RS50663B - Postupci za dobijanje 3-o-zaštićenih morfinona i 3-o-zaštićenih morfinon dienol karboksilata - Google Patents
Postupci za dobijanje 3-o-zaštićenih morfinona i 3-o-zaštićenih morfinon dienol karboksilataInfo
- Publication number
- RS50663B RS50663B RSP-2008/0553A RSP20080553A RS50663B RS 50663 B RS50663 B RS 50663B RS P20080553 A RSP20080553 A RS P20080553A RS 50663 B RS50663 B RS 50663B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- trichloroisocyanuric acid
- base
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Kompozicija koja se dobija kombinovanjem smeše jedinjenja formule R1SR2, trihloroizocijanurske kiseline i baze sa sekundarnim alkoholom formule (I):gde je R3 zaštitna grupa, ili se dobija dodavanjem sekundarnog alkohola formule (I) u smešu koja sadrži jedinjenje formule R1SR2 i trihloroizocijanursku kiselinu, a zatim se dodaje baza, gde su R1 i R2 svaki nezavisno -(C1-C20)alkil, -(C3-C8)cikloalkil ili -fenil. Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.
Description
POSTUPCI ZA DOBIJANJE 3-
O-ZAŠTIĆENIH MORFINONA 13-0-ZAŠTIĆENIH MORFINON DIENOL
KARBOKSILATA
1. Oblast pronalaska
Prikazani pronalazak se odnosi na postupke dobijanja 3-O-zaštićenih morfinona i 3-O-zaštićenih morfinon dienol karboksilata. Prikazani pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobijanje takvih ketona iz odgovarajućih sekundarnih alkohola.
2. Stanje tehnike
Morfin i strukturni analozi morfina ('alkaloidi morfina') kao što je kodein, hidrokođon, hidromorfon, nalakson, naltrekson, oksikodon i oksimorfon se koriste u analgetskim preskripcijama za lekove. Drugi analozi morfina, na pr. tebain, su korisni kao polazni materijali za pripremanje analgetskih alkaloida morfina. Međutim, tebain je komponenta koja čini manji deo alkaloida morfina nađenih u zrnima maka, a sintetski postupci za dobijanje tebaina su relativno skupi( videtiUS patent br. 6,262,266 od Chiu et al.).
Kodeinon dienol acetat, koji je 3-0-metil derivat morfinon dienol acetata je alkaloid morfina korisan za dobijanje analgetičkih i antagonističkih alkaloida morfina kao što su nalokson, naltrekson i oksikodon( videti, na pr.US patent br. 6,013,796 od Huang et al.). Kodeinon dienol acetat može biti pripremljen oksidacijom kodeina u kodeinon, posle čega slediacilacija ( videti, na pr.US patent br. 6,013,796 od Huang et al. ili 6,177,567 od Fang-Ting Chin et al.).
Drugi 3-O-zaštićeni morfin dienol karboksilati su poznati i generalno se dobijaju oksidacijom odgovarajućeg 3-0-zaštićenog-morfina, posle čega sledi acilacija. Brojni 3-O-zaštićeni morfinon dienol karboksilati su bili korišćeni za dobijanje drugih korisnih alkaloida morfina.
Sledeći odeljci se odnose na poznate postupke za dobijanje 3-O-zaštićenih morfinona oksidacijom odgovarajućih 3-O-zaštićenih morfina.
Kodein je 3-O-metilmorfin i kodeinon je 3-O-metilmorfinon.
US Patent br. 2,654,75 od Homever et al. opisuje reakciju kodeina sa tri(terc-butoksid) aluminijumom i metoksicikloheksanonom u toluenu koji obrazuju kodeinon sa zabeleženim prinosom koji je manji od 50%.
Ninan et al., Tetraheđron 48:6709-6716 (1992) opisuje reakciju 3-O-dimetil-r-butilsilimorfma sa mangan dioksidom na 25°C da bi nastao 3-O-dimetil-r-butilsililmorfinon.
Referenca Ninanet altakođe opisuje reakciju 3-O-dimetil-f-butilsililmorfina sa tetrapropil amonijum perutenatom i N-metilmorfolin-N-oksidom u đihlorometanu na nespecifičnoj temperaturi da bi se obrazovao 3-O-dimetil-f-butilsilimorfolinon u prinosu od oko 86%.
US patent br. 6,013,796 Huang et al, opisuje reakciju 3-O-acetilmorflna sa kompleksom obrazovanim od dimetilsulfoksida ('DMSO') i oksalil hlorida u prisustvu baze ('Postupak Svemove oksidacije") na -78°C da bi se dobio odgovarajući 3-acetilmorfinon u prinosu od 73%. US patent br. 6,013, 796 takođe opisuje reagovanje 3-O-bezilmorfina pod sličnim uslovima da bi se dobilo 3-O-benzilmorfinon u prinosu 65%. Međutim, opisani postupak zahteva bar 2.5 molarnih ekvivalenta DMSO po molu morfina i stvara kao sporedni proizvod vodonik sulfid neprijatnog mirisa.
Pored ovih opisanih postupaka, postoji potreba za poboljšanim postupcima za dobijanje 3-O-zaštićenih morfinona.
Gore opisan postupak Svernove oksidacije je bio predmet sveobuhvatnog ispitivanja, jer je izbegnuta upotreba agresivnih neorganskih oksidanata kao što je M11O2, a generalno je korisan za oksidaciju primarnih i sekundarnih alkohola do aldehida i ketona, respektivno. Na primer, De Luca et al., J. Org. Chem. 66:7907-7909 (2001) opisuje reakciju primarnih ili sekundarnih alkohola sa kompleksom obrazovanim od DMSO i trihlorocijanurskom kiselinom (TCCA') u tetraMdrofuranu (TFA<1>) na -30°C u prisutvu trietilaniina da se dobili odgovarajući aldehidi i ketoni, respektivno. Međutim, kao sporedni proizvod reakcije obrazovan je vodonik sulfid neprijatnog mirisa. Prema tome, mnogo napora je uloženo na modiflkovanje postupka Svernove oksidacije ili razvijanje privlačnijih alternativa.
Sledeći odeljci odnose se na poznate modifikacije i alternative postupka Svernove oksidacije.
Nishide et al., Tetraheđron. Lett. 43:5177-5179 (2002) opisuje postupak Svernove oksidacije sa smanjenim neprijatnim mirisom u kojem se koristi dodecilmetilsulfoksiđ kao sulfoksidni reaktant.
