ES2340190T3 - Procedimiento para la preparacion de dihidroxi esteres y sus derivados. - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (4) **(Ver fórmula)** que comprende la esterificación de un compuesto de la fórmula (2) **(Ver fórmula)** en presencia de un compuesto de la fórmula R''''-O-COR'' y una enzima lipasa o hidrolasa para formar de este modo el compuesto de la fórmula (4); en la que X representa un grupo enlazante hidrocarbilo opcionalmente sustituido R y R'''' representan independientemente cada uno un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, y R'' representa un hidrocarbilo opcionalmente sustituido.

Description

Procedimiento para la preparación de dihidroxi ésteres y sus derivados.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ciertos hidroxiésteres, y derivados de los mismos.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (4)
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que comprende la esterificación de un compuesto de la fórmula (2)
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en presencia de un compuesto de la fórmula R''-O-COR' y una enzima lipasa o hidrolasa, para formar de este modo el compuesto de la fórmula (4);
en la que X representa un grupo enlazante hidrocarbilo opcionalmente sustituido,
R y R'' representan independientemente cada uno un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, y
R' representa un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un grupo alquilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos de la fórmula 4 pueden sufrir una reducción estereoselectiva para producir un compuesto de la fórmula (1)
3
en la que X, R, R'' y R' son como se definió anteriormente.
Los grupos hidrocarbilo representados por X, R, R' ó R'' pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes, y pueden estar persustituidos, por ejemplo perhalogenados. Los ejemplos de sustituyentes incluyen halo, especialmente fluoro y cloro, alcoxi, tal como alcoxi C_{1-4}, y oxo.
Preferiblemente, X representa un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n}-, donde n es de 1 a 4, y lo más preferiblemente X representa un grupo de la fórmula -CH_{2}-.
R'' puede ser un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_{1-6}, o un grupo alquilcarbonilo, tal como un grupo alquil-C_{1-6}-carbonilo, por ejemplo un grupo CH_{3}(C=O)- ó CF_{3}(C=O)-. R'' es, lo más preferiblemente, un grupo vinilo o isopropenilo.
R representa preferiblemente un grupo alquilo C_{1-6}, que puede ser lineal o ramificado, y puede estar sustituido por uno o más sustituyentes. Lo más preferiblemente, R representa un grupo t-butilo.
R' puede representar un alquilo sustituido, a menudo un grupo alquilo C_{1-6}, tal como un grupo CF_{3}- ó CF_{3}CH_{2}-, pero es preferiblemente un grupo alquilo C_{1-6} sin sustituir, y lo más especialmente un grupo metilo.
La reducción estereoselectiva de los compuestos de la fórmula (4) emplea preferiblemente métodos de reducción química o microbiana, tales como hidrogenación, hidrogenación por transferencia, reducción con hidruros metálicos o deshidrogenasas. Los ejemplos de un procedimiento de hidrogenación adecuado tal como el descrito en Helv. Chim. Acta 69, 803, 1986 incluyen el uso de entre 0,01 y 10% (en peso) de catalizadores tales como platino, paladio o rodio sobre soportes heterogéneos tales como carbón, alúmina, sílice usando hidrógeno molecular a entre 100 kPa y 1 MPa (1 y 10 bares) en un disolvente tal como metanol, etanol, t-butanol, dimetilformamida, éter t-butilmetílico, tolueno o hexano. Alternativamente, se pueden usar catalizadores de hidrogenación homogéneos tales como los descritos en la patente europea EP0583171.
Los ejemplos de procedimientos adecuados de hidrogenación por transferencia química incluyen los descritos en Zassinovich, Mestroni y Gladiali, Chem. Rev. 1992, 92, 1051, o por Fuji et al en J. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996, Los procedimientos de hidrogenación por transferencia química preferidos emplean complejos ligados quirales de metales de transición, tales como rutenio o rodio, especialmente complejos aromáticos quirales de rutenio neutros ligados con diaminas. Preferiblemente, tal hidrogenación por transferencia química emplea un ácido, especialmente una sal de formiato tal como formiato de trietilamonio, como fuente de hidrógeno.
