ES2339636T3 - Metodo de preparacion de nanoparticulas de ftalato hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes. - Google Patents
Metodo de preparacion de nanoparticulas de ftalato hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2339636T3 ES2339636T3 ES01274717T ES01274717T ES2339636T3 ES 2339636 T3 ES2339636 T3 ES 2339636T3 ES 01274717 T ES01274717 T ES 01274717T ES 01274717 T ES01274717 T ES 01274717T ES 2339636 T3 ES2339636 T3 ES 2339636T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl cellulose
- hydroxypropyl methyl
- phthalate
- water
- water dispersible
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 62
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 title claims description 11
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 title claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 title 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims abstract description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 19
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 8
- NVEKVXJOGMAPCY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropoxycarbonyl)benzoic acid Chemical compound OCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O NVEKVXJOGMAPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 2-butoxycarbonylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OO RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 4
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003014 ion exchange membrane Substances 0.000 abstract 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- CXLSUUCXZCAHDQ-UHFFFAOYSA-N C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C(C=1C(C(=O)OC)=CC=CC1)(=O)OCCCO Chemical group C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C(C=1C(C(=O)OC)=CC=CC1)(=O)OCCCO CXLSUUCXZCAHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920004896 Triton X-405 Polymers 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- -1 carboxymethyl ethyl Chemical group 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
- C08B15/02—Oxycellulose; Hydrocellulose; Cellulosehydrate, e.g. microcrystalline cellulose
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/12—Powdering or granulating
- C08J3/16—Powdering or granulating by coagulating dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08L1/08—Cellulose derivatives
- C08L1/32—Cellulose ether-esters
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2301/00—Characterised by the use of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08J2301/08—Cellulose derivatives
- C08J2301/32—Cellulose ether-esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Abstract
Un método de preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes, que comprende las etapas de: 1) emulsionar ftalato de hidroxipropil metil celulosa a una temperatura de 20 a 70ºC durante 4 a 6 hr, usando un agente emulsionante y NH4OH; y 2) regular el contenido de electrolito restante en 0-50 mS usando una resina o una membrana de intercambio iónico.
Description
Método de preparación de nanopartículas de
ftalato hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres
de disolventes.
La presente invención se refiere a un método de
preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil
celulosa dispersables en agua y libres de disolventes, y, más en
particular, a un método de preparación de nanopartículas de ftalato
de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de
disolventes, que es favorable para el medio ambiente y que tiene
ventajas en la desintegración y la disolución cuando se utiliza
como material de recubrimiento entérico, que se preparan obteniendo
partículas adecuadas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa
(HPMCP) mediante un procedimiento de emulsionamiento en solución
acuosa y regulando el contenido de los electrolitos que quedan
mediante un proceso de intercambio iónico.
Hasta ahora, se han usado principalmente ftalato
y acrilato de hidroxipropil metil celulosa como materiales para
recubrimiento entérico. Sin embargo, para el ftalato de
hidroxipropil metil celulosa, se usa disolvente orgánico durante el
proceso de recubrimiento, lo que puede causar problemas
medioambientales. Y, para el acrilato, aunque se dispone del
producto dispersable en agua, es un polímero sintético en vez de un
material natural y tiene malas propiedades de película en
comparación con las del ftalato de hidroxipropil metil celulosa.
Por consiguiente, va en aumento la necesidad de un nuevo tipo de
material favorable para el medio ambiente.
En relación con ello, se ha preparado ftalato de
hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua. El método
convencional de preparación de este ftalato de hidroxipropil metil
celulosa dispersable en agua comprende: disolver completamente el
ftalato de hidroxipropil metil celulosa con un disolvente orgánico y
dispersarlo en agua; eliminar el disolvente orgánico de la solución
para obtener un tipo de ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua. Sin embargo, el producto obtenido por este
método tiene una escasa estabilidad la fase dispersable en agua.
Además, el uso de un disolvente orgánico supone un aumento de los
costes de fabricación, y también tiene el inconveniente de que el
disolvente orgánico es difícil de eliminar del producto final,
causando así un problema medioambiental.
