ES2338539T3 - Pirazolamidas para uso en el tratamiento del dolor. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico para su uso en un procedimiento para tratar el dolor inflamatorio o neuropático, seleccionándose el compuesto entre: **(Ver fórmula)**

Description

Pirazolamidas para su uso en el tratamiento del dolor.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de pirazolamida que son útiles como inhibidores de los canales de sodio, y más particularmente al tratamiento del dolor inflamatorio o neuropático por dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Se ha informado de que los agentes que bloquean los canales de sodio son eficaces en el tratamiento de diversas patologías, y han encontrado uso particular como anestésicos locales y en el tratamiento de arritmias cardiacas. También se ha informado de que los agentes que bloquean los canales de sodio también pueden ser útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo dolor neuropático; véase, por ejemplo, Tanelian y col. Pain Forum. 4(2), 75-80 (1995). Las evidencias preclínicas demuestran que los agentes que bloquean los canales de sodio suprimen selectivamente el disparo neural ectópico anormal en neuronas periféricas y centrales lesionadas, y es mediante este mecanismo por lo que se piensa que son útiles para aliviar el dolor. Coherente con esta hipótesis, se ha demostrado que los canales de sodio se acumulan en el nervio periférico en el sitio de lesión axonal (Devor y col. J. Neurosci. 132: 1976 (1993)). Alteraciones en el nivel de expresión o distribución de los canales de sodio dentro de un nervio lesionado, por lo tanto, tienen una importante influencia sobre la patofisiología del dolor asociado con este tipo de traumatismo.
Un creciente conjunto de evidencias sugiere que un canal de Na resistente a tetrodotoxina (TTX), dependiente de voltaje, PN3 (Na_{v}1.8), puede desempeñar una tarea principal en la sensibilización en estados de dolor neuropático. El dolor neuropático puede describir como un dolor asociado con el daño o alteración permanente del sistema nervioso periférico o central. Las manifestaciones clínicas del dolor neuropático incluyen una sensación de quemazón o choque eléctrico, sensaciones de deformación corporal, alodinia e hiperalgesia.
PN3 es un miembro de una familia de subunidades alfa de canales de sodio que se abren por voltaje. Los nombres para esta familia incluyen SCN, SCNA, y Na_{v}x.x. Hay actualmente 10 miembros conocidos que se subdividen en dos subfamilias Na_{v}1 (todos menos SCN6A) y Na_{v}2 (SCN6A). El canal humano se clonó por Rabert y col. (Pain 78(2): 107-114 (1998)). También se ha clonado PN3 de otra especie. Véase, por ejemplo, Chen y col., Gene 202(1-2), 7-14 (1997); Souslova y col., Genomics 41(2), 201-209 (1997); Akopian y col., Nature 379(6562), 257-262 (1996).
Ratones mutantes PN3-nulos muestran una analgesia pronunciada a estímulos nocivos mecánicos (Akopian A.N. y col., Nature Neurosci., 2(6): 541-548 (1999)). La "eliminación (knock down)" selectiva de la proteína PN3 en el ganglio de la raíz dorsal con oligodesoxinucleótidos antisentido específicos evita la hiperalgesia y la alodinia causada por lesión crónica de un nervio o tejido (Porreca y col., Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 96: 7640-7644 (1999)). Las propiedades biofísicas de PN3 lo hacen muy adecuado para sostener un disparo repetitivo de neuronas sensoriales a los potenciales despolarizados característicos de nervios periféricos lesionados. En modelos tanto humanos como animales de dolor neuropático, hay una expresión aumentada de PN3 en el sitio de la lesión del nervio periférico (Clare y col., DDT 5: 506-519 (2000); Coward y col., Pain 85: 41-50 (2000)).
Los pacientes con dolor neuropático no responden a fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) y la resistencia o insensibilidad a opiáceos es común. La mayoría de los demás tratamientos tienen eficacia limitada o efectos secundarios indeseables. Mannion y col. Lancet, 353: 1959-1964 (1999) del Department of Anesthesia and Critical Care, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School escribieron: "No hay tratamiento para evitar el desarrollo del dolor neuropático, ni para controlar adecuadamente, de forma predecible y específicamente el dolor neuropático establecido".
PN3 es una diana molecular prometedora para el tratamiento del dolor neuropático. Una de las características más atractivas de PN3 es la naturaleza altamente restringida y periférica de su expresión. Estudios antisentido no han revelado efectos adversos aparentes (particularmente relacionados con el SNC), coherente con la distribución periférica localizada del canal (Novakovic y col., J. Neurosci., 18(6): 2174-2187 (1998)). Además, el elevado umbral de activación de PN3 sugiere que el canal puede estar relativamente no implicado en la nocicepción normal. Estas propiedades de PN3 presentan la posibilidad de que el bloqueo selectivo de este canal de sodio que se abre por voltaje particular (VGSC) puede ofrecer alivio eficaz del dolor sin la desventaja significativa de efectos secundarios normalmente asociada con fármacos bloqueantes de VGSC más promíscuos. Los compuestos de la descripción son potentes inhibidores de los canales PN3.