Harris et al., J. Org. Chem. 63: 2407-2409 (1998) opisuje postupak Svemove oksidacije sa smanjenim neprijatnim mirsom koja koristi polimer vezan za 6-(metilsulfinil)heksansku kiselinu kao sulfoksidni reaktant i sulfoksidni reaktant može biti regenerisan reakcijom sulfidnog sporednog proizvoda sa NaI04.
Alternativa Svernovoj reakciji je opisana u Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 94:7586-7587
(1972) gde primarni ili sekundarni alkoholi reaguju sa kompleksom obrazovanim od dimetilsulfida i N-hlorosukcinamida (NCS) ili Cl2na -25°C u prisustvu baze ('Corey-Kimova oksidacija') da bi se obrazovao odgovarjući aldehid ili keton, respektivno. Međutim, Coreye-va referenca opisuje reakciju 2-cikloheksenol oblika hlorocikloheksena pre nego 2-cikloheksenona. Pored toga, opisani postupak koristi kao regens vodonik sulfid koji je neprijatnog mirisa.
Ohsugi et al. Tetraheđron 59:8393-8398 (1992) opisuje postupak Corey-Kimove oksidacije sa smanjenim neprijatnim mirisom gde primami ili sekundarni alkohol reaguje sa CH3S (C12H25) i NCS u prisutvu trietilamina na -40°C, ali opisani postupak koristi bar trostruki molarni višak sulfida i NCS po molu alkohola.
Uprkos ovim opisanim postupcima, postoji potreba za poboljšanim postupcima oksidacije primarnih ili sekiindamih alkohola do odgovarajućih aldehida ili ketona, respektivno.
Navođenje bilo koje reference u delu 2 ove prijave ne znači da se radi0stanju tehnike prijave.
3. Suština pronalaska
Ovaj pronalazak opisuje postupke za dobijanje aldehida ili ketona iz odgovarajućih primarnih ili sekundarnih alkohola, respektivno.
U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje ketona, koji obuhvataju reagovanje sekundarnog alkohola formule (I) kao što je definisano (dole) u prisustvu smeše jedinjenja formule R1SR2, trihloroizocijanurske kiseline i baze pod pogodnim uslovima da se dobije keton, gde su Ri i R2svaki nezavisno -(Cj-C2o)alkil, -
(C3-C8)cikloalkil ili -fenil.
Prikazani pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobijanje 3-O-zaštićenih morfinona.
U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje formule (H):
koji obuhvata reagovanje jedinjenja formule (I): u prisutvu jedinjenja formule R1SR2i reagensa koji sadrži hlor u pogc»dnim uslovima da bi se dobilo jedinjenje formule (II) u kojoj: su Rii R2svaki nezavisno -(Ci-C2o)alkil, -(C3-C8)cikloalkil ili -fenil; i R3je zaštitna grupa.
Prikazani pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobijanje 3-O-zaštićenih derivata dienol karboksilata morfinona.
U još jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje jedinjenja formule (HI):
koji obuhvataju
(a) reagovanje jedinjenja formule (I):
u prisustvu jedinjenja formule R1SR2i reagensa koji sadrži hlor pod uslovima pogodnim za dobijanje smeše koja se sastoji od jedinjenja formule (II):
i
(b) reagovanja jedinjenja formule (II) sa prvom bazom i sredstvom za acilaciju formule R4C(0)OC(0)R4ili R4C(0)X u pogodnim uslovima da bi se dobilo jedinjenja formule (III), gde: su Rii R2svaki nezavisno -(Ci-C2o)alkil, -(C3-C8)cikloalkil ili -fenil; i R3je zaštitna grupa; i
R4je-(Ci-Cio)alkil;i
Xje-Cl,-Brili-I.
Prikazani pronalazak se takođe odnosi na nove kompozicije korisne za oksidaciju sekundarnog alkohola formule (I) u keton. U jednom izvođenju, sadašnji pronalazak se odnosi na kompozicije koje se dobijaju kombinovanjem smeše jedinjenja formule R1SR2, trihlorocijanurske kiseline i baze, gde su Ri i R2svaki nezavisno -<Ci-C2o)alkil, -(C3-C«)cikloalkil ili -fenil, sa sekundarnim alkoholom formule (I).
Prikazani pronalazak se može potpunije razumeti pozivanjem na sledeći detaljni opis i ilustrativne primere, koji su dati kao neograničavajući primeri izvođenja pronalaska.
4.Detaljni opis pronalaska
4.1Definicije
Ovde korišćena generička fraza '3-O-zaštićeni morfin<1>odnosi se na jedinjenje koje ima strukturu formule (I):
gde je R3zaštitna grupa.
Jedinjenje formule (Ia) ima strukturu:
gde je R3zaštitna grupa.
Ovde korišćena generična fraza '3-O-zaštićeni morfinon' se odnosi na jedinjenje koje ima strukturu formule (TI):
gde je R3-zaštitna grupa.
Jedinjenje formule (Ha) ima strukturu:
gde je R3zaštitna grupa.
Ovde korišćena generična fraza 3-O-zaštićenđ morfinon dienol karboksilat' odnosi se na jedinjenje koje ima stl^lkturu formule (III):
gde je R3zaštitna grupa i R4 je -(Ci-Cio)alkil.
Jedinjenje formule (lila) ima strukturu:
gde je R3zaštitna grupa i R4 je -(Ci-Cio)aIkil.
Ovde korišćeni izraz 'halo' odnosi se na -F, -Cl, -Br ili -I.
Ovde korišceni izraz '-(Ci-Cio)alkir odnosi se na zasićene ugljovodonike ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 10 ugljenikovih atoma. Primeri zasićenih (Ci-Cio)alkila sa ravnim lancom su -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil, -n-heksil, -n-heptil, -n-oktil, n-nonil i n-decil. Primeri zasićenih -(Ci-Cio)alkila sa razgranatim lancom su -izopropil, -sek-butil, -izo-butil, -terc-butil i slično.
Ovde korišćeni izraz '-(Ci-C2o)alkir označava zasićeni ravnolačani ili razgranati ugljovodonik koji ima od 1 do 20 ugljenikovih atoma. Primeri zasićeni (Ci-C2o)alkila sa ravnim lancom su -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil, -n-heksil, -n-heptil, -n-oktil, n-decil, -n-undecil, -n-dodecil, n-tridecil, -n-tetradecil, -n-pentadecil, -n-heksadecil, -n-heptadecil, -n-oktadecil, -n-nonadecil i -n-eikozil. Neograničavajući primeri zasićenih -
(Ci-C2o)alkila sa razgranatim lancom su -izopropil, -sek-butil, -izo-butil, -terc-butil i slično.