La patente de EE.UU. nº 5.560.930 describe un
método para preparar partículas de aproximadamente 0,2 \mum
emulsionando ftalato de hidroxipropil metil celulosa en agua después
de disolverlo en acetona, y eliminando el disolvente orgánico
mediante destilación bajo presión reducida. Dicha patente contiene
ejemplos de uso de una mezcla de disolventes, tal como etanol/agua
y metanol/agua. La patente de EE.UU. nº 5.512.092 describe un
método para disolver ftalato de hidroxipropil metil celulosa en
etanol y emulsionarlo; y la patente de EE.UU. nº 5.346.542 describe
un método para disolver carboximetil etil celulosa en acetato de
metilo y emulsionarla en agua. Aunque estos métodos no tienen
problemas de tamaño de las partículas de látex o de su dispersión,
la estabilidad del producto después del emulsionamiento es escasa y
deja disolvente orgánico en el producto final debido a que es
difícil eliminar el disolvente orgánico que queda en la solución.
Los autores de la presente invención han preparado ftalato de
hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua de acuerdo con el
método anterior en película de 1 cm \times 1 cm. Cuando se puso en
solución acuosa a un pH 1,2 durante 2 hr, la película se disolvió.
Y los autores de la presente invención han diluido este ftalato de
hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua al 7% en peso con
agua destilada y lo han aplicado como recubrimiento a comprimidos
usando un aparato Hi-Coater (HCT Labo, Freund Co.).
La prueba de desintegración (Pharmatest PTZ E) indicó que tuvo
lugar desintegración en 2 hr bajo un pH de 1,2. Por esta causa, la
comercialización del ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua no ha sido conseguida hasta ahora.
El documento
JP-57-062224 describe el uso de un
derivado de celulosa, p. ej. ftalato de hidroxipropil metil
celulosa, dispersado en una solución que contiene amoníaco, para
recubrir un preparado farmacéutico sólido para obtener un fármaco
con recubrimiento entérico, en el que la cantidad de amoníaco debe
proporcionar un pH de la dispersión en el intervalo entre 0,5 por
encima del pH obtenido dispersando el derivado de celulosa, y el pH
mínimo requerido para disolver el derivado de celulosa.
Con el fin de resolver estos problemas, los
autores de la presente invención prepararon partículas estables
introduciendo el proceso de emulsionamiento acuoso del ftalato de
hidroxipropil metil celulosa (HPMCP) sin usar un disolvente
orgánico. Y los autores de la presente invención regularon la
cantidad de electrolitos que quedan mediante un proceso de
intercambio iónico con el fin de obtener ftalato de hidroxipropil
metil celulosa.
En consecuencia, un objeto de la presente
invención es proporcionar un método de preparación de nanopartículas
de ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y
libres de disolventes, que sea favorable para el medio ambiente,
con ventajas en la desintegración y disolución sin tener el problema
de que quede el disolvente orgánico en el producto final.
La presente invención se caracteriza por un
método de preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil
metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes, que
comprende:
- 1)
- una etapa de emulsionamiento del ftalato de hidroxipropil metil celulosa a una temperatura entre 20 y 70ºC durante 4 a 6 hr, usando un agente emulsionante y NH_{4}OH; y
- 2)
- una etapa de intercambio iónico para reducir el contenido de electrolito que queda en el ftalato de hidroxipropil metil celulosa obtenido por la etapa 1) a 0 - 50 mS usando una membrana o una resina de intercambio iónico.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se da una descripción detallada
de la presente invención.
La presente invención se caracteriza por un
método de preparación de nanopartículas de ftalato de hidroxipropil
metil celulosa dispersables en agua que son estables en agua,
neutralizando un grupo ftalato del ftalato de hidroxipropil metil
celulosa con NH_{4}OH y controlando el contenido de electrolito
que queda en la solución mediante un proceso de intercambio
iónico.
A continuación se da una descripción más
detallada de la presente invención.
