ES2347410T3

ES2347410T3 - Inhalador con valvula de umbral.

Info

Publication number: ES2347410T3
Application number: ES00945039T
Authority: ES
Inventors: Carlos Schuler; Steve Paboojian; Derrick J. Tuttle; Adrian E. Smith; Dennis R. Rasmussen; Aneesh Bakshi; Andrew Clark; Brian R. S. Ward; William W. Alston, Jr.; Kevin S. Nason
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2010-10-29
Anticipated expiration: 2020-06-29
Also published as: SG135936A1; CN1217713C; NO20016277D0; TNSN00148A1; ATE474615T1; US6606992B1; MXPA01012789A; IL147303A; TW470655B; MY125534A; EA003153B1; EE04631B1; YU89801A; LV12804A; CA2377625C; DZ3169A1; JP4607834B2; WO2001000263A3; HK1047714A1; KR20020016641A

Abstract

Un dispositivo (10) de aerosolización, que comprende: un alojamiento que define una vía aérea; un mecanismo de acoplamiento adaptado para acoplar un receptáculo (12) que contiene una formulación farmacéutica a la vía aérea; y una válvula (14) para evitar que los gases respiratorios fluyan a través de la vía aérea hasta que se supere un vacío umbral de accionamiento, momento en el cual la válvula se abre para permitir que los gases respiratorios fluyan a través de la vía aérea y para extraer la formulación farmacéutica del receptáculo para formar un aerosol, caracterizado porque el vacío umbral de accionamiento de la válvula se encuentra en un intervalo desde aproximadamente 1961 pascales hasta aproximadamente 5884 pascales.

Description

Inhalador con válvula de umbral.

Antecedentes de la invención

La presente invención versa, en general, acerca del campo de la administración de fármacos, y en particular acerca de la administración de formulaciones farmacéuticas a los pulmones. Más específicamente, la invención versa acerca de la aerosolización de formulaciones farmacéuticas que utiliza energía creada por la inhalación del paciente.

La administración efectiva de fármacos a un paciente es un aspecto crítico de cualquier terapia exitosa con fármacos, y se ha propuesto una variedad de técnicas de administración de fármacos. Por ejemplo, un procedimiento conveniente es la administración oral de píldoras, cápsulas, elixires y similares. Sin embargo, la administración oral puede no ser deseable en algunos casos en el sentido de que muchos fármacos se degradan en el tracto digestivo antes de que puedan ser absorbidos. Otra técnica es la inyección subcutánea. Una desventaja de este enfoque es una aceptación reducida por parte del paciente. Otras vías alternativas de administración que han sido propuestas incluyen una administración transdérmica, intranasal, interrectal, intravaginal y pulmonar.

De interés particular para la invención son las técnicas de administración pulmonar que dependen de la inhalación de una formulación farmacéutica por el paciente, de forma que el fármaco activo en la dispersión puede alcanzar las regiones distales (alveolares) del pulmón. Se ha propuesto una variedad de sistemas de aerosolización para dispersar formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, las patentes U.S. n^{os} 5.785.049 y 5.740.794, describen dispositivos ejemplares de dispersión de polvo que utilizan un gas comprimido para aerosolizar un polvo. La figura 22 de la patente U.S. nº 5.301.666 da a conocer un inhalador de polvo para administrar múltiples dosis de medicamentos en forma de polvo procedente de cámaras llenadas anteriormente de dosis. Otros tipos de sistemas de aerosolización incluyen MDI (que normalmente tienen un fármaco almacenado en un propelente), nebulizadores (que aerosolizan líquidos utilizando gas comprimido, normalmente aire), y similares.

Otra técnica de interés para la invención es el uso de gases inspirados para dispersar la formulación farmacéutica. De esta forma, el paciente puede proporcionar la energía necesaria para aerosolizar la formulación por medio de la propia inhalación del paciente. Esto garantiza que la generación y la inhalación de aerosol se encuentran sincronizadas de forma apropiada. El uso de los gases inspirados del paciente puede suponer un reto en varios sentidos. Por ejemplo, para algunas formulaciones farmacéuticas, tal como insulina, puede ser deseable limitar el caudal de inhalación dentro de ciertos límites. Por ejemplo, el documento WO 99/47196, presentado el 11 de marzo de 1999, proporciona la administración pulmonar de insulina a tasas inferiores a 17 litros por minuto. Como ejemplo adicional, el documento US 2002/0168322 A1 describe técnicas de administración pulmonar en las que se proporciona una resistencia elevada de flujo durante un periodo inicial seguido de un periodo de menor resistencia al flujo.