Ovde korišćeni izraz 'zaštitna grupa' označava grupu koja je različita od -H i koja se koristi da zaštiti 3-O-položaj morfina, morfinona i morfinon dienol karboksilata od neželjenih reakcija. Ukoliko je potrebno, zaštitna grupa može biti zamenjena sa -H ili drugom grupom posle obrazovanja jedinjenja formule (111).
Ovde korišćen izraz 'anhidrovani' kada se koristi uz organski rastvarač, osim ukoliko nije drugačije definisano, označava organski rastvarač u kome je količina vode manja od oko 0.01 težinskih % u odnosu na ukupnu količinu vode i organskog rastvarača.
Ovde korišćeni izraz 'izolovanje' kada se koristi u vezi sa smešom koja sadrži jedinjenje formule (U) ili (III) označava odvajanje jedinjenja formule (II) ili (III) od organskog rastvarača, kada je pristutan i vode, kada je prisutna.
4.2Postanci za oksidovanie primarnih i sekundarnih alkohola
Kao što je gore navedeno, sadašnji pronalazak se odnosi na postupke za oksidovanje primarnih ili sekundarnih alkohola da bi se dobio specijalni keton ('postupak za obrazivanje karbonila'). U poređenju sa poznatim postupcima, sadašnji postupci za oksidovanje sekundarnih alkohola kao što je definisano mogu biti izvedeni pod blažim uslovima i/ili efikasnijim korišćenjem reagenasa u odnosu na konvencionalne postupke.
U jednom izvođenju, postupak obrazovanja karbonila obuhvata upotrebu oksidacionog postupka sa smanjenim mirisom.
U jednom izvođenju, sadašnji pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje ketona, kao što je definisano i obuhvata reagovanje sekundarnog alkohola formule (I) u prisutvu smeše jedinjenja formule R1SR2, trihloroizocijanurske kiseline i baze pod uslovima pogodnim za dobijanje ketona, gde su Rii R2svaki nezavisno -(Ci-C2o)alkil, -(C3-Cg)cikloalkil ili -fenil.
Postupak obazovanja karbonila obuhvata upotrebu jedinjenja formule (I), gde je R3zaština grupa.
U jednom izvođenju, postupak obrazovanja karbonila obuhvata upotrebu sekundarnog alkohola formule (Ia).
Neograničavajući primeri zaštitnih grupa korisnih kada postupak obrazovanja karbonila obuhvata jedinjenja formule (I) uključuju —(Ci-Cio)alkil; -benzil, acile kao što su - C(0)(Ci-Cio)alkil i -C(0)C6H5; karbonate kao što su -C(O)O(C,-Ci0)alkU); silile kao što su-Si((Ci-C,o)alkil)3, -Si(aril)((Ci-C,0)alkil)2 i -Si(aril)2((CrC,o)alkil); fosfin-okside kao što su -P(0)(CH3)2; fosfinsulfide kao što su -P(S)(CH3)2; i arilsulfonate kao što su - S(0)OC6H4-/>-CH3.
U jednom izvođenju, postupak obrazovanja karbonila obuhvata upotrebu jedinjenja formule (I), gde je R3-(Ci-Ci0)alkil, -benzil, -C(O)O(C]-Ci0)aIkil), -Si((CrCi0)alkil)3, - Si(aril)((C1-Clo)alkil)2, -Si(arUM(Ci-Ci0)alkil), -P(O)((Ci-C10)alkil)2, -P(S)((Cr Cio)alkil)2ili -S(0)OC6H4-p-CH3.
U jednom izvođenju, postupak obrazovanja karbonila obuhvata upotrebu jedinjenja formule (I), gde je R3-CH3.
U još jednom izvođenju, postupak obrazovanja karbonila obuhvata upotrebu jedinjenja formule (I), gđe je R3-Si((CrCi0)alkil)3, -Si(aril)((Ci-Ci0)alkil)2ili -Si(aril)2(Ci-Cio)alkil).
U još jednom izvođenju, postupak za obrazovanje karbonila obuhvata upotrebu jedinjenja formule (I), gde je R3-Si((Ci-C,0)alkil)3.
U još jednom izvođenju, postupak obrazovanja karbonila obuhvata upotrebu jedinjenja formule (I), gde je R3-Si(CH3)2(C(CH3)3).
U još jednom izvođenju, postupak za obrazovanje karbonila obuhvata upotrebu jedinjenja formule RiSR2, gde je Ri-metil i R2 je -<Ci-C2)alkil, -(C3-Cg)cikloalkil ili -fenil.
U još jednom izvođenju, postupak obrazovanja karbonila obuhvata upotrebu jedinjenja formule R1SR2, gde je Ri-CH3i R2 je (CrC2)alkil.
U još jednom izvođenju, postupak obrazovanja karbonila obuhvata upotrebu jedinjenja formule RiSR2, gde je Ri-CH3i R2 je -(Ci2)alkil.
Baza je organska baza ili neorganska baza. Ne-ograničavajući primeri organskih baza korisnih u postupku obrazovanja karbonila uključuju, ali bez ograničenja, organske amine, kao što su na pr. trialkilamini kao što su trimetilamin, trietilamin, tri-n-propilamin, tri-n-butilamin, dietilmetilamin, dimetiletilamin, diizopropiletilamin i slično; arildialkilamini kao što su dimetilfemlamim i dietilfenilamini; piridin i piridin supstituisan sa jednim ili više -(Ci-G^aHala kao što su 2-metilpiridin, 3-metilpiriđin, 4-metilpiridin, 2,3-dimetilpiridin, 2,4-dimetilpiridin, 2,5-dimetilpiridin, 3,4-dimetilpiridin, 3,5-dimetilpirdin, 2,3,4-trimetilpiridin, 2,3,5-trimetilpiridin, 2,4,5-trimetilpridin, 3,4,5-trimetilpiridin i slično; piridin supstituisan sa dialkilamino grupama kao štosu /?ara-N,N-dimetilaminopiridin; soli alkalnih metala slabih kiselina kao što su na pr. litijum, natrijum, kalijum, rubidijum i cezijum karbonati; i njihova kombinacija.
Ne-ograničavajući primeri neorganskih baza koje se mogu koristiti u postupku obrazovanja karbonila obuhvataju hidrokside alkalnih metala kao što su litijum, natrijum, kalijum, rubidijum i cezijum.
U jednom izvođenju, baza je organska baza. U još jednom izvođenju, organska baza je organski amin. U drugom izvođenju, organski amin je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, dimetilpiridin ili dimetilaminopiriđin. U još jednom izvođenju, organski amin je trietilamin.
