})_{2}(C(CH_{3})_{3}).
En una forma de realización, la etapa de
formación de carboxilatos de morfinona dienol comprende el uso de
un agente acilante de fórmula
R_{4}C(O)OC(O)R_{4}.
En otra forma de realización, la etapa de
formación de carboxilatos de morfinona dienol comprende el uso de
un agente acilante de fórmula
CH_{3}C(O)OC(O)CH_{3}.
En otra forma de realización, el método de
formación de carboxilatos de morfinona dienol comprende un agente
acilante de fórmula R_{4}C(O)X.
En otra forma de realización, la etapa de
formación de carboxilatos de morfinona dienol comprende el uso de
un agente acilante de fórmula R_{4}C(O)X, en el que
X es -F, -Cl, -Br ó -I.
En otra forma de realización, la etapa de
formación de carboxilatos de morfinona dienol comprende el uso de
un agente acilante de fórmula CH_{3}C(O)Cl.
Ejemplos no limitativos de primeras bases útiles
para la etapa de formación de carboxilatos de morfinona dienol
incluyen los descritos en la Sección 4.2 para el método de formación
de carbonilo.
En una forma de realización, la primera base es
una trialquilamina,
para-N,N-dimetilpiridina o un
carboxilato de metal alcalino.
En otra forma de realización, la primera base es
trietilamina.
En otra forma de realización, la primera base es
para-N,N-dimetilpiridina.
Agentes acilantes de fórmula
R_{4}C(O)OC(O)R_{4} ó
R_{4}C(O)X están disponibles comercialmente o se
pueden preparar mediante métodos conocidos.
En una forma de realización, la cantidad de
agente acilante usado en la etapa de formación de carboxilatos de
morfinona dienol se encuentra entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 15 equivalentes molares por equivalente molar del
compuesto de fórmula (II); en otra forma de realización, la cantidad
de agente acilante usado en la etapa de formación de carboxilatos de
morfinona dienol se encuentra entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 10 equivalentes molares por equivalente molar del
compuesto de fórmula (II); y en otra forma de realización, la
cantidad de agente acilante usado en la etapa de formación de
carboxilatos de morfinona dienol se encuentra entre aproximadamente
2 y aproximadamente 7 equivalentes molares por equivalente molar
del compuesto de fórmula (II).
En una forma de realización, la cantidad de
primera base usada en la etapa de formación de carboxilatos de
morfinona dienol se encuentra entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 15 equivalentes molares por equivalente molar del
agente acilante; en otra forma de realización, la cantidad de
primera base usada en la etapa de formación de carboxilatos de
morfinona dienol se encuentra entre aproximadamente 2 y
aproximadamente 7 equivalentes molares por equivalente molar del
agente acilante; y en otra forma de realización, la cantidad de
primera base usada en la etapa de formación de carboxilatos de
morfinona dienol se encuentra entre aproximadamente 3 y
aproximadamente 6 equivalentes molares por equivalente molar del
agente acilante.
En una forma de realización, la etapa de
formación de carboxilatos de morfinona dienol se lleva a cabo en
presencia de un disolvente orgánico. Ejemplos no limitativos de
disolventes orgánicos útiles para la etapa de formación de
carboxilatos de morfinona dienol incluyen los descritos en la
Sección 4.2 para el método de formación de carbonilo.
En una forma de realización, el disolvente
orgánico cuando se usa en la etapa de formación de carboxilatos de
morfinona dienol es diclorometano, tetrahidrofurano,
metiltetrahidrofurano, tolueno, o cualquier mezcla de los
mismos.
En una forma de realización, la cantidad de
disolvente orgánico cuando se usa en la etapa de formación de
carboxilatos de morfinona dienol está comprendida entre
aproximadamente 1 parte en peso y aproximadamente 100 partes en
peso basándose en el peso del compuesto de fórmula (II); en otra
forma de realización, la cantidad de disolvente orgánico cuando se
usa en la etapa de formación de carboxilatos de morfinona dienol
está comprendida entre aproximadamente 5 partes en peso y
aproximadamente 50 partes en peso basándose en el peso del compuesto
de fórmula (II); y en otra forma de realización, la cantidad de
disolvente orgánico cuando se usa en la etapa de formación de
carboxilatos de morfinona dienol está comprendida entre
aproximadamente 10 partes en peso y aproximadamente 25 partes en
peso basándose en el peso del compuesto de fórmula (II).