Otro reto al utilizar los gases inspirados del paciente es que el caudal de inspiración puede variar drásticamente entre individuos. Por ejemplo, como se muestra en la Fig. 1, una muestra aleatoria de 17 individuos que fueron medidos dos veces por semana durante cuatro semanas produjo caudales que oscilaron desde aproximadamente 5 litros por minuto hasta aproximadamente 35 litros por minuto. Tal variabilidad puede afectar a la capacidad de que la formulación sea dispersada dentro de una corriente de gas, la capacidad para desaglomerar una formulación en polvo, y/o la capacidad de la formulación aerosolizada para alcanzar de forma adecuada la parte alveolar del pulmón.

Por lo tanto, la presente invención versa acerca de técnicas para regular el flujo de gases inspirados que pueden ser utilizadas cuando se dispersa una formulación farmacéutica. En un aspecto, la invención está relacionada con técnicas para mejorar la capacidad de una formulación para ser dispersada dentro de una corriente de gas producido por la inhalación del paciente, para mejorar la capacidad para desaglomerar una formulación en polvo, y para mejorar la capacidad de la formulación aerosolizada para alcanzar, de forma adecuada, la parte alveolar del pulmón.

Resumen de la invención

La invención proporciona sistemas ejemplares según se definen en las reivindicaciones 1 y 18 para proporcionar una administración en aerosol de fármacos de flujo regulado, accionada por el aliento. En un aspecto, la invención utiliza el flujo de los gases respiratorios producidos por un paciente para aerosolizar una formulación farmacéutica. En otro aspecto particular de la invención, la invención puede extraer una formulación farmacéutica en polvo procedente un receptáculo, desaglomerar la formulación y administrar la formulación a los pulmones utilizando un abanico amplio de caudales de inhalación de los pacientes. Según otro aspecto de la invención, se proporcionan dispositivos que proporcionan una administración eficaz de un aerosol farmacéutico a la parte alveolar del pulmón.

Según la invención, se puede evitar inicialmente que el flujo de gases respiratorios fluya hasta los pulmones hasta que el usuario produce un vacío predeterminado, momento en el que se inicia repentinamente el flujo de gases respiratorios. En una realización particular, el inicio repentino del flujo de gas respiratorio se utiliza para aerosolizar una formulación farmacéutica. Según la presente realización, se evita inicialmente que estos gases respiratorios fluyan hasta los pulmones cuando se intenta inhalar a través de una boquilla abierta en un extremo del dispositivo. Entonces, se permite repentinamente que los gases respiratorios fluyan hasta los pulmones después de que el usuario produce un vacío predeterminado. Se utiliza el flujo de gases respiratorios para extraer una formulación farmacéutica de un receptáculo y para colocar la formulación farmacéutica en el flujo de gases respiratorios para formar un aerosol.

Al evitar inicialmente que los gases respiratorios fluyan hasta los pulmones cuando se intenta inhalar, los dispositivos de la presente invención proporcionan una forma para garantizar que la corriente resultante de gas tiene una energía suficiente para extraer la formulación farmacéutica del receptáculo. En un aspecto, se puede evitar inicialmente que el flujo de gases respiratorios fluya hasta los pulmones al colocar una válvula dentro de una vía aérea que conduce a los pulmones y al abrir la válvula para permitir el flujo de gases respiratorios. Según la presente invención, la válvula se abre cuando se supera un vacío umbral de accionamiento causado por la inhalación intentada. De esta forma, cuando se abre la válvula, la corriente resultante de gas tiene suficiente energía para extraer y aerosolizar la formulación farmacéutica.