En primer lugar, la etapa 1 es una etapa de
formación de partículas estables al agua emulsionando el ftalato de
hidroxipropil metil celulosa a 20-70ºC durante 4 a 6
hr, usando un agente emulsionante y NH_{4}OH. Para el ftalato de
hidroxipropil metil celulosa, puede usarse el que tiene un peso
molecular medio de 40.000 a 60.000, y como agente emulsionante
puede usarse Pluronic F-68, Triton
X-405, Tween-80, Polystep
B-1 o Polystep F-9. Se prefiere
usar el agente emulsionante en un 0,05-1,0% en peso
frente al ftalato de hidroxipropil metil celulosa. Si su contenido
es inferior al 0,05% en peso, se deteriora la estabilidad del HPMCP
estable al agua; y si excede del 1,0% en peso, las propiedades de
película se reducen cuando es aplicado como recubrimiento sobre el
comprimido. Para el neutralizante, puede usarse NH_{4}OH. Se
prefiere que su contenido sea de 1,6 a 4,0% en peso frente al
ftalato de hidroxipropil metil celulosa. Si es inferior al 1,6% en
peso, puede surgir un problema de estabilidad debido a que aumenta
el tamaño de las partículas; y si excede del 4,0% en peso el
comprimido puede despedir un olor a amoníaco debido al uso excesivo
de NH_{4}OH. En particular, se prefiere usar solución al 28% de
NH_{4}OH.
La etapa 2 es una etapa de intercambio iónico
para regular el contenido de electrolito que queda en
0-50 mS usando una membrana o resina de intercambio
iónico. Si el contenido de electrolito que queda está por encima de
este intervalo, se ha de usar una cantidad en exceso de resina de
intercambio iónico para eliminar el electrolito restante. Para la
resina de intercambio iónico, puede usarse resina de intercambio
catiónico, e.g. Dowex MR-3
(Sigma-Aldrich, US). Para la membrana, se recomienda
usar una con poros de un tamaño de 100 a 300 nm. Si el tamaño de
poros es inferior a 100 nm, se requiere un tiempo considerable para
eliminar el electrolito restante; y si excede de 300 nm, la
partícula de HPMCP puede atravesar la membrana, lo que puede causar
la reducción del contenido de sólidos. Aquí, el electrolito
restante significa el ion amonio que forma sal, y afecta a las
propiedades físicas del ftalato de hidroxipropil metil celulosa.
La presente invención incluye ftalato de
hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua preparado mediante
dichas etapas 1 y 2. El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua obtenido tiene de 100 a 1000 nm de tamaño de
partícula y contiene del 7 al 30% en peso de contenido de
sólidos.
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
preparado por medio de la presente invención no muestra
sedimentación de partículas cuando se almacena en agua durante un
tiempo prolongado y no se disuelve a pH 1,2 cuando se aplica como
recubrimiento al comprimido. Por consiguiente, puede ser usado como
material para recubrimiento entérico favorable para el medio
ambiente.
Se pretende que los ejemplos que siguen sean
ilustrativos de la presente invención, y no han de ser considerados
como limitantes del alcance de esta invention.
\vskip1.000000\baselineskip
400 g de agua destilada, 1,0 g de Pluronic
F-68 y 100 g de ftalato de hidroxipropil metil
celulosa (Pm 40.000-60.000, Samsung Fine Chemicals
Co., Ltd.) se pusieron en un reactor de 1 L equipado con un agitador
y se agitaron a 300-350 rpm. Se añadió lentamente a
esta solución NH_{4}OH al 28% (8 g) y la temperatura se subió a
60ºC. Después de agitar durante otras 4 ó 5 hr manteniendo la
temperatura, la concentración de ion amonio restante se reguló en
0,0-7 mS usando resina de intercambio iónico [Dowex
MR-3, Sigma-Aldrich, US].
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua preparado tenía un pH de 4,6 \pm 1,0, 25 \pm
5% de contenido de sólidos, 140 \pm 5 de índice de acidez y 300
\pm 50 nm de tamaño de partícula.