Se pueden usar reactivos de hidruros metálicos tales como los descritos en Tet. 1993, 1997, Tet. Asymm. 1990, 1, 307, o J. Am. Chem. Soc. 1998, 110, 3560.
Los ejemplos de reducciones microbianas adecuadas incluyen poner en contacto el compuesto de la fórmula (4) con un organismo que posee las propiedades de un microorganismo seleccionado entre Beauveria, preferiblemente Beauveria bassiana, Pichia, preferiblemente Pichia angusta o Pichia pastoris, trehalophila, haplophila o membranefaciens, Candida, preferiblemente Candida humicola, solani, guillermondii, diddenssiae o friedrichii, Kluyveromyces, preferiblemente Kluyveromyces drosophilarum, o Torulaspora, preferiblemente Torulaspora hansenii. La reducción se puede conseguir poniendo en contacto los compuestos de la fórmula (4) con una enzima extraída de los microorganismos precedentes. Lo más preferiblemente, los compuestos de la fórmula (4) se ponen en contacto con un microorganismo seleccionado entre Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosopliarum y Torulospora hansenii, o un extracto de los organismos
precedentes.
La reducción se lleva a cabo, lo más preferiblemente, usando células enteras de los organismos, ya que esto evita la necesidad de separar la enzima deseada, y proporciona co-factores para la reacción.
Se puede usar cualquiera de las especies anteriores, pero se ha encontrado que se pueden conseguir altas conversiones y alta selectividad mediante el uso de la enzima o las células enteras de Pichia angusta.
En general, con las enzimas se usa un co-factor, normalmente NAD(P)H (nicotinamida adenina dinucleótido o nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) y un sistema para regenerar el co-factor, por ejemplo glucosa y glucosa deshidrogenasa, para manejar la reacción. Como están presentes co-factores y mecanismos de reducción adecuados en las células enteras, se prefiere usar las células enteras en un medio nutriente que contiene preferiblemente una fuente de carbono adecuada, que puede incluir uno o más de lo que sigue: un azúcar, p.ej. maltosa, sacarosa o preferiblemente glucosa, un poliol, p.ej. glicerol o sorbitol, ácido cítrico, o un alcohol inferior, por ejemplo metanol o etanol.
Si se pretenden cultivar células enteras durante la reacción, deben estar presentes fuentes de nitrógeno y fósforo y elementos traza en el medio. Estos pueden ser los usados normalmente en el cultivo del organismo.
El procedimiento se puede llevar a cabo añadiendo un compuesto de la fórmula (4) a un cultivo del organismo en crecimiento en un medio capaz de proporcionar soporte al crecimiento, o a una suspensión de las células vivas en un medio que contiene preferiblemente una fuente de carbono pero que carece de uno o más nutrientes necesarios para el crecimiento. También se pueden usar células muertas, a condición de que las enzimas y co-factores necesarios estén presentes; Si fuera necesario, estos se pueden añadir a las células muertas.
Si se desea, las células pueden ser inmovilizadas sobre un soporte, el cual se pone en contacto con el compuesto de la fórmula (4), preferiblemente en presencia de una fuente de carbono adecuada, como se describió previamente.
El pH es adecuadamente 3,5 a 9, por ejemplo 4 a 9, preferiblemente 6,5 como máximo y más preferiblemente 5,5 como máximo. Muy adecuadamente, se usa un pH de 4 a 5. El procedimiento se puede llevar a cabo adecuadamente a una temperatura de 10 a 50ºC, preferiblemente 20 a 40ºC y más preferiblemente 25 a 35ºC. Se prefiere operar bajo condiciones aeróbicas si están presentes células vivas enteras de los organismos mencionados anteriormente. Se emplea adecuadamente una tasa de aireación equivalente a 0,01 a 1,0 volúmenes de aire medidos a temperatura y presión estándar por volumen del medio de cultivo por minuto, a las condiciones mencionadas anteriormente de pH y temperatura, pero se apreciará que es posible una variación considerable. Se pueden usar condiciones similares de pH, temperatura y aireación durante el crecimiento de los organismos si esto se lleva a cabo de manera separada del procedimiento.