En otra realización, la invención proporciona un dispositivo de aerosolización que comprende un alojamiento que define una vía aérea, y un mecanismo de acoplamiento para acoplar un receptáculo que contiene una formulación farmacéutica con la vía aérea. Además, el dispositivo incluye una válvula para evitar que los gases respiratorios fluyan a través de la vía aérea hasta que se supere un vacío umbral de accionamiento. En tal momento, la válvula se abre para permitir que los gases respiratorios fluyan a través de la vía aérea y para extraer la formulación farmacéutica del receptáculo para formar un aerosol.

Se puede emplear una variedad de válvulas de umbral para evitar que los gases fluyan a través de la vía aérea como se expondrá con detalle a continuación. Por ejemplo, la válvula puede comprender un miembro de oclusión que tiene una abertura, y un miembro de tracción que es traccionado a través de la abertura cuando se produce el vacío umbral de accionamiento. Como ejemplo específico, el miembro de oclusión puede comprender una membrana elásticamente compatible, y el miembro de tracción puede comprender una bola que es traccionada a través de la membrana cuando se consigue un vacío umbral. En otro aspecto, el vacío umbral de accionamiento de la válvula se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 1961 pascales hasta aproximadamente 5884 pascales. En un aspecto particular, la válvula está configurada para estar dispuesta dentro del receptáculo. De esta manera, la válvula puede estar fabricada de forma conveniente junto con el receptáculo.

Según otro aspecto, la invención proporciona dispositivos para regular el flujo de gases respiratorios para proporcionar un flujo de aire constante, independientemente de la tasa de respiración del usuario. En otro aspecto, el sistema incluye un sistema de regulación para regular el flujo de gases respiratorios a través de la vía aérea después de que se haya abierto la válvula. La combinación de la regulación del flujo con la válvula de umbral según la presente invención tiene como resultado dispositivos para una administración de aerosol que son eficaces administrando la formulación aerosolizada a la parte alveolar del pulmón.

En otro aspecto más, los dispositivos de la invención pueden limitar el flujo de gases respiratorios a una tasa que es menor a una cierta tasa durante un cierto tiempo. Por ejemplo, el caudal puede estar limitado a una tasa que es menor que aproximadamente 15 litros por minuto durante un tiempo en el intervalo desde aproximadamente 0,5 segundos hasta aproximadamente 5 segundos, correspondiente a un volumen en el intervalo desde aproximadamente 125 mL hasta aproximadamente 1,25 L. La regulación del caudal es ventajosa en el sentido de que puede aumentar la biodisponibilidad sistemática del agente activo de ciertas formulaciones farmacéuticas por medio de la absorción en la parte alveolar del pulmón, como se describe generalmente en el documento WO 99/47196, presentado el 3 de marzo de 1999, y en el documento US 2002/0168322 A1.

Se puede emplear una variedad de técnicas para limitar o regular el flujo de gases respiratorios. Por ejemplo, se puede proporcionar respuesta al usuario cuando se produce un caudal excesivo para permitir a un usuario ajustar su tasa de inhalación. Ejemplos de respuesta que puede proporcionarse incluyen respuesta de audio, incluyendo un silbido, respuesta visual, tal como luces indicadoras o un medidor de nivel, respuesta táctil, tal como vibración, y similar. Como otra alternativa, se puede controlar el flujo de gases respiratorios al regular el tamaño de una vía aérea que conduce a los pulmones. Por ejemplo, se puede utilizar una válvula elásticamente compatible para proporcionar una resistencia al flujo en base al caudal a través del dispositivo y limitar el flujo a una cierta
tasa.

