ES2338243T3 - Inhibidores no peptidicos de metaloproteinasas matrices. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** en la que X es CH2, CH2CH2 o CH=CH; y en la que R2 es Br; metoxi; 18 donde Y = O, S o CH2; **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Inhibidores no peptídicos de metaloproteinasas matrices.
Antecedentes
Las metaloproteinasas de matriz ("MMP") son una clase de enzimas endopeptidasas dependientes de cinc implicadas en la degradación y reparación de componentes importantes de la matriz extracelular y el tejido conectivo. Pueden encontrarse MMP en diversos tipos celulares que residen o están asociados con tejidos conectivos, tales como fibroblastos, monocitos, macrófagos, células endoteliales y también células tumorales invasivas o metastásicas. Las MMP se secretan por las células como proenzimas latentes y se activan por escisión dependiente de Zn de la parte N terminal de la proteína. Cuando las MMP activas se estimulan por factores de crecimiento y citoquinas en el medio tisular local, pueden degradar componentes proteicos de la matriz extracelular y el tejido conectivo, tales como colágeno, proteoglicanos, fibronectina y laminina. Véase H. Birkedal-Hansen, Crit. Rev. Oral. Biol. Med., 1993: 4, 197-250.
Actualmente se sabe que hay catorce MMP diferentes. Estas enzimas pueden clasificarse en varias categorías principales de acuerdo con sus especificidades de sustrato. Por ejemplo, la MMP-1, MMP-8 y MMP-13 se clasifican como colagenasas. La MMP-3 y MMP-11 se clasifican como estromelisinas. La MMP-2 y la MMP-9 se clasifican como colagenasas de Tipo IV/gelatinasas.
Las MMP tienen un interés significativo porque se han implicado en una amplia diversidad de afecciones fisiológicas y patológicas. Algunos ejemplos de afecciones que se consideran mediadas por las MMP son crecimiento tumoral, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, reestenosis, fibrosis, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, reproducción, morfogénesis de tejidos, angiogénesis, envejecimiento de la piel, úlcera de córnea, curación anómala de heridas, enfermedad ósea, proteinuria, enfermedad aórtica aneurismal, pérdida de cartílago degenerativa después de una lesión traumática articular, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, cirrosis hepática, enfermedad glomerular del riñón, ruptura prematura de membranas fetales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad periodontal, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía del prematuro, inflamación ocular, queratoconus, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis/neovascularización ocular y rechazo de injerto de córnea. Véase M. Cockett, et al., Biochem. Soc. Symp., 1998, 63, 295-313; Keiner D., et al., Can. Chemo. Pharm., 1999, 43, 42-51; D. Keiner, Cancer Metastasis Rev., 1990, 9, 289-303; J. MacDougall, et al., Mol. Med. Today, 2000, 64, 149-156; J. MacDougall, et al., Cancer Metastasis Rev., 1995, 14, 351-362; S. Curren, et al., Eur. J. Cancer, 2000, 36,
1621-1630.
Un área de investigación particular que ha recibido mucha atención es la implicación de las MMP en los cánceres y en el crecimiento y la extensión de tumores. De hecho, la extensión metastásica de cánceres por degradación proteolítica de la biomatriz del hospedador representa uno de los mayores desafíos en el tratamiento de los cánceres. Se han acumulado pruebas considerables que indican que la implicación de las MMP en general, y de las gelatinasas en particular, en el crecimiento tumoral local, invasión y extensión metastásica de cánceres a sitios diseminados. Por ejemplo, se sabe que el nivel de expresión de la MMP-2 y la MMP-9 está elevado en ciertos acontecimientos de progresión de tumores. Estas enzimas degradan el colágeno de Tipo IV, el componente principal de las membranas basales, y el colágeno desnaturalizado (gelatina), produciendo metástasis tumorales. Además se sabe que la rotura de las membranas vasculares, compuestas principalmente por colágeno de Tipo IV, por la MMP-2 y la MMP-9, juega un papel crítico en la metástasis tumoral.
Debido a la implicación que tienen las MMP en esta amplia diversidad de afecciones fisiológicas y patológicas, especialmente cáncer y artritis, los inhibidores sintéticos de estas enzimas se consideran dianas atractivas en la investigación para el descubrimiento de fármacos. Véase J. B. Summers, et al., Ann. Rep. Med. Chem., 1998, 33, 131-140; A.H. Davidson, et al., Chem. Ind.; 1997, 258-261; J. C. Spurlino, En "Structure-Based Drug Design", Veerapandian, Ed., Marcel Dekker, Inc., N.Y., 1997, 171-189; R. P. Beckett, et al., Drug Disc. Today, 1996, 1, 16-26. Dichas actividades de investigación han dado como resultado el desarrollo de varios inhibidores de MMP peptidílicos de amplio espectro y no peptidílicos parcialmente selectivos como posibles agentes contra cánceres y contra artritis. Véase P.D. Brown, Med. Oncology, 1997, 14, 1-10; P.D. Brown, APMIS, 1999, 107, 174-180; P.D. Brown, Expert Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 2167-2177; J. Freskos, et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 943-948; L. J. MacPherson, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2525-2532; M. Cheng, et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 369-380. Sin embargo, los resultados actuales tanto de los ensayos preclínicos como de los ensayos clínicos de los inhibidores de MMP han sido decepcionantes principalmente debido a la baja biodisponibilidad, a la baja selectividad y a la aparición de efectos secundarios indeseables tales como toxicidad en tejidos e incluso la promoción de metástasis hepática. Véase "MMPs" Park W & Mecham R., AP, NY. 1998, págs. 1-14, 85-113, 115-149; M. Michaelides, et al., Curr. Pharma. Design, 1999, 5, 787-819; E. Heath, et al., Drugs, 2000, 59, 1043-1055; L. Seymour, Cancer Treat. Rev., 1999, 25, 301-312; K. Woessner, Ann. NY Aca. Sci, 1999, 878, 388-403; J. Skiles, et al., Ann. Rep. Med. Chem., 2000, 35, 167-176; M. Gowravaram, et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 2570-2581; M. Gowravaram, et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 337-342; R. Greenwald, et al., Curr. Opin. Ther. Patents, 1995, 4, 7-16; D. Levy, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 199-223; A. Kruger, et al., Cancer Res., 2001, 61,1272-1275. Por lo tanto, a la luz de la complejidad clínica asociada con los inhibidores de MMP actuales, actualmente existe la necesidad de nuevos inhibidores potentes que se dirijan más selectivamente a las MMP.
El documento WO 00/44711 describe ácidos de hidroxamida de estructura definida, que son útiles para tratar patologías mediadas por TNF-\alpha. Ninguno de los compuestos usados en D1 tiene una estructura como la descrita en la presente patente. Además, los documentos WO 97/44315 y WO 00/63165 describen derivados de ácido de bi-fenilsulfonamido- y 4-fenoxibencenosulfonamido- hidroxamida que son útiles en el tratamiento de cánceres y artritis y que, sin embargo, tienen una estructura diferente que los compuestos de la presente patente.
Sumario
De acuerdo con los objetivos de los materiales, composiciones y métodos descritos, como se incluye y describe en sentido amplio en el presente documento, en un aspecto, la materia descrita se refiere a un compuesto que tiene la siguiente Fórmula I:
1
en la que
X es CH_{2}, CH_{2}CH_{2} o CH=CH; y
en la que R^{2} es Br; metoxi: 2 donde Y = O, S o CH_{2};
3
En otro aspecto, la materia descrita se refiere al uso de los compuestos descritos en el presente documento para la fabricación de una composición farmacéutica para la modulación de metaloproteinasas de matriz.
En otro aspecto, la materia se refiere a un método para usar el compuesto de la reivindicación 1, que comprende: administrar una cantidad eficaz para la modulación de la metástasis tumoral de al menos un compuesto de la reivindicación 1 a una célula in vitro.
En otro aspecto, la materia descrita se refiere al uso de los compuestos descritos en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la modulación de metástasis de tumores.
En otro aspecto, la materia descrita se refiere al uso de un compuesto descrito en el presente documento en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
En otro aspecto adicional, la materia descrita se refiere al uso de un compuesto descrito en el presente documento en la fabricación de un medicamento para prevenir el cáncer en un sujeto.
En otro aspecto, la materia descrita se refiere al uso de un compuesto descrito en el presente documento en la fabricación de un medicamento para tratar artritis.
En otro aspecto, la materia descrita se refiere a moduladores selectivos de metaloproteinasas de matriz e inhibidores selectivos de metaloproteinasas. También se describen en el presente documento moduladores de la metástasis de cánceres y enfermedades tales como artritis. Además, se describen métodos para fabricar y usar estos compuestos.
Otras ventajas se explicarán en parte en la descripción que se proporciona a continuación y en parte serán evidentes por la descripción o pueden aprenderse por medio de la puesta en práctica de los aspectos descritos más adelante. Las ventajas descritas a continuación se comprenderán y se conseguirán por medio de los elementos y combinaciones indicados particularmente en las reivindicaciones adjuntas. Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son sólo ilustrativas y explicativas y no son restrictivas.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos adjuntos, que se incorporan y constituyen una parte de esta memoria descriptiva, ilustran varios aspectos descritos más adelante.
La Figura 1A es un gráfico que muestra el % de inhibición de invasión tumoral para diversas concentraciones de compuesto 2c en el bioensayo de invasión tumoral Amgel.
La Figura 1B es un zimógrafo de gelatina que muestra inhibición de la actividad de la MMP-2 y de la MMP-9 con el compuestos 2c.
Descripción detallada
Los materiales, compuestos, composiciones, usos y métodos descritos pueden entenderse más fácilmente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada de aspectos específicos de los materiales y métodos y a los ejemplos incluidos en el presente documento, y a la figura y la descripción previa y proporcionada a continuación.
Antes de describir los materiales, compuestos, composiciones, usos y/o métodos de la presente invención, debe entenderse que los aspectos descritos más adelante no se limitan a métodos de síntesis específicos o reactivos específicos, ya que éstos, por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento tiene el fin de describir aspectos particulares únicamente y no pretende ser limitante.