Ohkawa y col. han descrito una clase de éteres cíclicos que son de uso como bloqueantes de canales de sodio (patente de Estados Unidos Nº 6.172.085).
Actualmente, la gabapentina es el tratamiento principal del mercado para el dolor neuropático. Como con la epilepsia, su mecanismo de acción para el dolor es desconocido. En un fármaco muy seguro y fácil de usar, que contribuye a sus ventas. La eficacia para el dolor neuropático no es impresionante, ya que solamente el 30% de los pacientes responde al tratamiento con gabapentina. La carbamazepina también se usa para tratar el dolor neuropático.
En vista de la cantidad limitada de agentes actualmente disponibles y los bajos niveles de eficacia de los agentes disponibles, existe una necesidad apremiante de compuestos que sean inhibidores específicos potentes de los canales de iones implicados en el dolor neuropático. La descripción proporciona dichos compuestos, procedimientos para usarlos, y composiciones que incluyen los compuestos.
Sumario de la invención
Ahora se ha descubierto que las pirazolamidas y sulfonamidas son potentes inhibidores de los canales de sodio. En el siguiente análisis, la invención se ejemplifica por referencia a la inhibición de canales de sodio que están localizados en el sistema nervioso periférico, y en particular aquellos inhibidores que son inhibidores selectivos de PN3, y son útiles para tratar el dolor neuropático a través de la inhibición del flujo de iones a través de canales que incluyen la subunidad PN3. El enfoque del análisis es solamente por claridad de ilustración.
Los compuestos y procedimientos de la descripción son útiles para tratar enfermedades en las que el bloqueo o inhibición de uno o más canales de iones PN3 proporciona alivio de la enfermedad. Es de particular interés el uso de los compuestos y procedimientos de la descripción para tratar el dolor y trastornos del sistema nervioso central o periférico. La presente invención es de uso para tratar el dolor tanto inflamatorios como neuropático.
La descripción proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades a través de la inhibición del flujo de iones sodio a través de canales de sodio dependientes de voltaje. Más particularmente, la descripción proporciona compuestos, composiciones y procedimientos que son útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central o periférico, particularmente dolor y dolor crónico.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico para su uso en un procedimiento para tratar el dolor inflamatorio o neuropático, en el que el compuesto se selecciona entre compuestos enumerados en la reivindicación 1.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para fabricar un compuesto amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico h del aspecto anterior, que comprende: poner en contacto un anhídrido a con un éter alílico b para formar el aducto c; poner en contacto el aducto c con hidrazina o un derivado de hidrazina para formar el aducto d; tratar d con una base para producir el ácido carboxílico e; activar el ácido pirazol carboxílico e mediante la conversión en el cloruro del ácido carboxílico g; y hacer reaccionar el ácido pirazol carboxílico g con la amina HNR^{4}R^{5} en presencia de una base para dar amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico h de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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1 
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en el que R^{2}, R^{4} y R^{5} son los restos apropiados para el compuesto de producto final relevante del aspecto anterior.
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Las realizaciones de la invención se exponen en las reivindicaciones.
Otros objetivos, ventajas y realizaciones de la invención serán evidentes a partir de la revisión de la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es una tabla que representa las estructuras de compuestos representativos de la descripción.
Descripción detallada de la invención y las realizaciones preferidas
La presente invención se refiere al tratamiento del dolor inflamatorio (que es un síntoma o un resultado de una patología o síndrome) y dolor neuropático (respuesta anormal de una vía sensorial lesionada o alterada, a menudo sin aporte dañina claro).
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Definiciones
El término "dolor" se refiere a todas las categorías de dolor neuropático e inflamatorio incluyendo el dolor que se clasifica temporalmente, por ejemplo, dolor crónico y dolor agudo; y el dolor que se clasifica en términos de su gravedad, por ejemplo, leve, moderado, o severo (véase, por ejemplo, Harrison's Principles of Internal Medicine, pág. 93-98 (Wilson y col., eds., 12a ed. 1991); Williams y col., J. of Medicinal Chem. 42:1481 -1485 (1999)).
Dolor "neuropático", como se ha descrito anteriormente, se refiere a dolor provocado por lesión o cambios crónicos en las vías sensoriales periféricas y/o centrales, donde el dolor a menudo existe o persiste sin un aporte dañino obvio.
"Medio biológico", como se usa en este documento se refiere ambientes biológicos tanto in vitro como in vivo. Los "medios biológicos" in vitro ejemplares incluyen, aunque sin limitación, cultivo celular, cultivo tisular, homogenados, plasma y sangre. Generalmente se realizan aplicaciones in vivo en mamíferos, preferiblemente seres humanos.
"Compuesto de la descripción", como se usa en ese documento se refiere a los compuestos analizados en este documento, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de estos compuestos. "Inhibición" y "bloqueo", se usan de forma intercambiable en este documento para hacer referencia al bloqueo parcial o completo de un canal PN3 por un compuesto de la descripción, que conduce a una disminución en el flujo de iones en o fuera de una célula en la que se encuentra un canal PN3.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en este documento. Cuando los compuestos de la descripción contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la descripción contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácidos poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen los derivados de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico, o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como ácido acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácido glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge y col., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la descripción contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permite que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos.
Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto precursor del modo convencional. La forma precursora del compuesto difiera de las diversas formas salinas en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma precursora del compuesto para los propósitos de la descripción.
Además de las formas salinas, la descripción proporciona compuestos, que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en este documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la descripción. Además, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la descripción por procedimientos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la descripción cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.
Ciertos compuestos de la descripción pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se incluyen dentro del alcance de la descripción. Ciertos compuestos de la descripción pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la descripción y se pretende que estén dentro del alcance de la descripción.
Ciertos compuestos de la descripción tienen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales se incluyen dentro del alcance de la descripción.
Los compuestos de la descripción también pueden contener proporciones no naturales de isotipos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (^{3}H), yodo-125 (^{125}I) o carbono-14 (^{14}C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la descripción, sean radiactivas o no, se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la descripción.
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Descripción de las realizaciones I. Inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
En una realización, el medicamento es para tratar el dolor neuropático. En una realización alternativa, el medicamento es para tratar el dolor inflamatorio.
En una realización, el tratamiento del dolor inflamatorio o neuropático es por inhibición de canales de sodio.
Compuestos representativos de la descripción se exponen en el Ejemplo 24 y la Fig. 1. Las actividades hacia PN3 de compuestos seleccionados de la descripción se proporcionan en la Tabla 1. Los números de compuesto de la Tabla 1 hacen referencia a los números de compuesto expuestos en el Ejemplo y las figuras.
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TABLA 1
2 
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Preparación de Inhibidores de Canales de Sodio
Los compuestos de la descripción pueden prepararse usando materiales de partida fácilmente disponibles de proveedores comerciales o intermedios conocidos. Los ejemplos de materiales de partida disponibles de proveedores comerciales incluyen, aunque sin limitación, ácido 3-metil-2-fenilpirazol-4-carboxílico, ácido 1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4-carboxílico, ácido 1-4-clorofenil)-5-propil-1H-pirazol-4-carboxílico, ácido 2-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazol-4-carboxílico, ácido 1-4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, ácido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, ácido 5-fluoro-1-fenilpirazol-4-carboxílico y ácido 1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico. El Esquema 1 expone un esquema sintético ejemplar para la preparación de intermedios conocidos usados para preparar compuestos de la descripción.
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Esquema 1
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3 
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En el Esquema 1, el anhídrido a se pone en contacto con el éter alílico b para formar el aducto c. El sistema de anillo pirazol d se forma poniendo en contacto el aducto c con hidrazina o un derivado de hidrazina. El grupo trifluorometilo de la pirazol cetona d se elimina por tratamiento con base para producir el ácido carboxílico e.
Están disponibles numerosas vías para elaborar el resto de ácido carboxílico de intermedios de la descripción. En un procedimiento ejemplar, el ácido pirazol carboxílico (compuesto f; Esquema 2) se activa mediante la conversión en el cloruro del ácido carboxílico (compuesto g; Esquema 2) y se hace reaccionar con una amina (por ejemplo; HNR^{4}R^{5}) en un disolvente orgánico tal como diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de una base tal como trietilamina o piridina para dar una amida en el que Y es:
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4 
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y X es O (compuesto h; Esquema 2).
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Esquema 2
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II. Ensayos para bloqueantes de canales de iones sodio
Los monómeros PN3 así como alelos y variantes polimórficas de PN3 son subunidades de canales de sodio. La actividad de un canal de sodio que comprende subunidades PN3 puede evaluarse usando una diversidad de ensayos in vitro e in vivo, por ejemplo, midiendo la corriente, midiendo el potencial de membrana, midiendo el flujo de iones, por ejemplo, sodio o guanidinio, midiendo la concentración de sodio, midiendo segundos mensajeros y niveles de transcripción, y usando, por ejemplo, colorantes sensibles a voltaje, indicadores radiactivos, y electrofisiología de pinzamiento zonal.
Varios modelos experimentales en ratas son apropiados para evaluar la eficacia de los compuestos de la descripción. Por ejemplo, puede usarse la estrecha ligadura de los nervios espinales descrita por Kim y col., Pain 50: 355-363 (1992) para determinar experimentalmente el efecto de los compuestos de la descripción sobre un canal PN3. Por ejemplo, puede usarse un ensayo de bloqueo en vitro de canales de sodio para determinar la eficacia de compuestos de la descripción como bloqueantes de canales de sodio en un modelo in vitro por la inhibición de la propagación de potencial de acción por el compuesto en preparaciones de nervios aisladas (Kourtney y Stricharz, LOCAL ANESTHETICS, Springer-Verlag, Nueva York, 1987). El ensayo de alodinia mecánica in vivo también de uso para determinar la eficacia de compuestos de la descripción (Kim y Chung Pain 50:355 (1992)). La sensibilidad mecánica puede evaluarse usando un procedimiento descrito por Chaplan y col., J. Neurosci. Methods 53: 55-63 (1994). Otros ensayos de uso son conocidos para los especialistas en la técnica. Véase, por ejemplo, Loughhead y col., patente de Estados Unidos Nº 6.262.078.