En una forma de realización, el disolvente
orgánico cuando se usa en la etapa de formación de carboxilatos de
morfinona dienol es anhidro. Se describen métodos para preparar
disolventes orgánicos anhidros en la Sección 4.2 para el método de
formación de carbonilo.
La etapa de formación de carboxilatos de
morfinona dienol se lleva a cabo bajo condiciones que son
suficientes para producir el carboxilato de morfinona dienol. En una
forma de realización no limitativa, la etapa de formación de
carboxilatos de morfinona dienol se lleva a cabo hasta que al menos
aproximadamente el 80 por ciento molar del compuesto de fórmula
(II) ha sido convertido en el compuesto de fórmula (III); en otra
forma de realización no limitativa, la etapa de formación de
carboxilatos de morfinona dienol se lleva a cabo hasta que al menos
aproximadamente el 95 por ciento molar del compuesto de fórmula (II)
ha sido convertido en un compuesto de fórmula (III); y en otra
forma de realización no limitativa, la etapa de formación de
carboxilatos de morfinona dienol se lleva a cabo hasta que al menos
aproximadamente el 99 por ciento molar del compuesto de fórmula
(II) ha sido convertido en un compuesto de fórmula (III).
El progreso de la etapa de formación de
carboxilatos de morfinona dienol se puede monitorizar usando
técnicas analíticas convencionales comparables a aquellas descritas
en la Sección 4.2.
La etapa de formación de carboxilatos de
morfinona dienol se lleva a cabo durante un tiempo y a una
temperatura suficientes para producir un compuesto de fórmula (III).
En una forma de realización, un tiempo suficiente para producir un
compuesto de fórmula (III) está entre aproximadamente 1 horas y
aproximadamente 50 horas; en otra forma de realización, un tiempo
suficiente para producir un compuesto de fórmula (III) está entre
aproximadamente 5 horas y aproximadamente 30 horas; y en otra forma
de realización, un tiempo suficiente para producir un compuesto de
fórmula (III) está entre aproximadamente 5 horas y aproximadamente
25 horas.
En una forma de realización, una temperatura
suficiente para producir un compuesto de fórmula (III) está entre
aproximadamente -78ºC y aproximadamente el punto de ebullición del
disolvente orgánico, cuando el mismo se use; en otra forma de
realización, una temperatura suficiente para producir un compuesto
de fórmula (III) está entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente
130ºC; en otra forma de realización, una temperatura suficiente
para producir un compuesto de fórmula (III) está entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC; y en otra forma de
realización, una temperatura suficiente para producir un compuesto
de fórmula (III) está entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente
75ºC.
La etapa de formación de carboxilatos de
morfinona dienol se puede llevar a cabo a presión reducida, presión
atmosférica o presión elevada. En una forma de realización, la etapa
de formación de carboxilatos de morfinona dienol se lleva a cabo a
presión atmosférica.
En una forma de realización, la etapa de
formación de carboxilatos de morfinona dienol se lleva a cabo bajo
una atmósfera inerte tal como, por ejemplo, N_{2}, He, Ne, Ar, Kr,
Xe o cualquier combinación de los mismos. En otra forma de
realización, la etapa de formación de carboxilatos de morfinona
dienol se lleva a cabo bajo una atmósfera de N_{2}.
En la etapa de formación de carboxilatos de
morfinona dienol, el orden de adición del compuesto de fórmula
(II), agente acilante, primera base y disolvente orgánico, cuando el
mismo esté presente, puede variar.
En una forma de realización no limitativa, la
etapa de formación de carboxilatos de morfinona dienol se lleva a
cabo añadiendo el compuesto de fórmula (II), opcionalmente en
presencia de un disolvente orgánico, a una mezcla que comprende un
agente acilante y una primera base, opcionalmente en presencia de un
disolvente orgánico.