Se describen materiales, compuestos, composiciones, usos y componentes que pueden usarse para, pueden usarse junto con, pueden usarse para la preparación de, o son productos del método y las composiciones descritas. En el presente documento se describen éstos y otros materiales y debe entenderse que cuando se describen combinaciones, subseries, interacciones, grupos, etc. de estos materiales, aunque no se describan explícitamente referencias específicas de cada una de las diversas combinaciones individuales y colectivas y permutaciones de estos compuestos, se contempla y se describe específicamente cada una en el presente documento. Por ejemplo, si se describe y analiza un compuesto que tiene una fórmula dada y se describen varias modificaciones que pueden realizarse en varios grupos R de la fórmula, se contemplan específicamente todas y cada una de las combinaciones y permutaciones del compuesto y las modificaciones en los grupos R que son posibles, a menos que se indique específicamente lo contrario. De esta manera, si se describe una clase de sustituyentes A, B y C, así como una clase de sustituyentes D, E y F y se describe un ejemplo de una molécula de combinación A-D, aunque no se mencione individualmente cada uno se contempla individual y colectivamente. De esta manera, en este ejemplo, se contemplan específicamente cada una de las combinaciones A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E y C-F y deben considerarse descritas por la descripción de A, B y C; D, E y F; y la combinación ilustrativa A-D. De forma similar, también se contempla y describe específicamente cualquier subserie o combinación de éstas. De esta manera, se contempla específicamente, por ejemplo, el subgrupo de A-E, B-F y C-E y debe considerarse descrito por la descripción de A, B y C; D, E y F; y la combinación ilustrativa A-D. Este concepto se aplica a todos los aspectos de esta descripción incluyendo, pero sin limitación, etapas en métodos de fabricación y uso de las composiciones descritas. De esta manera, si hay una diversidad de etapas adicionales que pueden realizarse, se entiende que cada una de estas etapas adicionales puede realizarse con cualquier realización específica o combinación de realizaciones de los métodos descritos, y que se contempla específicamente y debe considerarse descrita dicha combinación.
Definiciones
En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que se proporcionan a continuación, se hará referencia a varios términos que, según se define, tienen los siguientes significados:
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente otra cosa. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye mezclas de compuestos; la referencia a un "sustituyente arilo" incluye mezclas de dos o más de dichos sustituyentes arilo, y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descrita posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el acontecimiento o circunstancia y casos en los que no. Por ejemplo, la frase "grupo arilo opcionalmente sustituido" significa que el grupo arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tantos grupos arilo no sustituidos como grupos arilo en los que hay sustitución.
Los intervalos pueden expresarse en el presente documento como intervalos de "aproximadamente" un valor particular y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa dicho intervalo, otro aspecto incluye desde dicho un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De forma similar, cuando se expresan valores como aproximaciones por medio del uso de la palabra previa "aproximadamente", se entenderá que el valor particular constituye otro aspecto. Además se entenderá que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto final como independientemente del otro punto final.
Las referencias en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones concluyentes a partes en peso de un elemento o componente particular en una composición o artículo, indican la relación de pesos entre el elemento o componente y cualquier otro elemento o componente en la composición o artículo para el que se expresa una parte en peso. De esta manera, en un compuesto que contiene 2 partes en peso de componente X y 5 partes en peso de componente Y, X e Y están presentes en una relación de pesos de 2:5, y están presentes en dicha relación independientemente de si están contenidos componentes adicionales en el compuesto.
Un porcentaje en peso de un componente, a menos que se indique específicamente lo contrario, está basado en el peso total de la formulación o composición en la que se incluye el componente.
El término "actividad", como se usa en el presente documento, se refiere a una actividad biológica. La expresión "actividad farmacológica", como se usa en este documento, se refiere a las propiedades físicas y/o químicas intrínsecas de un compuesto, molécula, modulador o inhibidor. Estas propiedades incluyen, pero sin limitación, eficacia, semivida, solubilidad, estabilidad, afinidad y otras propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.
Los términos "péptido" y "peptidilo", como se usan en el presente documento, hacen referencia respectivamente a una clase de compuestos y restos químicos formados por aminoácidos unidos químicamente entre sí. En general, los aminoácidos se unen químicamente entre sí a través de enlaces amida (CONH). "Péptido" y "peptidilo", como se usan en el presente documento, incluyen oligómeros de aminoácidos y péptidos pequeños y grandes, incluyendo polipéptidos y proteínas. Los términos "no péptido" o "no peptidilo" se refieren a una clase de compuestos que no están constituidos por aminoácidos unidos químicamente entre sí a través de un enlace amida.
Como se usa en el presente documento, se contempla que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, y aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos más adelante. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más e iguales o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta descripción, los heteroátomos, tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfaga las valencias de los heteroátomos. Esta descripción no pretende limitarse de ninguna manera por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. Además, las expresiones "sustitución" o "sustituido con" incluyen la salvedad implícita de que dicha sustitución concuerde con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución produzca un compuesto estable, por ejemplo un compuesto que no experimente espontáneamente transformación tal como por medio de transposición, ciclación, eliminación, etc.
El término "alquilo", como se usa en este documento, es un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado de 1 a 24 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo, tetracosilo y similares. El grupo alquilo también puede estar sustituido o sin sustituir. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitación, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, haluro, hidroxamato, hidroxi, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido o tiol, como se describe a continuación. La expresión "alquilo halogenado" se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más haluros, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alcoxi", como se usa en este documento, es un grupo alquilo unido a través de un solo enlazador de éter terminal; es decir, un grupo "alcoxi" puede definirse como -OA donde A es alquilo como se ha definido anteriormente.
El término "alquenilo", como se usa en este documento, es un grupo hidrocarburo de 2 a 24 átomos de carbono con una fórmula estructural que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Las estructuras asimétricas tales como (AB)C=C(CD) pretenden incluir tanto los isómeros E como Z. Esto puede suponerse en fórmulas estructurales de este documento en las que está presente un alqueno asimétrico, o puede indicarse explícitamente por el símbolo de enlace C=C.
El término "alquinilo", como se usa en este documento, es un grupo hidrocarburo de 2 a 24 átomos de carbono con una fórmula estructural que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono.
El término "arilo", como se usa en este documento, es cualquier grupo aromático basado en carbono incluyendo, pero sin limitación, benceno, naftaleno, fenilo, bifenilo, fenoxibenceno, etc. El término "aromático" también incluye "heteroarilo", que se define como un grupo aromático que tiene al menos un heteroátomo incorporado dentro del anillo del grupo aromático. Los ejemplos de heteroátomos incluyen, pero sin limitación, nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. El grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitación, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, haluro, hidroxamato, hidroxi, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido o tiol como se describe en este documento. El término "biarilo" es un tipo específico de grupo arilo que se incluye en la definición de arilo. Biarilo se refiere a dos grupos arilo que están unidos a través de una estructura de anillo condensado, como en naftaleno, o están unidos a través de uno o más enlaces carbono-carbono, como en bifenilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, es un anillo basado en carbono no aromático constituido por al menos tres átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. El término "heterocicloalquilo" es un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los átomos de carbono del anillo está sustituido con un heteroátomo tal como, pero sin limitación, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitación, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, haluro, hidroxamato, hidroxi, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido o tiol como se describe en este documento.
El término "cicloalquenilo", como se usa en este documento, es un anillo basado en carbono no aromático constituido por al menos tres átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, C=C. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, etc. El término "heterocicloalquenilo" es un grupo cicloalquenilo como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los átomos de carbono del anillo está sustituido con un heteroátomo tal como, pero sin limitación, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitación, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, haluro, hidroxamato, hidroxi, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido o tiol como se describe en este documento.
El término "aldehído", como se usa en este documento, se representa por la fórmula -C(O)H.
Las expresiones "amina" o "amino", como se usan en este documento, se representan por la fórmula NAA^{1}A^{2}, en la que A, A^{1} y A^{2} pueden ser, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
El término "ácido carboxílico", como se usa en este documento, se representa por la fórmula -C(O)OH.
El término "éster", como se usa en este documento, se representa por la fórmula -OC(O)A o -C(O)OA, en la que A puede ser un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
El término "éter", como se usa en este documento, se representa por la fórmula AOA^{1}, en la que A y A^{1} pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
El término "cetona", como se usa en este documento, se representa por la fórmula AC(O)A^{1}, en la que A y A^{1} pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
El término "haluro", como se usa en este documento, se refiere a los halógenos flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "hidroxamato", como se usa en este documento, se representa por la fórmula -C(O)NHOH.
El término "hidroxilo", como se usa en este documento, se representa por la fórmula -OH.
El término "nitro", como se usa en este documento, se representa por la fórmula -NO_{2}.
El término "sililo", como se usa en este documento, se representa por la fórmula -SiAA^{1}A^{2}, en la que A, A^{1} y A^{2} pueden ser, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
El término "sulfo-oxo", como se usa en este documento, se representa por las fórmulas -S(O)A, -S(O)_{2}A,
-OS(O)_{2}A o -OS(O)_{2}OA, en las que A puede ser hidrógeno o un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
El término "sulfonilo" se usa en este documento para referirse al grupo sulfo-oxo representado por la fórmula
-S(O)_{2}A, en la que A puede ser hidrógeno o un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
El término "sulfonilamino" o "sulfonamida", como se usa en este documento, se representa por la fórmula
-S(O)_{2}NH-.
El término "sulfona", como se usa en este documento, se representa por la fórmula AS(O)_{2}A^{1}, en la que A y A^{1} pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
El término "sulfóxido", como se usa en este documento, se representa por la fórmula AS(O)A^{1}, en la que A y A^{1} pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
El término "tiol", como se usa en este documento, se representa por la fórmula -SH.
"X", "Y", "R", "R^{1}" y "R^{2}", como se usan en este documento, pueden poseer, independientemente, uno o más de los grupos indicados anteriormente. Por ejemplo, si R es un grupo alquilo de cadena lineal, uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, etc. Dependiendo de los grupos que se seleccionen, un primer grupo puede incorporarse dentro del segundo grupo o, como alternativa, el primer grupo puede ser colgante (es decir, estar unido) al segundo grupo. Por ejemplo, con la expresión "un grupo alquilo que comprende un grupo sulfonilo", el grupo sulfonilo puede incorporarse dentro de la estructura del grupo alquilo. Como alternativa, el grupo sulfonilo puede unirse a la estructura del grupo alquilo. La naturaleza del grupo o grupos que se seleccionan determinará si el primer grupo está incluido en o unido al segundo
grupo.