U još jednom izvođenju, baza je neorganska baza,
Jedinjenja formule (I) i (Ia) su komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena postupcima opisanim u delu 4.3.
Trihlorocijanurska kiselina se može nabaviti od Aldrich Chemical Co., Milvvaukee, WI.
Jedinjenja formule R1SR2su komercijalno dostupna od Lancaster Svnthesis, Windham, NH ili mogu biti dobijana reagovanjem jedinjenja formule RiSH sa K2CO3i R2I u dimetilformamidu kao Stoje opisano u Ohsugi et al., Tetraheđron 59:8393-8398 (2003).
U jednom izvođenju, korišćena količina alkohola u postupku obrzovanja karbonila je u opsegu od oko 1.0 do oko 9.0 molarnih ekvivalenata po molu ekvivalenta trihloroizocijanurske kiseline; u drugom izvođenju, količina alkohola korišćena u postupku obrazovanja karbonila je u opsegu od oko 2.0 do 5.0 molarnih ekvivalenta trihloroizocijanurske kiseline; i u drugim izvođenjima, količna korišćenog alkohola u postupku obrazovanja karbonila je u opsegu od oko 2.0 do oko 4.0 molarna ekvivalenta po molu ekvivalenta trihlorocijanurske kiseline.
U jednom izvođenju, količina jedinjenja formule RjSR2korišćena u postupku obrazovanja karbonila je u opsegu ođ oko 1.0 do oko 9.0 molarnih ekvivalenata po molu ekvivalenta trihloroizocijanurske kiseline; u drugim izvođenju, količina jedinjenja formule R1SR2korišćenog u postupku obrazovanja karbonila je u opsegu od oko 2.0 do oko 5.0 molarnih ekvivalenta po molu ekvivalenta trihloroizocijanurske kiseline; i u još jednom izvođenju, korišćena količina jedinjenja formule R1SR2u postupku obrazovanja karbonila je u opsegu od oko 2.5 do oko 3.5 molarnih ekvivalenta po molu ekvivalenta trihloroizocijanurske kiseline.
U jednom izvođenju, količina korišćene baze u postupku obrazovanja karbonila je u opsegu od oko 1.0 do oko 15.0 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu trihloroizocijanurske kiseline; u još jednom izvođenju korišćena količina baze u postupku obrazovanja karbonila je u opsegu od oko 2.0 do oko 10.0 molarnih ekvivalenata po molu ekvivalenta trihloroizocijanurske kiseline; i u drugom izvođenju, količina korišćene baze u postupku obrazovanja karbonila je u opsegu od oko 2.5 do oko 7.0 molarnih ekvivalenata po molu ekvivalanta trihloroizocijanurske kiseline.
U jednom izvođenju, postupak obrazovanja karbonila je izveden u prisustvu organskog rastvarača. Neograničavajući primeri organskih rastvarača koji su korisni u postupku obrazovanja karbonila uključuju, ali bez ograničenja aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, mezitilen, hlorobenzen; (Ci-GOhalogenovani ugljovodonici kao dihlorometan, hloroform, ugljen tetrahlorid i dihloroetan; etri kao što su dietil etar, dipropil etar, dibutil etar, metil-terc-butil etar, tetrahidrofuran, metiltetrabidrofuran i etil acetat.
U jednom izvođenju, kada se organski rastvarač koristi u postupku obrazovanja karbonila je benzen, toluen, ksilen, mezitilen, hlorobenzen, dihlorometan, hloroform, ugljen tetrahlorid, dihloroetan, dietil etar, dipropil etar, di-butil etar, metil-terc-butil etar, tetrahidrofuran, etil acetat ili bilo koja njihova kombinacija.
U još jednom izvođenju, organski rastvarač kada je korišćen u postupku obrazovanja karbonila je ili uključuje dihlorometan.
U još jednom izvođenju, organski rastvarač je toluen ili uključuje toluen.
U još jednom izvođenju, kada je korišćen organski rastvarač u postupku obrazovanja karbonila prisutan je u količini koja je u opsegu od oko 0.1 deo težinski do oko 50 delova težinskih u odnosu na težinu jedinjenja formule R1SR2. U još jednom izvođenju, kada je korišćen organski rastvarač u postupku obrazovanja karbonila prisutan je u količini koja je u opsegu od oko 0.1 delova težinskih do oko 25 delova težinskih u odnosu na težinu jedinjenja formule R1SR2. U još jednom izvođenju, kada je korišćen organski rastvarač u postupku obrazovanja karbonila prisutan je u količini od oko 0.1 delova težinskih do oko 10 delova težinskih u odnosu na težinu jedinjenja formule R1SR2.
U jednom izvođenju, kada je korišćen organski rastvarač u postupku obrazovanja karbonila on je anhidrovan. Anhidrovani organski rastvarači su komercijalno dostupni ili mogu biti dobijem dovođenjem u kontakt organskog rastvarača sa pogodnim dehidratacionim sredstvom kao što su ,na pr. molekulskasita; reaktivni metali kao što su Li, Na ili K i njihove smeše; hidridi metala kao št su CaH ili LiAlH4; i metal i metaloidni oksidi kao što su BaO, CaO i P205( videtiAmarego et al., Purification of Laboratorv Chemicals (4th ed. 1996); i Gordan et al., The Chemisfs Companion 445-447 (1972)). Količina vode u organskom rastvaraču može biti određena sa na pr., Karl-Fisher-ovom titracijom( videtiASTM E1064-00 i ASTM E203-01).
Postupak obrazovanja karbonila je izveden pod uslovima koji su pogodni za dobijanje aldehida i ketona. U jednom izvođenju, postupak obrazovanja karbonila je postupak koji je izveden do pretvaranja bar oko 80 molekulskih procenata alkohola u aldehid ili keton: u još jednom izvođenju, postupak obrazovanja karbonila je izveden do pretvaranja bar 95 posto alkohola u aldehid ili keton; i u još jednom izvođenju, postupak obrazovanja karbonila je izveden do pretvaranja bar oko 99 molskih procenata alkohola u aldehid ili keton.
Napredovanje postupka obrazovanja karbonila može biti praćeno korišćenjcm konvencionalnih analitičkih tehnika, koje obuhvataju ali bez ograničenja, tankoslojnu hromatografiju (TLC), visoko-efikasnu tečnu hromatografiju ('HPLC'), gasnu hromatogarfiju ('GH'), gasno-tečnu hromatografiju ('GLC'), infracrvenu spektroskopiju (TR1) i nuklearnu magnetnu rezonancu (•NMR<*>) kao što su<[>H ili,<3>C NMR.