En otra forma de realización no limitativa, la
etapa de formación de carboxilatos de morfinona dienol se lleva a
cabo añadiendo una mezcla que comprende un agente acilante y una
primera base, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico,
a un compuesto de fórmula (II), opcionalmente en presencia de un
disolvente orgánico.
En otra forma de realización no limitativa, la
etapa de formación de carboxilatos de morfinona dienol se lleva a
cabo añadiendo una primera base, opcionalmente en presencia de un
disolvente orgánico, a una mezcla que comprende un compuesto de
fórmula (II), opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico,
seguido por la adición de un agente acilante, opcionalmente en
presencia de un disolvente orgánico.
En otra forma de realización no limitativa, la
etapa de formación de carboxilatos de morfinona dienol se lleva a
cabo añadiendo un agente acilante, opcionalmente en presencia de un
disolvente orgánico, a una mezcla que comprende un compuesto de
fórmula (II), opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico,
seguido por la adición de una primera base, opcionalmente en
presencia de un disolvente orgánico.
En una forma de realización, el compuesto de
fórmula (II) se prepara usando la etapa de formación de morfinonas,
y no se aísla antes de usarlo en la etapa de formación de
carboxilatos de morfinona dienol.
En otra forma de realización, el compuesto de
fórmula (II) no se aísla después de la etapa de formación de
carboxilatos de morfinona dienol, y el agente acilante y la primera
base se añaden al compuesto de fórmula (II), es decir, un método de
"un solo recipiente".
En otra forma de realización, el compuesto de
fórmula (II) no se aísla después de la etapa de formación de
morfinonas, y el agente acilante y la primera base se añaden
simultáneamente al compuesto de fórmula (II).
En otra forma de realización, el compuesto de
fórmula (II) no se aísla después de la etapa de formación de
morfinonas, y el agente acilante se añade en primer lugar al
compuesto de fórmula (II) seguido por la adición de la primera
base.
En otra forma de realización, el compuesto de
fórmula (II) no se aísla después de la etapa de formación de
morfinonas, y la primera base se añade en primer lugar al compuesto
de fórmula (II) seguida por la adición del agente acilante.
En otra forma de realización, la etapa de
formación de morfinonas comprende además una segunda base; el
compuesto de fórmula (II) no se aísla después de la etapa de
formación de morfinonas; y el agente acilante se añade al compuesto
de fórmula (II) seguido por la adición de la primera base.
En otra forma de realización, la etapa de
formación de morfinonas comprende además una segunda base; el
compuesto de fórmula (II) no se aísla después de la etapa de
formación de morfinonas; y el agente acilante y la primera base se
añaden simultáneamente al compuesto de fórmula (II); en el que la
segunda base y la primera base son iguales.
En una forma de realización, el compuesto de
fórmula (II) no se aísla después de la etapa de formación de
morfinonas, y la etapa de formación de morfinonas comprende el uso
de una primera base y una segunda base. Cuando la etapa de
formación de morfinonas comprende el uso de una primera base y una
segunda base, la primera base y la segunda base pueden ser iguales
o diferentes. En una forma de realización, la primera base y la
segunda base son iguales. En otra forma de realización, tanto la
primera base como la segunda base son trietilamina.
En otra forma de realización, el compuesto de
fórmula (II) se aísla antes de su uso en la etapa de formación de
carboxilatos de morfinona dienol. Los métodos para aislar el
compuesto de fórmula (II) incluyen los descritos en la Sección 4.2
para las cetonas o aldehídos formados en el método de formación de
carbonilo.
Si se desea, se pueden aislar y purificar
compuestos de fórmula (III) a través de métodos comparables a los
descritos en la Sección 4.2 para aislar y purificar las cetonas o
aldehídos formados en el método de formación de carbonilo y/o a
través de métodos que se describen a continuación.
En una forma de realización, un método para
aislar un compuesto de fórmula (III) comprende hacer entrar en
contacto el compuesto de fórmula (III) con un disolvente orgánico y
agua.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (III) se
puede aislar haciendo entrar en contacto una mezcla (la "etapa de
contacto") que comprende el compuesto de fórmula (III) y un
disolvente orgánico con agua que opcionalmente se ha acidificado.