Como se usa en este documento, por un "sujeto" se entiende un individuo. Por lo tanto, el "sujeto" puede incluir mamíferos (por ejemplo, primates, seres humanos, etc.), animales domesticados (por ejemplo, gatos, perros, etc.), ganado (por ejemplo, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, conejos, ratas, cobayas, etc.) y pájaros. En un aspecto, "sujeto" es un mamífero. En otro aspecto, "sujeto" es un ser humano.
La referencia a una "célula" en este documento puede incluir una célula in vitro. Como alternativa, la referencia a una "célula" puede incluir una célula in vivo, que puede encontrarse en un sujeto. Una "célula" puede ser una célula de cualquier organismo incluyendo, pero sin limitación, una bacteria, un organismo eucariota o un animal.
Por el término "cantidad eficaz" de un compuesto como se proporciona en este documento se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente de un compuesto para proporcionar el resultado deseado, por ejemplo, modulación o inhibición. Como se señalará más adelante, la cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y estado de salud general del sujeto, de la gravedad de la enfermedad que se trate, del compuesto particular usado, de su vía de administración y similares. Por lo tanto, no es posible especificar una "cantidad eficaz" exacta. Sin embargo, puede determinarse una cantidad eficaz apropiada por un especialista en la técnica usando únicamente la experimentación rutinaria. Análogamente, por la expresión "cantidad eficaz para la modulación de una MMP" se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente de un compuesto para modular la actividad de al menos una MMP. Además, por la expresión "cantidad eficaz para la inhibición de una MMP" se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente de un compuesto para inhibir la actividad de al menos una MMP. De nuevo, la cantidad exacta variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y estado de salud general del sujeto, de la gravedad de la enfermedad que se trate, del compuesto particular usado, de su vía de administración y similares.
La expresión "medio que comprende la MMP" se refiere a cualquier medio en el que están presentes una o más MMP. Dichos medios pueden incluir, pero sin limitación, sujetos, órganos, tumores, células, geles, soluciones o MMP pura.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es indeseable ni biológicamente ni de otra forma, es decir, el material puede administrarse a un individuo junto con el compuesto seleccionado sin provocar ningún efecto biológico indeseado ni interactuar de una manera perjudicial con ninguno de los otros componentes de la composición farmacéutica en la que está incluido.
Ahora se hará referencia con detalle a aspectos específicos de los materiales, compuestos, composiciones, componentes y métodos descritos, cuyos ejemplos se ilustran en los dibujos adjuntos.
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Compuestos
En un aspecto, en este documento se describen compuestos que tienen la Fórmula I:
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en la que
X es CH_{2}, CH_{2}CH_{2} o CH=CH; y
en la que R^{2} es Br; metoxi; 5 donde Y = O, S o CH_{2};
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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En un aspecto, en este documento se describen composiciones que comprenden un compuesto representado por la Fórmula I.
En la Fórmula I se incluyen los marcadores \alpha y \beta, así como en otras estructuras usadas en este documento, como ayuda para facilitar la identificación y distinción de las posiciones de los átomos de carbono particulares para análisis adicionales. La elección de estos marcadores es meramente arbitraria y no pretende ser una limitación.
En los compuestos representados por la Fórmula I, los farmacóforos, por ejemplo, el sustituyente que contiene el grupo sulfonilo y el sustituyente que contiene el grupo hidroxamato, están unidos a átomos de carbono adyacentes, es decir, los carbonos \alpha y \beta. Además, la estructura de dos carbonos que tienen los farmacóforos, es decir, los carbonos \alpha y \beta, está restringida conformacionalmente por la sustitución cíclica. Además, en el farmacóforo que contiene el grupo sulfonilo, el grupo sulfonilo está situado en la posición \gamma con respecto al grupo hidroxamato, es decir, hay tres átomos entre el grupo sulfonilo y el grupo hidroxamato.
Los compuestos representados por la Fórmula I pueden ser ópticamente activos o racémicos. La estereoquímica en los carbonos \alpha y \beta puede variar y dependerá de la relación espacial entre el sustituyente que contiene el grupo sulfonilo y el grupo hidroxamato entre sí. En un aspecto, la estereoquímica en el carbono \alpha es S. En otro aspecto, la estereoquímica en el carbono \alpha es R. En un aspecto, la estereoquímica en el carbono \beta es S. En otro aspecto, la estereoquímica en el carbono \beta es R. Usando técnicas conocidas en la técnica, es posible variar la estereoquímica en los carbonos \alpha y \beta.
A menos que se indique lo contrario, una fórmula con enlaces químicos mostrados únicamente como líneas sólidas y no como cuñas o líneas discontinuas contempla cada isómero posible, por ejemplo, cada enantiómero y diastereómero, y una mezcla de isómeros, tal como una mezcla racémica.
En este documento también se describen sales farmacéuticamente aceptables de compuestos representados por la Fórmula I. Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan por tratamiento del hidroxamato y/o la sulfonamida con una cantidad apropiada de una base farmacéuticamente aceptable. Las bases farmacéuticamente aceptables representativas incluyen hidróxido de amonio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido ferroso, hidróxido de cinc, hidróxido de cobre, hidróxido de aluminio, hidróxido férrico, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, lisina, arginina, histidina y similares. En un aspecto, la reacción se realiza en agua, sola o junto con un disolvente orgánico, inerte, miscible en agua, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, tal como a temperatura ambiente. La proporción molar de los compuestos representados por la Fórmula I a usar se elige para proporcionar la proporción deseada para cualquiera de las sales particulares. Para preparar, por ejemplo, las sales de amonio del hidroxamato, el hidroxamato puede tratarse aproximadamente con un equivalente de una base farmacéuticamente aceptable para producir una sal neutra.
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En un aspecto, el grupo R en la Fórmula I puede ser un grupo arilo sustituido que se representa por la siguiente fórmula.
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en la que R^{2} es Br; metoxi: 8 donde Y = O, S o CH_{2};
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En otro aspecto, el grupo R en la Fórmula I puede ser p-metoxifenilo, p-bifenilo, p-fenoxifenilo, p-(feniletinil)fenilo, p-(feniletenil)fenilo y sistemas tricíclicos lineales con tres grupos arilo o dos grupos arilo ligados a un sistema de anillo de piperidinilo central y sus análogos heteroaromáticos.
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A continuación se muestra una lista no exhaustiva de ejemplos específicos de compuestos que se representan por la Fórmula I.
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En una estructura cíclica que contiene al menos dos sustituyentes adyacentes, como se muestra en la Fórmula I, puede haber dos centros quirales, dependiendo de los sustituyentes. Además, la orientación estereoquímica relativa de los dos sustituyentes puede ser cis o trans. Por lo tanto, los compuestos 1,3, 5 y 7 representan isómeros cis mientras que los compuestos 2, 4, 6 y 8 representan isómeros trans. Cada una de las estructuras cis o trans representa un racemato que consiste en dos enantiómeros de configuraciones absolutas opuestas. Por ejemplo, la cis-bifenilsulfonamida (1c) representa dos isómeros cis, uno con una configuración \alphaS,\betaR y el otro con una configuración \alphaR,\betaS. De forma similar, la trans-bifenilsulfonamida (2c) representa dos isómeros trans, uno con una configuración \alphaS,\betaS y el otro con una configuración \alphaR,\betaR. Las estructuras de estos compuestos particulares, 1c y 2c, se muestran a continua-
ción.
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Otros ejemplos específicos incluyen
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Como se describe en el presente documento, los compuestos representados por la Fórmula I son moduladores de MMP. Aunque no hay deseo de limitarse por la teoría, se cree que como los compuestos representados por la Fórmula I tienen grupos hidroxamato que se pueden unir al Zn, los compuestos representados por la Fórmula I pueden ser moduladores de todas las MMP dependientes de Zn, por ejemplo, MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-11 y MMP-13 o una mezcla de las mismas. A este respecto, puede decirse que los compuestos representados por la Fórmula I son moduladores de MMP de amplio espectro.
En otro aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I son moduladores selectivos de MMP. En otro aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I son moduladores selectivos de la MMP-2 y la MMP-9. En otro aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I pueden modular la progresión tumoral, metástasis tumoral e invasión tumoral, y también son agentes antiartríticos.
En otro aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I son potentes inhibidores de las MMP. Aunque no hay deseo de limitarse por la teoría, se cree que como los compuestos representados por la Fórmula I tienen grupos hidroxamato que pueden unirse al Zn, los compuestos representados por la Fórmula I pueden ser inhibidores de todas las MMP dependientes de Zn, por ejemplo, MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-11 y MMP-13 o una mezcla de las mismas. A este respecto, puede decirse que los compuestos representados por la Fórmula I son inhibidores de MMP de amplio espectro.
En un aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I son inhibidores selectivos de MMP. En otro aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I son inhibidores selectivos de la MMP-2 y la MMP-9. En otro aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I pueden inhibir la progresión tumoral, metástasis tumoral e invasión tumoral y también son agentes antiartríticos.
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Métodos Sintéticos
Los compuestos e intermedios pueden sintetizarse usando técnicas conocidas generalmente por los especialistas en la técnica. Los materiales de partida y reactivos usados en la preparación de estos compuestos están disponibles en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.) o Sigma (St. Louis, Mo.) o se preparan por métodos conocidos por los especialistas en la técnica siguiendo los procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y Suplemento (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4ª Edición); y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
En un aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I pueden prepararse por los métodos ilustrados en los Esquemas I y II. Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos por los que pueden sintetizarse compuestos e intermedios descritos en este documento, y pueden realizarse varias modificaciones de estos esquemas que serán evidentes para un especialista en la técnica que haya revisado esta descripción.
En el siguiente análisis, los materiales de partida y los intermedios de las reacciones pueden aislarse y purificarse, si se desea, usando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin limitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. Además, a menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en este documento pueden realizarse a presión atmosférica en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 150ºC, de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 125ºC o aproximadamente a la temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 20ºC.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema I
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El Esquema I proporciona un resumen de una ruta sintética para acceder a compuestos de sulfonamida representados por la Fórmula I, en la que Z = NH, por ejemplo, los compuestos 1, 2, 3 y 4 analizados anteriormente, partiendo con el material de partida aminoacídico cis- o trans-cíclico racémico (9). El material de partida 9 está disponible en el mercado o puede alcanzarse sintéticamente por métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, los materiales de partida ácido cis-2-aminociclohexanocarboxílico (racémico) o ácido trans-2-aminociclohexanocarboxílico (racémico), que conducen a los compuestos 1 y 2, respectivamente, están disponibles en proveedores comerciales tales como Acros Organics (Morris Plains, N.J.). Análogamente, el uso de análogos de ciclohexeno de 9 como materiales de partida proporciona los compuestos de ciclohexeno correspondientes 3 y 4. Para llegar a los enantiómeros individuales de los compuestos finales, pueden usarse análogos aminoacídicos cíclicos enantioméricamente puros quirales de 9 como materiales de partida. Los procedimientos sintéticos para la preparación de aminoácidos cíclicos enantioméricamente puros se conocen bien en la técnica. Véase N. Harmat, et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1249-1254.
