ES2341509T3 - Sal de un derivado de acido 7-isoindolino-quinoloncarboxilico, su monohidrato y composiciones que lo contienen como ingredientes activos. - Google Patents

Sal de un derivado de acido 7-isoindolino-quinoloncarboxilico, su monohidrato y composiciones que lo contienen como ingredientes activos. Download PDF

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Shoichi Hamamoto
Kazuya Hayashi
Kazuko Takaoka
Hiroko Matsukura
Minako Yotsuji
Kenji Yonezawa
Katsuji Ojima
Tamotsu Takamatsu
Kyoko Taya
Hirohiko Yamamoto
Taro Kiyoto
Hironori Kotsubo
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Abstract

Metanosulfonato de ácido (R)-1-Ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1 H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.

Description

Sal de un derivado de ácido 7-isoindolino-quinoloncarboxílico, su monohidrato y composiciones que lo contienen como ingredientes activos.
Campo técnico
Esta invención se refiere a una sal de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(-metil-2,3)-dihidro-1H-5-isoindolil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico, su monohidrato y una composición que lo comprende como ingrediente activo.
Este compuesto es un derivado de ácido 7-isoindolino-quinoloncarboxílico perteneciente a la fórmula general [1]
1
donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R^{2} representa un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo o heterocíclico sustituido o no sustituido; R^{3} representa al menos un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi o alquiltio sustituidos o no sustituidos, un grupo nitro, un grupo ciano, grupos acilo, grupos hidroxilo protegidos o no protegidos y grupos amino protegidos o no protegidos o sustituidos o no sustituidos; R^{4} representa al menos un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi o alquiltio substituidos o no sustituidos, grupos hidroxilo o imino protegidos o no protegidos, grupos amino protegidos o no protegidos o sustituidos o no sustituidos, grupos alquilideno, un grupo oxo y grupos que forman cada uno un anillo de cicloalcano con el átomo de carbono al que se une R^{4}; R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector de amino o un grupo alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo o arilo sustituido o no sustituido; R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, alcoxi o alquiltio sustituido o no sustituido, un grupo protegido o no protegido hidroxilo o amino o un grupo nitro; y A representa CH o C-R^{7} donde R^{7} representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo, alcoxi o alquiltio sustituido o no sustituido o un grupo hidroxilo protegido o no protegido.
Técnica anterior
En cuanto al procedimiento para producir un compuesto de fórmula general [1], se conoce el procedimiento descrito en el documento WO97/29102. Es decir, dicha publicación describe que un compuesto de fórmula general [1] se puede producir sometiendo un derivado de 5-halogenoisoindolina representado por la siguiente fórmula general [4] o su sal:
2
donde R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados que se han mencionado antes y X^{1} representa un átomo de halógeno, a reacción de litiación o de Grignard y después de eso a reacción con un borato de trialquilo para formar un derivado de ácido isoindolino-5-borónico representado por la siguiente fórmula general [2c] o su sal:
3
donde R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados que se han mencionado antes y R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y con posterioridad haciendo reaccionar el derivado de ácido isoindolino-5-borónico o su sal con un ácido 7-halogenoquinoloncarboxílico representado por la siguiente fórmula general [3b]:
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4 
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donde R^{1}, R^{2}, R^{6} y A tienen los mismos significados que se han mencionado antes y X^{3} representa un átomo de halógeno, en presencia de un complejo de paladio tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) o similares.
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Entre los compuestos de fórmula general [1], el ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico representado por la fórmula:
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5
(referido más adelante como T-3811) es un compuesto con una actividad excelente contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas y se desea el desarrollo de un procedimiento para producirlo industrialmente.
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Por otra parte, T-3811 tiene una baja solubilidad en la proximidad del pH neutro, de manera se desea el aumento de la solubilidad a un pH fisiológicamente aceptable.
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Descripción de la invención
Los autores de la presente invención ha examinado diferentes sales de T-3811 que no se conocían con anterioridad, y han encontrado consiguientemente que entre ellos, el metanosulfonato de T-3811 tiene una solubilidad mucho mayor a un pH fisiológicamente aceptable que las otras sales de T-3811 y adicionalmente que el hidrato del metanosulfonato de T-3811 no tiene polimorfismos y tiene una buena estabilidad frente a la humedad, y por tanto, tiene una enorme utilidad como composición, particularmente como sustancia de partida de preparación, con lo que se ha completado esta invención.
En cuanto al procedimiento para producir industrialmente un derivado de ácido 7-isoindolino-quinoloncarboxílico de fórmula general [1] incluyendo T-3811, se describe que una reacción de acoplamiento entre un derivado de ácido representado por la siguiente fórmula general [2]:
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6
donde R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados que se han mencionado antes y R^{8} y R^{9} representan un átomo de hidrógenos o grupos alquilo inferior o forman un anillo que comprende el átomo de boro cuando se toman juntos, y un ácido quinoloncarboxílico sustituido con un grupo eliminable en la posición 7 representado por la siguiente fórmula general [3]:
7 
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donde R^{1}, R^{2}, R^{6} y A tienen los mismos significados que se han mencionado antes y X^{2} representa un grupo eliminable, se puede llevar a cabo en presencia de paladio metálico.
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Además, se describe que un derivado de ácido isoindolino-5-borónico representado por la siguiente fórmula general [2a]:
8 
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donde R^{3}, R^{a} y R^{5} tienen los mismos significados que se han mencionado antes y Z representa un grupo alquileno se puede obtener fácilmente no mediante la boración convencional a través de reacción de litiación o de Grignard sino mediante la reacción de un derivado de 5-halogenoisoindolina representado por la siguiente fórmula general [4]:
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donde R^{3}, R^{4}, R^{5} y X^{1} tienen los mismos significados que se han mencionado antes, con un dialcoxiborano o un alcoxidiborano en presencia de un catalizador de paladio, y adicionalmente que el compuesto de fórmula general [2a] se puede aplicar, sin aislarlo, a la denominada reacción en un recipiente mediante la cual el compuesto de fórmula general [3] se hace reaccionar para producir un derivado de ácido 7-isoindolino-quinoloncarboxílico representado por la fórmula general [1].
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Asimismo, se describe que un derivado de ácido 1-alquilisoindolino-5-borónico representado por la siguiente fórmula general [2b]:
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10 
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donde R^{4a} representa un grupo alquilo y R^{5}, R^{8} y R^{9} tienen los mismos significados que se han mencionado antes es un intermedio para producir un derivado de ácido 7-isoindolino-quinoloncarboxílico representado por la siguiente fórmula general [1a]:
11
donde R^{4a}, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y A tienen los mismos significados que se han mencionado antes entre los compuestos de fórmula general [1].
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Por otra parte, se describe que un derivado de 1-alquil-5-halogenoisoindolina representado por la siguiente fórmula general [4a]:
12
donde R^{4a}, R^{5} y X^{1} tienen los mismos significados que se han mencionado antes, se puede producir utilizando un derivado de 4-halogenobencilamina como sustancia de partida.
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Además, se describe que como procedimiento para producir un derivado de ácido 7-bromo-quinoloncarboxílico representado por la siguiente fórmula general [3a] que es un intermedio útil para producir T-3811:
13
donde R^{1b} representa un grupo protector de carboxilo; R^{7a} representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido; y R^{2a} representa un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocíclico sustituido o no sustituido, un procedimiento donde un éster de ácido 2,4-dibromo-3-hidroxibenzoico se utiliza como sustancia de partida y que es a través de diversos intermedios como se menciona más adelante es un excelente procedimiento de producción industrial.
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En la presente memoria, a no ser que se especifique lo contrario, el término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; el término "grupo alquilo" significa grupo alquilo C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo o similares; el término "grupo alquenilo" significa un grupo alquenilo C_{2}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo o similares; el término "grupo alquilideno" significa un grupo alquilideno C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metileno, etilideno, propilideno, isopropilideno, butilideno, hexilideno, octilideno o similares; el término "grupo cicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o similares; el término "anillo de cicloalcano" significa un anillo de cicloalcano C_{3}-C_{6}, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano o similares; el término "grupo alquileno" significa un grupo alquileno C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, etileno, trimetileno, tetrametileno, 1,2-dimetiletileno, 1,3-dimetiltrimetileno, 1,1,2,2-tetrametiletileno o similares; el término "grupo alcoxi" significa un grupo alcoxi C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi o similares; el término "grupo alcoxicarbonilo" significa un grupo alcoxi-CO-(donde el alcoxi representa el grupo alcoxi C_{1-10} de cadena lineal o ramificada anteriormente mencionado), por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxi-carbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo o similares; el término "grupo alquilamino" significa un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino o similares; el término "grupo alquiltio" significa un grupo alquil(C_{1}-C_{10})tio de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio, octiltio o similares; el término "grupo alquilsulfonilo" significa un grupo alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, heptilsulfonilo, octilsulfonilo o similares; el término "grupo acilo" significa, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{5} de cadena lineal o ramificada tal como acetilo, etilcarbonilo o similares o un grupo aroilo tal como benzoilo, naftilcarbonilo o similares; el término "grupo arilo" significa, por ejemplo, un grupo fenilo o naftilo; el término "grupo arilsulfonilo" significa, por ejemplo, un grupo fenilsulfonilo o naftilsulfonilo; el término "grupo aralquilo" significa, por ejemplo, un grupo bencilo, fenetilo, difenilmetilo o trifenilmetilo; el término "grupo heterocíclico" significa un anillo de 4 miembros, 5 miembros o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como heteroátomo que forma el anillo o uno de sus anillos condensados, por ejemplo, un grupo oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, piridilo, quinolilo, pirimidinilo o morfolinilo.
Por otra parte, en la presente memoria, el término "inferior" significa de 1 a 5 átomos de carbono, siempre que el término "inferior" en el término "alquenilo inferior" signifique de 2 a 5 átomos de carbono.
Los grupos protectores para el grupo amino, el grupo alquil(inferior)amino y el grupo imino incluyen todos los grupos convencionales utilizables como grupos protectores de amino, y se mencionan, por ejemplo, grupos acilo tales como tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, o-bromobenciloxicarbonilo, (mono-, di-, tri-)cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, terc-amiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, pivaloilo y similares; grupos aralquilo inferior tales como bencilo, difenilmetilo, tritilo y similares; grupos ariltio tales como 2-nitrofeniltio, 2,4-dinitrofeniltio y similares; grupos alquil- o aril-sulfonilo tales como metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; grupos di-alquil(inferior)amino-alquilideno inferior tales como N,N-dimetilaminometileno y similares; grupos ar-alquilideno inferior tales como bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftilmetileno y similares; grupos alquilideno heterocíclicos que contienen nitrógeno tales como 3-hidroxi-4-piridilmetileno y similares; grupos cicloalquilideno tales como ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclo-pentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno y similares; grupos diaril- o di-ar-alquil inferior-fosforilo tales como difenilfosforilo, dibencilfosforilo y similares; grupos alquilo heterocíclico que contienen oxígeno tales como 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo y similares; grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo y similares; etc.
Los grupos protectores para el grupo carboxilo incluyen todos los grupos convencionales utilizables como grupos protectores de carboxilo y se mencionan, por ejemplo, grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo, terc-butilo y similares; grupos arilo tales como fenilo, naftilo y similares; grupos ar-alquilo inferior tales como bencilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, bis(p-metoxifenil)metilo y similares; grupos acil-alquilo inferior tales como acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, p-metanosulfonilbenzoilmetilo y similares; grupos heterocíclico que contienen oxígeno tales como 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo y similares; grupos halogenoalquilo inferior tales como 2,2,2-tricloroetilo y similares; grupos alquilsilil-alquilo inferior tales como 2-(trimetilsilil)etilo y similares; grupos aciloxi-alquilo inferior tales como acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo y similares; grupos heterocíclico-alquilo inferior que contienen nitrógeno tales como ftalimidometilo, succinimidometilo y similares; grupos cicloalquilo tales como ciclohexilo y similares; grupos alcoxi inferior- alquilo inferior tales como metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo y similares; grupos ar-alcoxi inferior-alquilo inferior tales como benciloximetilo y similares; grupo alquil(inferior)tioalquilo inferior tales como metiltiometilo, 2-metiltioetilo y similares; grupos ariltioalquilo inferior tales como feniltiometilo y similares; grupos alquenilo inferior tales como 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo y similares; grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, terc-butilmetoxifenilsililo y similares.
Los grupos protectores para el grupo hidroxilo incluyen todos los grupos convencionales utilizables como grupos protectores de hidroxilo y se mencionan, por ejemplo, grupos acilo tales como benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)-etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxi-carbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo y similares; grupos alquilo inferior tales como metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo y similares; grupos alquenilo inferior tales como alilo y similares; grupos ar-alquilo inferior tales como bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, tritilo y similares; grupos heterocíclico que contienen oxígeno y que contienen azufre tales como tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y similares; grupos alcoxi inferior- y alquil(inferior)tio-alquilo inferior tales como metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo y similares; grupos alquil(inferior)- y aril-sulfonilo tales como metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, terc-butilmetoxifenilsililo y similares; etc.