Se pueden aislar las enzimas purificadas por medios conocidos, adecuadamente centrifugando una suspensión de células desintegradas y separando una disolución transparente del residuo, separando la enzima deseada de la disolución, por ejemplo mediante cromatografía de intercambio iónico, adecuadamente con elución desde la columna con un líquido de fuerza iónica creciente y/o por precipitación selectiva mediante la adición de un material iónico, por ejemplo sulfato de amonio. Tales operaciones se pueden repetir si se desea mejorar la pureza.
La reducción microbiana de los compuestos de la fórmula (4) se prefiere particularmente.
En la esterificación de los compuestos de la fórmula (2) se prefiere transesterificar con otro éster, que está presente en al menos equivalencia molar con respecto al alcohol, y es adecuadamente un éster vinílico (ya que el subproducto, acetaldehído, no está involucrado en una reacción inversa). Alternativamente, se puede usar un anhídrido tal como anhídrido acético o anhídrido trifluoroacético, o un éster tal como acetato de etilo, o un éster fluorado tal como acetato de trifluoroetilo. Se prefiere que la reacción de esterificación regioespecífica se lleve a cabo en un disolvente orgánico que contenga menos que 1% (en peso) de agua, tal como acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, éter terc-butilmetílico, tolueno, butanona, pentanona o hexanona a una temperatura de preferiblemente 20 a 75ºC, más preferiblemetne 25 a 50ºC. Los ésteres son preferiblemente ésteres de ácidos alcanoicos inferiores que tienen 2 a 8 átomos de carbono, o derivados sustituidos de los mismos. Opcionalmente se puede emplear una atmósfera inerte, por ejemplo se puede hacer pasar una corriente de nitrógeno a través de la disolución.
Las enzimas pueden ser proporcionadas como tales o como células enteras que las comprenden. Se prefiere que estén inmovilizadas, para facilitar su separación del producto y, si se desea, su reutilización.
Las enzimas preferidas incluyen lipasas tales como lipasa pancreática porcina, lipasa de Candida cylindracea, lipasa de Pseudomonas fluorescens, fracción B de Candida antarctica tal como la disponible bajo la marca registrada Chirazyme L2, las de Humicola lanuginosa, por ejemplo la comercializada bajo la marca registrada Lipolase, o las de Pseudomonas, por ejemplo la comercializada bajo la marca registrada SAM II, y más preferiblemente las de Candida antarctica, por ejemplo la comercializada bajo la marca registrada Chirazyme.
Los compuestos de la fórmula (1) en los que R' es CH_{3}, R es hidrocarbilo opcionalmente sustituido, X es
-(CH_{2})_{n}- y n es 1 a 4 se preparan adecuadamente a partir de los compuestos de la fórmula (4). Preferiblemente, R es t-butilo y lo más preferiblemente, X es -CH_{2}-.
Los compuestos de la fórmula (1) son compuestos intermedios útiles para la preparación de compuestos farmacéuticos. Comúnmente, se hacen reaccionar con un grupo protector para restos 1,3-dihidroxi, tal como 2,2-dimetoxipropano, para formar una acetonida como se describe en Synthesis 1998, 1713. El grupo R'-(C=O)- se puede retirar selectivamente después mediante el tratamiento con una disolución alcohólica débilmente básica, p.ej. una disolución de K_{2}CO_{3} como se describe en la patente de EE.UU. 5.278.313, o una lipasa, bien en disolución acuosa o bien en una disolución orgánica que contiene suficiente agua para apoyar la hidrólisis, para formar un compuesto de la
fórmula (5):
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Ejemplo Ilustrativo 1
Preparación de (3R,5S) 3,5,6-trihidroxihexanoato de t-butilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, con agitación, se cargaron 20 ml de acetonitrilo, 0,405 g (0,662 mmoles) de di-mu-clorobis[(p-cimeno)clororutenio (II)], y 0,492 g (1,34 mmoles) de (1S,2S)-(+)-N-(4-toluenosulfonil)-1,2-difeniletilendiamina. La disolución se desoxigenó purgando con nitrógeno, y después de esto manteniendo un goteo. Al recipiente de reacción se le cargó una disolución desoxigenada de 26 g (0,119 mol) de (5S) 3-ceto-5,6-dihidroxihexanoato de t-butilo ópticamente puro en 15 ml de acetonitrilo, y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después se añadieron 65 ml de una mezcla 5:2 (mol/mol) de ácido fórmico destilado y trietilamina a lo largo de un periodo de 10 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. A esta disolución se le añadieron lentamente 80 ml de diclorometano y 120 ml de bicarbonato de sodio saturado. Se cargaron 70 g de cloruro de amonio a la capa acuosa y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se lavó tres veces más con 90 ml de acetato de etilo, las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se retiró el disolvente para dar 21,1 g de un aceite en bruto que contenía principalmente (3R,5S) 3,5,6-trihidroxihexanoato de t-butilo. La relación de diastereómeros se determinó por ^{13}CNMR y fue 5,2 : 1 (3R:5S) : (3S:5S). El material se usó en bruto en la siguiente reacción, pero podría ser purificado por cromatografía en columna.