En un aspecto, el dispositivo incluye, además, un sistema de regulación para regular el flujo de gases respiratorios a través de la vía aérea a una cierta tasa. Por ejemplo, el sistema de regulación puede estar configurado para limitar el flujo a una tasa que es menor que aproximadamente 15 litros por minuto durante un cierto tiempo o un cierto volumen inspirado. Se puede emplear una variedad de reguladores de flujo para regular el flujo de gases a una cierta tasa, como se expondrá con detalle a continuación. Por ejemplo, el regulador de flujo puede comprender una válvula que está construida de un elemento elástico, tal como un elastómero blando, que limita el flujo a una cierta tasa mientras que también se evita el flujo en la dirección opuesta. Tal válvula puede tener un orificio que permita el flujo de aire a través de la válvula en respuesta a un vacío aplicado, y una o más paredes colapsables que rodean el orificio. De esta forma, un mayor nivel de presión de vacío atrae las paredes entre sí, reduciendo o cerrando de ese modo el área del orificio y proporcionando una mayor resistencia o una resistencia completa al flujo. Por ejemplo, se puede colocar tal válvula en una trayectoria de flujo paralelo. Una vez el caudal se vuelve demasiado grande, se cierra la válvula, de forma que todo el aire que pasa a través del dispositivo debe pasar a través de la otra trayectoria de flujo. Al proporcionar esta trayectoria de flujo con un cierto tamaño, se puede mantener el flujo de gases a través del dispositivo por debajo de la tasa umbral.

En otro aspecto particular, el sistema de regulación puede comprender un mecanismo de respuesta para proporcionar información acerca del caudal de los gases respiratorios. Por ejemplo, el mecanismo de respuesta puede comprender un silbato que se encuentra en comunicación con la vía aérea y produce un sonido de silbido cuando se supera un caudal máximo. En otra alternativa, el sistema de regulación puede comprender un mecanismo de restricción para limitar el tamaño de la vía aérea. Convenientemente, el mecanismo de restricción puede ser ajustable para variar el caudal de gases respiratorios a través de la vía aérea. Se puede ajustar el mecanismo de restricción de forma manual o automática, tal como mediante el uso de un material elásticamente compatible.

Opcionalmente, se puede proporcionar un sistema de control de bucle cerrado, gobernado electrónicamente para ajustar el mecanismo de restricción. En un aspecto, el sistema de control está configurado para limitar el flujo a una cierta tasa durante un cierto tiempo o un cierto volumen inspirado y luego para detectar y ajustar el mecanismo de restricción a través de la vía aérea. De esta forma, se puede regular el caudal de gases respiratorios para limitar el flujo de una cierta tasa durante un cierto tiempo para facilitar una administración apropiada de la formulación farmacéutica a los pulmones. Entonces, se puede emplear el sistema de control para ajustar el mecanismo de restricción, de forma que el usuario puede llenar cómodamente los pulmones con gases respiratorios para administrar la formulación farmacéutica a la parte alveolar del pulmón. El uso del sistema de regulación y del sistema de control según la presente invención es ventajoso en el sentido de que se puede utilizar el dispositivo con numerosos usuarios que tienen distintos caudales de inhalación, regulando el dispositivo el flujo de gases respiratorios, de forma que se administra de forma apropiada la formulación farmacéutica a los pulmones.

Según otro aspecto de la invención, después de que se ha limitado el caudal durante la cantidad deseada de tiempo o de volumen inhalado, se puede aumentar el tamaño de la vía aérea para proporcionar un mayor caudal. Esto se puede conseguir, por ejemplo, al abrir otra vía aérea que discurra a través del dispositivo. De esta forma, el usuario inhala cómodamente sin una resistencia sustancial para llenar los pulmones del usuario con gases respiratorios y transportar la formulación farmacéutica a la parte alveolar del pulmón.

En un aspecto alternativo, la invención utiliza opcionalmente una variedad de integradores de flujo para permitir un mayor caudal a través del dispositivo de inhalación después de una cierta cantidad de tiempo para permitir que el usuario llene sus pulmones al final del procedimiento. Tales integradores de flujo pueden tener uno o más miembros móviles que se mueven en base al volumen de flujo a través del dispositivo. De esta forma, cuando se ha inhalado el volumen inicial (regulado), el miembro se ha movido lo suficiente como para abrir otro canal de gas para permitir un mayor flujo de gas. Se exponen a continuación con detalle ejemplos de integradores de flujo que pueden ser utilizados e incluyen pistones amovibles, mecanismos de embrague, fuelles llenos de gas con un orificio de purga, y similares.

La formulación farmacéutica para su uso con los sistemas de la presente invención puede ser una formulación líquida o en polvo. En un aspecto, la formulación farmacéutica comprende un medicamento en polvo. Se utiliza el flujo de gases respiratorios para desaglomerar el polvo una vez se ha extraído del receptáculo. Opcionalmente, se pueden colocar diversas estructuras en la vía aérea para ayudar en el procedimiento de desaglomeración.