El sustituyente del grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo o heterocíclico para R^{2}; el sustituyente del grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, alquiltio o amino para R^{3}; el sustituyente del grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alquiltio o amino para R^{4}; el sustituyente del grupo alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo o arilo para R^{5}; el sustituyente del grupo alquilo, alcoxi o alquiltio para R^{6}; el sustituyente del grupo alquilo, alcoxi o alquiltio para R^{7}; y el sustituyente del grupo alquilo para R^{7a} incluyen átomos de halógeno, un grupo ciano, grupos carboxilo protegidos o no protegidos, grupos hidroxilo protegidos o no protegidos, grupos amino protegidos o no protegidos, grupos alquil(inferior)amino protegidos o no protegidos, grupos alquilo inferior, grupos alcoxi inferior, grupos alcoxi(inferior)carbonilo, grupos arilo, grupos cicloalquilo, grupos alquenilo inferior y grupos alquilo inferior sustituidos con átomos de halógeno, y los grupos R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{7a} pueden estar sustituidos con uno o dos o más de estos grupos.
Por otra parte, como sustituyente del alquilo para R^{7a} es preferible un átomo de halógeno.
El anillo que comprende el átomo de boro que forman R^{8} y R^{9} cuando se toman juntos incluye anillos de 5 miembros a 8 miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionados entre un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno como heteroátomo que forma el anillo y sus anillos condensados, por ejemplo, 1,3,2-dioxaborolano, 1,3,2-dioxaborinano, 1,3,5,2-dioxazaborinano, 1,3,5,2-trioxaborinano, 1,3,6,2-trioxaborocano, 1,3,6,2-dioxazaborocano y similares.
El grupo eliminable para X^{2} incluye átomos de halógeno tales como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo y similares; grupos alquilsulfoniloxi sustituidos con halógeno o no sustituidos tales como metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi y similares; y grupos arilsulfoniloxi tales como p-fluorofenilsulfoniloxi y similares.
Como grupo alquilo para R^{4a}, es preferible un grupo alquilo inferior.
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I. Procedimiento para producir un compuesto de fórmula general [1] y procedimiento para producir un compuesto de fórmula general [2a] Procedimiento de Producción IA 
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Procedimiento de Producción IB
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8} R^{9}, X^{1}, X^{2}, A y Z tienen los mismos significados que se han mencionado antes.
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Los compuestos de fórmulas generales [1], [2], [2a], [3], [4], [5a] y [5b] pueden encontrase en formas de sales. En cuanto a las sales, se pueden mencionar sales conocidas usualmente en grupos alcalinos tales como grupos amino y similares y en grupos ácidos tales como grupos hidroxilo, grupos carboxilo y similares. En cuanto a las sales en grupos alcalinos, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares; sales con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético y similares; y sales con ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico, ácido naftalenosulfónico y similares. Por otra parte, las sales en grupos ácidos, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares; sales con metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio y similares; sales con amonio; sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-b-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilenodiamina y similares; etc.
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Procedimiento de Producción IA (1) Procedimiento para producir compuesto de fórmula general [1] o su sal
El compuesto de fórmula general [1] o su sal se pueden producir sometiendo un compuesto de fórmula general [2] o su sal y un compuesto de fórmula general [3] o su sal a una reacción de acoplamiento utilizando paladio metálico en presencia o ausencia de una base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción no está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, agua; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de etilenglicol, dimetil Cellosolve y similares; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo y similares; cetonas tales como acetona, metiletilcetona y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
La base que se utiliza, si se desea, en esta reacción incluye, por ejemplo, acetato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina y similares. La cantidad de la base utilizada es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 3 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [3] o su sal.
El paladio metálico utilizado en esta reacción incluye, por ejemplo, carbón activado con paladio, negro de paladio y similares. La cantidad del paladio metálico utilizado es al menos 0,00001 moles, preferiblemente de 0,001 a 0,05 moles, por mol del compuesto de fórmula general [3] o su sal.
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula general [2] o su sal es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente 1,0 a 1,5 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [3] o su sal.
Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en una atmósfera de un gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) a 50-170ºC durante 1 minuto a 24 horas.
Incidentemente, el compuesto de fórmula general [3] o su sal se pueden producir, por ejemplo, mediante el método descrito en el documento WO97/29102.
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Procedimiento de Producción IIA (2.1) Procedimiento para producir compuesto de fórmula general [2a] o su sal
El compuesto de fórmula general [2a] o su sal se pueden producir haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general [4] o su sal con un dialcoxiborano de fórmula general [5a] o un alcoxidiborano de fórmula general [5b] en presencia o ausencia de una base utilizando a catalizador de paladio seleccionados entre paladio metálico, sales de paladio y complejos de paladio.
El disolvente que se utiliza en esta reacción puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, ciclohexano y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de etilenglicol, dimetil Cellosolve y similares; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo y similares; cetonas tales como acetona, metiletilcetona y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
La base que se utiliza, si se desea, en esta reacción incluye, por ejemplo, acetato de potasio, terc-butóxido de potasio, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, tributilamina, trietil-amina y similares. La cantidad de la base utilizada es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 3 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [4] o su sal.
El paladio metálico utilizado en esta reacción incluye, por ejemplo, paladio metálico tal como carbón activado con paladio, negro de paladio y similares; la sal de paladio incluye, por ejemplo, sales inorgánicas de paladio tales como paladio cloruro y similares y sales orgánicas de paladio tales como acetato de paladio y similares; y el complejo de paladio incluye, por ejemplo, complejos orgánicos de paladio tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaladio (II) y similares. La cantidad utilizada de un catalizador de paladio seleccionado entre paladio metálico, sal de paladio y complejo de paladio puede ser al menos 0,00001 moles, preferiblemente de 0,001 a 0,05 moles, por mol del compuesto de fórmula general [4] o su sal.
El dialcoxiborano que se utiliza en esta reacción incluye, por ejemplo, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, catecolborano y similares, y el alcoxidiborano incluye, por ejemplo, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabarolan-2-il-4',4',5',5'-tetrametil-1',3',2'-dioxaborolano y similares.
Su cantidad utilizada es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente 1,0 a 1,5 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [4] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera de un gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) a 0-150ºC, preferiblemente a 80-110ºC, durante 1-24 horas.
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(2.2) Procedimiento para producir compuesto de fórmula general [1] o su sal
El compuesto de fórmula general [1] o su sal se pueden producir añadiendo el compuesto de fórmula general [2a] o su sal producido en el apartado (2.1) anterior sin aislar la mezcla de reacción y, si fuera necesario, añadiendo adicionalmente un catalizador de paladio, añadiendo a esto el compuesto de fórmula general [3] o su sal en presencia o ausencia de una base en una atmósfera de un gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno), y sometiéndola adicionalmente a reacción.
Cuando los compuestos de fórmulas generales [2], [2a], [3] y [4] o sus sales en el procedimiento de producción anteriormente mencionado tienen isómeros (por ejemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros y similares), se pueden utilizar estos isómeros, y se pueden utilizar sus solvatos, hidratos y cristales de diferentes formas.
Además, los grupos amino de los compuestos de fórmulas generales [2], [2a], [3] y [4] o sus sales se pueden proteger previamente con un grupo protector convencional y el grupo protector se puede separar de una manera conocida per se después de la reacción.
El compuesto producido de este modo de fórmulas generales [1] o su sal se puede aislar y purificar de al menos una manera convencional tal como extracción, cristalización, cromatografía en columna o similares.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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II. Procedimiento para producir derivado de ácido 1-alquilisoindolino-5-borónico Procedimiento de Producción IIA
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donde R^{4a}, R^{5}, R^{8}, R^{9} y X^{1} tienen los mismos significados que se han mencionado antes, R^{5a} representa un grupo alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo o arilo sustituido o no sustituido, y R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo.
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Los compuestos de fórmulas generales [2b], [4a], [6], [7], [8], [9] y [10] se pueden utilizar también en forma de sales, y en cuanto a las sales, se pueden mencionar usualmente sales conocidas como grupos alcalinos tales como grupo amino y similares y en grupos ácidos tales como un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y similares. La sal en el grupo alcalino incluye, por ejemplo, sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares; sales con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético y similares; y sales con ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico, ácido naftalenosulfónico y similares. Además, la sal en el grupo ácido incluye, por ejemplo, sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares; sales con metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio y similares; sales con amonio; sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-b-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilenodiamina y similares; etc.
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(1) Procedimiento para producir el compuesto de fórmula general [9] o su sal
El compuesto de fórmula general [9] o su sal se pueden producir haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general [10] o su sal con dióxido de carbono, un éster de ácido fórmico halogenado o un éster de ácido carbónico en presencia de una base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, ciclohexano y similares; éteres tales como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano y similares; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
La base que se utiliza en esta reacción incluye, por ejemplo, reactivos alquilmetálicos o arilmetálicos tales como n-butil litio, terc-butil litio, fenil litio, metil litio y similares; y bases amídicas tales como diisopropilamiduro de litio, bistrimetilsililamiduro de litio y similares.
El éster de ácido fórmico halogenado incluye, por ejemplo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo y similares.
El éster ácido carbónico incluye, por ejemplo, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, carbonato de difenilo y similares.
Las cantidades utilizadas de la base y el dióxido de carbono, el éster de ácido fórmico halogenado o el éster de ácido carbónico son de al menos 2 moles, preferiblemente de 2 a 3 moles, por mol del compuesto de fórmula general [10] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente de -70 a 20ºC, preferiblemente de -50 a 0ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [9] o su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción subsiguiente.
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(2) Procedimiento para producir el compuesto de fórmula general [8] o su sal
El compuesto de fórmula general [8] o su sal se pueden producir sometiendo el compuesto de fórmula general [9] o su sal a una reacción de halogenación.
El disolvente que se utiliza en esta reacción puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, ácidos carboxílicos tales como ácido acético y similares; hidrocarburos halogenados tales como tetracloruro de carbono y similares; ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y similares; agua; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
El agente halogenante que se utiliza en esta reacción incluye, por ejemplo, halógenos tales como cloro, bromo, yodo y similares; compuestos halogenados orgánicos tales como N-bromosuccinimida, ácidos isocianúricos halogenados tales como N-bromoisocianurato de sodio y similares; etc.
La cantidad de agente halogenante utilizado es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 1,5 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [9] o su sal.
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Esta reacción se puede llevar a cabo de -10 a 100ºC, preferiblemente de 0 a 30ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [8] o su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción subsiguiente.
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(3) Procedimiento para producir el compuesto de fórmula general [4a] o su sal
El compuesto de fórmula general [4a] o su sal se pueden producir reduciendo el compuesto de fórmula general [8] o su sal para producir un compuesto de fórmula general [6] o su sal y después de eso sometiendo el compuesto de fórmula general [6] o su sal a reacción de cierre del anillo o alternativamente sometiendo a cierre del anillo el compuesto [8] o su sal para producir un compuesto de fórmula general [7] o su sal y después de eso sometiendo el compuesto de fórmula general [7] o su sal a reacción de reducción.
El disolvente que se utiliza en esta reacción de reducción puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, dimetiléter de dietilenglicol y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; agua; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
El agente reductor que se utiliza en esta reacción incluye, por ejemplo, metales alcalinos tales como litio, sodio, potasio y similares; metales alcalinotérreos tales como magnesio, calcio y similares; metales y sus sales tales como cinc, aluminio, cromo, titanio, hierro, samario, selenio, hidrosulfito de sodio y similares; hidruros metálicos tales como hidruro de diisobutilaluminio, hidruro trialquilaluminio, compuesto hidruro de estaño, hidrosilano y similares; compuestos de complejo con borohidruro tales como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio, borohidruro de calcio y similares; compuestos de complejo con hidruro aluminio tales como hidruro litio y aluminio y similares, etc.; boranos; alquilboranos; y similares.
La cantidad del agente reductor utilizado en esta reacción varía dependiendo de la clase de agente reductor; no obstante, se requieren al menos 0,25 moles y, por ejemplo, en el caso del compuesto de complejo con hidruro de boro, la cantidad anterior es de al menos 0,25 moles, preferiblemente de 0,25 a 2 moles, por mol del compuesto de fórmula general [8] o [7] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente de -20 a 100ºC, preferiblemente 0 a 50ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
El disolvente que se utiliza en esta reacción de cierre del anillo puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, dimetiléter de dietilenglicol y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares, amidas tales como N,N-dimetilformamida y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; agua; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
Cuando el compuesto de fórmula general [8] o su sal se somete a reacción de cierre del anillo para producir un compuesto de fórmula general [7] o su sal, o cuando el compuesto de fórmula general [6] o su sal se somete a activación de su grupo hidroxilo y después de eso a reacción de cierre del anillo para producir un compuesto de fórmula general [4a] o su sal, la base que se utiliza si se desea incluye, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, terc-butóxido sodio, terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio y similares, y la cantidad de la base utilizada es al menos igual a la
cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 1,5 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [8] o [6] o su sal.
Además, en cuanto al catalizador que se utiliza si se desea, se utiliza usualmente un catalizador transferencia de fase conocido de sal de amonio cuaternario; no obstante, son preferibles bromuro de tetra-n-butilamonio, hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio y similares. La cantidad del catalizador utilizado es de 0,01 a 0,2 moles por mol del compuesto de fórmula [8] o [6] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente de 0 a 100ºC, preferiblemente de 0 a 30ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [4a] o su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción subsiguiente.