El pH fue medido con un pH-metro
de Orion Research, Inc. y el contenido de sólidos fue medido por
determinación gravimétrica. El índice de acidez representa la
distribución del grupo carboxilo por unidad de superficie. Se usó
KOH 0,1 N para determinar el índice de acidez, y se usaron THF y
metanol para disolver la muestra seca. El tamaño de partícula se
midió mediante dispersión de luz dinámica (DLS: dynamic light
scattering; Zetaplus, Brookhaven Instruments).
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua obtenido se preparó en forma de película de 1
cm \times 1 cm y se puso en una solución acuosa de pH 1,2. Cuando
se sacó al cabo de 2 hr, conservó la forma sin disolverse. El
ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua se
diluyó al 7% en peso con agua destilada y se aplicó como
recubrimiento sobre un comprimido usando un aparato
Hi-Coater (HCT Labo). La prueba de desintegración
(Pharmatest PTZ E) indicó que no había tenido lugar desintegración
durante 2 hr bajo un pH de 1,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron 400 g de agua destilada, 0,53 g de
Triton X405 y 106 g de ftalato de hidroxipropil metil celulosa (Pm
40.000-60.000, Samsung Fine Chemicals Co., Ltd.) en
un reactor de 1 L equipado con un agitador, y se agitó a
300-350 rpm a temperatura ambiente. Se añadió
lentamente a esta solución NH_{4}OH al 28% (10 g) y se agitó
durante otras 4 ó 5 hr. La concentración de ion amonio restante se
reguló en 0,0-7 mS usando resina de intercambio
iónico [Dowex MR-3, Sigma-Aldrich,
US].
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua preparado tenía 4,8 \pm 1,0 de pH, 19,9% de
contenido de sólidos, 145 de índice de acidez y 700 \pm 50 nm de
tamaño de partícula.
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua obtenido se preparó en forma de película de 1
cm \times 1 cm y se puso en una solución acuosa de pH 1,2. Cuando
se sacó al cabo de 2 hr, conservó la forma sin disolverse. El
ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua se
diluyó al 7% en peso con agua destilada y se aplicó como
recubrimiento sobre un comprimido usando un aparato
Hi-Coater (HCT Labo). La prueba de desintegración
(Pharmatest PTZ E) indicó que no había tenido lugar desintegración
en 2 hr bajo un pH 1,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron 400 g de agua destilada, 0,7 g de
Polystep B-1 y 100 g de ftalato de hidroxipropil
metil celulosa (Pm 40.000-60.000, Samsung Fine
Chemicals Co., Ltd.) en un reactor de 1 L equipado con un agitador,
y se agitó a 300-350 rpm a temperatura ambiente. Se
añadió lentamente a esta solución NH_{4}OH al 28% (11,5 g) y se
agitó durante otras 4 ó 5 hr. La concentración de ion amonio
restante se ajustó en 0,0-7 mS usando una membrana
(tamaño de poro: 200 nm). Dado que el agente emulsionante es
eliminado junto con el ion amonio restante, dicho agente
emulsionante fue repuesto continuamente para no alterar la
concentración de agente emulsionante.
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua preparado tenía 8 \pm 0,5 de pH, 20,0% de
contenido de sólidos, 140 de índice de acidez y 100 \pm 50 nm de
tamaño de partícula.
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua obtenido se preparó en forma de película de 1
cm \times 1 cm y se puso en una solución acuosa de pH 1,2. Cuando
se sacó al cabo de 2 hr, conservó la forma sin disolverse. El
ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua se
diluyó al 7% en peso con agua destilada y se aplicó como
recubrimiento sobre un comprimido usando un aparato
Hi-Coater (HCT Labo). La prueba de desintegración
(Pharmatest PTZ E) indicó que no había tenido lugar desintegración
en 2 hr bajo un pH de 1,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron 400 g de agua destilada, 0,5 g de
Tween-80 y 100 g de ftalato de hidroxipropil metil
celulosa (Pm 40.000-60.000, Samsung Fine Chemicals
Co., Ltd.) en un reactor de 1 L equipado con un agitador, y se
agitó a 300-350 rpm. Se añadió lentamente a esta
solución NH_{4}OH al 28% (8 g) y la temperatura se subió a 60ºC.