En otra realización más, la invención proporciona un receptáculo que comprende un cuerpo del receptáculo que define una cavidad que está cerrada por una tapa penetrable de acceso. Además, el receptáculo incluye una válvula de umbral que está acoplada al cuerpo del receptáculo. En un aspecto, la válvula de umbral está configurada para abrirse cuando experimente un vacío de al menos aproximadamente 3870 Pa.

Según otro aspecto, la invención también puede utilizar una variedad de técnicas para garantizar que el usuario coloca de forma apropiada su boca sobre la boquilla durante el uso de un dispositivo de aerosolización. Por ejemplo, se puede incluir una protección para los labios en la boquilla para permitir que el usuario coloque sus labios adyacentes a la protección para los labios. Como otro ejemplo, la boquilla puede incluir una mordedera u otra marca. De forma alternativa, se pueden proporcionar uno o más agujeros en el lado de la boquilla. Estos agujeros deben ser cubiertos por los labios para crear un vacío suficiente para operar el dispositivo. Como ejemplo adicional, la boquilla puede tener un perfil circular a elíptico. La porción elíptica debe estar cubierta por la boca del paciente para que se cree un vacío suficiente para accionar el dispositivo.

Estos y otros aspectos de la presente invención serán inmediatamente evidentes para una persona con un nivel normal de dominio de la técnica teniendo en cuenta los dibujos y la siguiente descripción detallada.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es un gráfico que ilustra al caudal medio de inspiración para 17 individuos que fueron medidos dos veces por semana durante cuatro semanas.

La Fig. 2 es un gráfico que ilustra la regulación del caudal de inspiración de un paciente con respecto al tiempo según la invención.

La Fig. 3 es un gráfico que ilustra la regulación del caudal de inspiración de otro paciente con respecto al tiempo según la invención.

La Fig. 4 es una vista esquemática de un sistema que puede ser utilizado para extraer una formulación farmacéutica de un receptáculo, desaglomerar la formulación y colocar la formulación en el flujo de los gases respiratorios para formar un aerosol según la invención.

La Fig. 5 es una vista en perspectiva de un dispositivo de aerosolización según la invención.

La Fig. 6 es una vista parcialmente cortada del dispositivo de aerosolización de la Fig. 5 mostrado en una posición abierta o de carga.

La Fig. 7 ilustra el dispositivo de aerosolización de la Fig. 6 en una posición cerrada u operativa según la invención.

La Fig. 8 ilustra el dispositivo de aerosolización de la Fig. 6 cuando se inserta un receptáculo según la invención.

La Fig. 9 ilustra el dispositivo de aerosolización de la Fig. 8 cuando se ha insertado el receptáculo, cuando se ha movido el dispositivo hasta la posición cerrada u operativa, y cuando se hacen circular los gases respiratorios a través del dispositivo.

La Fig. 10 es una vista parcialmente cortada en perspectiva de un receptáculo y una boca convergente, a través de la cual se puede extraer una formulación farmacéutica según la invención.

La Fig. 11 ilustra el receptáculo y la boca de la Fig. 10, desplazándose la boca más lejos de un extremo inferior del receptáculo para aumentar el caudal de gases respiratorios a través de la boca según la invención.

La Fig. 12 es una vista lateral esquemática en corte transversal de un sistema de aerosolización que tiene un resorte para regular el flujo de gases respiratorios a través del sistema según la invención.

La Fig. 13 es una vista esquemática en corte transversal de un sistema de aerosolización que tiene un sistema de regulación del flujo para regular el flujo de gases respiratorios a través del sistema de aerosolización según la invención.

La Fig. 14 ilustra una realización de una boca que puede ser empleada para desaglomerar una formulación farmacéutica según la invención.

La Fig. 15 es una vista en perspectiva de una realización de un dispositivo de aerosolización según la invención.

La Fig. 16 es una vista en perspectiva de otra realización de un dispositivo de aerosolización según la invención.