Los inhibidores de los canales de sodio PN3 pueden ensayarse usando PN3 recombinante biológicamente activo, o canales de sodio resistentes a TTX de origen natural, o usando células nativas, como células del sistema nervioso que expresan un canal PN3. Los canales PN3 pueden aislarse, co-expresarse o expresarse en una célula, o expresarse en una membrana derivada de una célula. En dichos ensayos, PN3 se expresa solo para formar un canal de sodio homomérico o se co-expresa con una segunda subunidad (por ejemplo, otro miembro de la familia PN3) para formar un canal de sodio heteromérico. Los vectores de expresión ejemplares incluyen, aunque sin limitación, PN3-pCDNA3.1. El canal PN3 se expresa de forma estable en sistemas de expresión de mamíferos.
La inhibición puede ensayarse usando uno de los ensayos in vitro o in vivo descritos anteriormente. Las muestras o ensayos que se tratan con un inhibidor o activador potencial de canales de sodio se comparan con muestras de control sin el compuesto de ensayo, para examinar el grado de inhibición. A las muestras de control (no tratadas con activadores o inhibidores) se les asigna un valor de actividad relativa de canal de sodio de 100. La inhibición de canales que comprenden PN3 se consigue cuando el valor de actividad de canal de sodio relativo al control es menor del 70%, preferiblemente menor del 40% y aún más preferiblemente, menos del 30%. Los compuestos que disminuyen el flujo de iones causarán una disminución detectable en la densidad de corriente de iones disminuyendo la probabilidad de que se abra un canal que comprende PN3, disminuyendo la conductancia a través del canal, disminuyendo la cantidad de canales, o disminuyendo la expresión de canales.
Los cambios en el flujo de iones puede evaluarse determinando cambios en la polarización (es decir, el potencial eléctrico) de la célula o membrana que expresa el canal de sodio. Un medio preferido para determinar cambios en la polarización celular es midiendo los cambios en la corriente o el voltaje con las técnicas de pinzamiento de voltaje y pinzamiento zonal, usando el modo "unido a célula", el modo "de dentro a fuera", el modo "de fuera a fuera", el modo "célula perforada", el modo "uno o dos electrodos", o el modo "célula completa" (véase, por ejemplo, Ackerman y col., New Engl. J. Med. 336: 1575-1595 (1997)). Las corrientes celulares completas se determinan convenientemente usando la metodología convencional (véase, por ejemplo, Hamil y col., Pflugers. Archiv. 391: 85 (1981)). Otros ensayos conocidos incluyen: ensayos de flujo de rubidio radiomarcado y ensayos de fluorescencia usando colorantes sensibles a voltaje (véase, por ejemplo, Vestergarrd-Bogind y col., J. Membrane Biol. 88: 67-75 (1988); Daniel y col., J. Pharmacol. Meth. 25: 185-193 (1991); Holevinsky y col., J. Membrane Biology 137: 59-70 (1994)). Pueden realizarse ensayos para compuesto capaces de inhibir o aumentar el flujo de sodio a través de las proteínas de canal por la aplicación de los compuestos a una solución de baño en contacto con y que comprende células que tienen un canal de la presente invención (véase, por ejemplo, Blatz y col., Nature 323: 718-720 (1986); Park, J. Physiol. 481: 555-570 (1994)). Generalmente, los compuestos a ensayar están presentes en el intervalo de aproximadamente 1 pM a aproximadamente 100 mM, preferiblemente de aproximadamente 1 pM a aproximadamente 1 \muM.
Los efectos de los compuestos de ensayo sobre la función de los canales pueden medirse por cambios en las corrientes eléctricas o flujo iónico o por las consecuencias de los cambios en las corrientes y el flujo. Los cambios en la corriente eléctrica o el flujo iónico se miden por aumentos o disminuciones en el flujo de iones tales como iones sodio o guanidinio (véase, por ejemplo, Berger y col., patente de Estados Unidos Nº 5.688.830). Los cationes pueden medirse en una diversidad de modos convencionales. Pueden medirse directamente por cambios en la concentración de los iones o indirectamente por el potencial de membrana o por el radiomarcaje de los iones. Las consecuencias del compuesto de ensayo sobre el flujo de iones pueden ser bastante variadas. Por consiguiente, puede usarse cualquier cambio fisiológico adecuado para evaluar la influencia de un compuesto de ensayo sobre los canales de esta invención. Los efectos de un compuesto de ensayo pueden medirse por un ensayo de unión a toxina. Cuando las consecuencias funcionales de determinan usando células intactas o animales, también se puede medir una diversidad de efectos tales como la liberación de transmisor, la liberación de hormonas, cambios transcripcionales en marcadores genéticos tanto conocidos como no caracterizados, cambios en el metabolismo celular tales como crecimiento celular o cambios de pH, y cambios en los segundos mensajeros intracelulares tales como Ca^{2+}, o nucleótidos cíclicos.