Después de agitar durante otras 4 ó 5 hr mientras se mantiene la
temperatura, la concentración de ion amonio restante se ajustó en
0,0-7 mS usando resina de intercambio iónico (Dowex
MR-3, Sigma-Aldrich, US).
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua preparado tenía 4,6 \pm 1,0 de pH, 25 \pm
5% de contenido de sólidos, 140 \pm 5 de índice de acidez y 500
\pm 50 nm de tamaño de partícula.
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua obtenido se preparó en forma de película de 1
cm \times 1 cm y se puso en una solución acuosa de pH 1,2. Cuando
se sacó al cabo de 2 hr, conservó la forma sin disolverse. El
ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua se
diluyó al 7% en peso con agua destilada y se aplicó como
recubrimiento sobre un comprimido usando un aparato
Hi-Coater (HCT Labo). La prueba de desintegración
(Pharmatest PTZ E) indicó que no había tenido lugar desintegración
en 2 hr bajo un pH de 1,2.
Se pusieron 400 g de agua destilada, 0,65 g de
Polystep F-9 y 106 g de ftalato de hidroxipropil
metil celulosa (Pm 40.000 - 60.000, Samsung Fine Chemicals Co.,
Ltd.) en un reactor de 1 L equipado con un agitador, y se agitó a
300-350 rpm a temperatura ambiente. Se añadió
lentamente a esta solución NH_{4}OH al 28% (10 g) y se agitó
durante otras 4 ó 5 hr. La concentración de ion amonio restante se
ajustó en 0,0-7 mS usando resina de intercambio
iónico (Dowex MR-3; Sigma-Aldrich,
US).
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua preparado tenía 4,8 \pm 1,0 de pH, 19,9% de
contenido de sólidos, 145 de índice de acidez y 200 \pm 50 mm de
tamaño de partícula.
El ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua obtenido se preparó en forma de película de 1 cm
\times 1 cm y se puso en una solución acuosa a pH 1,2. Cuando se
sacó al cabo de 2 hr, conservó la forma sin disolverse. El ftalato
de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua se diluyó al 7%
en peso con agua destilada y se aplicó como recubrimiento sobre un
comprimido usando un aparato Hi-Coater (HCT Labo).
La prueba de desintegración (Pharmatest PTZ E) indicó que no había
tenido lugar desintegración en 2 hr bajo un pH de 1,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
1
La patente de EE.UU. nº 5.560.930 describe el
método siguiente. Se emulsionan 0,3 kg de ftalato de hidroxipropil
metil celulosa disuelto en 9,7 kg de acetona en 10 kg de agua
destilada, agitando a 100 rpm. La emulsión preparada se destila
bajo presión reducida en las condiciones de 50ºC/-590 mm para
eliminar el disolvente orgánico.
Sin embargo, cuando los autores de la presente
invención siguieron este procedimiento, aunque no hubo problemas de
tamaño de partícula de látex o de dispersión, sí que hubo un
problema de estabilidad del producto después del emulsionamiento, y
fue difícil eliminar el disolvente orgánico. Especialmente, el
disolvente orgánico quedó en el producto final. Los autores de la
presente invención prepararon también película de 1 cm \times 1
cm con el ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersable en
agua obtenido y la pusieron en una solución acuosa de pH 1,2.
Cuando se sacó al cabo de 2 hr, la película se había disuelto.
También, los autores de la presente invención diluyeron el ftalato
de hidroxipropil metil celulosa dispersable en agua al 7% en peso
con agua destilada y lo aplicaron como recubrimiento sobre un
comprimido usando un Hi-Coater (HCT Labo). La
prueba de desintegración (Pharmatest PTZ E) indicó que había tenido
lugar desintegración en 2 hr a pH 1,2.