Cuando el agua usada en la etapa de contacto no se ha acidificado,
la fase orgánica se recoge, la fase acuosa se puede hacer entrar en
contacto adicionalmente con disolvente orgánico, y la mezcla
bifásica resultante se puede tratar adicionalmente de forma opcional
con una base tal como NaOH acuoso al 25% para aumentar el pH de la
fase acuosa hasta situarlo dentro del intervalo de entre
aproximadamente 7,0 y aproximadamente 9,0.
Cuando el agua usada en la etapa de contacto se
ha acidificado, se recoge la fase acuosa; la fase acuosa se hace
entrar en contacto con una fase orgánica; la mezcla bifásica
resultante se trata adicionalmente con una base tal como NaOH
acuoso al 25% para aumentar el pH de la fase acuosa hasta situarlo
dentro del intervalo de entre aproximadamente 7,0 y aproximadamente
9,0; y se recoge la fase orgánica.
Las fases orgánicas combinadas se concentran en
un residuo bajo presión reducida, y el residuo resultante se puede
aislar y purificar adicionalmente a través de métodos comparables a
los descritos anteriormente en la Sección 4.2 tales como, por
ejemplo, destilación, cristalización y/o cromatografía.
Ejemplos no limitativos de disolventes orgánicos
útiles para entrar en contacto con un compuesto de fórmula (III) en
presencia de agua incluyen disolventes orgánicos inmiscibles en agua
tales como hidrocarburos (C_{4}-C_{10})
alifáticos de cadena lineal y cadena ramificada tales como butanos,
pentanos, hexanos, heptanos, octanos, nonanos, decanos;
hidrocarburos (C_{4}-C_{7}) cíclicos alifáticos
tales como ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; cada
uno de los cuales puede ser sustituido por uno o más grupos -halo o
-hidroxi; hidrocarburos (C_{1}-C_{3})
sustituidos con dos o más grupos -halo tales como diclorometano,
cloroformo y tetracloruro de carbono; dialquiléteres tales como
dietiléter, diisopropiléter, dibutiléteres y metilbutiléteres;
acetato de etilo; y cualquier mezcla de los mismos. En una forma de
realización, el disolvente orgánico es diclorometano.
Los compuestos de fórmula (III) son útiles para
producir alcaloides morfínicos tales como naloxona, naltrexona y
oxicodona a través de métodos conocidos en la técnica (véase, por
ejemplo, la patente U.S. n.º 6.013.796 de Huang et al.).
Si se desea, el grupo protector R_{3} del
compuesto de fórmula (III) se puede eliminar y sustituir por un
grupo tal como -H (la "etapa de desprotección"). Típicamente,
la etapa de desprotección no se lleva a cabo hasta que se completen
otros procesos químicos que podrían verse afectados negativamente
por la presencia de un grupo hidroxilo en el anillo bencílico del
alcaloide morfínico. Se describen métodos para eliminar grupos
protectores específicos de alcaloides morfínicos, por ejemplo, en la
patente U.S. n.º 4.472.253 de Schwartz (en la que R_{3} es
-alquilo); la patente U.S. n.º 5.112.975 de Wallace (en la que
R_{3} es -carbonato); y la patente U.S. n.º 6.008.355 de Huang
et al. (en la que R_{3} es -acilo); o a través de métodos
conocidos en la técnica para desproteger fenoles (véase, por
ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis
143-170 (1991), de Greene et al.).
La presente memoria descriptiva especifica
también compuestos de fórmula (III), en los que R_{3} es
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2}
o
-Si(aril)_{2}(C_{1}-C_{10})alquilo;
y R_{4} es -(C_{1}-C_{10})alquilo.
En una forma de realización, la presente memoria
descriptiva especifica compuestos de fórmula (III), en los que
R_{3} es
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3}.
En otra forma de realización, la presente
memoria descriptiva especifica también compuestos de fórmula (III),
en los que R_{3} es
-Si(CH_{3})_{2}(C(CH_{3})_{3}).