Uglavnom, vreme koje je dovoljno da se izvede postupak obrazovanja karbonila je u opsegu od oko 0.25 sati do oko 20 sati; u još jednom izvođenju, vreme koje je dovoljno za izvođenje postupka obrazovanja karbonila je u opsegu od oko 0.5 sati do oko 10 sati; i u drugom izvođenju, vreme koje je potrebno za izvođenje postupka obrazovanja karbonila je u opsegu od oko 1 sat do oko 5 sati.
Uglavnom, temepratura koja je dovoljna za izvođenje postupka za obrazovanje karbonila je u opesgu od oko -78 °C do oko 130°C; u još jednom izvođenju, temperatura koja je dovoljna za izvođenje postupka obrazovanja karbonila je u opsegu od oko -50°C do oko 50°C; i u još jednom izvođenju, temepratura koja je dovoljna za izvođenje postupka obrazovanja karbonila je u opsegu od oko -40°C do oko 50°C.
Postupak obrazovanja karbonila može biti izvođen na sniženom pritisku, atmosferskom pritisku ili povišenom pritisku. U jednom izvođenju, postupak obrazovanja karbonila je izveden na atmosferskom pritisku.
U još jednom izvođenju, stupanj obrazovanja karbonila je izveden u inertnoj atmosferi kao što je na pr. N2, He, Ne, Ar, Kr, Xe ili bilo koja njihova kombinacija. U jednom izvođenju, stupanj obrazovanja karbonila je izveden u atmosferi N2.
Redosled dodavanja jedinjenja formule R1SR2, trihlorizocijanurske kiseline, sekundarnog alkohola, baze i organskog rastvarača, ukoliko ga ima može biti različit. Primeri su kao što sledi.
U neograničavajućem izvođenju, postupak obrazovanja karbonila je izveden dodavanjem sekundarnog alkohola, opciono u prisustvu organskog rastvarača, u smešu koja obuhvata jedinjenje formule R1SR2, trihlorizocijanurske kiseline i baze, opciono u prisustvu organskog rastvarača.
U još jednom neograničavajućem izvođenju, postupak obrazovanja karbonila je izveden dodavanjem smeše koja se sastoji od jedinjenja formule R1SR2, trihlorizocijanurske kiseline i baze, opciono u prisutvu organskog rastvarača u sekundarni alkohol, opciono u prisutvu organskog rastvarača.
U još jednom neograničavajućem izvođenju, postupak obrazovanja karbonila je izveden dodavanjem baze, opciono u prisustvu organskog rastvarača, u smešu koja se sastoji od jedinjenja formule R1SR2i trihlorizocijanurske kiseline, opciono u prisutvu organskog rastvarača, a zatim dodavanjem sekundarnog alkohola, opciono u prisutvu organskog rastvarača.
U drugom neograničavajućem izvođenju, postupak obrazovanja karbonila je izveden dodavanjem smeše koja se sastoji od jedinjenja formule RjSR2i trihlorizocijanurske kiseline, opciono u prisutvu organskog rastvarača.
U još jednom neograničavajućem izvođenju, postupak obrazovanja karbonila je izveden dodavanjem sekundarnog alkohola, opciono u prisustvu organskog rastvarača, u smešu koja obuhvata jedinjenja formule R1SR2i trihlorizocijanursku kiselinu, opciono u prisustvu organskog rastvarača, a zatim dodavanjem baze, opciono u prisustvu organskog rastvarača.
U još jednom neograničavajućem izvođenju, postupak obrazovanja karbonila je izveden dodavanjem jedinjenja formule (I), opciono u prisustvu organskog rastvarača, u smešu koja se sastoji od jedinjenja formule R1SR2i trihlorcijanurske kiseline, opciono u prisustvu organskog rastvarača, a zatim dodavanjem baze, opciono u prisustvu organskog rastvarača.
U još jednom neograničavajućem izvođenju, postupak obrazovanja karbonila je izveden dodavanjem baze, opciono u prisustvu organskog rastvarača u smešu koja se sastoji od jedinjenja formule R1SR2i trihlorizocijanurske kiseline, opciono u prirustvu organskog rastvarača, a zatim dodavanjem jedinjenja formule (I), opciono u prisustvu organskog rastvarača.
Aldehid ili keton stvoreni u postupku obrazovanja karbonila mogu biti izolovani i prečišćeni postupcima poznatim u tehnici. Na primer, reakciona smeša koja obuhvata aldehid ili keton može biti prečišćena frakcionom destilacjom; hromatografijom na silicijum dioksidu, alumijum oksidu ili FLORISIL™; i ili rekristalizacijom. Gde reakciona smeša koja uključuje keton kao što je dalje definisano obuhvata organski rastvarač, potpuno ili delom organski rastvarač koji može biti opciono uklonjen, tipičnopomoćuuparavanja, pre prečišćavanja.
Neograničavajući primeri organskih rastvarača korisni kao eluenti za hromatografiju uključuju alifatske (C4-Cio)ugljovodonike sa ravnim i razgranatim lancem kao što su butani, pentani, heksani, hepatni, oktani, nonani i dekani; alifatski ciklični (C4-C7)ugljovodonici kao što su ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan i cikloheptan; aromatični ugljovodonici kao što su benzen, toluen i ksilen; od kojih svaki može biti supstituisan sa jednom ili više halo grupa.
Drugi neograničavajući primeri organskih rastvarača korisni kao eluenti za hromatografiju uključuju (Ci-C4)halogenovani ugljovodonike kao što su hlorometan, metilen hlorid, hloroform i ugljen tetrahlorid; (Ci-Cio)alifatski alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, sek-butanol, izobutanol, terc-butanol, n-pentanol, n-heksanol, n-heptanol, n-oktanol, n-nonanol, n-dekanol i slično; dialkil etri kao što su dietil etar, diizopropil etar, dibutil etri i metil butil etri; diaril etri kao što je difenil etar; ciklični etri, kao što je tetrahidrofuran i dioksan; glimi kao što su etilen glikol dimetil etar; etil acetat; dimetilsulfoksiđ; N-metilpirolidinon; heksametilfosforamid; dimetilformamid i njihove smeše.
U još jednom izvođenju, organski rastvarač koji je korišćen kao eluent u hromatografiji obuhvata alifatični ugljovodonik i etar.
Sadašnji pronalazak se dalje odnosi na kompozicije koje se mogu dobiti kombinovanjem sekundarnog alkohola formule (I) sa smešom, jedinjenja formule RjSRskao što je ovde definisano, trihloroizocijanurske kiseline i baze. Ove kompozicije su kao što je gore opisano korisne za dobijanje ketona,.