Como se explicó anteriormente, la presente
invención proporciona un nuevo tipo de método de preparación de
nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua, preparando partículas estables mediante la
introducción de un proceso de emulsionamiento en medio acuoso y
regulando el contenido de electrolito restante mediante un proceso
de intercambio iónico. Como resultado, la presente invención
resuelve el problema medioambiental del método convencional que usa
disolvente orgánico, manteniendo al mismo tiempo las propiedades
básicas del ftalato de hidroxipropil metil celulosa. Por
consiguiente, puede usarse como un nuevo concepto para un material
de recubrimiento entérico favorable para el medio ambiente.
Claims (6)
1. Un método de preparación de nanopartículas de
ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y
libres de disolventes, que comprende las etapas de:
- 1)
- emulsionar ftalato de hidroxipropil metil celulosa a una temperatura de 20 a 70ºC durante 4 a 6 hr, usando un agente emulsionante y NH_{4}OH; y
- 2)
- regular el contenido de electrolito restante en 0-50 mS usando una resina o una membrana de intercambio iónico.
2. El método de preparación de nanopartículas de
ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y
libres de disolventes según la reivindicación 1ª, en el que el
contenido de dicho agente emulsionante y NH_{4}OH en la etapa 1)
es de 0,05 a 1,0% en peso y de 1,6 a 4,0% en peso, frente al ftalato
de hidroxipropil metil celulosa, respectivamente.
3. El método de preparación de nanopartículas de
ftalato de hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y
libres de disolventes según la reivindicación 1ª o la reivindicación
2ª, en el que dicha resina de intercambio iónico de la etapa 2) es
una resina de intercambio catiónico y dicha membrana tiene poros de
un tamaño de 100 a 300 nm.
4. El método según las reivindicaciones 1ª a 3ª,
en el que las nanopartículas de ftalato de hidroxipropil metil
celulosa dispersables en agua y libres de disolventes resultantes
tienen un tamaño de partículas de 100 a 1000 nm y un contenido de
sólidos de 7 a 30% en peso.
5. Ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua preparado por el método de preparación según la
reivindicación 1ª.
6. Ftalato de hidroxipropil metil celulosa
dispersable en agua según la reivindicación 5ª, que tiene de 100 a
1000 nm de tamaño de partícula y de 7 a 30% en peso de contenido de
sólidos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2001-0070966A KR100461566B1 (ko) | 2001-11-15 | 2001-11-15 | 수계 분산 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트나노입자의 제조방법 |
| KR10-2001-0070966 | 2001-11-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2339636T3 true ES2339636T3 (es) | 2010-05-24 |
Family
ID=19715991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01274717T Expired - Lifetime ES2339636T3 (es) | 2001-11-15 | 2001-11-22 | Metodo de preparacion de nanoparticulas de ftalato hidroxipropil metil celulosa dispersables en agua y libres de disolventes. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6893493B2 (es) |
| EP (1) | EP1448604B1 (es) |
| JP (1) | JP4471655B2 (es) |
| KR (1) | KR100461566B1 (es) |
| CN (1) | CN1314709C (es) |
| DE (1) | DE60141227D1 (es) |
| ES (1) | ES2339636T3 (es) |
| TW (1) | TWI242575B (es) |
| WO (1) | WO2003042248A1 (es) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100511086B1 (ko) * | 2003-09-17 | 2005-08-30 | 삼성정밀화학 주식회사 | 장용성의 수계 분산 히드록시프로필 메틸셀룰로오스프탈레이트 나노입자의 제조방법 |
| KR20050080626A (ko) * | 2004-02-10 | 2005-08-17 | 삼성정밀화학 주식회사 | 수계분산 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트나노입자 조성물의 제조방법 |