En otra forma de realización, la presente
memoria descriptiva especifica también compuestos de fórmula (III)
en los que R_{4} es -CH_{3}.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar permitiendo que un compuesto de fórmula (II), en el que
R_{3} es
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)(C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
o
-Si(aril)_{2}((C_{1}-C_{10})alquilo),
reaccione con una primera base y un agente acilante bajo
condiciones suficientes para producir el compuesto de fórmula (III)
según se ha descrito anteriormente.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a
entender la invención y no limitan la invención descrita y
reivindicada en el presente documento. Aquellas variaciones de la
invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes
conocidos en la actualidad o que se desarrollen posteriormente, que
se situarían dentro del ámbito de los expertos en la materia, y los
cambios en formulaciones o cambios menores en el diseño
experimental, se incluyen dentro del alcance de la presente
invención.
\newpage
5.1. Ejemplo
1
Una solución de
dimetil-t-butilsililcloruro (0,115
g, 0,76 mmol) en tetrahidrofurano (76mL)(Aldrich) fue añadida
durante aproximadamente 5 min a una solución de morfina base (20,38
g, 71 mmol), imidazol (14,59 g; 214 mmol) y dimetilformamida
("DMF")(100 ml) a 25ºC bajo atmósfera de N_{2}. La solución
verde resultante fue agitada a 25ºC durante 24 horas y fue
concentrada bajo presión reducida y a 40ºC. La mezcla viscosa
resultante fue añadida a agua desionizada (500 g) a 25ºC y el
precipitado blanco resultante fue recogido mediante filtración. Los
sólidos fueron disueltos en diclorometano (100 ml) y la fase
orgánica resultante fue recogida. La fase orgánica fue secada sobre
sulfato de sodio, fue filtrada y el filtrado fue concentrado bajo
presión reducida a 40ºC. El residuo resultante fue recristalizado a
partir de heptano en ebullición (75 ml) para proporcionar
3-O-bis(dimetil-t-butil)sililmorfina
en forma de cristales blancos. Rendimiento: 13,60 g (34 mmol,
48%).
5.2. Ejemplo
2
Preparación de codeinona: se cargó ácido
tricloroisocianúrico (2,30 g, 3,8 mmol) en un matraz de fondo
redondo de 100 ml equipado con un cabezal de destilación, y el
contenido del matraz se enfrió a -30ºC bajo una atmósfera de
N_{2}. En el matraz se cargó diclorometano anhidro (15 ml) y la
suspensión resultante fue agitada durante 30 min a -30ºC. Una
solución de codeína (2,97 g, 9,9 mmol) en diclorometano anhidro (15
ml) fue añadida gota a gota durante aproximadamente 5 minutos a la
suspensión, y el contenido del matraz se mezcló durante
aproximadamente 30 min a -30ºC. La suspensión lechosa resultante fue
mantenida a -30ºC, y se añadió trietilamina pura (6,91 ml, 50 mmol)
gota a gota durante aproximadamente 10 min. La suspensión resultante
de color marrón claro fue calentada a 10ºC durante 2 horas, momento
en el que se completó la conversión de codeína a codeinona.
Preparación de acetato de codeinona
dienol: la suspensión marrón indicada anteriormente se dejó
calentar a temperatura ambiente y se añadió anhídrido acético puro
(4,68 ml, 50 mmol). El contenido del matraz se calentó a
aproximadamente 50ºC, y se eliminó aproximadamente el 90% del
diclorometano mediante destilación. La suspensión acuosa resultante
se dejó enfriar a aproximadamente 25ºC y se mezcló durante 17 h a
25ºC, momento en el que se completó la conversión de codeinona a
acetato de codeinona dienol.