En el Esquema I, el material de partida 9 se hace reaccionar con un derivado funcional de ácido sulfónico, R-SO_{2}LG, donde LG representa un grupo saliente adecuado, tal como un cloruro, anhídrido o anhídrido mixto. Esta reacción puede realizarse en condiciones básicas adecuadas para proporcionar la sulfonamida. Las bases adecuadas para esta reacción son bien conocidas e incluyen, pero sin limitación, carbonatos, bicarbonatos, hidróxidos, alcóxidos, hidruros y aminas, tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropilamina, N-etil-diisopropil amina, piridina o dimetilaminopiridina, incluyendo una mezcla de las mismas. Además, la reacción puede realizarse en presencia de un disolvente orgánico, tal como dioxano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,1,1-tricloroetano, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, acetato de etilo, éter, benceno, tolueno o xileno, incluyendo una mezcla de los mismos. En un aspecto, la reacción puede realizarse con el material de partida 9 y un cloruro de sulfonilo (R-SO_{2}Cl) en presencia de carbonato sódico en un disolvente de dioxano-agua.
Posteriormente, la sulfonamida resultante se acopla con una hidroxilamina protegida, H_{2}N-OPG, donde PG representa un grupo protector, en condiciones de acoplamiento de aminoácidos adecuadas. Como alternativa, la función ácida de la sulfonamida se activa, por ejemplo, por conversión en el cloruro de ácido o anhídrido mixto, y después se hace reaccionar con una hidroxilamina protegida. Las hidroxilaminas protegidas están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. Típicamente, las hidroxilaminas protegidas se preparan haciendo reaccionar hidroxilamina con un grupo protector adecuado. El grupo protector que se usa dependerá de las condiciones de reacción específicas, de otros sustituyentes que puedan estar presentes, de la disponibilidad o de la preferencia.
Las condiciones para el acoplamiento de la hidroxilamina protegida y la sulfonamida son bien conocidas en la técnica y típicamente implican poner en contacto la sulfonamida con la hidroxilamina protegida en presencia de uno o más agentes de activación. Los diversos agentes de activación que pueden usarse para la reacción de acoplamiento incluyen, pero sin limitación, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N-diisopropilcarbodiimida (DIP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)fosfonio (BOP), hidroxibenzotriazol (HOBt) y N-metilmorfolina (NMM), incluyendo una mezcla de los mismos. La reacción de acoplamiento puede realizarse en N-metilpirrolidona (NMP) o en DMF. En un aspecto, la reacción de acoplamiento puede implicar el tratamiento de la sulfonamida con una hidroxilamina protegida en presencia de EDC, HOBt y NMM en DMF. Véase Y. Tamura, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 640-649.
Las condiciones para convertir la función ácida en un derivado reactivo tal como un cloruro de ácido, por ejemplo usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o en un anhídrido, por ejemplo por reacción con ésteres clorofórmicos en condiciones apropiadas, seguido de reacción de estos intermedios activados con o sin aislamiento con hidroxilamina o una hidroxilamina protegida, son conocidas en la técnica y pueden aplicarse como un método alternativo para el acoplamiento del ácido con una hidroxilamina protegida. Véase Y. Tamura, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 640-649; P. O'Brien, et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 156-166; M. Gowravaram, et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 2570-2581.
La etapa final del Esquema I implica la retirada del grupo protector PG en condiciones hidrolíticas para producir compuestos representados por la Fórmula I, en la que Z = NH. Las condiciones adecuadas para la retirada del grupo protector se analizan más adelante.
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Esquema II
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El Esquema II proporciona un resumen de una ruta sintética para acceder a los compuestos de sulfona representados por la Fórmula I, en la que Z = CH_{2}, por ejemplo, los compuestos 5, 6, 7 y 8 analizados anteriormente, partiendo con cis- o trans-lactona racémica (10). El Esquema II se basa en la reacción de apertura del anillo de lactonas con tioles (R-SH) en presencia de catalizadores de ácidos de Lewis. El material de partida 10 está disponible en el mercado o puede sintetizarse por métodos conocidos en la técnica. Para llegar a los enantiómeros individuales de los compuestos finales, pueden usarse análogos de lactona enantioméricamente puros quirales conocidos de 10 como materiales de partida. Los procedimientos sintéticos para la preparación de lactonas enantioméricamente puras también son conocidos en la técnica. Véase D. Bailey, et al., J. Org. Chem., 1970, 35, 3574-3576; P. Kennewell, et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1982, 2563-2570.
El uso de análogos de ciclohexano apropiados del material de partida 10 proporciona los compuestos correspondientes 5 y 6, mientras que el uso de análogos de ciclohexeno apropiados del material de partida 10 proporciona los compuestos correspondientes 7 y 8. El tiol R-SH está disponible en el mercado o puede sintetizarse por métodos conocidos en la técnica.
Los ácidos de Lewis que pueden usarse para la reacción de apertura del anillo de la lactona son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los ácidos de Lewis adecuados incluyen, pero sin limitación, AlCl_{3}, AlBr_{3}, SO_{3} y complejos de SO_{3}, BF_{3}, BF_{3} eterato, ZnCl_{2}, TiCl_{4}, SbF_{5}, SnCl_{4} y similares, incluyendo una mezcla de los mismos. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,1,1-tricloroetano, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, acetato de etilo, éter, benceno, tolueno o xileno, incluyendo una mezcla de los mismos.
Después de que se abra la lactona, el azufre se oxida por métodos conocidos en la técnica. En Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS mongraph 186, 1990, se analizan diversos agentes y condiciones de oxidación. Los agentes de oxidación adecuados incluyen, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, meta-peryodato sódico, oxone (peroxi monosulfato potasico), ácido meta-cloroperoxibenzoico, ácido peryódico y similares, incluyendo una mezcla de los mismos. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, ácido acético (para meta-peryodato sódico) y, para otros perácidos, éteres tales como THF y dioxano, y acetonitrilo, DMP y similares, incluyendo una mezcla de los mismos. Para el oxone, los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes acuosos, tales como metanol, etanol y propanol, incluyendo una mezcla de los mismos.
Finalmente, en el Esquema II, una hidroxilamina protegida (H_{2}N-OPG) se acopla a la sulfona y el grupo protector PG se retira para producir compuestos representados por la Fórmula I. La hidroxilamina protegida, como se ha mencionado anteriormente, está disponible en el mercado o puede prepararse por métodos sintéticos conocidos en la técnica. Además, las condiciones para las reacciones de acoplamiento son análogas a las condiciones de acoplamiento analizadas anteriormente en el Esquema I.
La expresión "grupo protector", como se usa en este documento, se refiere a un resto químico que modifica temporalmente un grupo funcional potencialmente reactivo y protege al grupo de transformaciones químicas indeseadas. La química de grupos protectores se conoce por un especialista en la técnica. Véase T. Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª ed., Wiley, N.Y., 1991.
Los ejemplos de grupos protectores adecuados para el uso con la hidroxilamina protegida en el Esquema I o II incluyen, pero sin limitación, terc-butilo, bencilo, tetrahidropiranilo y éteres de sililo tales como trimetilsililo, terc-butildimetilsililo y triisopropilsililo. Las condiciones hidrolíticas e hidrogenolíticas para retirar los grupos protectores usados en este documento, que revelan de esta manera el grupo hidroxamato, generalmente son conocidas y dependerán del grupo protector particular usado. En general, la desprotección hidrolítica puede realizarse por hidrólisis en condiciones básicas o en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético o por contacto con una resina ácida adecuada, tal como AMBERLYST^{TM} (Rohm Haas, Philadelphia, PA) o DOWEX^{TM} (Dow, Midland, Mich.). Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,1,1-tricloroetano, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, acetato de etilo, éter, benceno, tolueno o xileno, incluyendo una mezcla de los mismos.
La retirada hidrogenolítica de un grupo protector tal como un grupo bencilo puede realizarse por hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono a una temperatura y presión apropiadas en un disolvente adecuado.
Aunque las rutas sintéticas analizadas anteriormente pueden realizarse en forma de una síntesis paralela múltiple en fase de solución, que implica la síntesis de compuestos en recipientes de reacción individuales, pueden realizarse otros métodos. Por ejemplo, pueden usarse síntesis con base combinatoria o síntesis en fase sólida y dependerá de los compuestos particulares que vayan a sintetizarse, de la disponibilidad de los reactivos o de la preferencia.
Utilidad y administración
Los compuestos representados por la Fórmula I tienen muchos usos. Por ejemplo, los compuestos tienen usos en áreas en las que la modulación o inhibición de las MMP es beneficiosa desde el punto de vista terapéutico o profiláctico, tales como en el tratamiento o prevención de cánceres y artritis. En un aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I se usan para tratar a un sujeto con cáncer. Dicho cáncer puede incluir, pero sin limitación, carcinoma, melanoma, leucemia o adenoma.
Como se ha indicado anteriormente, las MMP son dianas adecuadas para agentes anticancerosos porque las células tumorales en proceso de metástasis necesitas la actividad colagenolítica de Tipo IV para atravesar barreras de tejidos/membranas vasculares. Además, una producción excesiva de MMP se correlaciona clínicamente con un comportamiento invasivo y metastásico de diversos tumores. Por lo tanto, la administración de una cantidad eficaz de un compuesto representado por la Fórmula I para modular o inhibir MMP, tales como MMP-2 y/o MMP-9, puede modular o inhibir acontecimientos de progresión tumoral tales como metástasis tumoral, invasión tumoral y angiogénesis.