Preparación de (3R,5S) 6-acetoxi-3,5-dihidroxihexanoato de t-butilo
En un matraz de fondo redondo de 1 L, con agitación, se cargaron 700 ml de tetrahidrofurano y 70,7 g (0,32 mol) de (3R,5S) 3,5,6-trihidroxihexanoato de t-butilo, 41 ml (0,46 mol) de acetato de vinilo y 6,3 g de la lipasa soportada Chirazyme L2^{TM}. Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, se retiró la lipasa por filtración con un tamiz y los volátiles se retiraron por destilación a vacío. La masa del aceite en bruto fue 78,7 g y se determinó que el componente mayoritario era (3R,5S) 6-acetoxi-3,5-dihidroxihexanoato de t-butilo. Este material se usó directamente en la siguiente etapa.
Preparación de ácido (4R,6S)-6-[(acetiloxi)metil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acético, éster 1,1-dimetiletílico
En un matraz de fondo redondo de 1 litro, con agitación, se cargaron 78,7 g de (3R,5S) 6-acetoxi-3,5-dihidroxihexanoato de t-butilo, 800 ml de 2,2-dimetoxipropano y 5,7 g de ácido p-toluenosulfónico. Después de 35 minutos, la masa de reacción se concentró a la mitad de su volumen y se añadieron 300 ml de diclorometano y 300 ml de bicarbonato de sodio 1M. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó tres veces más con 150 ml de acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y los volátiles se retiraron por destilación a vacío. Se obtuvieron 92 g de un aceite en bruto. Este se purificó primero haciéndolo pasar a través de una columna corta de sílice flash y eluyendo con hexano y después hexano:acetato de etilo 85:15 (v/v), y después cristalizando el material 3 veces a partir de hexano para dar 22,17 g de ácido (4R,6S)-6-[(acetiloxi)metil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acético, éster 1,1-dimetiletílico, el cual se determinó por GC quiral que era 99,9% puro.
Preparación de ácido (4R,6S)-6-(hidroximetil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acético, éster 1,1-dimetiletílico
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, con agitación, se cargaron 22,17 g de ácido (4R,6S)-6-[(acetiloxi)metil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acético, éster 1,1-dimetiletílico, 250 ml de metanol y 5,05 g de carbonato de potasio machacado. La reacción se agitó durante 35 minutos hasta que la hidrólisis fue completa, después se retiró el carbonato de potasio por filtración con un tamiz, se concentró la masa de reacción y se añadieron 150 ml de salmuera al 5% (en peso) y 150 ml de tolueno. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó dos veces más con 250 ml de tolueno. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron tres veces con salmuera al 15% (en peso) y el disolvente se retiró por destilación a vacío para dar 17,78 g de un aceite transparente, el cual se determinó que era >99% de ácido (4R,6S)-6-(hidroximetil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acético, éster 1,1-dimetiletílico.