Se añadió diclorometano (20 ml) a la mezcla de
reacción y la mezcla fue enfriada a 0ºC. Una solución de 3 ml de
ácido fórmico al 88% (p/p) en 20 ml de agua a aproximadamente 0ºC
fue añadida a la mezcla enfriada, y la mezcla bifásica fue agitada
durante 5 minutos a 0ºC. La fase orgánica resultante fue recogida y
lavada con un 1 ml de solución de ácido fórmico al 88% (p/p) en 20
ml de agua. Las capas acuosas fueron combinadas y enfriadas a
aproximadamente 0ºC. Se añadió diclorometano (20 ml), a continuación
se añadió hidróxido de sodio acuoso al 25% (p/p) hasta que el pH de
la fase acuosa dio como resultado 8,75. La capa acuosa fue recogida,
y se extrajo con diclorometano (20 ml). Las capas orgánicas
combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, fueron filtradas,
y se concentraron bajo presión reducida a 30ºC. El residuo oleoso
resultante fue secado adicionalmente a 40 Torr a 30ºC para
proporcionar acetato de codeinona dienol en forma de un sólido de
color marrón claro. Rendimiento: 2,82 g (83 mmol; 84%).
La presente invención no debe quedar limitada en
cuanto a alcance por las formas de realización específicas dadas a
conocer en los ejemplos, que están destinados a ilustrar algunos
aspectos de la invención, y cualquier forma de realización que sea
funcionalmente equivalente queda incluida dentro del alcance de la
presente invención. De hecho, varias modificaciones de la
invención, además de las mostradas y descritas en el presente
documento, resultarán evidentes para aquellos expertos en la
materia y las mismas están destinadas a quedar incluidas dentro del
alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (23)
1. Método para producir un compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
- (a)
- permitir que un compuesto de fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
- reaccione en presencia de una mezcla de un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} y ácido tricloroisocianúrico, bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de fórmula (II):
- y
- (b)
- permitir que el compuesto de fórmula (II) reaccione con una primera base y un agente acilante de fórmula R_{4}(C(O)OC(O)R_{4} ó R_{4}C(O)X bajo condiciones suficientes para producir el compuesto de fórmula (III), en los que:
- R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente -(C_{1}-C_{20})alquilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo o -fenilo;
- R_{3} es un grupo protector;
- R_{4} es -(C_{1}-C_{10})alquilo; y
- X es -Cl, -Br ó -I.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Método de la reivindicación 1, en el que
R_{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo,
bencilo,
-C(O)(C_{1}-C_{10})alquilo,
-C(O)O(C_{1}-C_{10})alquilo,
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
-Si(aril)_{2}((C_{1}-C_{10})alquilo),
P(O)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
-P(S)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
ó -S(O)OC_{6}H_{4}-p-CH_{3}, y
preferentemente R_{3} es
- a)
- -CH_{3}; ó
- b)
- Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3}, -Si(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2} ó -Si(aril)_{2}(C_{1}-C_{10})alquilo, y preferentemente es -Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3} y más preferentemente es -Si(CH_{3})_{2}(C(CH_{3})_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
3. Método de la reivindicación 1, en el que la
cantidad del compuesto de fórmula (I) está comprendida entre
aproximadamente 1,0 y aproximadamente 9,0, entre aproximadamente 2,0
y aproximadamente 5,0 ó entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente
4,0 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que
contiene cloro.
4. Método de la reivindicación 1, en el que
R_{1} es -CH_{3} y R_{2} es
-(C_{1}-C_{20})alquilo, y
preferentemente R_{1} es -CH_{3} y R_{2} es
-(C_{12})alquilo.
5. Método de la reivindicación 1, en el que la
cantidad del compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} está comprendida
entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 9,0, entre
aproximadamente 2,0 y aproximadamente 5,0 ó entre aproximadamente
2,5 y aproximadamente 3,5 equivalentes molares por equivalente molar
del reactivo que contiene cloro.
6. Método de la reivindicación 1, en el que la
etapa (a) comprende además el uso de una segunda base.
7. Método de la reivindicación 6, en el que la
segunda base es una amina orgánica, y preferentemente es
trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilpiridina ó
dimetilaminopiridina y más preferentemente es trietilamina.
8. Método de la reivindicación 6, en el que la
cantidad de segunda base está comprendida entre aproximadamente 1,0
y aproximadamente 15,0, entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente
10,0 ó entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 7,0 equivalentes
molares por equivalente molar del reactivo que contiene cloro.