En un aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I pueden modular o inhibir selectivamente diversas MMP. Recientemente, ha aparecido información en relación con la estructura tridimensional del dominio catalítico de varias MMP, por ejemplo, MMP-1, -3, -7 y -8, y de complejos de dominio catalítico-inhibidor, determinados por cristalografía de rayos X y espectroscopia de RMN. Véase Y. Tamura, et al., J. Med. Chem., 1998, 21, 640-649; R. Kiyama, et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 1723-1738; C. J. Burns, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 2848-2850, L.E. Burgess, et al., Chem. Abst, 1998, 128, 127820; A. Pavlovsky, et al., Protein Sci., 1999, 8, 1455-1462; B. Lovejoy, et al., Science, 1994, 263, 375-377; T. Stams. et al., Nature: Struct. Biol, 1994, 1, 119-123; W. Bode, et al., EMBO J., 1994, 13, 1263; B. Stockman, et al., Protein Sci., 1998, 7, 2118-2126; 2281-2286. Estos estudios indican que la estructura central de las MMP consiste en tres alfa hélices y cinco láminas beta unidas y un ión de cinc catalítico localizado en el fondo de la hendidura catalítica, coordinado por tres restos de histidina ("His"). Sin embargo, una diferencia entre las diversas MMP está en la forma y tamaño de la cavidad S1', un dominio de unión al sustrato adicional incluido dentro del dominio de unión al catalizador Zn. A diferencia de los subsitios abiertos S1, S2' y S3', la cavidad S1' penetra en el núcleo de la enzima MMP. Esta cavidad S1' es relativamente superficial en MMP-1 y MMP-7, y estrecha en MMP-9, mientras que es un canal mucho más profundo en MMP-2, MMP-3 y MMP-8.
Sin deseo de limitarse por la teoría, se cree que esta conformación especial de los dominios de actividad S1' en las MMP, tales como la MMP-2 y la MMP-9, contribuye a la especificidad del compuesto descrito. Los compuestos representados por la Fórmula I, que incorporan limitaciones conformacionales en la posición \alpha y \beta del grupo hidroxamato con un sustituyente sulfonilo que se extiende desde la posición \gamma exocíclica, pueden ocupar selectivamente la cavidad S1' profunda de los sitios activos de la MMP-2 y la MMP-9. Además, sin deseo de limitarse por la teoría, se cree que la región flanqueante conformacionalmente restringida presente en los compuestos representados por la Fórmula I ayuda a la proyección del sustituyente sulfonilo hacia la cavidad S1', mientras que se cree que la ausencia de limitación conformacional conduce a inhibidores que carecen de potencia debido a la mayor flexibilidad conformacional.
En un aspecto, se describe el uso de compuestos representados por la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para la modulación de una MMP. La MMP puede ser cualquier MMP o mezclas de MMP. En un aspecto, la MMP es MMP-2, MMP-9 o una mezcla de las mismas.
En otro aspecto, se describe el uso de al menos un compuesto representado por la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para la modulación de una MMP. En otro aspecto, se describe el uso de al menos un compuesto representado por la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para la inhibición de una MMP. De nuevo, la MMP puede ser cualquier MMP, por ejemplo la MMP-2, la MMP-9 o mezclas de MMP. En un aspecto, se describe el uso de un compuesto representado por la Fórmula I, donde el compuesto es el compuesto 1c, 2c o una mezcla de los mismos.
Se describe el uso de compuestos representados por la Fórmula I, donde el uso se realiza in vitro.
En un aspecto, se describe el uso de un compuesto representado por la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para la modulación de metástasis tumoral en un sujeto o una célula. En otro aspecto, se describe el uso de un compuesto representado por la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la metástasis tumoral en un sujeto o en una célula. En otro aspecto, la célula es una célula HT-1080.
En un aspecto, la cantidad eficaz para la modulación es equivalente a una cantidad eficaz para la inhibición. La modulación y/o inhibición de la MMP puede medirse por métodos conocidos en la técnica. En un aspecto, la modulación puede medirse por cualquier cambio en la invasión tumoral y la inhibición puede medirse por la detención de la invasión tumoral. En otro aspecto, la modulación puede medirse por cualquier cambio en la angiogénesis tumoral y la inhibición puede medirse por la detención de la angiogénesis tumoral. La potencia de inhibición puede caracterizarse por un valor de CI_{50} menor de 3000 nM, menor de 1500 nM, menor de 1000 nM, menor de 500 nM o menor de 200 nM.
En un aspecto, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse a un sujeto que necesita tratamiento, tal como un sujeto con cáncer o artritis. El sujeto que necesita tratamiento puede comprender un ser humano o un animal incluyendo, pero sin limitación, un roedor, perro, gato, caballo, vaca, oveja o primate no humano y similar, que necesita alivio o mejoría de una patología reconocida.
Cualquiera de los compuestos representados por la Fórmula I puede administrarse a un sujeto como parte de un cóctel, es decir, usado en combinación con otros agentes farmacéuticos. Por ejemplo, los compuestos representados por la Fórmula I pueden formar parte de un cóctel anticanceroso, es decir, uno o más de los compuestos representados por la Fórmula I pueden usarse con uno o más agentes anticancerosos. El uso de cócteles en el tratamiento de cánceres es habitual. En un aspecto, un cóctel anticanceroso implica un vehículo de administración común (por ejemplo, una píldora, comprimido, implante, solución inyectable, etc.) que puede contener cantidades eficaces de uno o más compuestos representados por la Fórmula I y uno o más fármacos anticancerosos. Como alternativa, un cóctel anticanceroso implica la administración secuencial, simultánea o programada de cantidades eficaces de uno o más compuestos representados por la Fórmula I y uno o más fármacos anticancerosos. Por ejemplo, primero se le pueden administrar a un sujeto uno o más compuestos representados por la Fórmula I y posteriormente, después de algún periodo de tiempo, se administra un agente anticanceroso al sujeto. El orden de administración puede determinarse por un especialista en la técnica dependiendo de factores tales como el tipo particular de fármaco anticanceroso, el tipo y gravedad de cáncer y similares.
Los agentes anticancerosos adecuados que pueden usarse en un cóctel anticanceroso con los compuestos representados por la Fórmula I incluyen, pero sin limitación Acivicina; Aclarubicina; Clorhidrato de Acodazol; Acronina; Adozelesina; Aldesleucina; Altretamina; Ambomicina; Acetato de Ametantrona; Aminoglutetimida; Amsacrina; Anastrozol; Antramicina; Asparaginasa; Asperlina; Azacitidina; Azetepa; Azotomicina; Batimastat; Benzodepa; Bicalutamida; Clorhidrato de Bisantreno; Dimesilato de Bisnafida; Bizelesina; Sulfato de Bleomicina; Brequinar Sódico; Bropirimina; Busulfano; Cactinomicina; Calusterona; Caracemida; Carbetimer; Carboplatino; Carmustina; Clorhidrato de Carubicina; Carzelesina; Cedefingol; Clorambucilo; Cirolemicina; Cisplatino; Cladribina; Mesilato de Crisnatol; Ciclofosfamida; Citarabina; Dacarbazina; Dactinomicina; Clorhidrato de Daunorubicina; Decitabina; Dexormaplatino; Dezaguanina; Mesilato de Dezaguanina; Diaziquona; Docetaxel; Doxorubicina; Clorhidrato de Doxorubicina; Droloxifeno; Citrato de Droloxifeno; Propionato de Dromostanolona; Duazomicina; Edatrexato; Clorhidrato de Eflomitina; Elsamitrucina; Enloplatino; Enpromato; Epipropidina; Clorhidrato de Epirubicina; Erbulozol; Clorhidrato de Esorubicina; Estramustina; Fosfato Sódico de Estramustina; Etanidazol; Aceite Etiodizado I 131; Etopósido; Fosfato de Etopósido; Etoprina; Clorhidrato de Fadrozol; Fazarabina; Fenretinida; Floxuridina; Fosfato de Fludarabina; Fluorouracilo; Flurocitabina; Fosquidona; Fostriecina Sódica; Gemcitabina; Clorhidrato de Gemcitabina; Oro Au 198; Hidroxiurea; Clorhidrato de Idarubicina; Ifosfamida; Ilmofosina; Interferón Alfa-2a; Interferón Alfa-2b; Interferón Alfa-n1; Interferón Alfa-n3; Interferón Beta-Ia; Interferón Gamma-Ib; Iproplatino; Clorhidrato de Irinotecan; Acetato de Lanreótido; Letrozol; Acetato de Leuprolida; Clorhidrato de Liarozol; Lometrexol Sódico; Lomustina; Clorhidrato de Losoxantrona; Masoprocol; Maitansina; Clorhidrato de Mecloretamina; Acetato de Megestrol; Acetato de Melengestrol; Melfalán; Menogaril; Mercaptopurina; Metotrexato; Metotrexato Sódico; Metoprina; Meturedepa; Mitindomida; Mitocarcina; Mitocromina; Mitogilina; Mitomalcina; Mitomicina; Mitosper; Mitotano; Clorhidrato de Mitoxantrona; Ácido Micofenólico; Nocodazol; Nogalamicina; Ormaplatino; Oxisuran; Paclitaxel; Pegaspargasa; Peliomicina; Pentamustina; Sulfato de Peplomicina; Perfosfamida; Pipobroman; Piposulfan; Clorhidrato de Piroxantrona; Plicamicina; Plomestano; Porfímero Sódico; Porfiromicina; Prednimustina; Clorhidrato de Procarbazina; Puromicina; Clorhidrato de Puromicina; Pirazofurina; Riboprina; Rogletimida; Safmgol; Clorhidrato de Safingol; Semustina; Simtrazeno; Esparfosato Sódico; Esparsomicina; Clorhidrato de Espirogermanio; Espiromustina; Espiroplatino; Estreptonigrina; Estreptozocina; Cloruro de Estroncio Sr 89; Sulofenur; Talisomicina; Taxano; Taxoide; Taxol; Tecogalan Sódico; Tegafur; Clorhidrato de Teloxantrona; Temoporfina; Tenipósido; Teroxirona; Testolactona; Tiamiprina; Tioguanina; Tiotepa; Tiazofurina; Tirapazamina; Clorhidrato de Topotecán; Citrato de Toremifeno; Acetato de Trestolona; Fosfato de Triciribina; Trimetrexato; Glucuronato de Trimetrexato; Triptorelina; Clorhidrato de Tubulozol; Mostaza de Uracilo; Uredepa; Vapreetide; Verteporfina; Sulfato de Vinblastina; Sulfato de Vincristina; Vindesina; Sulfato de Vindesina; Sulfato de Vinepidina; Sulfato de Vinglicinato; Sulfato de Vinleurosina; Tartrato de Vinorelbina; Sulfato de Vinrosidina; Sufato de Vinzolidina; Vorozol; Zeniplatino; Zinostatina; y Clorhidrato de
Zorubicina.