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Ejemplo 2
Preparación de (5S) 6-acetoxi-5-hidroxi-3-cetohexanoato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, con agitación, se cargaron 2,32 g (0,0106 moles) de (5S) 5,6-dihidroxi-3-cetohexanoato de terc-butilo, 40 ml de tetrahidrofurano, 0,98 ml (0,0106 moles) de acetato de vinilo y 0,22 g de la lipasa soportada Chirazyme L2^{TM}. Después de 20 minutos, la lipasa se retiró por filtración con un tamiz y los volátiles se retiraron por destilación a vacío, para dar 2,96 g de un aceite en bruto que se caracterizó por NMR como (5S) 6-acetoxi-5-hidroxi-3-cetohexanoato de terc-butilo.
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Ejemplo Ilustrativo 3
Preparación de (3R,5S) 3,5,6-trihidroxihexanoato de t-butilo
Se cultivó Pichia angusta NCYC R230 (depositada bajo las provisiones del Tratado de Budapest de fecha 18 de mayo de 1995) en un sistema multifermentador Braun Biostat Q en el siguiente medio (por litro): glucosa 40 g; MgSO_{4}, 1,2 g; K_{2}SO_{4}, 0,21 g; KH2PO4, 0,69 g; H_{3}PO_{4} (concentrado), 1 ml; extracto de levadura (Oxoid), 2 g; FeSO_{4}.7H_{2}O, 0,05 g; agente antiespumante (EEA 142 Foammaster), disolución de elementos traza, 1 ml (esta disolución contenía por litro CuSO_{4}.5H_{2}O, 0,02 g; MnSO_{4}.4H_{2}O, 0,1 g; ZnSO_{4}.7H_{2}O, 0,1 g; CaCO_{3}, 1,8 g.
Cada uno de los 4 fermentadores se cargó con 250 ml de medio y se esterilizó por tratamiento en autoclave. El pH se ajustó a 4,5 usando una disolución de hidróxido de amonio 7 molar, la temperatura se fijó en 28ºC, el flujo de aire se fijó a 300 ml/minuto y la velocidad del agitador se fijó en 1200 rpm. Los fermentadores fueron inoculados con células tomadas de placas de agar (2% de agar) que comprendían el mismo medio que el descrito anteriormente, excepto que la concentración de glucosa era 20 g/litro. Después de 22 horas de cultivo en los fermentadores, la reacción de biorreducción se inició mediante la adición de (5S) 3-ceto-5,6-dihidroxihexanoato de t-butilo; dos de los fermentadores se cargaron con 3,75 ml cada uno y los otros dos se cargaron con 5 ml cada uno.
La reacción continuó durante 78 horas más hasta el 100% de conversión del substrato. Durante este periodo, el cultivo se alimentó con una disolución al 50% de glucosa a una tasa de 1-3 gramos de glucosa/litro de cultivo/hora para mantener la viabilidad de las células y proporcionar una fuente de poder reductor. Las reacciones fueron terminadas mediante la retirada de las células por centrifugación. Al sobrenadante exento de células recuperado se le añadió cloruro de sodio hasta una concentración final de 20% p/v y la mezcla se extrajo tres veces con un volumen igual de acetonitrilo. Los extractos de acetonitrilo reunidos se secaron con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida en un evaporador rotatorio (temperatura del baño de agua 45ºC) para dar un aceite amarillo pálido viscoso. La identidad del producto de cada reacción se confirmó como (3R,5S) 3,5,6-trihidroxihexanoato de t-butilo, y el exceso diastereomérico de cada una de las muestras se da en la tabla presentada a continuación.
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Ejemplo ilustrativo 4
Preparación de (3R,5S) 3,5,6-trihidroxihexanoato de t-butilo
Se cultivó Pichia angusta NCYC R320 (depositada bajo las provisiones del Tratado de Budapest de fecha 18 de mayo de 1995) en un sistema multifermentador Braun Biostat Q en el siguiente medio (que contenía, por litro): glucosa, 20 g; sulfato de amonio, 10 g; extracto de levadura (Oxoid), 2 g; MgSO_{4}.7H_{2}O, 1,2 g; KH_{2}PO_{4}, 0,69 g; K_{2}SO_{4}, 0,21 g; FeSO_{4}.7H_{2}O, 0,05 g; H_{3}PO_{4} (concentrado), 1 ml; agente antiespumante EEA 142 "foammaster", 0,5 ml; disolución de elementos traza, 1 ml (esta disolución contenía por litro Ca(CH_{3}CO_{2})_{2}, 2,85 g; ZnSO_{4}.7H_{2}O, 0,1 g; MnSO_{4}.H_{2}O 0,075 g, CuSO_{4}.5H_{2}O, 0,02 g; ácido sulfúrico (concentrado), 1 ml).