| US8616967B2 (en) * | 2004-02-25 | 2013-12-31 | Cfph, Llc | System and method for convenience gaming |
| AR063704A1 (es) | 2006-09-14 | 2009-02-11 | Makhteshim Chem Works Ltd | Nanoparticulas de pesticida obtenida obtenidas a partir de microemulsiones y nanoemulsiones |
| WO2008032327A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Organic nanoparticles obtained from microemulsions by solvent evaporation |
| US7942738B2 (en) * | 2006-11-15 | 2011-05-17 | Cfph, Llc | Verifying a gaming device is in communications with a gaming server |
| WO2009123148A1 (ja) | 2008-03-31 | 2009-10-08 | 旭化成せんい株式会社 | セルロース誘導体微粒子、その分散液、その分散体及び診断薬 |
| CN101864083B (zh) * | 2010-05-22 | 2011-12-28 | 大连交通大学 | 甲基聚硅氧烷/SiO2复合微球的制备方法 |
| WO2012059936A1 (en) | 2010-11-03 | 2012-05-10 | Padma Venkitachalam Devarajan | Pharmaceutical compositions for colloidal drug delivery |
| US20120270078A1 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-25 | Glenn Godden | Liquid Battery Formed from Encapsulated Components |
| JP6626712B2 (ja) | 2012-05-02 | 2019-12-25 | キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ | 放出制御ポリマーの水性分散液並びにそのシェル及びカプセル |
| JP6079039B2 (ja) * | 2012-08-10 | 2017-02-15 | 王子ホールディングス株式会社 | 微細繊維状セルロース及びその製造方法 |
| CN105829352B (zh) * | 2013-09-23 | 2018-04-10 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 用于从反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法 |
| EP3065720A1 (en) | 2013-11-04 | 2016-09-14 | Capsugel Belgium NV | Methods and systems for improved bioavailability of active pharmaceutical ingredients including esomeprazole |
| US10022436B2 (en) | 2016-01-11 | 2018-07-17 | Verndari, Inc. | Microneedle compositions and methods of using same |
| JP6213641B2 (ja) * | 2016-09-07 | 2017-10-18 | 王子ホールディングス株式会社 | 微細繊維状セルロース |
| CN109970873B (zh) * | 2019-04-03 | 2021-06-18 | 湖南九典宏阳制药有限公司 | 一种药用辅料级微晶纤维素的制备方法 |
| CN116693703A (zh) * | 2023-07-12 | 2023-09-05 | 浦拉司科技（上海）有限责任公司 | 一种羟乙基纤维素去除金属离子的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5762224A (en) | 1980-10-01 | 1982-04-15 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of drug of enteric coating |
| JPS5855413A (ja) | 1981-09-25 | 1983-04-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 腸溶性マイクロカプセルの製法 |
| JPS58201724A (ja) * | 1982-05-17 | 1983-11-24 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 固形薬剤用コ−テイング剤組成物 |
| JPS61227524A (ja) * | 1985-03-30 | 1986-10-09 | Tooa Eiyoo Kk | プラゾシン製剤及びその製法 |
| JP3017906B2 (ja) * | 1993-10-08 | 2000-03-13 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング剤分散液 |
| US5560930A (en) * | 1993-12-27 | 1996-10-01 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Method for preparing aqueous emulsion for coating solid pharmaceutical preparations |
| JP3492787B2 (ja) * | 1994-04-15 | 2004-02-03 | 信越化学工業株式会社 | 固形製剤のコーティング用水性エマルジョンの濃縮方法 |
| JP3355593B2 (ja) * | 1994-08-19 | 2002-12-09 | 信越化学工業株式会社 | 固形腸溶製剤の製造方法 |
| DE19617716A1 (de) | 1996-05-03 | 1997-11-06 | Basf Ag | In wäßriger Lösung redispergierbare Polymerpulver |
| JPH107558A (ja) * | 1996-06-19 | 1998-01-13 | Eisai Co Ltd | 溶解性改善製剤 |
| US5851579A (en) * | 1996-10-28 | 1998-12-22 | Eastman Chemical Company | Aqueous enteric coating compositions |
| US6139875A (en) * | 1998-09-29 | 2000-10-31 | Eastman Chemical Company | Aqueous enteric coating composition and low gastric permeability enteric coating |
| KR100442112B1 (ko) * | 2001-10-08 | 2004-07-30 | 삼성정밀화학 주식회사 | 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트의 제조 방법 |
-
2001