La exploración de alta capacidad de procesamiento (HTS) es de uso para identificar candidatos prometedores de la descripción. Fisiológicamente, los canales de Na se abren y se cierran en una escala de tiempo de ms. Para superar el corto tiempo en el que los canales están abiertos, el ensayo HTS puede realizarse en presencia de un agente que modifica la abertura del canal, tal como deltametrina. Este agente modifica la abertura de los canales de Na y mantiene el poro abierto durante periodos prolongados de tiempo. Además, aunque los canales de Na son principalmente selectivos para Na, otros cationes monovalentes pueden penetrar el canal.
La especificidad y el efecto de los agentes bloqueantes de PN3 de la descripción también pueden ensayarse frente a bloqueantes no específicos de PN3, tales como tetracaína, mexilitina, y flecainida.
III. Composiciones farmacéuticas de agentes de apertura de canales de sodio
La presente memoria descriptiva describe composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la descripción.
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Formulación de los Compuestos (Composiciones)
Los compuestos pueden prepararse y administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación oral, parenteral y tópica. Por tanto, los compuestos pueden administrarse por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, o intraperitoneal. Además, los compuestos descritos en este documento pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Además, los compuestos de la descripción pueden administrarse por vía transdérmica. Por consiguiente, la descripción también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto neutro de la descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la descripción, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o un material de encapsulación.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que está en mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente del 5% o el 10% al 70% del compuesto activo. Son vehículos adecuados carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de baja temperatura de fusión, manteca de cacao, y similares. Se pretende que el término "preparación" incluya la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que por tanto está en asociación con el mismo. Asimismo, se incluyen obleas y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas, y grageas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, como por agitación. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar, y por lo tanto solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua/propilenglicol. Para inyección parenteral, pueden formularse preparaciones líquidas en solución en solución acuosa de polietilenglicol.
Pueden prepararse soluciones acuosas adecuadas para uso oral disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizadores, y agentes espesantes adecuados según se desee. Pueden formarse suspensiones acuosas adecuadas para uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida, que se pretenden convertir, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.
La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades distintas de preparación, tal como comprimidos, cápsulas, y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea, o gragea en sí misma, o puede ser la cantidad apropiada de cualquiera de estas en forma envasada.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg a 10000 mg, más típicamente de 1,0 mg a 1000 mg, mucho más típicamente de 10 mg a 500 mg, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede contener también, si se desea, otros agentes terapéuticos compatibles.
IV. Métodos para tratar afecciones mediadas por canales de sodio dependientes de voltaje
Los compuestos de la descripción son para su uso en el tratamiento, prevención o mejora del dolor neuropático o inflamatorio. El procedimiento incluye administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de pirazol de la descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Formas ejemplares de dolor tratadas por un compuesto de la descripción incluyen, dolor postoperatorio, dolor por osteoartritis, dolor asociado con cáncer metastásico, neuropatía secundaria a inflamación metastásica, neuralgia del trigémino, neuralgia del glosofaríngeo, adiposis dolorosa, dolor ardiente, neuralgia herpética y postherpética aguda, neuropatía diabética, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, distrofia simpático refleja, fibromialgia, gota, dolor del miembro fantasma, dolor ardiente, dolor después de apoplejía, lesiones talámicas, radiculopatía, y otras formas de síndromes de dolor neurálgico, neuropático, e idiopático.
El dolor neuropático generalmente está causado por lesión o infección de los nervios sensoriales periféricos. Incluye, aunque sin limitación, dolor por traumatismo de un nervio periférico, infección por herpesvirus, diabetes mellitus, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de una extremidad, y vasculitis. El dolor neuropático también está causado por daño nervioso por alcoholismo crónico, infección con el virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia, o deficiencias de vitaminas.
En el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos utilizados en el procedimiento de la descripción se administran a la dosificación inicial de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg por día. Un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg es más típico. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección que se está tratando, y el compuesto que se está empleando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular pertenece a las habilidades del facultativo. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas, que son menores de la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en partes durante el día, si se desea.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, la invención reivindicada.
En los siguientes ejemplos, a menos que se indique otra cosa, las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se realizan a temperatura ambiental o ambiente (típicamente un intervalo de aproximadamente 18-25ºC); la evaporación de disolvente se realizó usando un rotavapor a presión reducida (típicamente, 4,5-30 mm de Hg) con una temperatura de baño de hasta 60ºC; el transcurso de las reacciones típicamente estuvo seguido de cromatografía en capa fina y los tiempos de reacción se proporcionan solamente para ilustrar; los productos mostraron datos satisfactorios de RMN de ^{1}H y/o EMCL; los rendimientos (cuando se proporcionan) son solamente para ilustrar; y también se usa las siguientes abreviaturas convencionales: p.f. (punto de fusión), l (litro), ml (mililitros), mmol (milimoles), g (gramos), mg (miligramos), min. (minutos), EMCL (espectrometría de masas por cromatografía líquida) y h (horas), PS (poliestireno), DIEA (diisopropiletilamina).