9. Método de la reivindicación 1, en el que la
primera base es una amina orgánica, y preferentemente es
trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilpiridina ó
dimetilaminopiridina y más preferentemente es trietilamina.
10. Método de la reivindicación 1, en el que el
agente acilante es
- a)
- R_{4}C(O)OC(O)R_{4} y preferentemente es -CH_{3}C(O)OC(O)CH_{3}; o
- b)
- R_{4}C(O)X, y preferentemente es CH_{3}C(O)X y más preferentemente es CH_{3}C(O)Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Método de la reivindicación 1, en el que la
cantidad de la primera base está comprendida entre aproximadamente
1 y aproximadamente 10, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 7
ó entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6 equivalentes molares
por equivalente molar del agente acilante.
12. Método de la reivindicación 1, en el que la
cantidad del agente acilante está comprendida entre aproximadamente
1 y aproximadamente 15, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10
ó entre aproximadamente 2 y aproximadamente 7 equivalentes molares
por equivalente molar del compuesto de fórmula (II).
13. Método de la reivindicación 1, en el que la
primera base y la segunda base son iguales.
14. Método de la reivindicación 1, en el que
- I.
- la etapa (a) comprende además aislar el compuesto de fórmula (II) antes de llevar a cabo la etapa (b); o
- II.
- la etapa (b) se lleva a cabo sin aislar primero el compuesto de fórmula (II) preparado en la etapa (a).
\newpage
15. Método de la reivindicación 1, en el que el
compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el compuesto de fórmula (II) es un
compuesto de fórmula
(IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el compuesto de fórmula (III) es
un compuesto de fórmula
(IIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
16. Método para producir un compuesto de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende, permitir que un
compuesto de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
reaccione en presencia de una
mezcla de un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} y ácido
tricloroisocianúrico, bajo condiciones suficientes para producir el
compuesto de fórmula (II); en el
que
R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente
-(C_{1}-C_{20})alquilo,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo o -fenilo;
y
R_{3} es un grupo protector, y en el que el
compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y el compuesto de fórmula (II) es
un compuesto de fórmula
(IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
17. Método de la reivindicación 16, que
comprende además el uso de una base.
18. Método de la reivindicación 17, en el que la
base es una amina orgánica y preferentemente es trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina, dimetilpiridina o
dimetilaminopiridina y más preferentemente es trietilamina.
19. Método de la reivindicación 17, en el que la
cantidad de base está comprendida entre aproximadamente 1,0 y
aproximadamente 15,0, entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente
10,0 ó entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 7,0 equivalentes
molares por equivalente molar del reactivo que contiene cloro.
20. Composición que comprende un compuesto de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y una mezcla obtenible mediante
combinación de un compuesto de fórmula R_{1}SR_{2} y ácido
tricloroisocianúrico; en el
que
R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente
-(C_{1}-C_{20})alquilo,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo o -fenilo;
y
R_{3} es un grupo protector, y en el que el
compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
21. Composición de la reivindicación 20, en la
que R_{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo,
-bencilo,
-C(O)(C_{1}-C_{10})alquilo,
-C(O)O(C_{1}-C_{10})alquilo,
-Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3},
-Si(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2},
-Si(aril)_{2}((C_{1}-C_{10})alquilo),
-P(O)((C_{1}-C_{10})
alquilo)_{2}, -P(S)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2}, ó S(O)OC_{6}H_{4}-p-CH_{3}, y preferentemente R_{3} es
alquilo)_{2}, -P(S)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2}, ó S(O)OC_{6}H_{4}-p-CH_{3}, y preferentemente R_{3} es
- a)
- -CH_{3}; ó
- b)
- -Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3}, -Si(aril)((C_{1}-C_{10})alquilo)_{2}, ó -Si(aril)_{2}(C_{1}-C_{10})alquilo, y preferentemente es Si((C_{1}-C_{10})alquilo)_{3}; y más preferentemente es Si(CH_{3})_{2}(C(CH_{3})_{3}).
22. Composición de la reivindicación 20 que
comprende además una base.
23. Composición de la reivindicación 20 que
comprende además un disolvente orgánico.
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