Los moduladores o inhibidores de MMP pueden proporcionar efectos sinérgicos cuando se usan en un cóctel. Por ejemplo, se sabe que el uso de otros moduladores o inhibidores de MMP en combinación con agentes anticancerosos produce efectos sinérgicos, es decir, la cantidad de modulación o inhibición observada cuando se usa una combinación de modulador o inhibidor de MMP y agente anticanceroso es mayor que la cantidad de modulación o inhibición observada cuando se usa cualquiera de ellos solo. Véase M. Ohta et al., Japanese J. Cancer. Res., 2001, 92, 688; M. Maki et al., Clin. Exp. Metastasis, 2002, 19, 519. Por consiguiente, el uso de compuestos representados por la Fórmula I puede proporcionar efectos sinérgicos cuando se administran como parte de un cóctel anticanceroso.
Las dosificaciones o cantidades de los compuestos descritos en el presente documento son suficientemente grandes para producir el efecto deseado en el método por medio del cual se realiza la administración. La dosificación no debe ser tan grande que produzca efectos secundarios adversos, tales como reacciones cruzadas indeseadas, reacciones anafilácticas y similares. Generalmente, la dosificación variará con la edad, estado, sexo y grado de la enfermedad en el sujeto y puede determinarse por un especialista en la técnica. La dosificación puede ajustarse por el médico individual basándose en el estado clínico del sujeto implicado. La dosis, programa de dosis y vía de administración pueden variarse.
La eficacia de administración de una dosis particular de los compuestos o composiciones de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento puede determinarse evaluando los aspectos particulares de la historia médica, signos, síntomas y ensayos de laboratorio objetivos que se consideran útiles para evaluar el estado de un sujeto que necesita atención para el tratamiento de cáncer, artritis u otras enfermedades y/o afecciones. Estos signos, síntomas y ensayos de laboratorio objetivos variarán dependiendo de la enfermedad o afección particular a tratar o prevenir, como sabrá cualquier médico que trate a dichos pacientes o un investigador que realice la experimentación en este campo. Por ejemplo, basándose en una comparación con un grupo de control apropiado y/o el conocimiento de la progresión normal de la enfermedad en la población general o el individuo particular: si 1) se demuestra que el estado físico de un sujeto mejora (por ejemplo, un tumor ha experimentado una regresión parcial o completa), 2) se demuestra que la progresión de la enfermedad o afección se ha estabilizado, ralentizado o invertido, o 3) se reduce o se elimina la necesidad de otras medicaciones para tratar la enfermedad o afección, entonces se considerará eficaz un régimen de tratamiento particular.
Cualquiera de los compuestos representados por la Fórmula I puede usarse terapéuticamente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, cualquiera de los compuestos representados por la Fórmula I puede usarse profilácticamente, es decir, como un agente preventivo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse convenientemente en composiciones farmacéuticas compuestas por uno o más de los compuestos en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, última edición, por E. W. Martin Mack Pub. Co., Easton, PA, que describe vehículos típicos y métodos convencionales para preparar composiciones farmacéuticas que pueden usarse junto con la preparación de formulaciones de los compuestos descritos en el presente documento. Más típicamente, estos vehículos farmacéuticos serán vehículos convencionales para la administración de composiciones a seres humanos y no humanos, incluyendo soluciones tales como agua estéril, solución salina y soluciones tamponadas a pH fisiológico. Otros compuestos se administrarán de acuerdo con procedimientos convencionales usados por los especialistas en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incluir, pero sin limitación, vehículos, espesantes, diluyentes, tampones, conservantes, agentes tensioactivos y similares, además de la molécula de elección. Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir uno o más ingredientes activos adicionales tales como agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, anestésicos y similares.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse al sujeto de varias maneras dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. De esta manera, por ejemplo, un compuesto o composición farmacéutica descrita en el presente documento puede administrarse como una solución oftálmica y/o pomada en la superficie del ojo. Además, un compuesto o composición farmacéutica puede administrarse a un sujeto por vía vaginal, rectal, intranasal, oral, por inhalación o por vía parenteral, por ejemplo, por vía intradérmica, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intrarrectal, intraarterial, intralinfática, intravenosa, intratecal e intratraqueal. La administración parenteral, si se usa, generalmente se caracteriza por inyección. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, como soluciones o suspensiones líquidas, como formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Una estrategia revisada más recientemente para administración parenteral implica el uso de un sistema de liberación lenta o de liberación sostenida de tal manera que se mantiene una dosificación constante. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 3.610.795.
Las preparaciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones estériles, acuosas o no acuosas, que también pueden contener tampones, diluyentes y otros aditivos adecuados. Son ejemplos de disolventes no acuosos propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen agua, y soluciones, emulsiones o suspensiones alcohólicas/acuosas, incluyendo solución salina y medio tamponado. Los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro sódico, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro sódico, solución de Ringer con lactato o aceites fijos. Los vehículos intravenosos incluyen líquidos y regeneradores de nutrientes, regeneradores de electrólitos (tales como los basados en dextrosa de Ringer) y similares. También pueden estar presentes conservantes y otros aditivos, tales como agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes y gases inertes y similares.
Las formulaciones para administración tópica pueden incluir pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizaciones, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.
Las composiciones para administración oral pueden incluir polvos o gránulos, suspensiones o soluciones en agua o medio no acuoso, cápsulas, bolsitas o comprimidos. Pueden ser deseables espesantes, aromatizantes, diluyentes, emulsionantes, coadyuvantes de dispersión o aglutinantes.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a los especialistas habituales en la técnica un análisis y descripción completa de cómo se fabrican y evalúan los compuestos, composiciones, artículos, dispositivos y/o métodos descritos y reivindicados en el presente documento, y se pretende que sean simplemente ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se ha intentado asegurar la exactitud con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero deben suponerse algunos errores y desviaciones. A menos que se indique otra cosa, las partes son partes en peso, la temperatura está en ºC o es la temperatura ambiente y la presión es la presión atmosférica o una presión próxima a ésta. Hay numerosas variaciones y combinaciones de condiciones de reacción, por ejemplo, concentraciones de componentes, disolventes deseados, mezclas de disolventes, temperaturas, presiones y otros intervalos y condiciones de reacción que pueden usarse para optimizar la pureza del producto y el rendimiento obtenido a partir del proceso descrito. Sólo se necesitará una experimentación razonable y rutinaria para optimizar dichas condiciones del proceso.
Ejemplo Preparativo 1
Ácido (cis)-2-[[(4-bifenil)sulfonil]amino]ciclohexanocarboxílico: Una solución agitada de ácido cis-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico (2,4 g, 16,76 mmol) y carbonato sódico (3,553 g, 33,52 mmol) en dioxano:agua (168:84 ml) se enfrió en un baño de hielo-agua y a la solución fría se le añadió en una porción cloruro de bifenil-4-sulfonilo (4,85 g, 19,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó en el baño de refrigeración durante 2 horas. Después de dejar que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 48 horas más. Después, la mezcla se vertió en ácido cítrico acuoso al 10% (500 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El sólido obtenido se recogió por filtración. El sólido se agitó con hidróxido sódico acuoso 1 N y la solución se filtró para retirar cualquier material insoluble. El filtrado acuoso alcalino se enfrió y se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso concentrado. El sólido obtenido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para obtener el ácido deseado en forma de un sólido incoloro. El procedimiento produjo 3,78 g (63%) de ácido (cis)-2-[[(4-bifenil)sulfonil]amino]ciclohexanocarboxílico, que tenía un punto de fusión de 188-190ºC. La espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular (MH)^{+} a m/z 360. El análisis por RMN de protones en CDCl_{3} dio como resultado los siguientes desplazamientos químicos (\delta): 1,2-2,1 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 2,70-2,85 (m, 1H, C-1 H), 3,40-3,55 (m, 1H, C-2 H), 5,95 (d, 1H, SO_{2}NH), 7,35-8,0 (m, 9H, bifenil-H), 8,75 (s ancho, 1H, CONH) y 10,45 (s ancho, 1H, N-OH), donde s es un singlete, d es un doblete, m es un multiplete.
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Ejemplo 2
(cis)-N-Hidroxi-2-[[(4-Bifenil)sulfonil]amino]ciclohexanocarboxamida (compuesto Ic): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 1 (0,80 g, 2,23 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con cloruro de oxalilo (1,415 g, 11,15 mmol) seguido de una gota de N,N-dimetilformamida como catalizador. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, el material volátil de la mezcla de reacción se retiró a presión reducida y el residuo se secó a alto vacío durante una hora. El cloruro de ácido obtenido de esta manera se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (2,35 g, 22,3 mmol). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml). La solución se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido obtenido de esta manera se recristalizó en acetato de etilo/hexano para producir 0,63 g (75%) del producto deseado Ic. El producto Ic tenía un punto de fusión de 74-76ºC. La espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular (MH)^{+} a m/z 375. El análisis por RMN de protones en DMSO-d_{6} dio como resultado los siguientes desplazamientos químicos (\delta): 1,0-2,1 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 2,30-2,40 (m, 1H, C-1 H), 3,20-3,35 (m, 1H, C-2 H), 7,35-8,00 (m, 10H, bifenil-H y SO_{2}NH), 8,75 (s ancho, 1H, CONH) y 10,45 (s ancho, 1H, N-OH).
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Ejemplo Preparativo 3
Ácido (trans)-2-[[(4-bifenil)sulfonil]amino]ciclohexanocarboxílico: Este compuesto se preparó a partir de ácido trans-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico (1,0 g, 7,0 mmol) haciéndolo reaccionar con carbonato sódico (1,48 g, 14,0 mmol) y cloruro de bifenil-4-sulfonilo (2,02 g, 8,0 mmol) en dioxano o agua (70:35 ml) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 1. El rendimiento fue de 1,48 g (59%), el punto de fusión fue de 220-222ºC y la espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular (MH)^{+} a m/z 360.