La Fig. 16A ilustra una cubierta del dispositivo de aerosolización de la Fig. 16.

La Fig. 17 es una vista en perspectiva de otra realización más de un dispositivo de aerosolización según la invención, que ilustra el uso de un dispositivo de respuesta del caudal.

La Fig. 18 ilustra otra realización más de un dispositivo de aerosolización según la invención.

La Fig. 19 ilustra una realización particular de un dispositivo de aerosolización según la invención.

La Fig. 19A ilustra un disco que tiene múltiples receptáculos que puede ser insertado dentro del dispositivo de aerosolización de la Fig. 19.

La Fig. 19B ilustra un extremo frontal del dispositivo de aerosolización de la Fig. 19.

La Fig. 20 ilustra otra realización de un dispositivo de aerosolización según la invención.

La Fig. 20A ilustra el dispositivo de aerosolización de la Fig. 20, que muestra una tapa movida hasta una posición abierta.

La Fig. 21 es una vista en perspectiva de otra realización más de un dispositivo de aerosolización según la invención.

La Fig. 22 ilustra una realización particular de un dispositivo de aerosolización según la invención que es capaz de contener múltiples paquetes de fármacos.

La Fig. 22A ilustra un cartucho para ser utilizado con el dispositivo de aerosolización de la Fig. 22.

La Fig. 23 ilustra otra realización alternativa más de un dispositivo de aerosolización según la invención.

La Fig. 23A ilustra una cubierta de una boquilla del dispositivo de aerosolización de la Fig. 23.

La Fig. 24 ilustra una tira de receptáculos que puede ser utilizada dentro del dispositivo de aerosolización de la Fig. 23.

La Fig. 25 ilustra otra realización alternativa más de un dispositivo de aerosolización según la invención.

La Fig. 26 ilustra una realización de un dispositivo de aerosolización según la invención.

La Fig. 27 es un diagrama esquemático de una válvula de umbral según la invención.

La Fig. 28 es una válvula de umbral de bola y membrana según la invención.

La Fig. 29 es una válvula de umbral de tipo paraguas según la invención.

La Fig. 30 ilustra de forma esquemática una realización de una válvula de umbral según la invención.

Las Figuras 31A y 31B ilustran una válvula de umbral de tipo charnela según la invención.

La Fig. 32 ilustra una válvula de umbral de tipo husillo según la invención.

La Fig. 33 ilustra otra válvula de umbral de tipo husillo según la invención.

Las Figuras 34A y 34B ilustran una válvula de umbral de tipo paraguas según la invención.

La Fig. 35 ilustra una válvula de umbral de tipo bola e imán según la invención.

Las Figuras 36A y 36B ilustran una válvula de umbral de tipo cúpula biestable según la invención.

Las Figuras 37A y 37B ilustran una válvula de umbral de tipo conmutador mecánico de presión según la invención.

La Fig. 38 ilustra una válvula de umbral de tipo membrana frangible según la invención.

La Fig. 39 ilustra otra válvula de umbral de tipo conmutador mecánico de presión según la invención.

La Fig. 40 ilustra una válvula de umbral de tipo tracción según la invención.

La Fig. 41 es un diagrama esquemático de un regulador de flujo según la invención.

Las Figuras 42A y 42B ilustran un regulador de flujo de tipo lanzadera según la invención.

La Fig. 43 ilustra un regulador de flujo de tipo bola según la invención.

Las Figuras 44A y 44B ilustran un regulador de flujo de tipo fuelle según la invención.

La Fig. 45 ilustra un regulador de flujo de tipo cono según la invención.

La Fig. 46 ilustra otra realización de un regulador de flujo según la invención.

La Fig. 47 ilustra un regulador de flujo de tipo espuma según la invención.

La Fig. 48 ilustra un regulador de flujo de tipo paraguas según la invención.

La Fig. 49 ilustra un regulador de flujo de un depósito de líquido según la invención.

La Fig. 50 ilustra otra realización de un regulador de flujo según la invención.

La Fig. 51 ilustra un regulador de flujo de tipo husillo según la invención.

La Fig. 52 ilustra un regulador de flujo de tipo cono expansible según la invención.