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(4) Procedimiento para producir el compuesto de fórmula general [2b] o su sal
El compuesto de fórmula general [2b] o su sal se pueden producir sometiendo el compuesto de fórmula general [4a] o su sal a boración.
Específicamente, de acuerdo con, por ejemplo, el método descrito en Jikken Kagaku Koza, 4^{a} edición, Vol. 24, páginas 61-90 (1992), se puede obtener sometiendo un compuesto de fórmula [4b] o su sal a reacción de litiación o de Grignard y después de eso a reacción con un borato de trialquilo.
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El disolvente que se utiliza en esta reacción puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, ciclohexano y similares; éteres tales como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano y similares; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
El agente de litiación que se utiliza en esta reacción incluye, por ejemplo, reactivos de alquilmetales tales como n-butil litio, terc-butil litio, fenil litio, metil litio y similares; y bases amídicas tales como diisopropilamiduro de litio, bistrimetilsililamiduro de litio y similares. Por otra parte, el reactivo de Grignard se puede obtener haciendo reaccionar magnesio metálico con el compuesto representado por la fórmula general [4a] o su sal.
El borato de trialquilo que se utiliza en esta reacción incluye, por ejemplo, borato de trimetilo, borato de trietilo, borato de triisopropilo, borato de tributilo y similares.
La cantidad utilizada del agente de litiación, magnesio metálico o borato de trialquilo es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 2 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [4a] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente de -70 a 50ºC, preferiblemente de -60 a 0ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [2b] o su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción subsiguiente.
El compuesto de fórmula general [2b] o su sal obtenidos de este modo se pueden someter, por ejemplo, a protección o desprotección para convertirlo en el otro compuesto de fórmula general [2b] o su sal.
Cuando los compuestos de fórmula general [2b], [4a], [6], [7], [8], [9] y [10] o sus sales en el procedimiento de producción anteriormente mencionado tienen isómeros (por ejemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros y similares), se pueden utilizar estos isómeros, y también se pueden utilizar sus solvatos, hidratos y cristales de diferentes formas.
Cuando los compuestos de fórmulas generales [4a], [6], [7], [8], [9] y [10] o sus sales tienen un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, también es posible proteger previamente estos grupos con un grupo protector convencional y separar el grupo protector después de reaccionar de una manera conocida per se.
A continuación, se explica el procedimiento para producir un compuesto de fórmula general [1a] o su sal utilizando el compuesto de fórmula general [2b] o su sal como sustancia de partida.
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Procedimiento de Producción IIB
17
donde R^{1} R^{2}, R^{4a}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, X^{3} y A tienen los mismos significados que se han mencionado antes.
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El compuesto de fórmula general [1a] o su sal se pueden obtener sometiendo un compuesto de fórmula general [3b] o su sal y el compuesto de fórmula general [2b] o su sal a una reacción de acoplamiento utilizando un catalizador de complejo de paladio en presencia o ausencia de una base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, agua; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de etilenglicol, dimetil Cellosolve y similares; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo y similares; cetonas tales como acetona, metiletilcetona y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
La base que se utiliza, si se desea, en esta reacción incluye, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina y similares.
El catalizador de complejo de paladio que se utiliza en esta reacción incluye, por ejemplo, sales inorgánicas de paladio tales como cloruro de paladio y similares; sales orgánicas de paladio tales como acetato de paladio y similares; y complejos orgánicos de paladio tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaladio (II) y similares.
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula general [2b] o su sal es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente 1,0 a 1,5 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [3b] o su sal.
Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo usualmente en una atmósfera de un gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) de 50 a 170ºC durante 1 minuto a 24 horas.
La sal del compuesto de fórmula general [1a] incluye, por ejemplo, las mismas sales que se han mencionado antes para los compuestos de fórmulas generales [2b], [4a], [6], [7], [8], [9] y [10].
El compuesto de fórmula general [3b] o su sal se pueden producir, por ejemplo, mediante el método descrito en el documento WO97/29102.
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III. Procedimiento para producir un derivado de 1-alquil-5-halogenoisoindolina Procedimiento de Producción IIIA
18
donde R^{48}, R^{5} y X^{1} tienen los mismos significados que se han mencionado antes; R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo; e Y representa un grupo eliminable.
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El grupo eliminable para Y incluye, por ejemplo, átomos de halógeno; grupos alquil(inferior)sulfoniloxi tales como metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi y similares; grupos arilsulfoniloxi tales como fenilsulfoniloxi, naftilsulfoniloxi y similares; etc.
Además, en cuanto a los grupos alquilo para R^{5b}, R^{5c}y R^{5d}, se prefieren grupos alquilo inferior tales como un grupo metilo y similares.
Los compuestos de fórmulas generales [12] y [11] se pueden convertir también en sus sales, y en cuanto a las sales, se pueden mencionar usualmente sales conocidas en grupos alcalinos tales como un grupo amino y similares. En cuanto a las sales en los grupos alcalinos, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares; sales con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético y similares; sales con ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico, ácido naftalenosulfónico y similares; etc.
Además, las sales de los compuestos de fórmulas generales [6] y [4a] en el presente procedimiento de producción incluyen las mismas sales que se han mencionado para el Procedimiento de Producción IIA.
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(1) Procedimiento para producir el compuesto de fórmula general [6] o su sal
El compuesto de fórmula general [6] o su sal se pueden producir haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [12] o su sal con un formaldehído o su derivado en presencia de un aril litio.
El disolvente que se utiliza en esta reacción puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, ciclohexano y similares; éteres tales como éter dietílico, éter n-dibutílico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano y similares. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
El aril litio que se utiliza en esta invención incluye, por ejemplo, fenil litio, bifenil litio, naftil litio y similares.
El formaldehído o su derivado incluye, por ejemplo, formaldehído, paraformaldehído, trioxano y similares.
Las cantidades utilizadas del aril litio y el formaldehído o su derivado son de al menos 2 moles, preferiblemente 2 a 5 moles, por mol del compuesto de fórmula general [12] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente de -70 a 50ºC, preferiblemente de -30 a 30ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [6] o su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción subsiguiente.
Por otra parte, el grupo protector de amino se puede someter a una reacción de eliminación después de la reacción y se puede introducir un nuevo grupo protector de amino.
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(2) Procedimiento para producir el compuesto de fórmula general [11] o su sal
El compuesto de fórmula general [11] o su sal se pueden producir haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [6] o su sal con un agente halogenante, un agente sulfonilante o similares en presencia o ausencia de una base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, ciclohexano y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida y similares; ésteres tales como acetato de etilo y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
Por otra parte, la base que se utiliza, si fuera necesario, incluye, por ejemplo, bases orgánicas e inorgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno (DBU), piridina, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio y similares.
El agente halogenante incluye, por ejemplo, oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo y similares.
El agente sulfonilante incluye, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y similares.
La cantidad utilizada del agente halogenante o del agente sulfonilante y la cantidad utilizada de la base, si fuera necesario, son al menos iguales a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 5 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [6] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente de -10 a 100ºC, preferiblemente de 0 a 50ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
La sal del compuesto obtenido de fórmula general [11] o su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción subsiguiente.
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(3) Procedimiento para producir el compuesto de fórmula general [4a] o su sal
El compuesto de fórmula general [4a] o su sal se pueden producir sometiendo el compuesto de fórmula general [11] o su sal a una reacción de cierre del anillo en presencia de una base y en presencia o ausencia de un catalizador.
El disolvente que se utiliza en esta reacción puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, ciclohexano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, dietilenglicol dimetiléter, di-n-butilo éter y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; agua; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
La base que se utiliza en esta reacción incluye, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio y similares.
En cuanto al catalizador que se utiliza, si fuera necesario, se utilizan catalizadores de transferencia de fase usualmente sales de amonio cuaternario conocidas. No obstante, preferiblemente, se mencionan bromuro de tetra-n-butilamonio, hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio y similares.
La cantidad de la base utilizada es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 10 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [11] o su sal, y la cantidad del catalizador que se utiliza, si fuera necesario, es de 0,01 a 0,2 moles por mol del compuesto de fórmula general [11] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente de 0 a 100ºC, preferiblemente de 0 a 40ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
El compuesto de fórmula general [4a] o su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción subsiguiente.
Además, si fuera necesario, después de la eliminación del grupo protector de R^{5}, se puede introducir un nuevo grupo protector en el compuesto de fórmula general [4a] o su sal teniendo en cuenta la posterior ruta de producción.
Cuando los compuestos de fórmulas generales [4a], [6], [11] y [12] o sus sales en el procedimiento de producción anteriormente mencionado tienen isómeros (por ejemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros y similares), se pueden utilizar estos isómeros. Asimismo, se pueden utilizar los solvatos, hidratos y cristales de diferentes formas.
Por otra parte, cuando los compuestos de fórmulas generales [4a], [6], [11] y [12] o sus sales tienen un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, es posible proteger previamente estos grupos con un grupo protector convencional y eliminar el grupo protector después de la reacción de una manera conocida per se.
A continuación, se explica un procedimiento para producir un compuesto de fórmula general [1a] o su sal utilizando el compuesto de fórmula general [4a] o su sal como sustancia de partida.
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Procedimiento de Producción IIIB
19
donde R^{1}, R^{2}, R^{4a}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, A, X^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que se han mencionado antes.
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(1) Procedimiento para producir el compuesto de fórmula general [2b] o su sal
El compuesto de fórmula general [2b] o su sal se pueden producir sometiendo el compuesto de fórmula general [4a] o su sal a boración.
Específicamente, se puede obtener sometiendo el compuesto de fórmula general [4a] o su sal a reacción de litiación o de Grignard de acuerdo con, por ejemplo, el método descrito en Jikken Kagaku Koza, 4^{a} edición, Vol. 24, páginas 61-90 (1992), y después de eso a reacción con borato de trialquilo.
El disolvente que se utiliza en esta reacción puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, ciclohexano y similares; éteres tales como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano y similares; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
El agente de litiación que se utiliza en esta reacción incluye, por ejemplo, reactivos alquilmetálicos o arilmetálicos tales como n-butil litio, terc-butil litio, fenil litio, metil litio y similares; y bases amídicas tales como diisopropilamiduro de litio, bistrimetilsililamiduro de litio y similares. Por otra parte, el reactivo de Grignard se puede obtener haciendo reaccionar magnesio metálico con el compuesto representado por la fórmula [4a] o su sal.
El borato de trialquilo que se utiliza en esta reacción incluye, por ejemplo, borato de trimetilo, borato de trietilo, borato de triisopropilo, borato de tributilo y similares.
Las cantidades utilizadas del agente de litiación, el magnesio metálico y el borato de trialquilo son al menos iguales a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 2 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [4a] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente de -70 a 50ºC, preferiblemente de -60 a 0ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [2b] o su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción subsiguiente.
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(2) Procedimiento para producir el compuesto de fórmula general [1a] o su sal
El compuesto de fórmula general [1a] o su sal se pueden obtener sometiendo el compuesto de fórmula general [2b] o su sal y el compuesto de fórmula general [3] o su sal a una reacción de acoplamiento utilizando un catalizador de paladio en presencia o ausencia de una base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción no está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, agua; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dimetiléter, dietiléter de etilenglicol, etilenglicol dimetilo éter y similares; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo y similares; cetonas tales como acetona, metiletilcetona y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
La base que se utiliza, si se desea, en esta reacción incluye, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina y similares, y la cantidad de la base utilizada es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente 2 a 5 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [3] o su sal.
Por otra parte, el catalizador de paladio que se utiliza en esta reacción incluye, por ejemplo, paladio metálico tal como carbón activado con paladio, negro de paladio y similares; sales inorgánicas de paladio tales como paladio cloruro y similares; sales orgánicas de paladio tales como acetato de paladio y similares; y complejos de paladio orgánicos tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) y similares.
La cantidad utilizada del catalizador de paladio es de al menos 0,00001 moles, preferiblemente de 0,001 a 0,05 moles, por mol del compuesto de fórmula general [3] o su sal.
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula general [2b] o su sal es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente 1,0 a 1,5 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [3] o su sal.
Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo usualmente en una atmósfera de un gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) de 50 a 170ºC durante 1 minuto a 24 horas.
Las sales de los compuestos de fórmulas generales [1a], [2b] y [3] en los Procedimiento de Producción IIIB incluyen las mismas sales que se han explicado antes.
El compuesto de fórmula general [3] o su sal se pueden producir, por ejemplo, mediante el método descrito en el documento WO97/29102.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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IV. Procedimiento para producir el derivado de ácido 7-bromoquinoloncarboxílico Procedimiento de Producción IVA
20
donde R^{1b}, R^{2a} y R^{7a} tienen los mismos significados que se han mencionado antes; R^{1a} representa un grupo protector de carboxilo; y X representa un átomo de halógeno.
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Los compuestos de fórmulas generales [3a] y [13] a [19] se pueden convertir en sus sales, y en cuanto a estas sales, se pueden mencionar sales conocidas usualmente en grupos alcalinos tales como un grupo amino y similares y en grupos ácidos tales como un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y similares. Las sales en los grupos alcalinos incluyen, por ejemplo, sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares; sales con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético y similares; y sales con ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico, ácido naftalenosulfónico y similares. Asimismo, las sales en los grupos ácidos incluyen, por ejemplo, sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares; sales con metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio y similares; sales con amonio; sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-b-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilenodiamina y similares; etc.
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(1) Procedimiento para producir el compuesto de fórmula general [15] o su sal
El compuesto de fórmula general [15] o su sal se pueden producir haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general [13] o su sal con un compuesto de fórmula general [14] en presencia o ausencia de una base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, ciclohexano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como dimetiléter, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; agua; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados. Por otra parte, cuando se utiliza agua como disolvente, resulta eficaz el uso de un catalizador de transferencia de fase usualmente conocido.
El catalizador de transferencia de fase utilizado incluye, por ejemplo, sales de amonio cuaternario tales como bromuro de tetrametilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, hidrogenosulfato de tetrabutilamonio y similares. Cuando se utiliza el catalizador de transferencia de fase, la cantidad utilizada del mismo es al menos de 0,1 moles, preferiblemente de 0,3 a 1,0 moles, por mol del compuesto de fórmula general [13] o su sal.
En cuanto a la base que se utiliza, si se desea, se mencionan hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio y similares.
Las cantidades utilizadas de la base y del compuesto de fórmula general [14] es cada una al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 10 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [13] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente de 0 a 180ºC durante 5 minutos a 30 horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [15] o su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción subsiguiente.
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(2) Procedimiento para producir el compuesto de fórmula general [16] o su sal
El compuesto de fórmula general [16] o su sal se pueden obtener sometiendo el compuesto de fórmula general [15] o su sal a una reacción de eliminación del grupo protector de carboxilo convencional.
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(3) Procedimiento para producir el compuesto de fórmula general [17] o su sal
El compuesto de fórmula general [17] o su sal se pueden obtener sometiendo el compuesto de fórmula general [16] o su sal a una reacción de cetoesterificación conocida usualmente en este campo.
(3-a) El compuesto de fórmula general [17] o su sal se pueden obtener activando el grupo carboxilo del compuesto de fórmula general [16] o su sal de acuerdo con el método descrito en Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 18, página 72 (1979), por ejemplo, convirtiendo el grupo carboxilo en una amida de ácido en forma activa o similares utilizando N,N'-carbonildiimidazol, y haciendo reaccionar después de eso las especies activadas con una sal de magnesio de un monoéster de ácido malónico.
El disolvente que se utiliza en esta reacción no está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; y amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
La cantidad utilizada de la sal de magnesio de un monoéster de ácido malónico es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 2 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [16] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente de 0 a 100ºC, preferiblemente 10 a 80ºC, durante 5 minutos a 30 horas.
(3-b) Alternativamente, el compuesto de fórmula general [17] o su sal se pueden obtener, por ejemplo, convirtiendo el grupo carboxilo del compuesto de fórmula general [16] o su sal en un haluro de ácido utilizando un agente halogenante tal como cloruro de tionilo o similares, haciendo reaccionar después de eso el haluro de ácido con una sal de un diéster de ácido malónico con a metal tal como sodio, etoximagnesio o similares, y sometiendo después el producto de reacción a eliminación parcial del grupo protector de carboxilo y a reacción de descarbonilación utilizando ácido p-toluenosulfónico o ácido trifluoroacético en un disolvente que contiene agua.
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El disolvente que se utiliza en la reacción del haluro de ácido con la sal metálica de un diéster de ácido malónico no está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente a la reacción, y específicamente incluye los mismos disolventes que en el apartado (3-a) anterior.
La cantidad utilizada de la sal metálica de un diéster de ácido malónico es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 3 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [16] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente de -50 a 100ºC durante 5 minutos a 30 horas.
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(4) Procedimiento para producir el compuesto de fórmula general [19] o su sal
(4-a) El compuesto de fórmula general [19] o su sal se pueden obtener haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [17] o su sal con un ortoéster tal como ortoformiato de metilo, ortoformiato de etilo o similares en anhídrido acético y después de eso haciendo reaccionar el producto de reacción con un compuesto de fórmula general [18] o su sal.
El disolvente que se utiliza en esta reacción no está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de etilenglicol, metil Cellosolve y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
La cantidad utilizada del ortoester es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 10 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [17] o su sal. Estas reacciones se pueden llevar a cabo usualmente de 0 a 150ºC, preferiblemente de 50 a 150ºC, durante 20 minutos a 50 horas.
Con el fin de hacer reaccionar con posterioridad el compuesto de fórmula general [18] o su sal, es suficiente utilizar este compuesto de fórmula general [18] o su sal en una cantidad al menos igual a la cantidad molar del compuesto de fórmula general [17] o su sal y es suficiente llevar a cabo la reacción usualmente de 0 a 100ºC, preferiblemente de 10 a 60ºC, durante 20 minutos a 30 horas.
(4-b) Alternativamente, el compuesto de fórmula general [19] o su sal se puede obtener también haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [17] o su sal con un acetal tal como dimetilacetal de N,N-dimetilformamida, dietilacetal de N,N-dimetilformamida o similares en presencia o ausencia de un anhidruro de ácido tal como anhídrido acético o similares y después de eso haciendo reaccionar el producto de reacción con el compuesto de fórmula general [18] o su sal.
Cuando se utiliza el anhidruro de ácido, la cantidad utilizada del mismo es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 5 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [17] o su sal.
El disolvente que se utiliza en esta reacción no está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente a la reacción, y específicamente incluye los mismos disolventes que en el apartado (4-a) anterior.
La cantidad utilizada del acetal es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente aproximadamente 1 a 5 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [17] o su sal.
Estas reacciones se pueden llevar a cabo usualmente de 0 a 100ºC, preferiblemente de 20 a 85ºC, durante 20 minutos a 50 horas.
Con el fin de hacer reaccionar con posterioridad el compuesto de fórmula general [18] o su sal, es suficiente utilizar este compuesto de fórmula general [18] o su sal en una cantidad al menos igual a la cantidad molar del compuesto de fórmula general [17] o su sal y es suficiente llevar a cabo la reacción usualmente de 0 a 100ºC, preferiblemente de 10 a 60ºC durante 20 minutos a 30 horas.
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(5) Procedimiento para producir el compuesto de fórmula general [3a] o su sal
El compuesto de fórmula general [3a] o su sal se pueden obtener sometiendo un compuesto de fórmula general [19] o su sal a una reacción de cierre del anillo en presencia o ausencia de una sal fluoruro o una base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción no está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; éteres tales como dioxano, anisol, dimetiléter de dietilenglicol, dimetil Cellosolve y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; agua; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
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La sal fluoruro que se utiliza, si se desea, en esta reacción incluye, por ejemplo, fluoruro de sodio, fluoruro de potasio y similares.
La base que se utiliza, si se desea, en esta reacción incluye, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio y similares.
Las cantidades utilizadas de la sal fluoruro y de la base es cada una al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente 1,0 a 3,0 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [19] o su sal. Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente de 0 a 180ºC durante 5 minutos a 30 horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [3a] o su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción subsiguiente.
El compuesto de fórmula general [3a] o su sal obtenidos de este modo se pueden convertir en los otros compuestos de fórmula general [3a] o sus sales sometiendo los primeros a reacción de protección y/o a reacción de desprotección.
Cuando las sales de los compuestos de fórmulas generales [3a] y [13] a [19] o sus sales en el procedimiento de producción anteriormente mencionado tienen isómeros (por ejemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros y similares), se pueden utilizar estos isómeros, y también se pueden utilizar los solvatos, hidratos y cristales de diferentes formas.
Además, cuando los compuestos de fórmulas generales [3a] y [13] a [19] o sus sales tienen un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, es posible proteger previamente estos grupos con un grupo protector convencional y eliminar el grupo protector después de la reacción de una manera conocida per se.
A continuación, se explica un procedimiento para producir un compuesto de fórmula general [1b] o su sal utilizando el compuesto de fórmula general [3a] o su sal como sustancia de partida.
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Procedimiento de Producción IVB
21
donde R^{1}, R^{1b}, R^{2a}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7a}, R^{8} y R^{9} tienen los mismos significados que se han mencionado antes.
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El compuesto de fórmula general [1b] o su sal se pueden producir sometiendo el compuesto de fórmula general [2] o su sal y el compuesto de fórmula general [3a] o su sal a una reacción de acoplamiento utilizando un catalizador de paladio en presencia o ausencia de una base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción no está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, agua; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de etilenglicol, dimetil Cellosolve y similares; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo y similares; cetonas tales como acetona, metiletilcetona y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
La base que se utiliza, si se desea, en esta reacción incluye, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina y similares.
El catalizador de paladio que se utiliza en esta reacción incluye, por ejemplo, paladios metálicos tales como carbón activado con paladio, negro de paladio y similares; sales inorgánicas de paladio tales como cloruro de paladio y similares; sales orgánicas de paladio tales como acetato de paladio y similares; y complejos de paladio orgánicos tales como tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) y similares.
La cantidad utilizada del catalizador de paladio es al menos de 0,01% en moles, preferiblemente de 0,1 a 1,0% en moles, basándose en la cantidad del compuesto de fórmula general [3a] o su sal.
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula general [2] o su sal es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente 1,0 a 1,5 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [3a] o su sal.
Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo usualmente en una atmósfera de un gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) de 50 a 170ºC durante 1 minuto a 24 horas.
Las sales del compuesto de fórmula general [1b] incluyen las mismas sales que las sales de los compuestos de fórmulas generales [3a] y [13] a [19] mencionadas anteriormente.
El compuesto de fórmula general [2] o su sal se pueden producir, por ejemplo, mediante el método descrito en el documento WO97/2910 y los Procedimientos de Producción IB y IIA anteriores.
Las sales del compuesto de fórmula general [2] incluyen las mismas sales que las sales de los compuestos de fórmulas generales [3a] y [13] a [19] mencionadas anteriormente.
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v. Sal de ácido 7-isoindolino-3-quinolinocarboxílico, su hidrato y composición que lo comprende como ingrediente activo
Con el fin de producir el metanosulfonato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico (T-3811), es suficiente producirlo mediante un procedimiento conocido usualmente para producir una sal de un compuesto. Específicamente, el metanosulfonato de T-3811 se puede obtener suspendiendo o disolviendo T-3811, por ejemplo, en un alcohol tal como metanol, etanol o similares; N,N-dimetilformamida; una mezcla disolvente de metanol-éter; o similares, añadiendo ácido metanosulfónico a la suspensión disolución resultante para reaccionar con T-3811.
Por otra parte, el metanosulfonato de T-3811 se puede producir también deshidratando el monohidrato del metanosulfonato de T-3811 en un disolvente, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol o similares; N,N-dimetilformamida; una mezcla disolvente de metanol-éter; o similares.
Con el fin de producir el monohidrato del metanosulfonato de T-3811, es suficiente producirlo mediante un método conocido usualmente para producir un hidrato de la sal de un compuesto. Específicamente, el monohidrato del metanosulfonato de T-3811 se puede producir, por ejemplo, suspendiendo o disolviendo T-3811 en un alcohol que contiene agua tal como etanol que contiene agua, isopropanol que contiene agua o similares; acetonitrilo que contiene agua; acetona que contiene agua; tetrahidrofurano que contiene agua; ácido acético que contiene agua; N,N-dimetilformamida que contiene agua; agua; o similares, añadiendo el ácido metanosulfónico a la suspensión o disolución resultante para reaccionar con T-3811.
Cuando el metanosulfonato de T-3811 o su monohidrato se utilizan como ingrediente activo para preparar una de sus composiciones con un ingrediente inactivo, es preferible preparar una composición de preparación donde el ingrediente inactivo es un portador aceptable como preparación.
El portador aceptable como preparación que se utiliza en esta invención incluye específicamente excipientes tales como lactosa, almidón de maíz, celulosa cristalina, manitol, eritritol, sacarosa y similares; disgregantes tales como carboximetilalmidón sódico, carmelosa cálcica, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de substitución, crospovidona y similares; aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, povidona, metilcelulosa y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, ácido silícico anhidro ligero y similares; agentes de revestimiento tales como hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, poli(alcohol vinílico), copolímero de ácido metacrílico, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y similares; plastificantes tales como macrogol, triacetato de glicerina, citrato de trietilo y similares; agentes colorantes tales como sesquióxido de hierro, sesquióxido de hierro amarillo, Food Yellow Núm. 5, óxido de titanio y similares; agentes edulcorantes tales como sacarato sódico, aspartamo, maltosa hidrogenada, almidón y similares; mejoradores de la viscosidad tales como gelatina, alginato sódico y similares; agentes de tonicidad tales como manitol, glucosa, xilitol y similares; agentes para el ajuste del pH tales como ácido metanosulfónico, disolución de lactato sódico y similares; disolventes tales como agua para inyectables y similares; agentes tensioactivos tales como Polysorbate 80, ésteres de ácidos alifáticos de sorbitán, macrogol 400 y similares; bases para pomadas tales como vaselina blanca, polietilenglicol, propilenglicol, cetanol y similares; etc.
Además, la cantidad del metanosulfonato de T-3811 o su monohidrato contenida en la composición es usualmente de 0,05 a 70% en peso, preferiblemente de 0,5 a 20% en peso, basándose en el peso de la composición.
La composición de esta invención se puede preparar en diferentes formas de dosificación, por ejemplo, formas de dosificación sólidas y líquidas internas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, píldoras, granos, polvos, jarabes y similares; soluciones tales como inyectables, gotas oculares y similares; formas de dosificación semisólidas tales como pomadas, cremas, geles, jaleas y similares.
El régimen de dosificación, la dosis y el número de administraciones de la composición de esta invención se puede seleccionar apropiadamente dependiendo de los síntomas del paciente, y usualmente es suficiente administrar la composición en una proporción de 0,1 a 100 mg/kg por día por adulto en términos de T-3811 en una o varias porciones.
A continuación, se explica la solubilidad de varias sales de T-3811.
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Método de Ensayo
La solubilidad de cada sal de T-3811 se determinó mediante el siguiente método:
A aproximadamente 50 mg de cada sal de T-3811 se le añaden 2 ml de agua destilada y se agitan y se mezclan. Esta disolución muestra se expone a irradiación con ondas ultrasónicas (SOLID STATE 1.200, Cho-onpa Kogyo) en agua fría durante 3 horas y después se filtra a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,45 \mum (MILLEX-HV13, MILLIPORE). El contenido en T-3811 en este producto filtrado se determina mediante una cromatografía líquida.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1.
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TABLA 1
22 
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Mejor modo de llevar a cabo la invención
Los Ejemplos I-1 a I-4, los Ejemplos II-1 a II-11, los Ejemplos de Producción II-1 y II-2, los Ejemplos III-1 a III-8, los Ejemplos de Producción III-1 a III-3, los Ejemplos IV-1 a IV-5, y los Ejemplos de Producción IV-1 y IV-2 son ejemplos de referencia que describen las etapas de preparación para la síntesis de los compuestos reivindicados, pero no están cubiertos por las reivindicaciones concedidas.
Incidentemente, las razones de mezcla en los eluyentes son todas en volumen, y como portadores en la cromatografía en columna, se utilizaron Silica Gel 60 (malla 70 a 230) (MERCK & CO., INC.) o BW-127ZH (fabricada por Fuji Silicia Chemical Co., Ltd.).
Por otra parte, las abreviaturas utilizadas tienen el siguiente significado:
TFA: Ácido trifluoroacético
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Ejemplo I-1
En 5 ml de tolueno se disuelven 500 mg de (R)-5-bromo-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-isoindolina, y a esto se le añaden sucesivamente 510 mg de trietilamina, 35 mg de cloruro bis(trifenilfosfina)paladio (II) y 330 mg de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Después de eso, la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Con posterioridad, a la mezcla de reacción se le añaden 480 mg de 7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etilo, 360 mg de carbonato de sodio y 35 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y después la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se añade a una mezcla disolvente de 20 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua y la capa orgánica se separa. La capa orgánica separada se lava con solución salina saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separa mediante destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 1 : 2) para obtener 470 mg de (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindolin-5-il]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de etilo.
IR (KBr) cm^{-1}: 1730, 1610.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,85-1,45 (4H, m), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, d, J = 6,0Hz), 1,50 (3H, t, J = 7,0Hz), 4,12 (1H, m), 4,41 (2H, c, J = 7,0Hz), 4,95 (1H, d, J = 12,0Hz), 5,08 (1H, d, J = 12,0Hz), 5,50 (1H, c, J = 6,0Hz), 5,90 (1H, t, J = 76,0Hz), 7,39 (1, d, J = 8,0Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,49 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,69 (1H, s).
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Ejemplo I-2
En 10 ml de dioxano se disuelven 1 g de (R)-5-bromo-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-isoindolina y a esto se le añaden sucesivamente 1,02 g de trietilamina, cloruro 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) y 650 mg de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano, después de lo cual la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se añade a una mezcla disolvente de 30 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua y el pH se ajusta a 2 con 2 moles/litro de ácido clorhídrico, después de lo cual la capa orgánica se separa. La capa orgánica separada se lava con solución salina saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separa mediante destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 5 : 1) para obtener 400 mg de (R)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)isoindolina.
IR (KBr) cm^{-1}: 1740, 1620, 1360, 1145.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,33 (9H, s), 1,35 (12H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,0Hz), 4,93 (1H, d, J = 12,0Hz), 5,00 (1H, d, J = 12,0Hz), 5,46 (1H, c, J = 6,0Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,71 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 7,0Hz).
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Ejemplo I-3
En 3 ml de dimetilsulfóxido se disuelven 200 mg de (R)-5-bromo-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metilisoindolina y a esto se le añaden sucesivamente 200 mg de acetato de potasio, 14 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) y 170 mg de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il-4',4',5',5'-tetrametil-1',3',2'-dioxaborolano, después de lo cual la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se añade a una mezcla disolvente de 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua y después el pH se ajusta a 2 con 2 moles/litro de ácido clorhídrico, después de lo cual la capa orgánica se separa. La capa orgánica separada se lava con solución salina saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separa mediante destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano : acetato de etilo = 5 : 1) para obtener 140 mg de (R)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)isoindolina.
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Ejemplo I-4
En 15 ml de etanol se disuelven 2,5 g de (R)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolina y a esto se le añaden 2,8 g de 7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etilo y 1,1 g de carbonato de sodio. Con posterioridad, se añaden a esto 150 mg de carbón activado al 10% con paladio en atmósfera de nitrógeno y después se calienta a reflujo durante 3 horas en la misma atmósfera. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añade a esto una mezcla disolvente de 15 ml de agua y 30 ml de acetona, y los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 3,6 g de (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindolin-5-il]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de
etilo.
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Ejemplo de Referencia I-1
En 68 ml de ácido clorhídrico conc. se suspenden 34 g de 1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindolin-5-il]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de etilo, y la suspensión se calienta a reflujo durante 3 horas, después de lo cual se añaden a esto 340 ml de agua y después 170 ml del disolvente se separan mediante destilación a presión atmosférica a lo largo de 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añaden a esto 17 ml de etanol y los cristales depositados se recogen mediante filtración. El hidrocloruro de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindolin-5-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico se suspende en 340 ml de agua, y la suspensión se ajusta a pH 7,5 con una disolución de 2 moles/litro de hidróxido de sodio enfriando, después de lo cual los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 25,55 g de monohidrato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindolin-5-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
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Ejemplo de Referencia I-2
En 192 ml de etanol del 50% se suspenden 24 g de monohidrato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindolin-5-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico y la suspensión se calienta a 40ºC, después de lo cual se añaden a esto 5,71 g de ácido metanosulfónico para formar una disolución uniforme. Con posterioridad, se añaden 2,4 g de carbón activado a la disolución y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 10 minutos y después de eso se filtra. El producto filtrado se concentra y los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 26,64 g de monohidrato de metanosulfonato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindolin-5-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
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Ejemplo de Referencia II-I
En 1.300 ml de agua se disuelven 130 g de hidróxido de sodio y en la disolución se suspenden 188 g de (1R)-1-feniletilamina, después de lo cual se añaden gota a gota 287 ml de cloruro de pivaloilo a la suspensión a 20ºC a lo largo de 40 minutos. La mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 1,5 horas y los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 289 g de N-[(1R)-1-feniletil]-2,2-dimetilpropanamida.
[\alpha]_{D} = 97 (29ºC, c=1,0, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1637.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,20 (9H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,8 Hz), 5,11 (1H, m), 5,8 (1H, s ancho), 7,31 (5H, s).
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Ejemplo II-I
En 466 ml de tetrahidrofurano se disuelven 77,7 g de N-[(1R)-1-feniletil]-2,2-dimetilpropanamida y a esta disolución se le añaden gota a gota 500 ml de una disolución en n-hexano de n-butil litio (disolución 1,6 M) a -30ºC a lo largo de 30 minutos. Después de la adición gota a gota, la temperatura de la mezcla resultante se eleva a 0ºC y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 1,5 horas y después se enfría de nuevo a -30ºC, después de lo cual se introduce en la mezcla dióxido de carbono. Después de la introducción, la mezcla de reacción se añade a una mezcla disolvente de 500 ml de acetato de etilo y 932 ml de agua y la capa acuosa se separa. A la capa acuosa se le añaden 200 ml de cloruro de metileno, y después la capa acuosa resultante se ajusta a pH 3 con ácido clorhídrico 6 N y después la capa orgánica se separa. El disolvente se separa de la capa orgánica mediante destilación a presión reducida y el residuo así obtenido se disuelve en 310 ml de metanol. A esta disolución se le añaden 72,6 g de ácido metanosulfónico y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas y después se enfría a 40ºC, después de lo cual se añaden gota a gota 777 ml de agua a la mezcla resultante y los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 77,2 g de cristales incoloros de 2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}benzoato de metilo.
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[\alpha]_{D} = 52 (29ºC, c=1,0, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1722, 1639.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,17 (9H, s), 1,47 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,93 (3H, s), 5,4-5,6 (1H, m), 7,1-7,6 (4H, m), 7,86 (1H, dd, J = 7,1, 1,2Hz).
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Ejemplo II-2
En 560 ml de ácido sulfúrico se disuelven 70 g de 2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}-benzoato de metilo y a esta disolución se le añaden 64,2 g de N-bromoisocianurato de sodio a 0ºC, después de lo cual la mezcla resultante se agita enfriando con hielo durante 3 horas. La mezcla de reacción se añade a una mezcla disolvente de 420 ml de cloruro de metileno y 1.050 ml de agua y la materia insoluble se elimina mediante filtración y después la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con una disolución acuosa 0,5 N de hidróxido de sodio y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido de este modo se recristaliza en ciclohexano para obtener 74,2 g de cristales incoloros de 5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}-benzoato de metilo.
[\alpha]_{D} = 53 (29ºC, c=1,0, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=0} 1726, 1709, 1637.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,16 (9H, s), 1,45 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,93 (3H, s), 5,3-5,7 (1H, m) 6,8-7,0 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,3, 2,2Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,2Hz).
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Ejemplo II-3
En 420 ml de etanol se suspenden enfriando con hielo 13,4 g de borohidruro de sodio y 70,0 g de 5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}-benzoato de metilo y a la suspensión se le añaden 19,6 g de cloruro cálcico a 0ºC, después de lo cual la mezcla resultante se agita enfriando con hielo durante 4 horas. La mezcla de reacción se añade gota a gota a 359 ml de ácido clorhídrico 1 N y después se añaden a esto 840 ml de cloruro de metileno y 231 ml de agua, después de lo cual la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se disuelve en 250 ml de dimetiléter de dietilenglicol y a esto se le añaden 32,4 ml de trietilamina, después de lo cual se añaden gota a gota a esto 16,7 ml de cloruro de metanosulfonilo enfriando con hielo a lo largo de 30 minutos. La mezcla resultante se agita adicionalmente enfriando con hielo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añade gota a gota a 1.120 ml de agua y los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 70 g de cristales incoloros de metanosulfonato de 5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}bencilo.
[\alpha]_{D} = 26 (26ºC, c=1,0, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1646.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,16 (9H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,04 (3H, s), 5,0-5,3 (1H, m), 5,22 (1H, d, J = 11,8Hz), 5,60 (1H, d, J = 11,8Hz), 5,8-6,0 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,5-7,6 (2H, m).
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Ejemplo II-4
En 200 ml de dimetiléter de dietilenglicol se disuelven 25 g de metanosulfonato de 5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}bencilo y a esta disolución se le añaden 6,73 g de terc-butóxido de sodio a 0ºC, después de lo cual la mezcla resultante se agita a 5ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añaden gota a gota 150 ml de agua y los cristales depositados se recogen mediante filtración, para obtener 16,9 g de cristales incoloros de 1-[(1R)-5-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-2-isoindolil]-2,2-dimetil-1-propanona.
[\alpha]_{D} = 3 (29ºC, c=1,0, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=0} 1616.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,32 (9H, s), 1,44 (3H, d, J = 6,4 Hz), 4,83 (1H, d, J = 14,5Hz), 5,04 (1H, d, J = 14,5Hz), 5,38 (1H, c, J = 6,4Hz), 7,0-7,5 (3H, m).
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Ejemplo II-5
En 130 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/litro, se calientan a reflujo 16,5 g de 1-[(1R)-5-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1-2-isoinodolil]-2,2-dimetil-1-propanona durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, después se lava con tolueno y después de eso se neutraliza con una disolución acuosa de hidróxido de sodio de 5 moles/litro, después de lo cual la mezcla se somete a extracción con 81 ml de cloruro de metileno. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y a esto se le añaden 8 ml de trietilamina y después 15,25 g de tritilo cloruro, después de lo cual la mezcla resultante se agita a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lava con agua y después el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida, después de lo cual el residuo obtenido de este modo se recristaliza en alcohol isopropílico para obtener 16,7 g de cristales de color violeta pálido de (1R)-5-bromo-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1-isoindol.
[\alpha]_{D} = 92 (29ºC, c=1,0, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1596.
RMN (CDCl_{3}) (valor \delta: 1,37 (3H, d, J = 6,4Hz), 3,99 (1H, d, J = 16,8Hz), 4,3-4,6 (2H, m), 6,5-7,6 (18H, m).
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Ejemplo II-6
En 100 ml de tolueno se disuelven 10,0 g de 5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-etil}benzoato de metilo, y a la disolución se le añaden 3,1 g de terc-butóxido de sodio, después de lo cual la mezcla resultante se agita enfriando con hielo durante 15 minutos. La mezcla de reacción se añade a una mezcla disolvente de 150 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo y la mezcla resultante se neutraliza con ácido clorhídrico 2 N, después de lo cual la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con solución salina saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido de este modo se recristaliza en alcohol isopropílico para obtener 5,7 g de cristales incoloros de (3R)-6-bromo-3-metil-2,3-dihidro-1H-1-isoindolona.
[\alpha]_{D} = 17,7 (29ºC, c=1,0, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1702, 1655.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,51 (3H, d, J = 6,8Hz), 4,68 (1H, c, J = 6,8Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,8, 1,7Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,7Hz).
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Ejemplo II-7
En 1,200 ml de tetrahidrofurano se suspenden enfriando con hielo 60,3 g de borohidruro de sodio y 40,0 g de (3R)-6-bromo-3-metil-2,3-dihidro-1H-1-isoindolona, y a la suspensión resultante se le añaden 301 g de complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico a 0ºC, después de lo cual la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría y después se añade a una mezcla disolvente de 2.000 ml de agua y 700 ml de cloruro de metileno y el pH se ajusta a 10 con una disolución acuosa de 5 moles/litro de hidróxido de sodio, después de lo cual la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con agua y el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida, después de lo cual el residuo obtenido se disuelve en 200 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/litro. A la disolución se le añaden 100 ml de tolueno y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfría y después de eso la capa acuosa se ajusta a pH 10 con una disolución acuosa 5 N de hidróxido de sodio y después se somete a extracción con 200 ml de cloruro de metileno. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida para obtener 30 g de un producto oleoso de color rojo de (1R)-5-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,41 (3H, d, J = 6,3Hz), 2,27 (1H, s), 3,8-4,6 (3H, m), 7,0-7,6 (3H, m).
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Ejemplo II-8
En 120 ml de etanol se disuelven 30 g de (1R)-5-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol, y se añaden 12 ml de ácido clorhídrico conc. a la disolución, después de lo cual el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido de este modo se recristaliza en alcohol isopropílico para obtener 27,7 g de cristales de color rojo de hidrocloruro de (1R)-5-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol.
[\alpha]_{D} = 12,8 (27ºC, c=1,00, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: 1602, 1593.
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Ejemplo II-9
En 32 ml de cloruro de metileno se suspenden 3,2 g de hidrocloruro de (1R)-5-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol y a la suspensión se le añaden 3,94 ml de trietilamina después de lo cual se añade a esto una disolución de 3,95 g de cloruro tritilo en 10 ml de cloruro de metileno y la mezcla resultante se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lava con agua y después el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida, después de lo cual el residuo obtenido de este modo se recristaliza en alcohol isopropílico para obtener 4,83 g de cristales de color violeta pálido de (1R)-5-bromo-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol. Los valores de las propiedades físicas de este compuesto fueron idénticos a los del compuesto obtenido en los Ejemplos II-5.
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Ejemplo II-10
En 67,5 ml de tetrahidrofurano se disuelven 13,5 g de (1R)-5-bromo-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol y a esta disolución se le añaden gota a gota 19,7 ml de una disolución en n-hexano de n-butil litio (disolución 1,66 M) a -50ºC a lo largo de 10 minutos. A la misma temperatura, la mezcla resultante se agita durante 45 minutos y después de eso se añaden a esto gota a gota 5,87 g de borato de triisopropilo a lo largo de 15 minutos, después de lo cual la mezcla resultante se agita adicionalmente a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añade a 67,5 ml de agua y la mezcla resultante se agita a 10ºC durante 1 hora y después se ajusta a pH 7 con ácido acético, después de lo cual la capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el disolvente se separa de la capa secada mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido de este modo se recristaliza en ciclohexano para obtener 8,6 g de cristales de color gris parduzco de ácido (1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolilborónico.
[\alpha]_{D} = 59 (28ºC, c=1,0, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{B-o} 1356.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,40 (3H, d, J = 6,3Hz), 4,1-4,8 (3H, m), 6,6-7,8 (18H, m).
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Ejemplo II-11
En una mezcla disolvente de 4 ml de tetrahidrofurano y 1,5 ml de hexano se suspende 1 g de ácido (1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolilborónico y después se añaden a la suspensión 0,24 g de dietanolamina, después de lo cual la mezcla resultante se agita durante 20 minutos. Los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 0,88 g de cristales incoloros de 2-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-1,3,6,2-dioxazaborocano.
[\alpha]_{D} = 57,2 (25ºC, c=0,33, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: 1490, 1446.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,18 (3H, d, J = 6,1Hz), 2,4-4,6 (12H, m), 6,5-7,8 (18H, m).
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Ejemplo de Producción II-1
En una mezcla disolvente de 2 ml de agua y 5 ml de acetato de etilo se suspenden 1,34 g de 2-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-1,3,6,2-dioxazaborocano y a esta suspensión se le añaden 1,0 g de 7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etilo, 0,55 g de carbonato de sodio y 0,05 g de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), después de lo cual la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se añade a una mezcla disolvente de 10 ml de cloruro de metileno y 10 ml de agua, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con solución salina saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido de este modo se recristaliza en etanol para obtener 1,55 g de 1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de etilo.
[\alpha]_{D} = 32 (27ºC, c=1,0, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1734, 1690.
RMN (CDl_{3}) valor \delta: 0,8-1,9 (10H, m), 3,9-4,9 (6H, m), 5,51 (1H, t, J = 75Hz), 6,7-8,0 (19H, m), 8,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,66 (1H, s).
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Ejemplo de Producción II-2
En una mezcla disolvente de 50,6 ml de agua y 50,6 ml de dimetiléter de dietilenglicol se suspenden 13,5 g de 2-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-1,3,6,2-dioxazaborocano y a esta suspensión se le añaden 1,58 ml de ácido acético, después de lo cual la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. A esta mezcla se le añaden adicionalmente 10,1 g de 7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etilo, 5,59 g de carbonato de sodio y 0,088 g de cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II), y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría a 40ºC y después de eso la capa orgánica se separa. A la capa orgánica obtenida se le añaden 30 ml de etanol y los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 17,3 g de 1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de etilo. Los valores de las propiedades físicas de este compuesto fueron idénticos a los del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción II-1.
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Ejemplo III-I
En 495 ml de agua se disuelven 83,7 g de hidróxido de sodio y a esta solución se le añaden 165 g de hidrocloruro R-(+)-1-(4-bromofenil)etilamina y 495 ml de isopropanol, después de lo cual se añaden gota a gota 92,5 g de cloruro de pivaloilo a la solución resultante a 20ºC a lo largo de 1,5 horas. A la misma temperatura, la mezcla resultante se agita durante 30 minutos, y después de eso, se añaden gota a gota a la mezcla 660 ml de agua a lo largo de 30 minutos, después de lo cual la mezcla resultante se enfría a 10ºC. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 1 hora y después de eso el sedimento depositado se recoge mediante filtración para obtener 193,5 g (rendimiento: 97,6%) de cristales incoloros de N-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetilpropanamida.
Punto de fusión: 132-134ºC.
[\alpha]_{D} +92º (25ºC, c=1,0, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1636.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,19 (9H, s), 1,45 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,90-5,20 (1H, m), 5,70-6,00 (1H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,5Hz).
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Ejemplo III-2
En 10 ml de tetrahidrofurano se disuelven 2 g de N-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetilpropanamida, y a esta disolución se le añaden gota a gota 14,3 ml de fenil litio (disolución 1,48 M de ciclohexano-éter dietílico), después de lo cual la temperatura de la mezcla resultante se eleva a -5ºC y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 4 horas. Con posterioridad, se añaden a esto 1,06 g de paraformaldehído y la mezcla se agita a 5ºC durante 1 hora, después de lo cual se añaden 6 ml de agua a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente; n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para obtener 1,48 g (rendimiento: 66,9%) de alcohol 5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-etil}bencílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1639, 1610.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,14 (9H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,3-5,4 (4H, m), 6,0-6,4 (1H, m), 7,0-7,6 (3H, m).
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Ejemplo III-3
En 135 ml de cloruro de metileno se disuelven 13,50 g de alcohol 5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)-amino]etil}bencílico, y a esta solución se le añaden enfriando con hielo 6,59 ml de trietilamina y 3,66 ml de cloruro de metanosulfonilo, después de lo cual la mezcla resultante se agita enfriando con hielo durante 1 hora. Con posterioridad, se añaden 50 ml de agua a la mezcla de reacción y el pH se ajusta a 2,0 con ácido clorhídrico de 2 moles/litro y después de eso la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida. Al residuo obtenido se le añaden 50 ml de tolueno y 50 ml de ciclohexano, y el sedimento depositado se recoge mediante filtración para obtener 11,5 g (rendimiento: 68,2%) de cristales incoloros de metanosulfonato de 5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}-bencilo.
[\alpha]_{D} +26º (25ºC, c=1,0, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1646.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,16 (9H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,04 (3H, s), 5,0-5,3 (1H, m), 5,22 (1H, d, J = 11,8Hz), 5,60 (1H, d, J = 11,8Hz), 5,8-6,0 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,5-7,6 (2H, m).
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Ejemplo III-4
En 225 ml de tetrahidrofurano se disuelven 45 g de N-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetilpropanamida, y a esta disolución se le añaden gota a gota 505 ml de fenil litio (disolución 0,94 M de ciclohexano-éter dietílico) a -30ºC, después de lo cual la temperatura de la mezcla se eleva a -5ºC y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 3 horas. Con posterioridad, se añaden a la mezcla 23,77 g de paraformaldehído y la mezcla resultante se agita a 5ºC durante 1 hora, después de lo cual se añaden 180 ml de agua a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con solución salina saturada y después se seca sobre Zeolum 4A (fabricado por TOSOH CORP.), después de lo cual Zeolum 4A se separa mediante filtración. Al producto filtrado obtenido se le añaden 43,26 g de trietilamina y la mezcla resultante se enfría a 10ºC, después de lo cual se añaden gota a gota a la mezcla 31,07 g de cloruro de acetilo a lo largo de 30 minutos. La mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 25 minutos. Con posterioridad, se añaden 180 ml de agua a la mezcla de reacción y después el pH se ajusta a 2,0 con 2 moles/litro de ácido clorhídrico, después de lo cual la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio y agua al 5% (p/p), y después de eso, el disolvente se separa mediante destilación a presión atmosférica. Al residuo obtenido se le añaden 113 ml de ciclohexano y 135 ml de n-hexano y el sedimento depositado se recoge mediante filtración para obtener 33,93 g (rendimiento: 60,1%) de cristales incoloros de acetato de 5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}-bencilo.
Punto de fusión: 109-112,5ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1750, 1734, 1635.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,17 (9H, s), 1,45 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,10 (3H, s), 4,90-5,50 (3H, m), 5,70-6,10 (1H, m), 7,10-7,60 (3H, m).
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Ejemplo III-5
En 20 ml de tetrahidrofurano se disuelven 4,0 g de N-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetilpropanamida, y a esta disolución se le añaden gota a gota 45 ml de fenil litio (disolución 0,94 M de ciclohexano-éter dietílico) a -30ºC, después de lo cual la temperatura de la mezcla resultante se eleva a -5ºC y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas. Con posterioridad, se añaden 1,69 g de paraformaldehído a la mezcla y la mezcla resultante se agita a 5ºC durante 1 hora, después de lo cual se añaden 160 ml de agua a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con solución salina saturada y después se seca con Zeolum 4A, después de lo cual Zeolum 4A se separa de la capa mediante filtración. El producto filtrado obtenido se enfría a -15ºC y después se añaden 2,10 ml de cloruro de tionilo al producto filtrado, después de lo cual la temperatura de la mezcla resultante se eleva a temperatura ambiente y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 1 hora. Con posterioridad, se añaden 8 ml de agua a la mezcla de reacción y el pH se ajusta a 5,5 con una disolución de hidróxido de sodio de 5 moles/litro, después de lo cual la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se somete a eliminación del disolvente mediante destilación a presión atmosférica y a el residuo obtenido se le añaden 12 ml de ciclohexano y 12 ml de n-hexano y después el sedimento depositado se recoge mediante filtración para obtener 2,43 g (rendimiento: 52,0%) de cristales incoloros de cloruro de 5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}-bencilo.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1634.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,16 (9H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,48 (1H, d, J = 11,7Hz), 5,07 (1H, d, J = 11,7Hz), 5,00-5,40 (1H, m), 5,70-6,10 (1H, m), 7,10-7,60 (3H, m).
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Ejemplo III-6
A una mezcla disolvente de 30 g de una disolución acuosa al 50% (p/p) de hidróxido de sodio y 40 ml de tolueno se le añaden 10 g de acetato de 5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)-amino]etil}bencilo y 0,27 g de bromuro de tetra-n-butilamonio a temperatura ambiente, y la temperatura de la mezcla resultante se eleva a 35ºC, después de lo cual la mezcla se agita durante 1 hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y después de eso se añaden 30 ml de agua a la mezcla de reacción, después de lo cual la capa orgánica se separa. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después el sulfato de magnesio anhidro se separa mediante filtración. Al producto filtrado obtenido se le añaden 3,98 g de trietilamina y la mezcla resultante se enfría a 10ºC, después de lo cual se añaden a esto gota a gota 3,86 g de cloruro de metanosulfonilo a lo largo de 10 minutos. A la misma temperatura, la mezcla se agita durante 30 minutos y después de eso se añaden 30 ml de agua a la mezcla de reacción, después de lo cual la capa orgánica se separa. A la capa orgánica obtenida se le añaden 30 g de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (p/p) y la temperatura de la mezcla resultante se eleva a 35ºC, después de lo cual se añaden a esto 0,27 g de bromuro de tetra-n-butilamonio. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 1 hora y 35 minutos y después se enfría a temperatura ambiente, después de lo cual se añaden 30 ml de agua a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separa. La capa orgánica separada se lava con agua y después de eso el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida, después de lo cual al residuo obtenido se le añaden 10 ml de etilenglicol y 20 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, a la mezcla de reacción se le añaden 40 ml de agua y 20 ml de tolueno y después la capa acuosa se separa. La capa acuosa obtenida se trata con carbón activado y a esto se le añaden después 40 ml de cloruro de metileno, después de lo cual el pH se ajusta a 11 con una disolución acuosa al 20% (p/p) de hidróxido de sodio. Con posterioridad, la capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después de eso a la capa orgánica se le añaden 2,98 g de trietilamina, después de lo cual la mezcla resultante se enfría a -15ºC y después se añaden a esto 7,43 g de cloruro de tritilo. La temperatura de la mezcla de reacción es eleva a temperatura ambiente y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se añaden a esto 20 ml de agua y la capa orgánica se separa. La capa orgánica separada se somete a eliminación del disolvente, mediante destilación a presión atmosférica y se añaden 45 ml de isopropanol al residuo obtenido, después de lo cual el sedimento depositado se recoge mediante filtración para obtener 10,11 g (rendimiento: 79,0%) de cristales de color violeta pálido de (1R)-5-bromo-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol.
[\alpha]_{D} +92º (25ºC, c=1,0, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: 1596.
RMN (CDCl_{3}) \delta valor: 1,37 (3H, d, J = 6,4Hz), 3,99 (1H, d, J = 16,8Hz), 4,3-4,6 (2H, m), 6,5-7,6 (18H, m).
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Ejemplo III-7
Se repite la misma reacción de cierre del anillo que en el Ejemplo III-6 remplazando el acetato de 5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}bencilo por cloruro 5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-etil}bencilo para obtener (1R)-5-bromo-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol.
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Ejemplo III-8
En 230 ml de tetrahidrofurano se disuelven 46 g de N-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetilpropanamida, y a esta disolución se le añaden gota a gota 300 ml de fenil litio (disolución 1,62 M de ciclohexano-éter dietílico) a -35ºC y la temperatura de la mezcla resultante se eleva a -5ºC, después de lo cual la mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas. Con posterioridad, se añaden 19,46 g de paraformaldehído a la mezcla y la mezcla resultante se agita a 5ºC durante 1 hora, después de lo cual se añaden 138 ml de agua a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se seca con Zeolum 4A y después Zeolum 4A se separa mediante filtración. Al producto filtrado obtenido se le añaden 40,95 g de trietilamina y 37,10 g de cloruro de metanosulfonilo a 10ºC y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. Con posterioridad, se añaden 92 ml de agua a la mezcla de reacción y el pH se ajusta a 2,5 con 6 moles/litro de ácido clorhídrico, después de lo cual la capa orgánica se separa. A la capa orgánica separada se le añaden 138 g de una disolución acuosa al 50% (p/p) de hidróxido de sodio y 4,6 g de bromuro de tetra-n-butilamonio y la mezcla resultante se agita a 20ºC durante 2 horas, después de lo cual se añaden 92 ml de agua a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separa. A la capa orgánica obtenida se le añaden 92 ml de agua y el pH se ajusta a 3,0 con 6 moles/litro de ácido clorhídrico, después de lo cual el disolvente se separa mediante destilación a presión atmosférica. Al residuo obtenido se le añaden 46 ml de etilenglicol y 92 ml de ácido clorhídrico conc., y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar, a la mezcla de reacción se le añaden 138 ml de agua y 92 ml de tolueno, y la capa acuosa se separa. La capa acuosa se trata con carbón activado y después de eso se añaden a esto 138 ml de cloruro de metileno, después de lo cual el pH se ajusta a 11 con 5 moles/litro de una disolución acuosa de hidróxido de sodio. Con posterioridad, la capa orgánica se separa y se seca sobre Zeolum 4A. A la capa orgánica obtenida se le añaden 13,10 g de trietilamina y la mezcla resultante se enfría a -15ºC y después se añaden a esto 31,59 g de cloruro de tritilo. La temperatura de la mezcla de reacción se eleva a temperatura ambiente y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se añaden a esto 138 ml de agua y la capa orgánica se separa. La capa orgánica separada se somete a eliminación del disolvente mediante destilación a presión atmosférica y al residuo obtenido se le añaden 207 ml de isopropanol y el sedimento depositado se recoge mediante filtración para obtener 42,5 g (rendimiento: 57,7%) de cristales de color violeta pálido de (1R)-5-bromo-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol.
Los valores de las propiedades físicas de este compuesto fueron idénticos a los del compuesto obtenido en Ejemplo III-6.
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Ejemplo de Producción III-1
En 67,5 ml de tetrahidrofurano se disuelven 13,5 g de (1R)-5-bromo-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol, y a esta disolución se le añaden gota a gota 19,7 ml de una disolución en n-hexano de n-butil litio (1,66 M disolución) a -50ºC a lo largo de 10 minutos. A la misma temperatura, la mezcla resultante se agita durante 45 minutos y después de eso se añaden gota a gota a la mezcla 5,87 g de borato de triisopropilo a lo largo de 15 minutos, después de lo cual la mezcla se agita a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añade a 67,5 ml de agua y la mezcla resultante se agita a 10ºC durante 1 hora, después de lo cual el pH se ajusta a 7 con ácido acético y la capa orgánica se separa. La capa orgánica separada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después de eso el disolvente se separa de la capa mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se recristaliza en ciclohexano para obtener 8,6 g de cristales de color gris parduzco de ácido (1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolilborónico.
[\alpha]_{D} +59º (28ºC, c=1,0, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{B-O} 1356.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,40 (3H, d, J = 6,3Hz), 4,1-4,8 (3H, m), 6,6-7,8 (18H, m).
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Ejemplo de Producción III-2
En una mezcla disolvente de 4 ml de tetrahidrofurano y 1,5 ml de hexano se suspenden 1 g de ácido (1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolilborónico y después se añaden a la suspensión 0,24 g de dietanolamina, después de lo cual la mezcla resultante se agita durante 20 minutos. El sedimento depositado se recoge mediante filtración para obtener 0,88 g de cristales incoloros de 2-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-1,3,6,2-dioxaza-
borocano.
[\alpha]_{D} +57,2º (25ºC, c=0,33, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: 1490, 1446.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,18 (3H, d, J = 6,1Hz), 2,4-4,6 (12H, m), 6,5-7,8 (18H, m).
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Ejemplo de Producción III-3
En una mezcla disolvente de 2 ml de agua y 5 ml de acetato de etilo se suspenden 1,34 g de 2-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-1,3,6,2-dioxazaborocano y a esta suspensión se le añaden 1,0 g de 7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etilo, 0,55 g de carbonato de sodio y 0,05 g de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), después de lo cual la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se añade a una mezcla disolvente de 10 ml de cloruro de metileno y 10 ml de agua y la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con solución salina saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se separa de la capa mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se recristaliza en etanol para obtener 1,55 g de 1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de etilo.
[\alpha]_{D} +32º (27ºC, c=1,0, CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}; \nu_{c=o} 1734, 1690.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,8-1,9 (10H, m), 3,9-4,9 (6H, m), 5,51 (1H, t, J = 75Hz), 6,7-8,0 (19H, m), 8,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,66 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia IV-1
A una mezcla disolvente de 193,3 g de bromo y 600 ml de cloruro de metileno se le añaden gota a gota 176,1 g de terc-butilamina a -20ºC a lo largo de 1 hora y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 1 hora, después de lo cual se añaden a la mezcla 100,0 g de m-hidroxibenzoato de etilo en 5 porciones. La mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 2 horas, después a 0ºC durante 1 hora y adicionalmente a temperatura ambiente durante 10 horas. La materia depositada se recoge mediante filtración y a la materia obtenida se le añaden 500 ml de acetato de etilo y 300 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/litro, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución salina saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante destilación a presión reducida (135-142ºC/0,5 mmHg) para obtener 121,0 g de un producto oleoso incoloro de 2,4-dibromo-3-hidroxibenzoato de etilo.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1722.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,40 (3H, t, J = 7,1Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,1Hz), 6,39 (1H, s ancho), 7,26 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,3Hz).
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Ejemplo IV-1
A una mezcla disolvente de 400 ml de una disolución acuosa al 35% de hidróxido de sodio y 49,8 g de bromuro de tetrabutilamonio se le añaden una disolución de 100,0 g de 2,4-dibromo-3-hidroxibenzoato de etilo en 400 ml de tolueno y después de eso se añaden mediante insuflación 53,4 g de clorodifluorometano a la mezcla resultante a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. A la mezcla de reacción se le añaden 400 ml de agua y la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con solución salina saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna [eluyente; n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1] para obtener 110,8 g de cristales incoloros de 2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoato de etilo.
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IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1727.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,41 (3H, t, J = 7,1Hz), 4,41 (2H, c, J = 7,1Hz), 6,65 (1H, t, J = 74Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,3Hz).
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Ejemplo IV-2
En 10 ml de N,N-dimetilformamida se disuelven 10,0 g de 2,4-dibromo-3-hidroxibenzoato de etilo y a la solución se le añaden 4,5 g de carbonato de potasio y después 100 ml de una disolución en N,N-dimetilformamida de clorodifluorometano (disolución 10 M), después de lo cual la mezcla resultante se agita a 120-130ºC durante 3 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se añade a una mezcla disolvente de 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua, y el pH se ajusta a 2 con ácido clorhídrico de 6 moles/litro, después de lo cual la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con solución salina saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna [eluyente; n-hexano : acetato de etilo = 4 : 1] para obtener 10,8 g de cristales incoloros de 2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoato de etilo.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1717.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 6,68 (1H, t, J = 74,0Hz), 7,60-7,90 (2H, m), 8,83 (1H, s ancho).
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Ejemplo IV-3
En 600 ml de cloruro de metileno se disuelven 100,0 g de ácido 2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoico y a esto se le añaden 21,6 g de imidazol y 96,5 g de trietilamina, después de lo cual se añaden a la mezcla resultante 37,8 g de cloruro de tionilo enfriando con hielo. La mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos y adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. Con posterioridad, se añaden sucesivamente 27,5 g de cloruro de magnesio, 29,3 g de trietilamina, 98,4 g de monoetilmalonato de potasio y 100 ml de N,N-dimetilformamida a la mezcla y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añaden 600 ml de agua y el pH se ajusta a 1 con ácido clorhídrico de 6 moles/litro, después de lo cual la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava sucesivamente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución salina saturada, y después de eso, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna [eluyente; n-hexano : acetato de etilo = 20 : 1] para obtener 108,2 g de cristales incoloros de 2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoilo acetato de etilo.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1670.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,25 (1,8H, t, J = 7,1Hz), 1,34 (1,2H, t, J = 7,1Hz), 3,98 (1,28, s), 4,19 (1,2H, c, J = 7,1 Hz), 4,29 (0,8H, c, J = 7,1Hz), 5,40 (0,4H, s), 6,65 (1H, t, J = 73,7Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,65 (0,6H, d, J = 8,3Hz), 7,69 (0,4H, d, J = 8,3Hz), 12,41 (0,4H, s).
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Ejemplo IV-4
En 600 ml de cloruro de metileno se disuelven 100,0 g de 2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoilacetato de etilo y a la solución se le añaden 31,9 g de anhídrido acético y 37,2 g de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida, después de lo cual la mezcla resultante se agita a la temperatura ambiente durante 1 hora y el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se disuelve en 500 ml de isopropanol, y se añaden a esto 14,8 g de ciclopropilamina, después de lo cual la mezcla resultante se agita a la temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 95,2 g de cristales incoloros de 2-(2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoil)-3-ciclopropilaminoacrilato de etilo.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1675, 1621.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,60-1,20 (7H, m), 2,80-3,20 (1H, m), 3,96 (2H, c, J = 7,1Hz), 6,61 (1H, t, J = 74,0Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,28 (0,8H, d, J = 13,9 Hz), 8,37 (0,2H, d, J = 13,9Hz), 9,60-9,90 (0,2H, m), 10,80-11,30 (0,8H, m).
\newpage
Ejemplo IV-5
En 400 ml de dimetilsulfóxido se disuelven 100,0 g de 2-(2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoil)-3-ciclopropilaminoacrilato de etilo y después se añaden a esto 34,3 g de carbonato de potasio, después de lo cual la mezcla resultante se agita a 90ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después de eso se añaden a esto 800 ml de agua, después de lo cual los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 78,3 g de cristales incoloros de 7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etilo.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=0} 1687, 1640.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,70-1,70 (7H, m), 3,70-4,70 (3H, m), 6,52 (1H, t, J = 74,5Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,59 (1H, s).
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Ejemplo de Producción IV-1
En 15 ml de etanol se disuelven 2,5 g de (R)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolina, y a esto se le añaden 2,8 g de 7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etilo y 1,1 g de carbonato de sodio. Con posterioridad, se añaden a la mezcla 150 mg de carbón activado con paladio al 10% en una atmósfera de nitrógeno y después de eso la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas en la misma atmósfera. La mezcla de reacción se enfría y después de eso se añade a una mezcla disolvente de 15 ml de agua y 30 ml de acetona, y los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 3,6 g de (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de etilo.
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Ejemplo de Producción IV-2
En 68 ml de ácido clorhídrico conc. se suspenden 34 g de (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de etilo, y la suspensión se calienta a reflujo durante 3 horas, después de lo cual se añaden a la mezcla resultante 340 ml de agua y 170 ml del disolvente se separan de la mezcla mediante destilación a presión atmosférica a lo largo de 3 horas. La mezcla de reacción se enfría y después de eso se añaden 17 ml de etanol a la mezcla, después de lo cual los cristales depositados se recogen mediante filtración. El hidrocloruro de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico resultante se suspende en 340 ml de agua y el pH de la mezcla se ajusta a 7,5 con una disolución de hidróxido de sodio de 2 moles/litro, después de lo cual los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 25,55 g de monohidrato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
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Ejemplo de Producción IV-3
En 192 ml de etanol del 50% se suspenden 24 g de monohidrato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico, y la suspensión se calienta a 40ºC, después de lo cual se añaden 5,71 g de ácido metanosulfónico para formar una disolución uniforme. Con posterioridad, se añaden 2,4 g de carbón activado y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 10 minutos, después de lo cual la materia insoluble se elimina mediante filtración. El producto filtrado se concentra y los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 26,64 g de monohidrato de metanosulfonato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
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Ejemplo V-1
En 192 ml de etanol que contiene agua al 50% se suspenden 24 g de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico y la suspensión se calienta a 40ºC, después de lo cual se añaden 5,71 g de ácido metanosulfónico a la suspensión calentada para formar a disolución uniforme. Con posterioridad, la disolución se agita a la misma temperatura durante 10 minutos y después de eso se filtra, y el producto filtrado se concentra, después de lo cual los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 26,64 g de monohidrato de metanosulfonato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1724, 1615.
RMN (TFA-d) valor \delta: 1,2-2,1 (7H, m), 3,16 (3H, s), 4,7-5,7 (4H, m), 6,21 (1H, t, J = 72Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,14 (1H, d, J = 10Hz), 8,78 (1H, d, J = 10Hz), 9,66 (1H, s).
Contenido de agua: 3,31%.
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Ejemplo V-2
En 4 ml de etanol se suspenden 0,2 g de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico y después la suspensión se calienta a 70ºC, después de lo cual se añaden 45 mg de ácido metanosulfónico a la suspensión calentada para formar una disolución uniforme. Con posterioridad, la disolución se agita a la misma temperatura durante 1 hora y después se enfría a temperatura ambiente, después de lo cual los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 0,20 g de metanosulfonato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1716, 1613.
RMN (TFA-d) valor \delta: 1,2-2,1 (7H, m), 3,16 (3H, s), 4,6-5,6 (4H, m), 6,21 (1H, t, J = 73Hz), 7,4-8,0 (3H, m), 8,17 (1H, d, J = 10Hz), 8,80 (1H, d, J = 10Hz), 9,66 (1H, s).
Contenido de agua: 0,1%.
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Ejemplo V-3
En 2 ml de etanol se suspenden 0,2 g de monohidrato de metanosulfonato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico y la suspensión se agita a la temperatura ambiente durante 15 horas, y después se somete a recolección mediante filtración para obtener 0,14 g de metanosulfonato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
Los valores de las propiedades físicas del compuesto obtenido antes fueron idénticos a los del compuesto obtenido en Ejemplo V-2.
Contenido de agua: 0,33%.
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Ejemplo de Referencia V-1
En 10 ml de etanol que contiene agua al 50% se suspenden 0,5 g de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico y la suspensión se calienta a 50ºC, después de lo cual se añaden a la suspensión calentada 0,14 g de ácido fosfórico para formar una disolución uniforme. Con posterioridad, la disolución se agita a la misma temperatura durante 10 minutos y después se somete a filtración. El producto filtrado se enfría a temperatura ambiente y después los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 0,32 g de fosfato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1722, 1616.
RMN (TFA-d) valor \delta: 1,1-2,1 (7H, m), 4,5-5,6 (4H, m), 6,20 (1H, t, J = 75Hz), 7,4-8,0 (3H, m), 8,14 (1H, d, J = 10Hz), 8,80 (1H, d, J = 10Hz), 9,65 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia V-2
En 8,2 ml de etanol que contiene agua al 40% se suspenden 0,7 g de (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico y después se añaden a esto 0,16 g de ácido L-láctico, después de lo cual la mezcla resultante se calienta a 50ºC para formar una disolución uniforme. Con posterioridad, la disolución se somete a filtración a la misma temperatura y el producto filtrado se concentra después de eso, y los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 0,57 g de L-lactato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=0} 1723, 1616.
RMN (TFA-d) valor \delta: 1,2-2,1 (10H, m), 4,4-5,6 (5H, m), 6,19 (1H, t, J = 72Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,14 (1H, d, J = 10Hz), 8,79 (1H, d, J = 10Hz), 9,64 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia V-3
En 9,4 ml de etanol que contiene agua al 25% se suspenden 1,2 g de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico, y a esto se añaden 2,57 ml de 1 moles/litro de una disolución acuosa de hidróxido de sodio, después de lo cual la mezcla resultante se expone a ondas ultrasónicas durante 1 hora para formar una disolución uniforme. Con posterioridad, la mezcla de reacción se lava dos veces con cloroformo, y se concentra, y los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 0,49 g de (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de sodio.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1636.
RMN (TFA-d) valor \delta: 1,2-2,1 (7H, m), 4,6-5,6 (4H, m), 6,20 (1H, t, J = 72Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,17 (1H, d, J = 10Hz), 8,79 (1H, d, J = 10Hz), 9,66 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia V-4
En 42 ml de etanol que contiene agua al 50% se suspenden 0,2 g de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico y después se añaden a esto 0,11 g de ácido cítrico, después de lo cual la mezcla resultante se calienta a 65ºC para formar una disolución uniforme. Con posterioridad, la disolución se filtra a la misma temperatura y el producto filtrado se concentra, después de lo cual los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 0,24 g de citrato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1724, 1616.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia V-5
En 0,75 ml de ácido acético se suspenden 0,5 g de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico y la suspensión se calienta a 80ºC para formar una disolución uniforme. Con posterioridad, la disolución se filtra a la misma temperatura y después se añaden 2,5 ml de etanol al producto filtrado, después de lo cual los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 0,24 g de acetato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=0} 1723, 1622.
RMN (TFA-d) valor \delta: 1,2-2,1 (7H, m), 2,28 (3H, s), 4,7-5,6 (4H, m), 6,20 (1H, t, J = 74Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,14 (1H, d, J = 10Hz), 8,80 (1H, d, J = 10Hz), 9,64 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia V-6
En 20 ml de etanol que contiene agua al 50% se suspenden 1,0 g de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico y la suspensión se calienta después a 50ºC, después de lo cual se añaden a esto 0,41 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/litro para formar una disolución uniforme. Con posterioridad, la disolución se agita a la misma temperatura durante 10 minutos y después se filtra. El producto filtrado se enfría a temperatura ambiente y los cristales depositados después de eso se recogen mediante filtración para obtener 0,56 g de hidrocloruro de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=0} 1722, 1616.
RMN (TFA-d) valor \delta: 1,2-2,1 (7H, m), 4,5-5,6 (4H, m), 6,21 (1H, t, J = 73Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,15 (1H, d, J = 10Hz), 8,78 (1H, d, J = 10Hz), 9,65 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia V-7
En 12 ml de etanol que contiene agua al 20% se suspenden 0,6 g de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico y después se añaden a esto 74 mg de etóxido de magnesio, después de lo cual la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 horas. Con posterioridad, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después de eso los cristales se recogen mediante filtración para obtener 0,55 g de la sal magnesio de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1612.
RMN (TFA-d) valor \delta: 1,1-2,1 (7H, m), 4,5-5,6 (4H, m), 6,20 (1H, t, J = 73Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,12 (1H, d, J = 10Hz), 8,78 (1H, d, J = 10Hz), 9,65 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia V-8
En 10 ml de etanol que contiene agua al 50% se suspenden 0,5 g de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico y la suspensión se calienta después a 50ºC, después de lo cual se añaden a esto 0,12 g de ácido sulfúrico para formar una disolución uniforme. Con posterioridad, la disolución se agita a la misma temperatura durante 10 minutos y después se filtra. El producto filtrado se enfría a temperatura ambiente y después de eso los cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener 0,34 g de sulfato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3,dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=0} 1724, 1615.
RMN (TFA-d) valor \delta: 1,2-2,1 (7H, m), 4,6-5,6 (4H, m), 6,20 (1H, t, J = 73Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,12 (1H, d, J = 10Hz), 8,80 (1H, d, J = 10Hz), 9,65 (1H, s).
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Ejemplo de Preparación V-1
Se mezclan 380,4 g de monohidrato de metanosulfonato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico, 83,1 g de lactosa, 36 g de almidón de maíz y 27 g de carboximetilalmidón sódico (Primojel, Matsutani Kagaku), y la mezcla se introduce después de eso en una amasadora (amasadora de banco de pequeño tamaño, Koike Tekko) y después se amasa mientras se añaden gradualmente 180 g de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 6% (HPC-L, Nippon Soda). El producto amasado se somete a reducción de tamaño mediante un molino mecánico (PS-04S, Dalton, rejilla de tipo espina de pescado de 2-mm) y después se seca insuflando aire a 40ºC durante la noche. Después del secado, el producto se somete a reducción del tamaño mediante un molino mecánico (rejilla cuadrada de malla 20), y después de eso, se añaden a esto 2,7 g de estearato de magnesio y se mezcla para preparar un polvo para comprimir. Este polvo se comprime mediante una máquina de comprimir de tipo giratorio (HP-18, Hata Tekko) utilizando un troquel que tiene un diámetro de 7,5 mm de manera que el peso de un comprimido pasa a ser de 180 mg para obtener comprimidos que contienen cada uno 100 mg de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico (en forma de la base libre). Este comprimido se somete a revestimiento pelicular en un sistema acuoso mediante un procedimiento convencional (4 mg de hidroxipropilmetilcelulosa (TC-5), 0,8 mg de Macrogol 6000, 0,4 mg de óxido de titanio y 0,4 mg de talco por comprimido) para obtener un comprimido con revestimiento pelicular.
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Ejemplo de Preparación V-2
En 958 g de agua para inyectables se introducen 6,338 g de monohidrato de metanosulfonato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico mientras se agita para disolver el último en la primera. A la solución se le añaden 0,62 ml de ácido metanosulfónico de 0,1 moles/litro y 50 g de D-manitol y la mezcla resultante se agita adicionalmente. Después de su completa disolución, la disolución se filtra a través de un filtro de membrana de 0,22 \mum. Este producto filtrado se carga en viales en una proporción de 100 ml por vial y cada uno de los viales se tapa con un tapón de compuesto de goma y una tapa de aluminio y después de eso se somete a esterilización con vapor de agua (121ºC, 20 minutos) para obtener inyectables, conteniendo cada vial 500 mg de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico (en forma de la base libre).
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Aplicabilidad industrial
El metanosulfonato de T-3811 tiene una solubilidad notablemente alta a un pH fisiológicamente aceptable y adicionalmente el monohidrato del metanosulfonato de T-3811 no tiene polimorfismos y tiene una buena estabilidad frente a la humedad y por tanto es útil como sustancia de partida para una composición que comprende T-3811 como ingrediente activo, particularmente para una preparación de T-3811.

Claims (4)

1. Metanosulfonato de ácido (R)-1-Ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1 H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
2. Monohidrato de metanosulfonato de ácido (R)-1-Ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
3. Una composición que comprende un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en metanosulfonato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico y monohidrato de metanosulfonato de ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1 -metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico, y un ingrediente inactivo.
4. La composición de acuerdo con la Reivindicación 3, donde el ingrediente inactivo es un portador aceptable como preparación.
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