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Ejemplo 4
(trans)-N-Hidroxi-2-[[(4-bifenil)sulfonil]amino]ciclohexanocarboxiamida (compuesto 2c): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 3 (0,56 g, 1,56 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo (0,99 g, 7,8 mmol) seguido de O-(trimetilsilil)-hidroxilamina (1,64 g, 15,6 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 2 para obtener 0,23 g (40%) de 2c. El punto de fusión fue de 212-214ºC. La espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular (MH)^{+} a m/z 375. El análisis por RMN de protones en DMSO-d_{6} dio como resultado los siguientes desplazamientos químicos (\delta): 0,90-1,85 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 1,90-2,05 (m, 1H, C-1 H), 3,25-3,45 (m, 1H, C-2 H), 7,40-7,90 (m, 10H, bifenil-H y SO_{2}NH), 8,75 (s ancho, 1H, CONH) y 10,24 (s ancho, 1H, N-OH).
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Ejemplo Preparativo 5
Ácido (cis)-2-[(4-fenoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico: Este compuesto se preparó a partir de ácido cis-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico (1,0 g, 7,0 mmol) haciéndolo reaccionar con carbonato sódico (1,48 g, 14,0 mmol) y cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo (2,25 g, 8,38 mmol) en dioxano:agua (40:20 ml) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 1. Esto produjo 2,23 g (85%). El punto de fusión fue de 116-118ºC. La espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular (MH)^{+} a m/z 376. El análisis por RMN de protones en CDCl_{3} dio como resultado los siguientes desplazamientos químicos (\delta): 1,2-2,2 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 2,75-2,85 (m, 1H, C-1 H), 3,62-3,50 (m, 1H, C-2 H), 5,92 (d, 1H, SO2NH) y 6,99-7,86 (m, 9H, aril-H).
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Ejemplo 6
(cis)-N-Hidroxi-2-[(4-Fenoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxiamida (compuesto Id): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 5 (0,56 g, 1,49 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo (solución 2 M en CH_{2}Cl_{2}, 3,7 ml, 7,4 mmol) seguido de O-(trimetilsilil)hidroxilamina (1,56 g, 14,91 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 2 para obtener 0,275 g (48%) del producto deseado. El punto de fusión fue de 66-68ºC. La espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular (MH)^{+} a m/z 391. El análisis por RMN de protones en DMSO-d_{6} dio como resultado los siguientes desplazamientos químicos (\delta): 1,06-1,94 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 2,29-2,36 (m, 1H, C-1 H), 3,19-3,28 (m, 1H, C-2 H), 7,08-7,86 (m, 10H, bifenil-H y SO_{2}NH), 8,8 (s ancho, 1H, CONH) y 10,4 (s ancho, 1H, N-OH).
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Ejemplo Preparativo 7
Ácido (trans)-2-[(4-fenoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico: Este compuesto se preparó a partir de ácido trans-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico (1,0 g, 7,0 mmol) haciéndolo reaccionar con carbonato sódico (1,48 g, 14,0 mmol) y cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo (2,25 g, 8,38 mmol) en dioxano:agua (40:20 ml) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 1. Esto produjo 1,275 g (48%). El punto de fusión fue de 192-194ºC. La espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular (MH)^{+} a m/z 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
(trans)-N-Hidroxi-2-[(4-Fenoxibencenosulfonil)amino]ciclohexano-carboxamida (compuesto 2d): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 7 (1,00 g, 2,66 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo (solución 2 M en CH_{2}Cl_{2}, 6,65 ml, 13,3 mmol) seguido de O-(trimetilsilil)hidroxilamina (2,8 g, 26,64 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 2 para obtener 0,48 g (46%) del producto deseado. El punto de fusión fue de 182-184ºC. La espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular ion (MH)^{+} a m/z 391. El análisis por RMN de protones en CDCl_{3} dio como resultado los siguientes desplazamientos químicos (\delta): 0,98-1,96 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 2,05-2,16 (m, 1H, C-1 H), 3,50-3,67 (pico ancho, 1H, C-2 H), 6,15 (pico ancho, 1H, SO_{2}NH), 7,01-7,88 (m, 9H, aril-H) y 8,98 (s ancho, 1H, CONH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 9
Ácido (cis)-2-[[(4-fenilazo)bencenosulfonil]amino]ciclohexanocarboxílico: Este compuesto se preparó a partir de ácido cis-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico (1,0 g, 7,0 mmol) haciéndolo reaccionar con carbonato sódico (1,48 g, 14,0 mmol) y cloruro de 4-(fenilazo)bencenosulfonilo (2,35 g, 8,38 mmol) en dioxano:agua (40:20 ml) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 1. Esto produjo 0,915 g (33%). La espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular (MH)^{+} a m/z 388. El análisis por RMN de protones en CDCl_{3} dio como resultado los siguientes desplazamientos químicos (\delta): 1,2-1,9 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 1,98-2,14 (m, 1H, C-1 H), 3,45-3,60 (m, 1H, C-2 H), 5,9 (pico ancho, 1H, SO2NH) y 7,50-8,05 (m, 9H, aril-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
(cis)-N-Hidroxi-2-[[(4-Fenilazo)bencenosulfonil]amino]ciclohexano-carboxamida (compuesto Ig): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 9 (0,915 g, 2,36 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo (solución 2 M en CH_{2}Cl_{2}, 5,91 ml, 11,82 mmol) seguido de O-(trimetilsilil)hidroxilamina (2,48 g, 23,64 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 2 para obtener 0,44 g (46%) del producto deseado. El punto de fusión fue de 162-164ºC. La espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular (MH)^{+} a m/z 403. El análisis por RMN de protones en CDCl_{3} dio como resultado los siguientes desplazamientos químicos (\delta): 0,71-2,05 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 2,6-2,7 (m, 1H, C-1 H), 2,30-2,41 (m, 1H, C-2 H), 6,1-6,2 (pico ancho, SO_{2}NH), 7,5-8,1 (m, 10 H, aril-H) y 8,3-8,6 (pico ancho, 2H, CONH, N-OH).
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Ejemplo Preparativo 11
Ácido (trans)-2-[[(4-fenilazo)bencenosulfonil]amino]ciclohexanocarboxílico. Este compuesto se preparó a partir de ácido trans-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico (1,0 g, 7,0 mmol) haciéndolo reaccionar con carbonato sódico (1,48 g, 14,0 mmol) y cloruro de 4-(fenilazo)bencenosulfonilo (2,35 g, 8,38 mmol) en dioxano:agua (40:20 ml) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 1. Esto produjo 1,02 g (37%). El punto de fusión fue de 246-248ºC. La espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular a (MH)^{+} m/z 388. El análisis por RMN de protones en CDCl_{3} dio como resultado los siguientes desplazamientos químicos (\delta): 1,0-1,98 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 2,05-2,14 (m, 1H, C-1 H), 3,35-3,45 (m, 1H, C-2 H), 4,88^.99 (pico ancho, 1H, SO_{2}NH) y 7,5-8,1 (m, 9H, aril-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
(trans)-N-Hidroxi-2-[[(4-Fenilazo)bencenosulfonil]amino]ciclohexano-carboxamida (compuesto 2 g): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 11 (1,00 g, 2,58 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo (solución 2 M en CH_{2}Cl_{2}, 6,45 ml, 12,9 mmol) seguido de O-(trimetilsilil)hidroxilalanina (2,72 g, 25,84 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 2 para obtener 0,35 g (33%) del producto deseado. El punto de fusión fue de 194-196ºC. La espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular (MH)^{+} a m/z 403. El análisis por RMN de protones en CDCl_{3} dio como resultado los siguientes desplazamientos químicos (\delta): 0,98-1,98 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 2,10-2,22 (m, 1H, C-1 H), 3,60-3,78 (m, 1H, C-2 H), 6,35 (d, 1H, SO_{2}NH), 7,50-8,15 (m, 9H, aril-H) y 8,9-9,0 (pico ancho, 2H, CONH, N-OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
Ensayos de Inhibición Enzimática: Se determinaron las cinéticas de inhibición enzimática (CI_{50}) de compuestos no peptidílicos 1c y 2c usando MMP-2, MMP-3 y MMP-9 purificadas, usando ensayos de degradación de sustratos fluorométricos convencionales. Se purificaron rMMP-2 y -9 en formas activas y se obtuvieron MMP-1, -3 y -13 purificadas a partir de fuentes comerciales (Chemicon, Temecula, CA) en forma de zimógeno y se activaron por tratamiento con PCMB o APMA 1 mM (2 horas a 37ºC). Para los estudios cinéticos, se usó un ensayo fluorimétrico convencional basado en la hidrólisis de un sustrato sintético fluorogénico (concentración 1 \muM de McaPLGLDpaAR). Para cada ensayo, se incubaron la MMP diana (1 \muM) y concentraciones crecientes de compuesto de ensayo a 25ºC durante 30-60 minutos y se midió la velocidad de hidrólisis del sustrato por medio de un fluorómetro Perkin-Elmer con parámetros de excitación a 328 nm y emisión a 393 nm. Se monitorizaron tanto la concentración como la escisión dependiente del tiempo. Los controles incluían tripsina (escisión no específica) y colagenasa bacteriana (escisión total) y otra proteasa de cinc (ACE, endopeptidasa). Los valores de CI_{50} (la concentración a la que se inhibe el 50% de la actividad enzimática) se determinaron por gráficos del % de actividad frente al logaritmo negativo de la concentración de agente. Los valores de CI_{50} se convirtieron en valores de K_{i} usando la ecuación K_{i} = CI_{50}/(1 + S/K_{m}). Los valores de K_{m} (\muM) se calcularon a partir de los valores de K_{i} de 3-5 experimentos separados. También se determinaron las cinéticas de inhibición de diversas MMP usando kits ELISA de degradación de sustrato de Chemicon (Temecula, CA). Véase C. Knight, et al., FEBS Lett., 1992, 296, 263-266; L. Windsor, et al., Biochem. Biophys. Acta 1977, 1334, 261-272.