Las Figuras 53A y 53B ilustran un regulador de flujo de tipo iris según la invención.

La Fig. 54 ilustra un regulador de flujo de tipo rueda de paletas, según la invención.

Las Figuras 55A y 55B ilustran un regulador de flujo de tipo lengüeta, según la invención.

Las Figuras 56A y 56B ilustran un regulador elastomérico de flujo de tipo pico de pato según la invención.

Las Figuras 57-59 ilustran reguladores elastoméricos de flujo de tipo pico de pato según la invención.

La Fig. 60 ilustra de forma esquemática un integrador de flujo de tipo flujo pasante según la invención.

La Fig. 61 ilustra de forma esquemática un integrador de flujo de tipo flujo colateral según la invención.

Las Figuras 62A y 62B ilustran un integrador de flujo de tipo lanzadera de flujo pasante según la invención.

La Fig. 63 ilustra un integrador de flujo de tipo impulsor según la invención.

La Fig. 64 es una vista lateral de una leva del integrador de flujo de la Fig. 63.

La Fig. 65 ilustra una rueda de paletas que puede utilizarse en el integrador de flujo de la Fig. 63.

Las Figuras 66A y 66B ilustran un integrador de flujo de tipo lanzadera según la invención.

La Fig. 67 ilustra un integrador de flujo sincronizador de apertura según la invención.

La Fig. 68 ilustra un freno y una rueda del integrador de flujo de la Fig. 67.

La Fig. 69 ilustra de forma esquemática un sistema de aerosolización que tiene diversos componentes dispuestos en serie según la invención.

La Fig. 70 ilustra de forma esquemática un sistema de aerosolización que tiene un integrador de flujo de tipo flujo colateral paralelo según la invención.

La Fig. 71 ilustra de forma esquemática un sistema de aerosolización que tiene un integrador de flujo de tipo flujo pasante paralelo según la invención.

La Fig. 72 es una vista frontal en perspectiva de una realización de un dispositivo de aerosolización según la invención.

La Fig. 73 ilustra el dispositivo de la Fig. 72 en una posición de carga.

La Fig. 74 es una vista posterior en perspectiva del dispositivo de la Fig. 72.

La Fig. 75 es una vista en corte transversal del dispositivo de la Fig. 73.

La Fig. 76 es una vista en corte transversal del dispositivo de la Fig. 72.

La Fig. 77 es una vista lateral en corte transversal del dispositivo de la Fig. 72.

La Fig. 78 ilustra el dispositivo de la Fig. 72 cuando se encuentra en la posición de carga.

La Fig. 79 es una vista frontal en perspectiva de otra realización de un dispositivo de aerosolización según la invención.

La Fig. 80 ilustra el dispositivo de la Fig. 79 en una posición de carga.

La Fig. 81 es una vista en corte transversal del dispositivo de la Fig. 79.

La Fig. 82 ilustra el dispositivo de la Fig. 81 cuando se ha abierto otra trayectoria de flujo para permitir un mayor flujo de aire a través del dispositivo.

La Fig. 83 es una vista lateral del dispositivo de la Fig. 81.

La Fig. 84 es una vista frontal en perspectiva de otra realización de un dispositivo de aerosolización según la invención.

La Fig. 85 ilustra el dispositivo de la Fig. 84 cuando se encuentra en una posición de carga.

La Fig. 86 es una vista en corte transversal del dispositivo de la Fig. 84.

La Fig. 87 es una vista lateral del dispositivo de la Fig. 86.

La Fig. 88 es una vista frontal en perspectiva de una realización de una boquilla según la invención.

La Fig. 89 es una vista lateral de una boquilla alternativa según la invención.