Neograničavajući primeri jedinjenja formule R1SR2, trihloroizocijanurske kiseline i baza obuhvataju one gore opisane u postupaku obrazovanja karbonila.
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na kompozicije koje se mogu dobiti kombinovanjem smeše jedinjenja formule R1SR2, trihloroizocijanurske kiseline, baze sa jeđinjenjem formule (I), gde je R3zaštitna grupa.
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na kompoziju koja je dobijena kombinovanjem smeše jedinjenja formule RiSR2, trihloroizocijanurske kiseline, baze sa jedinjenjem formule (I), gde je R3-(Ci-Ci0)alkil, -benzil, -C(O)(Ci-Ci0)alkil, -C(0)0(C,-C10)alkil)i-Si((Ci-Cio)alkil)3) -Si(aril)((Ci-C,o)aM)2, -Si(aril)2((Ci-C10)alkil), -P(0)((C,-C,0)alkil)2, -P(S)((Ci-C10)alkil)2ili-S(0)OC6H4:p-CH3.
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na kompoziciju koja je dobijena kombinovanjem smeše jedinjenja formule R1SR2, trihloroizocijanurske kiseline, baze sa jedinjenjem formule (I), gde je R3-Si((CrCi0)alkil)3, -Si(aril)((C1-C10)alkil)2, - SiCarUMCrC^alkil.
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na kompoziciju dobijenu kombinovanjem smeše jedinjenja formule R1SR2, trihloroizocijanurske kiseline, baze sa jedinjenjem formule (I), gde je R3-Si((Ci-Cio)alkil)3.
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na kompoziciju koja je dobijena kombinovanjem smeše jedinejnja formule RiSR2, trihloroizocijanurske kiseline, baze sa jedinjenjem formule I, gde je R3-Si(CH3>2(C(CH3)3).
U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na kompoziciju koja je dobijena kombinovanjem smeše jedinjenja formule R1SR2, triMoroizocijanurske kiseline, baze sa jedinjenjem formule (I), gde je R3-CH3.
U još jednom izvođenju, kompozicija može dalje uključivati organski rastvarač. Neograničavajući primeri organskih rastvarača uključuju one gore opisane za postupak obrazovanja karbonila.
Relativne molarne količine sekundarnog alkohola, jedinjenja formule RiSR^ trihloroizocijanurske kiseline i baze i relativne količine organskog rastvarača, kada je prisutan, su one gore opisane za postupak obrazovanja karbonila.
5.Primeri
5.1Primer 1: Sinteza 3- Q- bis( dimetil- t- butil) sililmorfina
Rastvor dimetil-t-butilsilil hlorida (0.115 g, 0.76 mmol) u tetrahidrofuranu (76 ml)
(Aldrich) dodat je u toku 5 minuta u rastvor baze morfina (20.38 g, 71 mmol), imidazola (14.59 g; 214 mmol) i dimetilformamida ('DMF') (100 ml) na 25°C u atmosferi N2. Rezultujući zeleni rastvor je mešan na 25°C u toku 24 h i koncentrovan pod sniženim pritiskom i na 40°C. Rezultujuća viskozna smeša je dodata u dejonizovanu vodu (500 g) na 25°C i rezultujući beli talog je sakupljen ceđenjem. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu (100 ml) i sakupljena je rezultujuća organska faza. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata, proceđena i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40°C. Rezultujući ostatak je rekristalizovan iz ključalog heptana (75 ml) da bi se dobio 3-0-bis(dimetil-t-butil)sililmorfin kao beli kristali. Prinos: 13.60 g (34 mmol, 48%).
5.2 Primer 2:Sinteza kodeinon dienol acetata n jednom sudu
Dobijanje kodeinona:Trihloroizocijanurska kiselina (2.30 g, 3.8 mmol) je sipana u balon sa okruglim dnom od 100 ml snabdeven sa destilacionim nastavkom i sadržaj balona je ohlađen na -30°C u atmosferi N2. Balon je napunjen armidrovanim dihlorometanom (15 ml) i rezultujuća suspenzija je mešana u toku 30 min na -30°C. U kapima je dodavan rastvor kodeina (2.97 g, 9.9 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (15 ml) u toku 5 min u suspenziju i sadržaj balona je mešan u toku oko 30 min. na -30°C Rezultujuća mlečna suspenzija je održavana na -30°C i dodat je u kapima trietilamin (6.91 ml, 50 mmol) u toku oko 10 min. Rezultujuća svetio braon suspenzija je zagrevana na 10°C u toku 2 h, a za to vreme je završeno pretvaranje kodeina u kodeinon.
Dobijanje kodeinon dienol acetata:Omogućeno je da se gore pomenuta braon suspenzija zagreje na sobnu temperaturu i dodat je acetanhidrid (4.68 ml, 50 mmol). Sadržaj balona je zagrevan na oko 50°C i oko 90% dihlorometana je uklonjeno destilacijom. Omogućeno je da se rezultujuća suspenzija ohladi na oko 25°C i meša 17 h na 25°C, a za to vreme je završena konverzija kodeinona u kodeinon dienol acetat.
Dodat je dihlorometan (20 ml) u reakcionu smešu i smeša je ohlađena na 0°C. Rastvor 3 ml 88% (tež/tež) mravlje kiseline u 20 ml vode na oko 0°C je dodat u ohlađenu smešu i bifazna smeša je mešana u toku 5 min. na 0°C. Rezultujuća organska faza je sakupljena i isprana sa rastvorom 1 ml 88% (tež/tež) mravlje kiseline u 20 ml vode. Vodeni slojevi su sakupljeni i ohlađeni na oko 0°C. Dodat je dihlorometan (20 ml), i zatim je dodato 25% tež/tež) vodenog natrijum hidroksida do pH 8.75 vodene faze. Vodeni sloj je sakupljen i esktrahovan sa dihlorometanom (20 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom na 30°C. Rezultujući uljani ostatak je dalje osušen na 40 torr na 30°C da bi se dobio kodeinon dienol acetat kao svetio braon čvrsta supstanca. Prinos: 2.82 g (83 mmol; 84%)
Claims (11)
1. Kompozicija koja se dobija kombinovanjem smeše jedinjenja formule R1SR2, trihloroizocijanurske kiseline i baze sa sekundarnim alkoholom formule (I):
gde je R3zaštitna grupa, ili se dobija dodavanjem sekundarnog alkohola formule (I) u smešu koja sadrži jedinjenje formule R1SR2i trihloroizocijanursku kiselinu, a zatim se dodaje baza, gde suKxi R2svaki nezavisno -(Ci-C2o)alkil, -(C3-C8)cikloalkil ili -fenil.
2. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je Ri -CH3i R2je -(Ci-C2o)alkil, a poželjno je Ri-CH3iR2je-(Ci2)alkil.
3. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je količina jedinjenja formule R1SR2u opsegu od oko 1.0 do oko 9.0, od oko 2.0 do oko 5.0 ili od oko 2.5 do oko 3.5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu trihloroizocijanurske kiseline.
4. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je baza organski amin, poželjno trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, dimetilpiridin ili dimetilaminopiridin i poželjnije trietilarnin.
5. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je količina baznog reagensa od oko 1.0 do oko 15.0, od oko 2.0 do oko 10.0 ili od oko 2.5 do oko 7.0 molarnih ekvivalenata po mol ekvivalentu trihloroizocijanurske kiseline.
6. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je količina alkohola u opsegu od oko 1.0 do oko 9.0, od oko 2.0 do oko 5.0 ili od oko 2.0 do oko 4.0 molarnih ekvivalenata po mol ekvivalentu trihloroizocijanurske kiseline.
7. Kompozicija prema zahtevu 1, što dalje sadrži organski rastvarač i organski rastvarač je poželjno benzen, toluen, ksilen, mezitilen, hlorobenzen, dihlorometan, hloroform, ugljen tetrahlorid, dihloretan, dietil etar, dipropil etar, di-butil etar, metil-terc-butil etar, tetraMdrofuran, metiltetrahidrofuran, etil acetat ili bilo koja njihova kombinacija, a poželjnije dihlorometan.
8. Postupak za dobijanje ketona, koji obuhvata reagovanje sekundarnog alkohola formule (I):
gde je R3zaštitna grupa koja reaguje u prisustvu smeše jedinjenja formule R1SR2, trihloroizocijanurske kiseline i baze pod uslovima pogodnim za dobijanje ketona, gde su Rii R2svaki nezavisno -(Ci-C2o)alkil, -(C3-C8)cikloalkil ili -fenil.
9. Postupak prema zahtevu 8, gde je Ri-CH3i R2je -(Ci-C2o)alkil, i poželjno R| je -CH3iR2je-(Ci2)alkil.
10. Postupak prema zahtevu 8, gde je količina jedinjenja formule R]SR2u opsegu od oko 1.0 do oko 9.0, od oko 2.0 do oko 5.0 ili od oko 2.5 do oko 3.5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu trihloroizocijanurske kiseline.
11. Postupak prema zahtevu 8, gde je količina baze u opsegu od 1.0 do oko 15.0, od oko 2.0 do oko 10.0 ili od oko 2.5 do oko 7.0 molarnih ekvivalenta po molarnom ekvivalentu trihloroizocijanurske kiseline.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54271104P | 2004-02-06 | 2004-02-06 | |
| PCT/US2005/003390 WO2005077957A2 (en) | 2004-02-06 | 2005-02-04 | Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS50663B true RS50663B (sr) | 2010-06-30 |
Family
ID=34860329
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2010/0064A RS51317B (sr) | 2004-02-06 | 2005-02-04 | Postupci pravljenja 3-0 zaštićenih morfinona i 3-0 zaštićenih morfinon dienol karboksilata |
| RSP-2008/0553A RS50663B (sr) | 2004-02-06 | 2005-02-04 | Postupci za dobijanje 3-o-zaštićenih morfinona i 3-o-zaštićenih morfinon dienol karboksilata |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2010/0064A RS51317B (sr) | 2004-02-06 | 2005-02-04 | Postupci pravljenja 3-0 zaštićenih morfinona i 3-0 zaštićenih morfinon dienol karboksilata |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US8003793B2 (sr) |
| EP (3) | EP2194059A3 (sr) |
| JP (1) | JP4963968B2 (sr) |
| KR (4) | KR20070108956A (sr) |
| CN (1) | CN1918168B (sr) |
| AP (1) | AP2006003716A0 (sr) |
| AT (2) | ATE406372T1 (sr) |
| AU (1) | AU2005212258B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0506607B8 (sr) |
| CA (2) | CA2808199C (sr) |
| CR (1) | CR8590A (sr) |
| CY (2) | CY1108506T1 (sr) |
| DE (2) | DE602005018265D1 (sr) |
| DK (2) | DK1711502T3 (sr) |
| EA (2) | EA016062B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP066824A (sr) |
| ES (2) | ES2313299T3 (sr) |
| GE (1) | GEP20084454B (sr) |
| HR (2) | HRP20080618T3 (sr) |
| IL (2) | IL177281A (sr) |
| MA (1) | MA28346A1 (sr) |
| MX (1) | MXPA06008931A (sr) |
| NO (2) | NO20063989L (sr) |
| NZ (2) | NZ565355A (sr) |
| PL (2) | PL1864987T3 (sr) |
| PT (2) | PT1864987E (sr) |
| RS (2) | RS51317B (sr) |
| SG (1) | SG150500A1 (sr) |
| SI (2) | SI1864987T1 (sr) |
| TN (1) | TNSN06248A1 (sr) |
| UA (2) | UA88646C2 (sr) |
| WO (1) | WO2005077957A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200606252B (sr) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GEP20084454B (en) | 2004-02-06 | 2008-08-10 | Euro Celtique Sa | Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates |
| JP2010504325A (ja) * | 2006-09-20 | 2010-02-12 | マリンクロット インコーポレイテッド | 置換モルフィナン−６−オン、並びにその塩および中間体の調製 |
| US9040726B2 (en) | 2007-03-06 | 2015-05-26 | Mallinckrodt Llc | Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts |
| PL2137189T3 (pl) * | 2007-03-06 | 2015-12-31 | SpecGx LLC | Sposób wytwarzania czwartorzędowych N-alkilowych soli alkaloidu morfinanowego |
| ES2641887T3 (es) | 2008-05-27 | 2017-11-14 | Mallinckrodt Llc | Procesos y compuestos para la preparación de normorfinanos |
| WO2010028004A2 (en) | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Mallinckrodt Inc. | Substituted berbines and processes for their synthesis |
| AU2011252040C1 (en) | 2010-05-10 | 2015-04-02 | Euro-Celtique S.A. | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
| CA2798885C (en) | 2010-05-10 | 2014-11-18 | Euro-Celtique S.A. | Combination of active loaded granules with additional actives |
| BR112012028773A2 (pt) | 2010-05-10 | 2016-07-19 | Euro Celtique Sa | composições farmacêuticas compreendendo hidromorfona e naloxona |
| EP3068397A1 (en) | 2013-11-13 | 2016-09-21 | Euro-Celtique S.A. | Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome |
| US10351512B2 (en) | 2015-09-30 | 2019-07-16 | Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation | Method of producing organic compound |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2654756A (en) | 1949-10-20 | 1953-10-06 | Mallinckrodt Chemical Works | Process of preparing codeinone, dihydrocodeinone, and dihydromorphinone |
| DE902257C (de) | 1951-07-17 | 1954-01-21 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der Enolform des Codeinons |
| GB1495271A (en) * | 1974-04-10 | 1977-12-14 | Macfarlan Smith Ltd | Dehydrohalogenation of codeinone derivatives |