Determinaciones de la selectividad de inhibidores de MMP: Se usaron tanto ensayos cuantitativos con sustrato marcado como ensayos con FITC-biopéptido (con especificidad de matriz) para examinar la inhibición selectiva de las actividades de MMP. La especificidad de sustrato para la MMP-1, -2 y -9 se evaluó por degradación de colágeno I y IV marcado. Típicamente, la degradación de la biomatriz dependiente de MMP se monitorizó en presencia y ausencia de compuestos candidatos (0,5-500 \mum) después de incubaciones de 60-90 minutos. También se analizaron la potencia inhibidora y la selectividad usando una zimografía de gelatina o colágeno seguida de un análisis densitométrico. Se usó un ensayo de degradación de colágeno I o IV marcado (zimografía) para medir las actividades de la MMP-1, -2 y -9 y su inhibición. Como controles positivo y negativo se incluyeron colagenasa bacteriana y EDTA (10 mM). También se usó la técnica de película de zimografía in situ para medir las actividades de MMP-2 y MMP-9 (gelatinolítica) y su inhibición por tratamiento con fármaco en muestras de células y tejidos diana. Para la evaluación de la selectividad por las MMP, se usaron dos sublíneas de células cancerosas HT-1080 humanas que producen en abundancia diferentes niveles de MMP-2 y MMP-9. La sublínea HT-1080-B produce predominantemente MMP-9 (2 mg/l) mientras que las células HT-1080-R son abundantes en MMP-2 (1 mg/l). Las dos líneas celulares también secretan pequeñas cantidades de otras MMP incluyendo MMP-1 y MMP-3 (< 1%). Véase G. Siegal, et al., Cancer Lett. 1993, 69, 123-132; L. Goodly, et al., Tumor Biology 1994,15, 326-336; M. Ikeda, et al., Clin. Cáncer. Res. 2000, 6, 3290-3296.
Los resultados presentados en la Tabla 1 demuestran que los dos compuestos de sulfonamida inhiben selectivamente las actividades de la MMP-2 y la MMP-9, con respecto a la MMP-3 y la endopeptidasa. Estos perfiles de inhibición se compararon con un inhibidor de MMP potente de amplio intervalo, GM-6001, que está disponible en Chemicon (Temecula, CA). Los controles negativos incluían otras proteasas, por ejemplo, tripsina o amidopeptidasa, cuyas actividades no se vieron afectadas (hasta 0,1 mM).
TABLA 1 Potencias de Inhibición de Compuestos no Peptidílicos contra Enzimas Seleccionadas
15
Ejemplo 14
Ensayos de Invasión Tumoral y Angiogénesis: La cascada metastásica multietapa implica una degradación de la matriz tisular mediada por MMP, angiogénesis, migración/invasión de células tumorales y la posterior colonización en sitios distantes (M. Crocket, et al., Biochem Soc. Symp., 1998, 63, 295-313; D. Keiner, et al., Metastasis Rev., 1990, 9, 289-303; J. MacDougall, et al., Mol. Med. Today, 2000, 64, 149-56). Estos acontecimientos funcionales se han estudiado principalmente usando sistemas de co-cultivo de biomatriz tales como geles de colágeno y MATRIGEL^{TM} (disponible en Becton-Dickinson, Bedford, Mass; véase R. Auerbach, et al., Pharm. Ther., 1991, 51, 1-11; H. Kleinman, et al., Biochem., 1986, 25, 312-318). Sin embargo, estos modelos presentan complejidad composicional y limitaciones biológicas. Por ejemplo, el producto MATRIGEL^{TM} derivado de tumor de ratón contiene factores mitogénicos y de diferenciación principales así como proteasas que pueden inducir interacciones célula-matriz no definidas (S. Vukicevik, et al., Exp. Cell Res., 1992, 202, 1-8). Para solucionar estas dificultades, se usó una nueva biomatriz humana, Amgel, que carece de colagenasas y factores mitogénicos, para examinar el comportamiento funcional de células diana (G. Siegel, et al., Cancer Lett., 1993, 69, 123-132).
Los rasgos característicos del sistema Amgel son que imita una barrera de matriz fisiológica, y la biomatriz Amgel sola no es ni angiogénica ni tumorigénica, pero presenta una bioactividad controlada tanto in vitro como in vivo. Además, el bioensayo Amgel puede identificar moduladores individuales (agentes naturales y sintéticos) de la invasión celular humana, motilidad y angiogénesis. Además, la biomatriz Amgel contiene colágeno humano tanto I como IV, las huellas digitales in vivo de la actividad de la MMP-1 y las actividades de la MMP-2 y la MMP-9 respectivamente. De esta manera, los bioensayos de Amgel son útiles para identificar la selectividad de inhibidores de MMP mientras que discriminan sus efectos sobre diferentes fases de la tumorigénesis. Por consiguiente, para validar si la inhibición de la MMP se traduce en un efecto biológico, se emplearon modelos de invasión tumoral y angiogénesis en Amgel.
Bioensayo de invasión de células tumorales humanas: como barreras de biomatriz tisular se usaron filtros recubiertos con Amgel (8 \mum) situados entre cámaras Lucite. Se sembraron células marcadas (50.000) sobre filtros de Amgel reconstituidos (75 \mug) y las cámaras inferiores se rellenaron con medio que contenía suero dializado al 5%. Se añadieron compuestos de ensayo (0,5-100 \muM) y se incubaron durante 72 horas. Se recogió el contenido de la cámara inferior para resolver la radiactividad unida a la célula y libre. Véase G. Siegal, et al., Cancer Lett. 1993, 69, 123-132; L. Goodly, et al., Tumor Biology 1994, 15, 326-336; M. Ikeda, et al., Clin. Cancer. Res. 2000, 6, 3290-3296, R. Singh, et al., In Vitro Cell Develop. Biol., 2002, 38, 11.
Bioensayo de angiogénesis tumoral humana: la angiogénesis se indujo por cocultivo de células endoteliales humanas (HUVEC) con células tumorales o factor angiogénico definido (FGF). Se usaron medios de células tumorales (a partir de cultivos sin suero de 24 horas) para inducir una respuesta angiogénica biológica usando líneas celulares de glioma humano que producían diferentes concentraciones de VEGF o usando factores purificados tales como FGF 20 \muM. Se sembraron células endoteliales en filtros recubiertos con Amgel y se indujeron con un medio angiogénico +/- inhibidores de MMP candidatos. Se aplicaron concentraciones variables de compuestos de ensayo (0,5-500 \muM) y diversos tiempos de incubación (1-7 días) y se examinó la diferenciación de las células endoteliales (crecimiento rápido y formación de capilares con forma de túbulos) por microscopía óptica y un sistema digital computarizado.
La evaluación de los compuestos 1c y 2c en los modelos de invasión tumoral humana y de angiogénesis en Amgel (72 horas de incubación a 50-100 \muM) se realizó usando dos sublíneas de células cancerosas HT-1080 humanas (HT-1080-B y HT-1080-R). Los resultados de estos ensayos con el compuesto 2c se muestran en la Tabla 2 y en la Figura 1 (datos para el compuesto 1c no mostrados).
TABLA 2 Potencias de Inhibición del Compuesto 2c en Ensayos de la Función celular
16
La evaluación funcional de los compuestos de 1c y 2c reveló una notable reducción (40-60%) en la capacidad de invasión y en la angiogénesis de líneas celulares HT-1080 humanas muy tumorigénicas. Además, ni el compuesto 1c ni el compuesto 2c tuvieron ningún efecto sobre fibroblastos humanos no tumorigénicos (HF). Además, se observó que los compuestos 1c y 2c no tenían ningún efecto sobre la proliferación celular y la viabilidad celular a las concentraciones ensayadas (datos no mostrados).
La detención de la invasión tumoral por los compuestos 1c y 2c tenía su paralelo en los perfiles de inhibición de las actividades de la MMP-2 y la MMP-9, como se mide por el grado de degradación de gelatina por medios celulares sometidos a electroforesis. Las potencias de inhibición de los compuestos en las células HT-1080 parentales que producían tanto MMP-2 como MMP-9 eran mucho mayores (> 70%) que sus potencias de inhibición en líneas celulares que producían una sola forma de MMP. Estas observaciones indican que los compuestos 1c y 2c producen efectos sinérgicos por medio de la inhibición simultánea de la MMP-2 y la MMP-9.

Claims (33)

1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X es CH_{2}, CH_{2}CH_{2} o CH=CH; y
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es Br; metoxi; 18 donde Y = O, S o CH_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CH_{2}CH_{2}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CH=CH.
\newpage
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es
21
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es
22
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es
23
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un modulador selectivo de una MMP.
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un modulador de la metástasis tumoral.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un modulador de la MMP-2, la MMP-9 o una mezcla de las mismas, in vitro.
11. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un inhibidor selectivo de una MMP.
12. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un inhibidor de la metástasis tumoral.
13. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un inhibidor de la MMP-2, la MMP-9 o una mezcla de las mismas, in vitro.
14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéutico.
15. La composición de la reivindicación 14, donde el compuesto es el compuesto de las reivindicaciones 5 ó 6.
16. La composición de la reivindicación 14, que comprende además un agente anticanceroso.
17. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para modular una MMP.
18. El uso de reivindicación 17, donde la MMP es MMP-2, MMP-9 o una mezcla de las mismas.
19. El uso de reivindicación 17, donde el compuesto es el compuesto de la reivindicación 5.
20. El uso de reivindicación 17, donde el compuesto es el compuesto de la reivindicación 6.
21. El uso de reivindicación 17, donde la modulación se caracteriza por un valor de CI_{50} menor de 3000 nM.
22. El uso de reivindicación 17, donde la modulación se caracteriza por un valor de CI_{50} menor de 200 nM.
23. Un método para usar el compuesto de la reivindicación 1, que comprende:
administrar una cantidad eficaz para la modulación de la metástasis tumoral de al menos un compuesto de la reivindicación 1 en una célula in vitro.
24. El método de la reivindicación 23, donde la cantidad eficaz para la modulación es equivalente a la cantidad eficaz para la inhibición.
25. El método de la reivindicación 23, donde la célula es una célula HT-1080.
26. El método de la reivindicación 25, donde la inhibición se mide por la detención de la invasión tumoral.
27. El método de la reivindicación 25, donde la inhibición se mide por la detención de la angiogénesis tumoral.
28. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar a un sujeto con cáncer.
29. El uso de la reivindicación 28, donde el cáncer es un carcinoma, melanoma, leucemia o adenoma.
30. El uso de la reivindicación 28, donde el compuesto de la reivindicación 1 forma parte de un cóctel anticanceroso.
31. El uso de la reivindicación 28, donde el sujeto es un ser humano.
32. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para prevenir un cáncer en un sujeto.
33. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar a un sujeto con artritis.
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