Ejemplo 1 Preparación de ácido 1-(3-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
6
Se preparó 1,1,1,5,5,5-hexafluoro-3-isobutoximetilen-pentano-2,4-diona de acuerdo con procedimientos experimentales descritos en Synthesis 1990, 347-350.
Se añadió 3-clorofenilhidrazina (1,04 g, 7,29 mmol) a una solución de 1,1,1,5,5,5-hexafluoro-3-isobutoximetilen-pentano-2,4-diona (2,13 g, 7,29 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 h y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se trató con metanol (25 ml) e hidróxido potásico (2,00 g) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se recogió en agua, se acidificó con ácido clorhídrico 6 M y se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 ml). Las fases orgánicas se recogieron, se concentraron y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando ácido 1-(3-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico. EMCL m/z = 288,9 (M-H)^{-}.
Ejemplo 2 Preparación de piridina-4-ilamida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico.
7
Se añadió cloruro de 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonilo (0,100 g, 0,324 mmol) a una solución de 4-aminopiridina (0,036 g, 0,387 mmol) y piridina (0,078 ml, 0,969 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 12 h, se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando piridina-4-ilamida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico. EMCL m/z = 366,9 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 3 Preparación de (3-metano sulfonil-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
8
Se añadió cloruro de 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonilo (0,250 g, 0,808 mmol) a una solución de clorhidrato de 3-metilsulfonilanilina (0,184 g, 0,889 mmol) y trietilamina (0,563 ml, 4,04 mmol) en acetonitrilo (20 ml). La mezcla de reacción calentó a 60ºC durante 12 h, se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando (3-metano sulfonil-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,59-7,66 (m, 3H), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,15 (s, 3H); EMCL m/z = 443,9
(M+H)^{+}.
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Ejemplo 4 Preparación de [2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
9
Se añadió cloruro de 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonilo (0,100 g, 0,324 mmol) a una solución de 2-(3-fluoro-fenil)etilamina (0,051 ml, 0,389 mmol) y trietilamina (0,135 ml, 0,972 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando [2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico. EMCL m/z = 412,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5 Preparación de 3-trifluorometil-bencilamida del ácido 1-(3-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
10
Se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (0,083 g; 0,189 mmol) a una solución de ácido 1-(3-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,050 g; 0,172 mmol), 3-trifluorometil-bencilamina (0,030 g; 0,206 mmol) y trietilamina (0,072 ml; 0,516 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 3-trifluorometil-bencilamida del ácido 1-(3-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico. EMCL m/z = 448,8 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 6 Preparación de (2,4-difluoro-fenil)-amida) del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
11
Se añadió 2-4-difluoro-fenilamina (0,004 g; 0,029 mmol) a una suspensión de cloruro de 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonilo (0,010 g; 0,032 mmol) y PS-DIEA (0,1 g) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h momento en el cual se añadió PS-trisamina (0,1 g) para eliminar el exceso de cloruro de ácido. Después de 12 h adicionales de agitación, la mezcla de reacción se filtró y se concentró dando (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico. EMCL m/z = 399,8 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 7 Preparación de (2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
12
Se añadió 2-fluoro-3-trifluorometil-fenilamina (0,007 g; 0,039 mmol) a una suspensión de cloruro de 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonilo (0,010 g; 0,032 mmol) y PS-DIEA (0,1 g) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h momento en el cual se añadió una elevada carga de PS-TSCI (0,2 g) para eliminar el exceso de amina. Después de 12 h adicionales de agitación, la mezcla de reacción se filtró y se concentró dando (2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico. EMCL m/z = 449,9 (M-H)^{-}.
Ejemplo 8 Preparación de 3-trifluorometil-bencilamida del ácido 1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
13
Se añadió 3-trifluorometil-bencilamina (0,014 ml, 0,100 mmol) a una suspensión de ácido 1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,030 g; 0,109 mmol) y PS-carbodiimida (0,2 g) en cloruro de metileno (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h momento en el cual la mezcla de reacción se filtró y se concentró dando 3-trifluorometil-bencilamida del ácido 1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico. EMCL m/z = 432,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 12 Preparación de fluoruro de 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonil]-amino}-bencenosulfonilo
14
Se añadió cloruro de 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonilo (3,00 g, 9,70 mmol) a fluoruro de 3-amino-bencenosulfonilo (1,87 g, 10,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) que contenía piridina (2,35 ml, 29,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna dando fluoruro de 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonil]-amino}-bencenosulfonilo (3,23 g, 74%).
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Ejemplo 13 Preparación de (3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
15
Se añadió ciclopropil-amina (0,012 ml, 0,167 mmol) a fluoruro de 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonil]-amino}-bencenosulfonilo (0,025 g, 0,055 mmol) en CH_{2}Cl_{2 }(10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna dando (3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,015 g, 55%).
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Ejemplo 14 Preparación de (3-ciano-2-fenil-isourea)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
16
Se añadió N-cianocarbonimidato de difenilo (0,235 g, 0,984 mmol) a (3-amino-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,250 g, 0,656 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) y se calentó a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna dando (3-ciano-2-fenil-isourea)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,258 g, 75%).