- 2001-11-15 KR KR10-2001-0070966A patent/KR100461566B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-22 DE DE60141227T patent/DE60141227D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 US US10/250,790 patent/US6893493B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-22 JP JP2003544083A patent/JP4471655B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-22 ES ES01274717T patent/ES2339636T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 WO PCT/KR2001/002015 patent/WO2003042248A1/en not_active Ceased
- 2001-11-22 EP EP01274717A patent/EP1448604B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 CN CNB018237916A patent/CN1314709C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-28 TW TW091114458A patent/TWI242575B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI242575B (en) | 2005-11-01 |
| KR100461566B1 (ko) | 2004-12-14 |
| EP1448604B1 (en) | 2010-01-27 |
| JP4471655B2 (ja) | 2010-06-02 |
| DE60141227D1 (de) | 2010-03-18 |
| CN1314709C (zh) | 2007-05-09 |
| JP2005511797A (ja) | 2005-04-28 |
| US20050000388A1 (en) | 2005-01-06 |
| EP1448604A4 (en) | 2007-05-23 |
| KR20030040616A (ko) | 2003-05-23 |
| US6893493B2 (en) | 2005-05-17 |
| CN1558917A (zh) | 2004-12-29 |
| WO2003042248A1 (en) | 2003-05-22 |
| EP1448604A1 (en) | 2004-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6893493B2 (en) | Preparation method of solvent-free water-dispersible hydroxypropyl methyl cellulose phthalate nanoparticle | |
| JP2739896B2 (ja) | 超微粒子状物質の分散コロイド系の製造方法 | |
| US9139430B2 (en) | Composite nanogranules from polymer/inorganic nanoparticles, preparation method thereof and use of the same | |
| Angadi et al. | Interpenetrating polymer network blend microspheres of chitosan and hydroxyethyl cellulose for controlled release of isoniazid | |
| Vashist et al. | Interpenetrating biopolymer network based hydrogels for an effective drug delivery system | |
| US5733575A (en) | Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms | |
| US5750148A (en) | Method for preparing solid enteric pharmaceutical preparation | |
| CA2474934C (en) | Rapidly soluble film covering based on polyvinylalcohol-polyether graft copolymers combined with components containing hydroxyl, amide, or ester functions | |
| HU195109B (en) | Film-creating watery covering dispersion and process for its production | |
| CN1549702A (zh) | 口腔清新膜 | |
| Odeku et al. | Formulation and in vitro evaluation of natural gum-based microbeads for delivery of ibuprofen | |
| Soroushnai et al. | Development and evaluation of an anti-epileptic oral fast-dissolving film with enhanced dissolution and in vivo permeation | |
| Bodmeier et al. | Propranolol HCl release from acrylic films prepared from aqueous latexes | |
| CN100566755C (zh) | 包含活性剂的聚合物颗粒 | |
| US5356634A (en) | Controlled-release delivery system | |
| JP6027550B2 (ja) | 医薬剤形用の安定した保護被覆のための粉末被覆剤の製造 | |
| Kelbert et al. | Valuation of a cellulose acetate (CA) latex as coating material for controlled release products | |
| WO2012116941A1 (de) | Herstellung von pulverförmigen überzugsmitteln für stabile protektive überzüge für pharmazeutische dosierungsformen | |
| EP2822538B1 (de) | Herstellung von pharmazeutischen protektiven überzügen mit guter resistenz im neutralen milieu | |
| CN113797117B (zh) | 具有妆容保持力和喷射力的喷射剂型化妆料组合物 | |
| Gharge et al. | Polymers in modified release dosage forms | |
| WO2005074395A2 (en) | Method of preparing aqueous dispersion of hydroxypropyl methyl cellulose phthalate nanoparticle composition | |
| CN115551481A (zh) | 制备包含微粒的口腔薄膜的方法 | |
| Saraswathi et al. | Formulation and evaluation of Candesartan microspheres | |
| JP2000080048A (ja) | 水系腸溶性コ―テイング剤 |