Un fermentador se cargó con 250 ml de medio y se esterilizó por tratamiento en autoclave. El pH se ajustó a 5,0 usando una disolución de hidróxido de sodio 2 molar. La temperatura se fijó en 28ºC, el flujo de aire se fijó a 250 ml minuto^{-1} y la velocidad del agitador se fijó en 1200 rpm. El fermentador fue inoculado con 2,5 ml de una suspensión de células en agua desionizada estéril preparada a partir de una placa de agar de Pichia angusta NCYC R320. Después de 17 horas de cultivo, la biorreducción se inició mediante la adición de 6,36 g de 5(S) 3-ceto-5,6-dihidroxihexanoato de t-butilo como una disolución acuosa. Al mismo tiempo, se inició una alimentación de glucosa al fermentador a una tasa de 2 g de glucosa L^{-1} h^{-1}.
La reacción continuó durante 78 horas más, punto en el cual se hubo alcanzado una conversión del substrato de 96%. El material de partida y el producto se detectaron por HPLC (columna Hichrom S5 CN-250A, temperatura 35ºC, fase móvil: TFA acuoso (0,1%):acetonitrilo 95:5, caudal 1 ml min^{-1}, volumen de inyección 5 ml, detector de índices de refracción).
La reacción fue terminada mediante la retirada de las células por centrifugación a 4000 x g durante 20 minutos. El pH del sobrenadante exento de células recuperado se ajustó a 7,5 usando NaOH 2M. Se disolvió MgSO_{4}.1,6H_{2}O (15% p/v en base a anhidro) en el sobrenadante exento de células y la disolución resultante se extrajo dos veces con un volumen igual de 2-pentanona. Las fases de disolvente se recogieron y el disolvente se retiró a presión reducida en un evaporador rotatorio a 45ºC, dando un aceite viscoso naranja. Este se redisolvió en 50 ml de 2-pentanona destilada, seca, y de nuevo se retiró el disolvente por evaporación rotatoria para proporcionar 3,5,6-trihidroxihexanoato de t-butilo (5,08 g, 80% de rendimiento aislado).
El exceso diastereomérico se determinó como sigue; una muestra de 3,5,6-trihidroxihexanoato de t-butilo (30 mg) se derivatizó por reacción durante al menos 10 minutos a temperatura ambiente en un exceso de anhídrido trifluoroacético, el exceso de anhídrido se retiró bajo una corriente de nitrógeno seco y el aceite residual se diluyó con diclorometano (1 ml). La muestra se analizó usando una columna Chiralcel Dex CB (25 metros) a una temperatura de 140ºC (isotérmica). Los diastereómeros eluyeron a 14,4 minutos (diastereómero 3R,5S) y 15,7 minutos (diastereómero 3S,5S). Se encontró por este método que el exceso diastereomérico de la muestra era 99,7%.

Claims (5)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (4)
6
que comprende la esterificación de un compuesto de la fórmula (2)
7
en presencia de un compuesto de la fórmula R''-O-COR' y una enzima lipasa o hidrolasa para formar de este modo el compuesto de la fórmula (4);
en la que
X representa un grupo enlazante hidrocarbilo opcionalmente sustituido
R y R'' representan independientemente cada uno un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, y
R' representa un hidrocarbilo opcionalmente sustituido.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que R' representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R' es CH_{3}, R es t-butilo y X es -CH_{2}-.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R'' es un grupo vinilo o isopropenilo.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la enzima se selecciona del grupo que consiste en lipasa pancreática porcina, lipasa de Candida cylindracea, lipasa de Pseudomonas fluorescens, fracción B de Candida antarctica y lipasa de Humicola lanuginosa.
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