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Ejemplo 15 Preparación de N'-metil-cianoguanidina del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico 
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17 
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Se añadió (3-ciano-2-fenil-isourea)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,050 g, 0,095 mmol) a una solución de metilamina (10 ml, 20 mmol, 2 M en THF) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna dando N'-metil-cianoguanidina del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,038 g, 88%).
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Ejemplo 16 Preparación de (3-metilsulfona-2-fenil-isourea)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
18 
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Se añadió N-metilsulfona-carbonimidato de difenilo (0,573 g, 1,97 mmol) a (3-amino-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,500 g, 1,31 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) y se calentó a 80ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna dando (3-metilsulfona-2-fenil-isourea)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,700 g, 92%).
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Ejemplo 17 Preparación de [3-(N'-metilsulfona-N''-ciclopropil-guanidino) fenil]-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico 
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19 
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Se añadió (3-metilsulfona-2-fenil-isourea)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,025 g, 0,0432 mmol) a una solución de ciclopropil-amina (0,030 ml, 0,432 mmol) en THF (5 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna dando [3-(N'-metilsulfona-N''-ciclopropil-guanidino)-fenil]-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,015 g, 65%).
Ejemplo 18 Preparación de (ácido 3-borónico-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
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Se añadió cloruro de 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonilo (0,100 g, 0,323 mmol) a ácido 3-amino-borónico monohidrato (0,060 g, 0,388 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) que contenía piridina (0,078 ml, 0,970 mmol). La mezcla de reacción se agitó 2 horas a 80ºC, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna dando (ácido 3-borónico-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico. (0,130 g, 98%).
Ejemplo 19 Preparación de (3-tiazol-2-il-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
21
Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,002 g, 0,00244 mmol) a una mezcla desgasificada (N_{2}) de (ácido 3-borónico-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,100 g, 0,244 mmol), Na_{2}CO_{3} (0,052 g, 0,488 mmol), y 2-bromo-tiazol (0,048 g, 0,292 mmol) en H_{2}O/tolueno (1 ml/2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 12 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases orgánicas se recogieron, se concentraron y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna dando (3-tiazol-2-il-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,074 g, 67%).
Ejemplo 20 Preparación de (3-sulfamida-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
22
Se añadió sulfamida (0,010 g, 0,105 mmol) a (3-amino-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,020 g, 0,00525 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y se calentó a 120ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna dando (3-sulfamida-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,013 g, 54%).
Ejemplo 21 Preparación de (3-dimetilsulfamida-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
23
Se añadió cloruro de dimetilsulfamoílo (0,010 g, 0,105 mmol) a (3-amino-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,025 g, 0,0656 mmol) en CH_{3}CN (2 ml) que contenía piridina (0,016 ml, 0,196 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna dando (3-dimetilsulfamida-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,019 g, 59%).
Ejemplo 22 Ensayo de Unión del Flujo de Entrada de Iones ^{14}C Guanidinio
PN3 expresados de forma estable en un línea celular huésped se mantuvieron en DMEM con suero bovino fetal al 5% y 300 \mug/ml de G-418. Las células se subcultivaron y se hicieron crecer hasta confluencia en placas de 96 pocillos 24-48 h antes de cada experimento. Después de retirar el medio de crecimiento, las células se lavaron con tampón caliente (Hepes-Tris 25 mM, cloruro de colina 135 mM, cloruro potásico 5,4 mM, sulfato de magnesio 0,98 mM, glucosa 5,5 mM, y 1 mg/ml de BSA, pH 7,4) y se incubaron en tampón en un calentador de portaobjetos a 36ºC durante aproximadamente 10 minutos. Se añadieron diversas concentraciones de los compuestos de ensayo o bloqueantes convencionales de canales de sodio (10 \muM) y después deltametrina (10 \muM) a cada pocillo. Después de exponer las células a deltametrina durante 5 minutos, se añadió ^{14}C-guanidinio 5 \muM, se incubaron con el radioligando (30-60 min.), se lavaron con tampón enfriado en hielo, y se disolvieron en hidróxido sódico 0,1 N. La radiactividad y la concentración de proteínas de cada lisado celular se determinaron por recuento de centelleo líquido y el ensayo de proteínas usando el reactivo Pierce BCA.
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Ejemplo 23 23.1 Ensayo In vivo de Alodinia Mecánica
Este ensayo determina la eficacia de compuestos de la descripción en aliviar uno de los síntomas en un modelo in vivo de dolor neuropático producido por ligadura del nervio espinal, concretamente alodinia mecánica.
Se indujo alodinia táctil en ratas usando los procedimientos descritos por Kim y Chung, Pain 50: 355-363 (1992). En resumen, las ratas se anestesiaron con isoflurano inhalado al 2- 5% y se mantuvo por isoflurano al 1%. Cada animal después se colocó en una posición prona, se hizo una incisión lateral de 3 cm, y se separaron los músculos paraespinales del lado izquierdo de la apófisis espinosa al nivel L4-S2. La apófisis transversa L6 después se retiró para identificar visualmente los nervios espinales L4-L6. Los nervios espinales L5 y L6 después se aislaron individualmente y se ligaron fuertemente con hilo de seda. Después se cerró la herida en capas por suturas de seda. Estos procedimientos produjeron ratas que desarrollaron un aumento significativo en la sensibilidad a estímulos mecánicos que no provocaban una respuesta en ratas normales.
La sensibilidad mecánica se evaluó usando un procedimiento descrito por Chaplan y col., J. Neurosci. Methods 53: 55-63 (1994). En resumen, se aplicó una serie de ocho filamentos de Von Frey de fuerza de rigidez variada a la superficie plantar de la pata trasera ipsilateral a las ligaduras con la fuerza justa para doblar el filamento. Los filamentos se mantuvieron en esta posición durante no más de tres segundos o hasta que la rata presentó una respuesta alodínica positiva. Una respuesta alodínica positiva consistía en levantar la pata afectada inmediatamente seguido de lamedura o agitación de la pata. El orden y frecuencia con que se aplicaron los filamentos individuales se determinaron usando el procedimiento arriba-abajo de Dixon. El ensayo se inició con el pelo intermedio de la serie aplicándose filamentos posteriores de modo consecutivo, de forma ascendente o descendente, dependiendo de si se obtuvo una respuesta negativa o positiva, respectivamente, con el filamento inicial.
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23.2 Ensayo In vivo de Hiperalgesia Térmica
Este ensayo determina la eficacia de compuestos en aliviar uno de los síntomas de dolor neuropático producido por mononeuropatía unilateral, concretamente hiperalgesia térmica.
Las ratas que habían recibido cirugía como se ha descrito anteriormente se evaluaron para la sensibilidad a hiperalgesia térmica al menos 5-7 días después de la cirugía. En resumen, las ratas se colocaron debajo de jaulas de plexiglass invertidas sobre una plataforma de vidrio elevada y se dirigió una fuente de calor radiante debajo del vidrio a la pata trasera plantar. Se midió duración de tiempo antes de que se retirara la pata trasera del suelo a la décima más cercana de un segundo. El tiempo límite para el estímulo de calor fue 40 segundos, y se calibró la luz de modo que la duración este estímulo no quemara o formara ampollas en la piel. Se tomaron tres mediciones de latencia para cada pata trasera ipsilateral a la ligadura en cada sesión de ensayo, alternando patas traseras izquierda y derecha, con intervalos de más de 1 minuto entre los ensayos.
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23.3 Resultados
Los resultados muestran que después de administración oral los compuestos de la descripción producen efectos anti-alodínicos eficaces a dosis menores de o iguales a 100 mg/kg. Los resultados muestran que después de administración IV los compuestos de la descripción producen afectos anti-hiperalgésicos eficaces a dosis menores de o iguales a 30 mg/kg. Globalmente, se descubrió que los compuestos de la descripción son eficaces para revertir los síntomas tipo alodinia mecánica y tipo hiperalgesia térmica.
Ejemplo 24
El Ejemplo 24 expone compuestos representativos de la descripción.
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Claims (12)

1. Un compuesto de amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico para su uso en un procedimiento para tratar el dolor inflamatorio o neuropático, seleccionándose el compuesto entre:
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2. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto entre el grupo constituido por:
(2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; Piridin-4-ilamida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; Éster metílico del ácido 3-fenil-2-[(1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-propiónico; Fenetil-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (3-Metanosulfonil-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; [2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; [2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; [2-(2-Cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-Trifluorometil-bencilamida del ácido 1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; [2-(3-Cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(3-cloro-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico; [2-(3-Cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (3-Sulfamoil-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; y [3-(2-Dimetilamino-etilsulfamoil)-fenil]-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico.
3. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto un compuesto numerado de 1 a 150 inclusive.
4. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto un compuesto numerado de 152 a 300 inclusive.
5. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto un compuesto numerado de 301 a 500 inclusive.
6. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto un compuesto numerado de 501 a 750 inclusive.
7. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto un compuesto numerado de 751 a 1000 inclusive.
8. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto un compuesto numerado de 1001 a 1188 inclusive.
9. El compuesto de cualquier reivindicación precedente para su uso en un procedimiento para tratar el dolor neuropático.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un procedimiento para tratar el dolor inflamatorio.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tratamiento del dolor inflamatorio o neuropático es por inhibición de canales de sodio.
12. Un procedimiento para fabricar un compuesto de amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico de la reivindicación 1, que comprende:
poner en contacto un anhídrido a con un éter alílico b para formar el aducto c;
poner en contacto el aducto c con hidrazina o un derivado de hidrazina para formar el aducto d;
tratar d con una base para producir ácido carboxílico e;
activar el ácido pirazol carboxílico e mediante conversión en el cloruro de ácido carboxílico g; y
hacer reaccionar el cloruro de ácido pirazol carboxílico g con una amina HNR^{4}R^{5} en presencia de una base para producir el compuesto de amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico h de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
128
en el que R^{2}, R^{4} y R^{5} son los restos apropiados para el compuesto de producto final relevante de la 
\hbox{reivindicación
1.}
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