| US4472253A (en) * | 1981-08-17 | 1984-09-18 | The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University | Process for the preparation of an N-substituted 3-O-alkyl-14-hydroxynormorphinone derivative |
| US5112975A (en) * | 1984-03-27 | 1992-05-12 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | Preparation of noroxymorphone from morphine |
| SE9003665D0 (sv) * | 1990-11-16 | 1990-11-16 | Kabivitrum Ab | Morphine prodrugs |
| GB9116909D0 (en) * | 1991-08-06 | 1991-09-18 | Salford Ultrafine Chem & Res | Morphine derivatives |
| US5821374A (en) * | 1995-11-21 | 1998-10-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the oxidation of alcohols |
| US5869669A (en) * | 1996-07-26 | 1999-02-09 | Penick Corporation | Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates |
| GB9713703D0 (en) * | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Johnson Matthey Plc | Preparation of opiates |
| US6177567B1 (en) * | 1999-10-15 | 2001-01-23 | Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. | Method for preparing oxycodone |
| US6596877B2 (en) * | 2001-10-17 | 2003-07-22 | Novartis Ag | Accelerated process for preparing O-methyl phenols, N-methyl heteroaromatic compounds, and methylated aminophenols |
| GEP20084454B (en) | 2004-02-06 | 2008-08-10 | Euro Celtique Sa | Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates |
-
2005
- 2005-02-04 GE GEAP20059608A patent/GEP20084454B/en unknown
- 2005-02-04 BR BRPI0506607A patent/BRPI0506607B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-04 JP JP2006552236A patent/JP4963968B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 DE DE602005018265T patent/DE602005018265D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 AT AT05712726T patent/ATE406372T1/de active
- 2005-02-04 EP EP09015220A patent/EP2194059A3/en not_active Withdrawn
- 2005-02-04 HR HR20080618T patent/HRP20080618T3/xx unknown
- 2005-02-04 NZ NZ565355A patent/NZ565355A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-04 EP EP05712726A patent/EP1711502B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 US US10/588,637 patent/US8003793B2/en active Active
- 2005-02-04 EP EP07014411A patent/EP1864987B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 CA CA2808199A patent/CA2808199C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 AT AT07014411T patent/ATE451374T1/de active
- 2005-02-04 KR KR1020077025207A patent/KR20070108956A/ko not_active Ceased
- 2005-02-04 RS RSP-2010/0064A patent/RS51317B/sr unknown
- 2005-02-04 WO PCT/US2005/003390 patent/WO2005077957A2/en not_active Ceased
- 2005-02-04 KR KR1020097016500A patent/KR101011460B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 EA EA200801811A patent/EA016062B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-04 PT PT07014411T patent/PT1864987E/pt unknown
- 2005-02-04 AP AP2006003716A patent/AP2006003716A0/xx unknown
- 2005-02-04 CN CN2005800040830A patent/CN1918168B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 PT PT05712726T patent/PT1711502E/pt unknown
- 2005-02-04 RS RSP-2008/0553A patent/RS50663B/sr unknown
- 2005-02-04 EA EA200601394A patent/EA012905B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-04 ES ES05712726T patent/ES2313299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 NZ NZ548786A patent/NZ548786A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-04 DE DE602005009321T patent/DE602005009321D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 UA UAA200704105A patent/UA88646C2/uk unknown
- 2005-02-04 CA CA2555215A patent/CA2555215C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 SG SG200900838-4A patent/SG150500A1/en unknown
- 2005-02-04 PL PL07014411T patent/PL1864987T3/pl unknown
- 2005-02-04 DK DK05712726T patent/DK1711502T3/da active
- 2005-02-04 MX MXPA06008931A patent/MXPA06008931A/es active IP Right Grant
- 2005-02-04 AU AU2005212258A patent/AU2005212258B2/en not_active Expired
- 2005-02-04 SI SI200530925T patent/SI1864987T1/sl unknown
- 2005-02-04 ES ES07014411T patent/ES2338054T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 PL PL05712726T patent/PL1711502T3/pl unknown
- 2005-02-04 DK DK07014411.8T patent/DK1864987T3/da active
- 2005-02-04 KR KR1020077025206A patent/KR100921695B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 SI SI200530468T patent/SI1711502T1/sl unknown
- 2005-04-02 UA UAA200609622A patent/UA87833C2/uk unknown
-
2006
- 2006-07-28 ZA ZA200606252A patent/ZA200606252B/en unknown
- 2006-08-03 IL IL177281A patent/IL177281A/en active IP Right Grant
- 2006-08-04 MA MA29240A patent/MA28346A1/fr unknown
- 2006-08-04 TN TNP2006000248A patent/TNSN06248A1/fr unknown
- 2006-09-01 CR CR8590A patent/CR8590A/es unknown
- 2006-09-05 EC EC2006006824A patent/ECSP066824A/es unknown
- 2006-09-05 KR KR1020067018113A patent/KR100921696B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2006-09-06 NO NO20063989A patent/NO20063989L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-11-12 CY CY20081101295T patent/CY1108506T1/el unknown
-
2010
- 2010-02-25 CY CY20101100178T patent/CY1109838T1/el unknown
- 2010-03-05 HR HR20100123T patent/HRP20100123T1/hr unknown
- 2010-05-06 IL IL205596A patent/IL205596A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-07-22 US US13/189,228 patent/US8198444B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-05-15 US US13/472,227 patent/US8685996B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-02-24 US US14/188,430 patent/US8975257B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-03-02 NO NO20150276A patent/NO339083B1/no unknown
- 2015-03-03 US US14/637,129 patent/US9670218B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-05-04 US US15/587,118 patent/US20170233400A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8685996B2 (en) | Methods for making 3-O-protected morphinones and 3-O-protected morphinone dienol carboxylates | |
| AU2008201587B2 (en) | Methods for making 3-O-protected morphinones and 3-O-protected morphinone dienol carboxylates | |
| HK1103071B (en) | Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates | |
| HK1119160B (en) | Methods for making 3-o protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates | |
| HK1141293A (en) | Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates |