ES2342181T3 - Compuestos quimicos i. - Google Patents

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ES2342181T3 ES05753676T ES05753676T ES2342181T3 ES 2342181 T3 ES2342181 T3 ES 2342181T3 ES 05753676 T ES05753676 T ES 05753676T ES 05753676 T ES05753676 T ES 05753676T ES 2342181 T3 ES2342181 T3 ES 2342181T3
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Abstract

El compuesto N-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4--il]propil} piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos químicos I.
La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos que tienen actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar tales derivados, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados, y al uso de tales derivados como agentes activos terapéuticos.
En el documento WO03/042205 se describen derivados de piperidina farmacéuticamente activos. Los fármacos deben ser biodisponibles, y los compuestos de la presente invención muestran mejores niveles de biodisponibilidad, y mayor selectividad (por ejemplo actividad muscarínica reducida) que los compuestos del documento WO03/042205.
Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células con el fin de atraer a macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a lugares de inflamación, y también desempeñan un papel en la maduración de células del sistema inmunitario. Las quimiocinas desempeñan un importante papel en respuestas inmunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades y afecciones, entre ellos asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, y aterosclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia cada vez más numerosa de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un motivo conservado de cuatro de cisteínas. La superfamilia de quimiocinas se puede dividir en dos grupos principales que presentan motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, ó \alpha) y Cys-Cys (C-C, ó \beta). Estas se distinguen por la inserción de un único aminoácido entre el par de restos de cisteína NH-proximales y por la similitud de
secuencia.
Las quimiocinas C-X-C incluyen varios potentes quimioatractores y activadores de neutrófilos, tales como interleucina-8 (IL-8) y péptido activante de neutrófilos 2 (NAP-2).
Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimioatractores de monocitos y linfocitos, pero no neutrófilos, tales como las proteínas quimiotácticas de monocitos humanas 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted, es decir, regulada por activación, expresada en T normales y expresada), eotaxina y las proteínas inflamatorias de macrófagos 1\alpha y 1\beta (MIP-1\alpha y MIP-1\beta).
Diversos estudios han demostrado que en las acciones de las quimiocinas intervienen subfamilias de receptores acoplados a proteína G, entre los que se cuentan los receptores denominados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, ya que los agentes que modulan estos receptores resultarían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como las anteriormente mencionadas.
El receptor de CCR5 se encuentra expresado en linfocitos T, monocitos, macrófagos, células dendríticas, microglía y otros tipos celulares. Estos detectan y responden a diversas quimiocinas, principalmente RANTES ("Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted"), proteínas inflamatorias de macrófago (siglas inglesas MIP) MIP-1\alpha y MIP-1\beta y proteína quimioatractora de monocitos-2 (MCP-2).
Ello origina el reclutamiento de células del sistema inmunitario hacia los lugares de enfermedad. En muchas enfermedades, son las células que expresan CCR5 quienes contribuyen, directa o indirectamente, al daño tisular. Por tanto, la inhibición del reclutamiento de estas células resulta beneficiosa en un amplio abanico de enfermedades.
CCR5 es también un co-receptor para HIV-1 y otros virus, y permite que estos virus entren en las células. El bloqueo del receptor con un antagonista de CCR5 o la inducción de la internalización del receptor con un agonista de CCR5 protege a las células de la infección vírica.
La presente invención proporciona el compuesto N-(1-{(3R)-3-(3,5- -difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfo-nil)fenil]-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isómeras (tales como enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos o tautómeros). La presente invención cubre todos estos isómeros y mezclas de los mismos en todas proporciones.
Las sales adecuadas incluyen sales por adición de ácidos tales como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, succinato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Los compuestos de la invención pueden existir como solvatos (por ejemplo hidratos) y la presente invención cubre todos estos solvatos.
En otro aspecto la presente invención proporciona el compuesto: N-(1-{(3R)-3- -(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metil-sulfonil)fenil]-acetamida; la sal de succinato de N-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1- -(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; la sal de fumarato de N-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4- -il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; o bien N-(1-{(3R)-3- -(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[3-(metil-sulfonil)fenil]acetamida.
Los compuestos enumerados en la Tabla I ilustran la invención.
TABLA I
1
En un aspecto adicional la invención proporciona cada uno de los compuestos individuales citados en la Tabla I.
Los compuestos de la invención pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):
2
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son tales como se han definido antes, con, dependiendo del compuesto de la invención que se desee preparar:
a.
un ácido de fórmula R^{1}CO_{2}H en presencia de un agente copulante adecuado (por ejemplo PyBrOP [hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino-fosfonio] o bien HATU [hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio]) en presencia de una base adecuada (tal como una tri(alquil C_{1-6})amina, por ejemplo diisopropiletilamina) en un disolvente adecuado (por ejemplo N-metilpirrolidinona o un disolvente clorado, tal como diclorometano) a temperatura ambiente (por ejemplo 10-30ºC); o bien,
b.
un cloruro de ácido de fórmula R^{1}C(O)Cl o cloruro de sulfonilo de fórmula R^{1}S(O)_{2}Cl, en presencia de una base adecuada (tal como una tri(alquil C_{1-6})-amina, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina) en un disolvente adecuado (por ejemplo un disolvente clorado, tal como diclorometano) a temperatura ambiente (por ejemplo 10-30ºC).
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De manera alternativa, se puede preparar un compuesto de la invención copulando un compuesto de fórmula (III):
3
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tales como se han definido antes, con:
a)
un ácido de fórmula R^{5}CO_{2}H en presencia de un agente copulante adecuado (por ejemplo PyBrOP ó HATU) en presencia de una base adecuada (tal como una tri(alquil C_{1-6})-amina, por ejemplo diisopropiletilamina) en un disolvente adecuado (por ejemplo N-metilpirrolidinona o un disolvente clorado, tal como diclorometano) a temperatura ambiente (por ejemplo 10-30ºC); o bien,
b)
un cloruro de ácido de fórmula R^{5}C(O)Cl, en presencia de una base adecuada (tal como una tri(alquil C_{1-6})-amina, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina) en un disolvente adecuado (por ejemplo un disolvente clorado, tal como diclorometano) a temperatura ambiente (por ejemplo 10-30ºC).
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Se puede preparar un compuesto de la invención mediante aminación reductora de un compuesto de fórmula (IV):
4
con un compuesto de fórmula (V):
5
en presencia de NaBH(OAc)_{3} (en donde Ac es C(O)CH_{3}) y ácido acético, en un disolvente adecuado (tal como un alcohol alifático C_{1-6}, por ejemplo etanol) a temperatura ambiente (por ejemplo 10-30ºC).
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Se puede preparar un compuesto de fórmula (V) mediante la eliminación del grupo protector (PG) de un compuesto de fórmula (VI). Por ejemplo, cuando PG es benciloxilcarbonilo o bencilo, la eliminación se puede llevar a cabo por hidrogenación (por ejemplo hidrógeno en presencia de catalizador de paladio sobre carbono); cuando PG es terc.-butiloxicarbonilo la eliminación se puede llevar a cabo por tratamiento con ácido (por ejemplo ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético).
6
También se puede preparar un compuesto de la invención mediante la alquilación de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VII):
7
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tales como se han definido antes, y LG es un grupo eliminable (tal como haluro, mesilato, tosilato o triflato); en presencia de una base adecuada (tal como carbonato potásico o una amina terciaria (por ejemplo base de Hünig's o trietilamina)) en un disolvente adecuado (tal como acetonitrilo o THF) a temperatura ambiente (por ejemplo 10-30ºC). Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar por métodos descritos en la bibliografía de patentes o científica, o por adaptación rutinaria de métodos descritos en la misma.
En los procedimientos descritos, se pueden encontrar grupos protectores adecuados y detalles de procedimientos para agregar y quitar tales grupos en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición (1999), por Greene y Wuts.
Los materiales de partida para estos procedimientos, o bien están disponibles comercialmente, o bien se pueden preparar por procedimientos de la bibliografía, adaptando métodos de la bibliografía, o siguiendo la descripción del documento WO03/042205.
En aún otro aspecto adicional, la invención proporciona procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I) ó (Ia). Muchos de los intermedios de los procedimientos son nuevos, y éstos son proporcionados como características adicionales de la invención.
Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser empleado en el tratamiento de:
1.
el aparato respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: asma, incluido el asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco, inducido por el ejercicio, inducido por fármacos (que incluye el inducido por aspirina y AINEs) y asma inducido por polvo, tanto intermitente como persistente, y de cualquier gravedad, y otras causas de hiperreactividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, que incluye la bronquitis infecciosa y la eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrosis cística; sarcoidosis; neumopatía del agricultor y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, que incluye alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis complicante de terapia antineoplásica e infección crónica, que incluye tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones de transplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva, que incluye el tratamiento de la tos crónica asociada con estados inflamatorios y secretorios de las vías respiratorias, y tos yatrogénica; rinitis aguda y crónica, que incluye rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional, que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección vírica aguda, que incluye el resfriado común, e infección debida a virus sincitial respiratorio, gripe, coronavirus (que incluye síndrome respiratorio agudo severo (siglas inglesas SARS)) y adenovirus;
2.
huesos y articulaciones: artrítides asociadas con, o que incluyen, osteoartritis/osteoartrosis, tanto primarias como secundarias a, por ejemplo, displasia de cadera congénita; espondilitis cervical y lumbar, y lumbalgia y dolor de cuello; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis reactiva y espondilo-artropatía indiferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infección y trastornos óseos tales como tuberculosis, que incluyen la enfermedad de Potts y el síndrome de Poncet; sinovitis inducida por cristales aguda y crónica que incluye la gota por urato, enfermedad de deposición de pirofosfato cálcico, e inflamación tendonal, bursal y sinovial relacionada con el apatito cálcico; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitado; lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, y enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo; miopatías inflamatorias que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil que incluye artrítides inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución articulatoria y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculítides que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculítides asociadas con infección vírica, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; lumbalgia; fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells, y fiebre hiberniana familiar, enfermedad de Kikuchi; artralgias inducidas por fármacos, tendonítides, y miopatías;
3.
dolor y remodelación por tejido conjuntivo de trastornos musculoesqueléticos debidos a lesión [por ejemplo lesión deportiva] o enfermedad: artrítides (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía por cristales), otras enfermedades de las articulaciones (tales como degeneración de discos intervertebrales o degeneración de la articulación temporomandibular), enfermedades de remodelación ósea (tales como osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis), policondritits, esclerodermia, trastorno mixto del tejido conjuntivo, espondilo-artropatías o enfermedad periodontal (tal como periodontitis);
4.
piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eczematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide cutáneo, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis vesicular, urticaria, angioedema, vasculítides, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel no melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por fármacos, incluidas erupciones fijas por medicamentos;
5.
ojos: blefaritis; conjuntivitis, que incluye conjuntivitis perenne y conjuntivitis alérgica vernal; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunitarios; degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis que incluye oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones, incluidas infecciones víricas, fúngicas, y bacterianas;
6.
aparato digestivo: glositis, gingivitis, periodontitis; esofaguitis, incluida esofaguitis por reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis que incluye colitis ulcerosa, proctitis, prurito anal; enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable, y alergias relacionadas con alimentos que pueden tener efectos alejados del tubo digestivo (por ejemplo migraña, rinitis o eczema);
7.
región abdominal: hepatitis, que incluye hepatitis autoimmunitaria, alcohólica y vírica; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica;
8.
genitourinario: nefritis, que incluye nefritis intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis que incluye cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina);
9.
rechazo de aloinjertos: agudo y crónico posterior, por ejemplo, a trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea, o posterior a transfusión sanguínea; o enfermedad del injerto contra el hospedador crónica;
10.
SNC: enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurológicos, que incluyen CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; aterosclerosis y vasculitis cerebrales; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, sea de origen central o periférico) que incluye dolor visceral, cefalea, migraña, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, dolor articular y óseo, dolor causado por cáncer e invasión tumoral, síndromes de dolor neuropático que incluyen neuropatías diabéticas, post-herpéticas, y asociadas a HIV; neurosarcoidosis; complicaciones en el sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunitarios;
11.
otros trastornos autoinmunitarios y alérgicos, que incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes melitus, púrpura idiopática trombocitopénica, fasciitis eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídico;
12.
otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico, que incluyen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary, y síndromes paraneoplásicos;
13.
cardiovascular: aterosclerosis, que afecte a la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunitarias, que incluyen sarcoide de miocardio; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis, y aortitis que incluye la infecciosa (por ejemplo sifilítica); vasculítides; trastornos de las venas proximales y periféricas que incluyen flebitis y trombosis, entre ellas trombosis de venas profundas y complicaciones de venas varicosas;
14.
oncología: tratamiento de cánceres comunes que incluyen tumores de próstata, mama, pulmón, ovario, páncreas, intestino y colon, estómago, cutáneos y cerebrales y neoplasias malignas que afecten a la médula ósea (incluidas las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma de Hodgkin y no Hodgkin; incluidas la prevención y el tratamiento de enfermedades metastásicas y recurrencia tumoral, y síndromes paraneoplásicos; o bien,
15.
sistema digestivo: enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis microscópica, colitis indeterminante, trastorno de colon irritable, síndrome de colon irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con alimentos que tienen efectos alejados del intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eczema; en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
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Los compuestos de la invención tienen actividad como fármacos, en particular como moduladores (por ejemplo agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas) de actividad de receptor de quimiocina (por ejemplo CCR5), y pueden ser empleados en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas, o enfermedades con participación inmunológica (que incluyen el rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)).
Los compuestos de la presente invención son valiosos también para inhibir la entrada de virus (tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)) en células diana y, por tanto, son valiosos en la prevención de la infección por virus (tales como el VIH), el tratamiento de la infección por virus (tales como el VIH) y la prevención y/o tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Según una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) ó (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su empleo en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente (tal como el hombre) mediante terapia (que incluye la profilaxis).
Según otra característica de la presente invención se proporciona un método para modular la actividad de receptor de quimiocina (por ejemplo la actividad de receptor de CCR5) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento, el cual comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también el empleo de un compuesto de fórmula (I) ó (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como medicamento, por ejemplo un medicamento para el tratamiento del rechazo de transplantes, enfermedad respiratoria, psoriasis o artritis reumatoide (por ejemplo artritis reumatoide). [Enfermedad respiratoria es, por ejemplo, COPD, asma {tal como asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco o inducido por polvo, en particular asma crónico o inveterado (por ejemplo asma retardado o hiperreactividad de las vías respiratorias)} o rinitis {aguda, alérgica, rinitis atrófica o rinitis crónica que incluyen rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis cruposa, fibrinosa o seudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora}; y es particularmente asma o rinitis].
En otro aspecto, la presente invención proporciona el empleo de un compuesto de fórmula (I) ó (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en terapia (por ejemplo la modulación de actividad de receptor de quimiocina (por ejemplo actividad de receptor de CCR5 (tal como artritis reumatoide)) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre).
La invención proporciona también un compuesto de fórmula (I) ó (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento, por ejemplo un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide.
En otro aspecto la presente invención proporciona el empleo de un compuesto de fórmula (I) ó (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en terapia (por ejemplo la modulación de actividad de receptor de quimiocina (por ejemplo actividad de receptor de CCR5 (tal como artritis reumatoide)) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre).
La invención proporciona además el empleo de un compuesto de fórmula (I) ó (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de:
1.
el aparato respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: asma, incluido el asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco, inducido por el ejercicio, inducido por fármacos (que incluye el inducido por aspirina y AINEs) y asma inducido por polvo, tanto intermitente como persistente, y de todas las gravedades, y otras causas de hiperreactividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, que incluye la bronquitis infecciosa y la eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrosis cística; sarcoidosis; neumopatía del agricultor y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, que incluye alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis complicante de terapia antineoplásica e infección crónica, que incluye tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones de transplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva, que incluye el tratamiento de la tos crónica asociada con estados inflamatorios y secretorios de las vías respiratorias, y tos yatrogénica; rinitis aguda y crónica, que incluye rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional, que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección vírica aguda, que incluye el resfriado común, e infección debida a virus sincitial respiratorio, gripe, coronavirus (que incluye SARS) y adenovirus;
2.
huesos y articulaciones: artrítides asociadas con, o que incluyen, osteoartritis/osteoartrosis, tanto primarias como secundarias a, por ejemplo, displasia de cadera congénita; espondilitis cervical y lumbar, y lumbalgia y dolor de cuello; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis reactiva y espondilo-artropatía indiferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infección y trastornos óseos tales como tuberculosis, que incluyen la enfermedad de Potts y el síndrome de Poncet; sinovitis inducida por cristales aguda y crónica que incluye la gota por urato, enfermedad de deposición de pirofosfato cálcico, e inflamación tendonal, bursal y sinovial relacionada con el apatito cálcico; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitado; lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, y enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo; miopatías inflamatorias que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil que incluye artrítides inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución articulatoria y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculítides que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculítides asociadas con infección vírica, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; lumbalgia; fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells, y fiebre hiberniana familiar, enfermedad de Kikuchi; artralgias inducidas por fármacos, tendonítides, y miopatías;
3.
dolor y remodelación por tejido conjuntivo de trastornos musculoesqueléticos debidos a lesión [por ejemplo lesión deportiva] o enfermedad: artrítides (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía por cristales), otras enfermedades de las articulaciones (tales como degeneración de discos intervertebrales o degeneración de la articulación temporomandibular), enfermedades de remodelación ósea (tales como osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis), policondritits, esclerodermia, trastorno mixto del tejido conjuntivo, espondiloartropatías o enfermedad periodontal (tal como periodontitis);
4.
piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eczematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide cutáneo, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis vesicular, urticaria, angioedema, vasculítides, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel no melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por fármacos, incluidas erupciones fijas por medicamentos;
5.
ojos: blefaritis; conjuntivitis, que incluye conjuntivitis perenne y conjuntivitis alérgica vernal; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunitarios; degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis que incluye oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones, incluidas infecciones víricas, fúngicas, y bacterianas;
6.
aparato digestivo: glositis, gingivitis, periodontitis; esofaguitis, incluida esofaguitis por reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis que incluye colitis ulcerosa, proctitis, prurito anal; enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable, y alergias relacionadas con alimentos que pueden tener efectos alejados del tubo digestivo (por ejemplo migraña, rinitis o eczema);
7.
región abdominal: hepatitis, que incluye hepatitis autoinmunitaria, alcohólica y vírica; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica;
8.
genitourinario: nefritis, que incluye nefritis intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis que incluye cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina);
9.
rechazo de aloinjertos: agudo y crónico posterior, por ejemplo, a trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea, o posterior a transfusión sanguínea; o enfermedad del injerto contra el hospedador crónica;
10.
SNC: enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurológicos, que incluyen CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; aterosclerosis y vasculitis cerebrales; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, sea de origen central o periférico) que incluye dolor visceral, cefalea, migraña, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, dolor articular y óseo, dolor causado por cáncer e invasión tumoral, síndromes de dolor neuropático que incluyen neuropatías diabéticas, post-herpéticas, y asociadas a HIV; neurosarcoidosis; complicaciones en el sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunitarios;
11.
otros trastornos autoinmunitarios y alérgicos, que incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes melitus, púrpura idiopática trombocitopénica, fasciitis eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídico;
12.
otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico, que incluyen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary, y síndromes paraneoplásicos;
13.
cardiovascular: aterosclerosis, que afecte a la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunitarias, que incluyen sarcoide de miocardio; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis, y aortitis que incluye la infecciosa (por ejemplo sifilítica); vasculítides; trastornos de las venas proximales y periféricas que incluyen flebitis y trombosis, entre ellos trombosis de venas profundas y complicaciones de venas varicosas;
14.
oncología: tratamiento de cánceres comunes que incluyen tumores de próstata, mama, pulmón, ovario, páncreas, intestino y colon, estómago, cutáneos y cerebrales y neoplasias malignas que afecten a la médula ósea (incluidas las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma de Hodgkin y no Hodgkin; incluidas la prevención y el tratamiento de enfermedades metastásicas y recurrencia tumoral, y síndromes paraneoplásicos; o bien,
15.
sistema digestivo: enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis microscópica, colitis indeterminante, trastorno de colon irritable, síndrome de colon irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con alimentos que tienen efectos alejados del intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eczema; en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
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En otro aspecto la invención proporciona además el empleo de un compuesto de fórmula (I) ó (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de:
(1)
(el aparato respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (tal como EPOC irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco o inducido por el polvo, en particular asma crónico o inveterado (por ejemplo asma retardado o hiperreactividad de las vías respiratorias)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinofílica}; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis cruposa, fibrinosa o seudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; neumopatía del agricultor y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; neumonía fibroide o neumonía intersticial idiopática;
(2)
(huesos y articulaciones) artrítides que incluyen espondiloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunitarias, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artiritis psoriásica o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behçet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
(3)
(piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatítides eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo vesicular, epidermólisis vesicular, urticaria, angioedemas, vasculítides, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata o conjuntivitis vernal;
(4)
(aparato digestivo) enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, o alergias relacionadas con alimentos que pueden tener efectos alejados del tubo digestivo (por ejemplo migraña, rinitis o eczema);
(5)
(rechazo de aloinjertos) agudo y crónico posterior, por ejemplo, a trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad del injerto contra el hospedador crónica; y/o
(6)
(otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico), eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad periodontal, síndrome de Sezary, púrpura trombocitopénica idiopática o trastornos del ciclo menstrual;
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
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La presente invención proporciona además un método para tratar un estado morboso en que intervengan quimiocinas (por ejemplo un estado morboso en que intervenga CCR5) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que comprende administrar a un animal mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) ó (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para emplear un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en particular la modulación de receptores de quimiocina (por ejemplo receptor de CCR5), normalmente dicho ingrediente es formulado según la práctica farmacéutica habitual en forma de una composición farmacéutica.
Por tanto, en otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) ó (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (ingrediente activo), y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un procedimiento para preparar dicha composición, que comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá de 0,05 a 99% en peso (porcentaje en peso), por ejemplo de 0,05 a 80% en peso, por ejemplo de 0,10 a 70% en peso (por ejemplo de 0,10 a 50% en peso) de ingrediente activo, en donde todos los porcentajes en peso están basados en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas de la manera habitual para el estado de enfermedad que se quiera tratar, por ejemplo mediante administración tópica (por ejemplo en el pulmón y/o las vías respiratorias o la piel), oral, rectal o parenteral. Para ello los compuestos de esta invención se pueden formular, por medios conocidos en la técnica, en forma de aerosoles, formulaciones de polvo seco, comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones (de lípidos), polvos dispersables, supositorios, pomadas, cremas, gotas y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles.
Una composición farmacéutica de esta invención, adecuada, es una que es adecuada para la administración por vía oral en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido o una cápsula que contienen entre 0,1 mg y 1 g de ingrediente activo.
En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención es una adecuada para la inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0,01 mgkg-1 a 100 mgkg-1 del compuesto, por ejemplo en el intervalo de 0,1 mgkg-1 a 20 mgkg-1 de esta invención, siendo administrada la composición de 1 a 4 veces al día. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular puede ser administrada por medio de una inyección en embolada. Como alternativa, la dosis intravenosa puede ser administrada mediante infusión continua a lo largo de un período de tiempo. Como alternativa, cada paciente recibirá una dosis diaria que sea aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, siendo administrada la composición de 1 a 4 veces al día.
Lo que viene a continuación ilustra formas de administración farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula (I) ó (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (denominado en lo sucesivo Compuesto X), para el uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
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(a)
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8 
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(b)
9 
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(c)
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(d)
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(e)
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Para ayudar a la formulación se pueden emplear tampones, codisolventes farmacéuticamente aceptables tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerina o etanol, o agentes complejantes tales como hidroxi-propil-\beta-ciclodextrina.
Las formulaciones precedentes se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Se puede dotar de revestimiento entérico a los comprimidos (a)-(c) por medios convencionales, por ejemplo proporcionando un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa.
La invención se refiere además a una terapia combinada en la cual un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, es administrada concurrente o secuencialmente o en forma de una preparación combinada junto con otro agente u otros agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las afecciones que se enumeran.
En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales como (pero sin quedar restringidas a éstas) artritis reumatoide, osteoartritis, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), psoriasis, y enfermedad intestinal inflamatoria, los compuestos de la invención pueden ser combinados con los agentes enumerados a continuación.
Agentes antiinflamatorios no esteroides (en lo sucesivo AINE) que incluyen inhibidores de ciclo-oxigenasa COX-1/COX-2 no selectivos, aplicados tanto tópica como sistémicamente (tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, azapropazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina); inhibidores de COX-2 selectivos (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); donantes de óxido nítrico que inhiben la ciclo-oxigenasa (siglas inglesas CINODs); glucocorticosteroides (administrados tanto por vía tópica como por vía oral, intramuscular, intravenosa, o intraarticular); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina u otras preparaciones parenterales u orales de oro; analgésicos; diacereína; terapias intraarticulares tales como derivados del ácido hialurónico; y suplementos nutricionales tales como glucosamina.
La presente invención también se refiere, además, a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una citocina o agonista o antagonista de la función citocínica, (que incluyen agentes que actúan sobre las rutas de señalización de citocinas tales como moduladores del sistema SOCS (siglas inglesas de supresores de la señalización por citocinas) que incluyen alfa-, beta-, y gamma-interferones; factor de crecimiento similar a insulina de tipo I (IGF-1); interleucinas (IL) que incluyen de IL1 a IL17, y antagonistas o inhibidores de interleucinas tales como anakinra; inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-\alpha) tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo infliximab; adalimumab, y CDP-870) y antagonistas de receptor de TNF que incluyen moléculas de inmunoglobulina (tales como etanercept) y agentes de bajo peso molecular tales como pentoxifilina.
Además, la invención se refiere a una combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un anticuerpo monoclonal dirigido a linfocitos B (tal como CD20 (rituximab), MRA-aIL16R y linfocitos T, CTLA4-1g, HuMax Il-15).
La presente invención también se refiere, además, a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un modulador de la función de receptor de quimiocina tal como un antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (en cuanto a la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (en cuanto a la familia C-X-C) y CX_{3}CR1 en cuanto a la familia C-X_{3}-C.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor de metaloproteasa de matriz (siglas inglesas MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinasas, así como las agrecanasas; por ejemplo colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12, que incluye agentes tales como doxiciclina.
La presente invención también se refiere, además, a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de proteína activadora de 5-lipoxigenas a (siglas inglesas FLAP) tal como zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbot-85761; una N-(5- -sustitutida)-tiofen-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-terc.-butilfenolhidrazonas; un metoxitetrahidropirano tal como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; un compuesto de 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo tal como L-739,010; un compuesto de 2-cianoquinolina tal como L-746,530; o un compuesto de indol o quinolina tal como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista de receptor para leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4, y LTE4, seleccionado del grupo consistente las fenotiazinas-3-1 tales como L-651,392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La presente invención también se refiere, además, a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de fosfodiesterasa (siglas inglesas PDE) tal como una metilxantanina que incluye teofilina y aminofilina; un inhibidor selectivo de isoenzimas PDE que incluye un inhibidor de PDE4, un inhibidor de la isoforma PDE4D, o un inhibidor de PDE5.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista de receptor tipo 1 de histamina tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, o mizolastina; aplicada por vía oral, tópica o parenteral.
La presente invención también se refiere, además, a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la bomba de protones (tal como omeprazol) o un antagonista de receptor tipo 2 de histamina gastroprotector.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista de receptor tipo 4 de histamina.
La presente invención también se refiere, además, a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista de adrenoceptor alpha-1/alpha-2, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, hidrocloruro de tramazolina o hidrocloruro de etilnorepinefrina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anticolinérgico que incluye antagonistas de receptor muscarínico (M1, M2, y M3) tales como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina.
La presente invención también se refiere, además, a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista beta-adrenoceptor (que incluye los subtipos 1-4 de receptor beta) tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, o pirbuterol, o un enatiómero quiral del mismo.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cromona, tal como cromoglicato sódico o nedocromil sódico.
La presente invención también se refiere, además, a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un glucocorticoide, tal como flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un agente que modula un receptor de hormona nuclear tal como PPARs.
La presente invención también se refiere, además, a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una inmunoglobulina (Ig) o preparación de Ig o un antagonista o anticuerpo que module la función de Ig tal como un agente anti-IgE (por ejemplo omalizumab).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antiinflamatorio aplicado sistémica o tópicamente, tal como talidomida o un derivado del mismo, un retinoide, ditranol o calcipotriol.
La presente invención también se refiere, además, a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridina tal como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida, y olsalazina; y agentes inmunomoduladores tales como las tiopurinas, y corticosteroides tales como budesonida.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente antibacteriano tal como un derivado de penicilina, una tetraciclina, un macrólido, una beta-lactama, una fluoroquinolona, metronidazol, un aminoglicósido inhalado; un agente antivírico que incluye aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir y oseltamavir; un inhibidor de proteasa tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir, y saquinavir; un inhibidor nucleósido de transcriptasa inversa tal como didanosina, lamivudina, stavudina, zalcitabina o zidovudina; o un inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa tal como nevirapina o efavirenz.
La presente invención también se refiere, además, a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente cardiovascular tal como un bloqueante del canal del calcio, un bloqueante beta-adrenoceptor, un inhibidor de enzima conversora de angiotensina (ECA), un antagonista de receptor de angiotensina-2; un agente reductor lipídico tal como una estatina o un fibrato; un modulador de la morfología de las células sanguíneas tal como pentoxifilina; un trombolítico, o un anticoagulante tal como un inhibidor de la agregación plaquetaria.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente del SNC tal como un antidepresivo (tal como sertralina), un fármaco antiparkinsoniano (tal como deprenilo, L-dopa, ropinirol, pramipexol, un inhibidor de MAOB tal como selegina y rasagilina, a inhibidor de comP tal como tasmar, un inhibidor de A-2, un inhibidor de la recaptación de dopamina, un antagonista de NMDA, un agonista de nicotina, un agonista de dopamina o un inhibidor de óxido nítrico-sintasa neuronal), o un fármaco contra el Alzheimer tal como donepezilo, rivastigmina, tacrina, un inhibidor de COX-2, propentofilina o metrifonato.
La presente invención también se refiere, además, a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente para el tratamiento del dolor agudo o crónico, tal como un analgésico de acción central o periférica (por ejemplo un opioide o un derivado del mismo), carbamazepina, fenitoína, valproato sódico, amitriptilina u otros agentes antidepresivos, paracetamol, o un agente antiinflamatorio no esteroide.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente anestésico local aplicado parenteral o tópicamente (incluida la inhalación) tal como lignocaína o un derivado del mismo.
También se puede emplear un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente contra la osteoporosis que incluye un agente hormonal tal como raloxifeno, o un bifosfonato tal como alendronato.
La presente invención también se refiere, además, a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un: (i) inhibidor de triptasa; (ii) antagonista de factor activante plaquetario (siglas inglesas PAF); (iii) inhibidor de enzima conversora de interleucina (ICE); (iv) inhibidor de IMPDH; (v) inhibidores de moléculas de adhesión que incluyen antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inhibidor de cinasa tal como un inhibidor de tirosina-cinasa (tal como Btk, Itk, Jak3 o MAP, por ejemplo Gefitinib o mesilato de Imatinib), una serina/treonina-cinasa (tal como un inhibidor de una cinasa MAP tal como p38, JNK, proteína-cinasa A, B o C, o IKK), o una cinasa implicada en la regulación del ciclo celular (tal como una cinasa dependiente de cilina); (viii) inhibidor de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonista de receptor B.sub1. o B.sub2. de cinina; (x) agente contra la gota, por ejemplo colquicina; (xi) inhibidor de xantina-oxidasa, por ejemplo alopurinol; (xii) agente uricosúrico, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona o benzobromarona; (xiii) secretagogo de hormona del crecimiento; (xiv) factor de crecimiento transformante (TGF\beta); (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (xvii) factor granulocítico estimulante de colonias de macrófagos (GM-CSF); (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonista de receptor NK.sub1. o NK.sub3. de taquicinina tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) o D-4418; (xx) inhibidor de elastasa tal como UT-77 o ZD-0892; (xxi) inhibidor de enzima conversora de TNF-alfa (TACE); (xxii) inhibidor de óxido nítrico-sintasa inducida (iNOS); (xxiii) molécula homóloga a receptor de quimioatractor expresado en células TH2, (tal como un antagonista de CRTH2); (xxiv) inhibidor de P38; (xxv) agente modulador de la función de receptores similares a Toll (TLR), (xxvi) agente modulador de la actividad de receptores purinérgicicos tal como P2X7; o (xxvii) inhibidor de la activación de factor de transcripción tal como NFkB, API, o STATS.
Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede emplear también en combinación con un agente terapéutico existente para el tratamiento de cáncer, por ejemplo agentes adecuados que incluyen:
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(i)
un fármaco antiproliferativo/antineoplásico o una combinación de éstos, tal como se emplea en oncología médica, tal como un agente alquilante (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano, clorambucilo, busulfano, o una nitrosourea); un antimetabolito (por ejemplo un antifolato tal como una fluoropirimidina tal como 5-fluorouracilo o tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina o paclitaxel); un antibiótico antitumoral (por ejemplo una antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina o mitramicina); un agente antimitótico (por ejemplo un alcaloide de la vinca tal como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorelbina, o un taxoide tal como taxol o taxotere); o un inhibidor de topoisomerasa (por ejemplo una epipodofilotoxina tal como etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecán o una camptotecina);
(ii)
un agente citostático tal como un antiestrógeno (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno o yodoxifeno), un regulador a la baja de receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant), un antiandrógeno (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida o acetato de ciproterona), un antagonista de LHRH o agonista de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina o buserelina), un progestágeno (por ejemplo acetato de megestrol), un inhibidor de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol o exemestano) o un inhibidor de 5\alpha-reductasa tal como finasterida;
(iii)
un agente que inhibe la invasión de células cancerosas (por ejemplo un inhibidor de metaloproteinasa tal como marimastat o un inhibidor de función de receptor de activador de plasminógeno de urocinasa);
(iv)
un inhibidor de función de factor de crecimiento, por ejemplo un anticuerpo contra factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab, o el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), un inhibidor de farnesil transferasa, un inhibidor de tirosina-cinasa o un inhibidor de serina/treonina-cinasa, un inhibidor de la familia de factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo un inhibidor de tirosina-cinasa de la familia EGFR tal como \underbar{N}-(3-cloro- -4-fluorofenil)-7-metoxi-6- -(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), \underbar{N}-(3-etinilfenil)-6,7- -bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) o 6-acrilamido-N-(3- -cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), un inhibidor de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas, o un inhibidor de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
un agente antiangiogénico tal como uno que inhiba los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo contra factor de crecimiento celular endotelial vascular bevacizumab, un compuesto descrito en los documentos WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ó WO98/13354), o un compuesto que actúe por otro mecanismo (por ejemplo linomida, un inhibidor de función de integrina \alphav\beta3 o una angiostatina);
(vi)
un agente de daño vascular tal como combretastatina A4, o un compuesto descrito en los documentos WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 ó WO 02/08213;
(vii)
un agente empleado en terapia antisentido, por ejemplo uno dirigido a una de las dianas enumeradas más arriba, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii)
un agente empleado en una estrategia de terapia génica, por ejemplo estrategias para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, estrategias GDEPT (siglas inglesas de terapia con profármaco de enzima dirigida a gen) tales como las que emplean citosina-desaminasa, timidina-cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para incrementar la tolerancia de los pacientes a la quimioterapia o la radioterapia tal como la terapia génica de multi-resistencia a fármacos;
(ix)
un agente empleado en una estrategia inmunoterapéutica, por ejemplo estrategias ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor granulocítico estimulante de colonias de macrófagos, estrategias para disminuir la anergia de células T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, estrategias que emplean líneas de células tumorales transfectadas con citocinas y estrategias que emplean anticuerpos anti-idiotípicos; o bien
(x)
un compuesto útil en el tratamiento de SIDA y/o infección por VIH, por ejemplo: un agente que previene o inhibe que la proteína vírica gp120 se acople al CD4 de la célula hospedadora {tal como CD4 (recombinante) soluble; un anticuerpo (o anticuerpo modificado/recombinante) anti-CD4, por ejemplo PRO542; un anticuerpo (o anticuerpo modificado/recombinante) anti-grupo 120; u otro agente que interfiera con la fijación de grupo 120 a CD4, por ejemplo BMS806}; un agente que impida la fijación a un receptor de quimiocinas, distinto de CCR5, empleado por el virus VIH {tal como un agonista o antagonista de CXCR4 o un anticuerpo anti-CXCR4}; un compuesto que interfiere en la fusión entre la cubierta vírica de VIH y una membrana celular {tal como un anticuerpo anti-grupo 41; enfuvirtida (T-20) ó T-1249}; un inhibidor de DC-SIGN (denominado también CD209) {tal como un anticuerpo anti-DC-SIGN o un inhibidor de la fijación de DC-SIGN}; un inhibidor análogo a nucleósido/nucleótido de transcriptasa inversa {por ejemplo zidovudina (AZT), nevirapina, didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), stavudina (d4T), lamivudina (3TC), abacavir, adefovir o tenofovir (por ejemplo en forma de base libre o como disoproxil fumarato)}; un inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa {por ejemplo nevirapina, delavirdina o efavirenz}; un inhibidor de proteasa {por ejemplo ritonavir, indinavir, saquinavir (por ejemplo en forma de base libre o como sal de mesilato), nelfinavir (por ejemplo en forma de base libre o como sal de mesilato), amprenavir, lopinavir o atazanavir (por ejemplo en forma de base libre o como sal de sulfato)}; un inhibidor de ribonucleótido-reductasa {por ejemplo hidroxiurea}; o un antirretrovírico {por ejemplo emtricitabina}.
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A continuación se ilustrará la invención por medio de los siguientes Ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se indique otra cosa:
(i)
las temperaturas están expresadas en grados Celsius (ºC); las operaciones se han llevado a cabo a la temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
(ii)
las disoluciones orgánicas se han secado sobre sulfato magnésico anhidro; la evaporación de disolvente se ha llevado a cabo empleando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (600-4000 Pa; 4,5-30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60ºC;
(iii)
la cromatografía, a menos que se indique otra cosa, significa cromatografía rápida o "flash" sobre gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) se ha realizado sobre placas de gel de sílice; cuando se hace referencia a una columna "Bond Elut", ello significa una columna que contiene 10 g o 20 g de sílice de tamaño de partícula 40 micras, estando la sílice contenida en una jeringa desechable de 60 ml y soportada por un disco poroso, obtenida de Varian, Harbor City, California, EE.UU.A. con el nombre comercial de "Mega Bond Elut SI". Cuando se hace referencia a una columna "Isolute^{TM} SCX", ello significa una columna que contiene ácido bencenosulfónico (sin rematar terminalmente) obtenida de International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK. Cuando se hace referencia a "Argonaut^{TM} PS-tris-amine scavenger resin" ello significa una resina de poliestireno y tris-(2-aminoetil)amina obtenida de Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, EE.UU.A.
(iv)
en general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC, y los tiempos de reacción se ofrecen sólo a modo de ilustración;
(v)
los rendimientos, cuando se indican, lo son solo a modo de ilustración, y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente del proceso; las preparaciones se repitieron si se requería más material;
(vi)
cuando se indican, los datos de ^{1}H NMR se expresan en forman de valores delta para los principales protones de diagnóstico, en partes por millón (ppm) con respecto a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz utilizando perdeutero-DMSO (CD_{3}SOCD_{3}) como disolvente a menos que se indique otra cosa; las constantes de acoplamiento (J) se expresan en Hz;
(vii)
los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se emplean unidades y símbolos SI;
(viii)
las proporciones de disolventes se expresan en porcentajes en volumen;
(ix)
los espectros de masas (MS) se han obtenido con una energía electrónica de 70 electronvoltios en el modo de ionización química (APCI) utilizando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se ha llevado a cabo mediante electroespray (ES); cuando se indican valores para m/z, generalmente sólo se presentan los iones que indican la masa primitiva, y a menos que se indique otra cosa, el ión másico indicado es el ión másico positivo - (M+H)+;
(x)
la caracterización mediante LCMS se ha llevado a cabo utilizando un par de bombas Gilson 306 con muestreador Gilson 233 XL y espectrómetro de masas Waters ZMD4000. La cromatografía líquida comprendía una columna C18 Waters Symmetry 4,6x50 con tamaño de partícula 5 micras. Los eluyentes fueron: A, agua con 0,05% de ácido fórmico y B, acetonitrilo con 0,05% de ácido fórmico. El gradiente de eluyente pasaba de 95% de A a 95% de B en 6 minutos. Cuando se indica, la ionización se ha realizado mediante electroespray (ES); cuando se indican valores de m/z, generalmente se presentan sólo los iones que indican la masa primitiva, y a menos que se indique otra cosa, el ión másico indicado es el ión másico positivo - (M+H)+ y
(xi)
se han empleado las siguientes abreviaturas:
\hskip0.8cm13 
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Ejemplo 1
Este Ejemplo ilustra la preparación de N-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1- -(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-acetamida (Compuesto 1 de la Tabla I)
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14 
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Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,5 g) a una solución de (3R)-3-(3,5- -difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propanal (1,98 g) y N-etil-2-[4-(metilsulfo-nil)fenil]-N-piperidin-4-ilacetamida (1,94 g) en diclorometano (100 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas, después se lavó con NaOH 2M (2x100 ml) y se secó. Se vertió la fase orgánica sobre un cartucho SCX2 de 50 g y se eluyó con metanol (6x50 ml) y amoníaco metanólico 1M (7x50 ml). Se evaporaron a sequedad los lavados de amoníaco metanólico combinados a fin de proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, rendimiento 2,6 g. NMR (CDCl_{3}): 1,2-2,1 (m, 19H), 2,3-2,7 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H), 6,65 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,9 (d, 2H).
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Ejemplo 2
Este Ejemplo ilustra la preparación de la sal de succinato de N-(1-{(3R)-3-(3,5- -difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfo-nil)fenil]acetamida.
Se añadió una disolución caliente de ácido succínico (59 mg) en etanol (3 ml) a una disolución caliente de N-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4- -il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida (640 mg) en etanol (16 ml) y se dejó enfriar la mezcla. Transcurridas 24 horas se trituró la mezcla con una espátula y se dejó reposar durante 24 horas más. Se filtró el sólido y se secó, p.f. 175-175,5ºC. Se recristalizó este sólido en etanol (14 ml) para proporcionar el compuesto del título, p.f. 177-177,5ºC.
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Ejemplo 3
Este Ejemplo ilustra la preparación de la sal de fumarato de N-(1-{(3R)-3-(3,5- -difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfo-nil)fenil]acetamida.
Se añadió una disolución caliente de ácido fumárico (55 mg) en metanol (3 ml) a una disolución caliente de N-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin- -4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida (300 mg) en metanol (4 ml), y se dejó enfriar la mezcla. Después se enfrió la mezcla en un baño de hielo y finalmente se dejó reposar en un frigorífico durante 14 horas. Se filtró el sólido, y se secó a 60ºC bajo vacío durante 2 horas, p.f. 164-166,5ºC.
\newpage
Ejemplo 4
Este Ejemplo ilustra la preparación de N-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1- -(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[3-(metilsulfonil)fenil]acetamida.
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15 
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Se disolvió ácido 3-(metilsulfonil)fenilacético (96 mg) en diclorometano (5 ml), y se añadió carbonildiimidazol (73 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió N-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1- -(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etilamina (200 mg) en diclorometano (5 ml), y se dejó reposar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió resina de PS-isocianato (1. mm/g) (0,5 g), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se filtró y se evaporó. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo-20% de metanol/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma (105 mg).
NMR CDCl_{3}: 1,0-2,1 (m, 21H), 2,3-2,6 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,65 (d, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,75 (d, 1H), 6,6 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,75 (m, 2H).
Método A
Preparación de (3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propanal
16 
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Paso 1
Preparación de cloruro de (2E)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]acriloílo 
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17 
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Se añadió cloruro de oxalilo (5,1 g) a una disolución de ácido (2E)-3-[1- -(metilsulfonil)piperidin-4-il]acrílico (9,4 g) en diclorometano que contenía 2-3 gotas de DMF, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad, y el residuo obtenido fue empleado directamente en el paso siguiente.
Paso 2
Preparación de (4R,5S)-1,5-dimetil-3-{(2E)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]prop- -2-enoil}-4-fenilimidazolidin-2-ona
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (8 ml de una disolución 1M en THF) a una suspensión de (4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona (1,52 g) en THF (20 ml) bajo argón a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -10ºC durante 10 minutos, se dejó que se calentase hasta 0ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos y después se enfrió nuevamente hasta -10ºC. Se añadió gota a gota la disolución del cloruro de ácido (2 g disueltos en 10 ml de diclorometano) preparada en el Paso 1, y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se lavó con agua (100 ml). Se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml) el extracto acuoso, se secaron los extractos en acetato de etilo, y se hizo pasar el residuo a través de una columna Biotage de 90 g, eluyendo con un gradiente de disolventes (50% acetato de etilo/isohexano - 70% acetato de etilo/isohexano). Rendimiento 1,89 g, LC-MS MH^{+} 406, NMR (CDCl_{3}): 0,8 (d, 3H), 1,5-1,6 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (m,2H), 2,75 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,85 (d-d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,35 (m, 3H), 7,45 (d, 1H).
Paso 3
Preparación de (4S,5R)-1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin- -4-il]propanoil}-3,4-dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona
19 
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Paso A
Se añadió TMEDA (11,6 g) a una suspensión de yoduro de cobre (19,4 g) en THF (240 ml) bajo argón, y se agitó la mezcla durante 45 minutes y después se enfrió hasta -70ºC. Se añadió, en el transcurso de 10 minutos, una disolución de bromuro de 3,5-difluorofenilmagnesio en THF (201,1 ml de una disolución 0,5M en THF) y se agitó la mezcla a -70ºC durante 30 minutos.
Paso B
Se añadió triflato de di-n-butilboro (100,7 ml de disolución 1M en dicloro-metano) a una suspensión de (4R,5S)-1,5-dimetil-3-{(2E)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4- -il]prop-2-enoil}-4-fenilimidazolidin-2-ona (20,41 g) [Paso 2] en THF mantenida a -40ºC y se continuó agitó durante 10 minutos, se enfrió la mezcla hasta -70ºC y se añadió a través de una cánula a la suspensión de cuprato preparada en el paso A. Se agitó la mezcla de reacción a -70ºC durante 1 hora y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente, y después se añadió disolución saturada de cloruro amónico (200 ml). Se evaporó el THF y se añadió acetato de etilo (200 ml). Se hizo pasar aire a través de esta mezcla durante 1 hora. Se separó la capa de acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml) la porción acuosa. Se lavaron con disolución saturada de cloruro amónico (2x00 ml) los extractos en acetato de etilo combinados, se secaron y se evaporaron a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de disolventes de acetato de etilo-isohexano (1:1) hasta acetato de etilo puro, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, rendimiento 25 g, NMR (CDCl_{3}) 0,78 (d, 3H), 1,2-1,6 (m, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,4-2,65 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3-3,2 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H), 5,2 (d, 1H), 6,6 (m, 3H), 6,85 (m, 2H), 7,2 (m, 3H).
Paso 4
Preparación de (3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propan- -1-ol
20
Se añadió borohidruro de litio (48 ml de disolución 2M en THF) a una disolución de (4S,5R)-1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propanoil}-3,4- -dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona (25 g) en THF (200 ml), se calentó la mezcla a 70ºC durante 3 horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 16 horas. Se añadió con cuidado etanol (20 ml) y se acidificó a pH 4 la mezcla de reacción mediante la adición de HCl 2M. Se evaporó el THF, se disolvió el residuo en diclorometano (100 ml), y se lavó éste con agua (100 ml) y se secó. Se eliminó el disolvente y se purificó el producto por cromatografía en una columna Biotage 65, eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento 13 g, NMR (CDCl_{3}): 1,2-1,8 (m, 5H), 1,95-2,2 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 6,65 (m, 3H).
Paso 5
Preparación del compuesto del título
Se añadió periodinano de Dess-Martin (5,09 g) a una disolución de (R) 3-(N- -metanosulfonilpiperidin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)propanol (4,0 g) en diclorometano (100 ml), y se agitó la mezcla durante 1,5 horas. Se lavó la mezcla de reacción con NaOH 2M (2x100 ml) y se secó. La disolución del compuesto del título en diclorometano fue utilizada en las reacciones posteriores.
Método B
N-Etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-N-piperidin-4-ilacetamida
21
Paso 1
Preparación de dihidrocloruro de 1-fenilmetil-4-etilaminopiperidina
22
A una disolución de 1-fenilmetil-4-piperidona (25,0 g, 132 mmol) en THF (250 mL) se añadió hidrocloruro de etilamina (12,0 g, 147 mol) y metanol (50 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (40 g, 189 mmol) y se agitó a temperatura ambiente la mezcla resultante durante 1 hora. Se añadió disolución 2M de hidróxido sódico (250 mL), y se extrajo con éter la mezcla resultante. Se secaron (K_{2}CO_{3}) los extractos orgánicos, y se evaporaron para proporcionar 1-fenilmetil-4-etilamino-piperidina en forma de un aceite. Se disolvió éste en etanol (500 mL) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (20 mL). Se separaron los cristales resultantes, se lavaron con dietiléter, y se secaron. Rendimiento (38 g); NMR: (CDCl_{3}): 1,10 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,65 (q, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H); MS: 219 (MH+).
Paso 2
Preparación de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-acetamida
23
A una disolución de dihidrocloruro de 1-fenilmetil-4-etilaminopiperidina (32,0 g, 110 mmol) en DCM (500 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (60 mL) con agitación para asegurar la completa disolución. Se añadieron ácido 4-metanosulfonilfenilacético (25,0 g, 117 mmol), 4-dimetilaminopiridina (2,0 g) y diciclohexilcarbodiimida (25,0 g, 121 mmol), y se agitó a temperatura ambiente la mezcla resultante, durante 20 horas. Se separó por filtración el precipitado, y la disolución resultante se lavó sucesivamente con HCl acuoso 2N, agua y NaOH acuoso 1N, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10% de MeOH/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (35 g, 76%); NMR: 1,00 y 1,14 (t, 3H), 1,45 y 1,70 (m, 2H), 1,95 (m ancho, 2H), 2,80 (m ancho, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,20 y 3,33 (q, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,80 y 3,87 (s, 2H), 3,70 y 4,10 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,48 (m, 2H), 7,82 (m, 2H); MS: 415 (MH+).
Paso 3
Preparación de el compuesto del título
A una disolución de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-acetamida (34 g, 82 mmol) en etanol (600 mL) se añadió formiato amónico (40 g). Se purgó la mezcla con argón y se añadió Pd al 30% en carbono (4,2 g). Se agitó a reflujo la mezcla resultante durante 4 horas, después se dejó enfriar y se filtró a través de tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado para proporcionar un aceite viscoso que solidificó al reposar, para proporcionar el compuesto del título (24,9 g, 94%);
NMR: 1,02 y 1,15 (t, 3H), 1,4-1,6 (m ancho, 4H), 2,45 (m, 2H), 2,93 (m ancho, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,20 y 3,32 (q, 2H), 3,72 y 4,18 (m, 1H), 3,80 y 3,87 (s, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,85 (m, 2H); MS: 325 (MH+).
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Ejemplo 5
La capacidad de los compuestos para inhibir la fijación de RANTES fue evaluada mediante un ensayo in vitro de fijación de radioligando. Se prepararon membranas a partir de células de ovario de hámster chino que expresaban el receptor de CCR5 humano recombinante. Se incubaron estas membranas con RANTES yodado 0,1 nM, perlas de centelleo por proximidad y diversas concentraciones de los compuestos de la invención en placas de 96 pocillos. La cantidad de RANTES yodado fijado al receptor se determinó por recuento de centelleo. Se obtuvieron curvas de competición para los compuestos y se calculó la concentración de compuesto que desplaza 50% del RANTES yodado fijado (CI_{50}). Los compuestos de formula (I) que tienen una CI_{50} inferior a 50 \muM forman un aspecto adicional de la invención.
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Ejemplo 6
La capacidad de los compuestos para inhibir la fijación de MIP-1\alpha fue evaluada mediante un ensayo in vitro de fijación de radioligando. Se prepararon membranas a partir de células de ovario de hámster chino que expresaban el receptor de CCR5 humano recombinante. Se incubaron estas membranas con MIP-1\alpha yodado 0,1 nM, perlas de centelleo por proximidad y diversas concentraciones de los compuestos de la invención en placas de 96 pocillos. La cantidad de MIP-1\alpha yodado fijado al receptor se determinó por recuento de centelleo. Se obtuvieron curvas de competición para los compuestos y se calculó la concentración de compuesto que desplaza 50% del MIP-1\alpha yodado fijado (CI_{50}). Los compuestos de formula (I) que tienen una CI_{50} inferior a 50 \muM forman un aspecto adicional de la invención.
En la Tabla II se presentan resultados de este ensayo para algunos compuestos de la invención. En la Tabla II los resultados se presentan como valores de Pic50. Un valor Pic50 es el logaritmo negativo (en base 10) del resultado de CI_{50}, de manera que una CI_{50} de 1 mM (es decir, 1 x 10^{-6} M) da un Pic50 de 6. Se un compuesto se ha ensayado más de una vez, el dato abajo indicado es la media de los resultados de los ensayos.
TABLA II
24

Claims (10)

1. El compuesto N-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4- -il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1 en donde la sal farmacéuticamente aceptable está seleccionada de hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, succinato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
3. El compuesto según las reivindicaciones 1 o 2 en donde el compuesto está en la forma de la sal de succinato.
4. El compuesto según las reivindicaciones 1 o 2 en donde el compuesto está en la forma de la sal de fumarato.
5. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho procedimiento comprende la aminación reductora de (3R)-3-(3,5- -difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propanal con N-etil-2-[4-(metilsulfonil)-fenil]-N-piperidin-4-ilacetamida en presencia de NaBH(OAc)_{3} (en donde Ac es C(O)CH_{3}) y ácido acético, en un disolvente adecuado a temperatura ambiente.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
8. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en terapia.
9. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un medicamento para el tratamiento de rechazo de transplantes, enfermedad respiratoria, psoriasis o artritis reumatoide.
10. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo para uso como un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide.
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