Definiciones

Según se describe en el presente documento "agente activo" incluye un agente, un fármaco, un compuesto, una composición de una materia que proporcione algún efecto farmacológico, a menudo beneficioso, o una mezcla de la misma. Esto incluye alimentos, suplementos alimenticios, sustancias nutritivas, fármacos, vacunas, vitaminas, y otros agentes beneficiosos. Según se utilizan en el presente documento, los términos incluyen, además, cualquier sustancia activa fisiológica o farmacológicamente que produce un efecto localizado o sistémico en un paciente. El agente activo que puede ser administrado incluye antibióticos, agentes antivirales, antiepilépticos, analgésicos, agentes antiinflamatorios y broncodilatadores, y virus y puede ser compuestos inorgánicos u orgánicos, incluyendo, sin limitación, fármacos que actúan sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, los músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, los músculos lisos, el sistema de circulación sanguínea, sitios sinápticos, sitios de unión neuroefectora, sistemas endocrino y hormonal, el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético, los sistemas autacoides, los sistemas alimentario y excretor, el sistema histamínico y el sistema nervioso central. Los agentes adecuados pueden estar seleccionados entre, por ejemplo, energizadores psíquicos, tranquilizantes, anticonvulsivos, relajantes musculares, agentes antipárkinson, analgésicos, antiinflamatorios, contractantes musculares, antimicrobianos, antipalúdicos, agentes hormonales incluyendo anticonceptivos, simpaticomiméticos, polipéptidos, y proteínas capaces de provocar efectos fisiológicos, diuréticos, agentes reguladores de lípidos, agentes antiandrogénicos, antiparasitarios, neoplásicos, antineoplásicos, hipoglucémicos, agentes y suplementos nutritivos, suplementos de crecimiento, grasas, agentes antienteritis, electrolitos, vacunas y agentes de diagnóstico.

Los ejemplos de agentes activos útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, insulina, calcitonina, eritropoyetina (EPO), Factor VIII, Factor IX, ceredasa, cerezyme, ciclosporina, factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), inhibidor de proteinasa alfa-1, elcatonina, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF), hormona del crecimiento, hormona humana del crecimiento (HGH), hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), heparina, heparina de bajo peso molecular (LMWH), interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina-2, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), somatostatina, análogos de la somatostatina incluyendo octreotida, análogo de la vasopresina, hormona estimuladora de folículos (FSH), factor de crecimiento similar a la insulina, insulinotropina, antagonista del receptor de interleucina-1, interleucina-3, interleucina-4, interleucina-6, factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), factor de crecimiento nervioso, hormona paratiroidea (PTH), timosina alfa 1, inhibidor IIb/IIIa, antitripsina alfa-1, anticuerpo contra el virus sincitial respiratorio, gen regulador de la conductancia de la transmembrana de fibrosis quística (CFTR), desoxirribonucleasa (Dnasa), proteína de aumento de la permeabilidad bactericida (BPI), anticuerpo anti-CMW, receptor de interleucina-1, ácido 13-cis retinoico, isetionato de pentamidina, sulfato de albuterol, sulfato de metaproterenol, dipropionato de beclometasona, acetamida de triamcinolona, acetónido de budesonida, bromuro de ipratropio, flunisolida, fluticasona, cromolina sódica, tartrato de ergotamina y los análogos, agonistas y antagonistas de los anteriores. Los agentes activos pueden comprender adicionalmente ácidos nucleicos, presentes como moléculas no combinadas de ácidos nucleicos, vectores víricos, partículas víricas asociadas, ácidos nucleicos asociados o incorporados en los lípidos o un material que contiene lípidos, ADN o ARN plásmido u otra construcción de ácido nucleico de un tipo adecuado para la transfección o la transformación de células, particularmente células de las regiones alveolares de los pulmones. Los agentes activos pueden tener diversas formas, tal como moléculas solubles e insolubles cargadas o descargadas, componentes de complejos moleculares o sales farmacológicamente aceptables. Los agentes activos pueden ser moléculas que se dan naturalmente o pueden ser producidas de forma recombinante, o pueden ser análogos de los agentes activos que se dan naturalmente o producidos de forma recombinante con uno o más aminoácidos añadidos o eliminados. Además, el agente activo puede comprender virus vivos atenuados o muertos adecuados para ser usados como vacunas.

El "diámetro medio de la masa" o "MMD" es una medida del tamaño medio de la partícula, dado que los polvos de la invención son generalmente polidispersos (es decir, consisten en una gama de tamaños de partículas). Los valores de MMD según se informa en el presente documento están determinados mediante centrífuga, aunque se puede utilizar cualquier número de técnicas empleadas habitualmente para medir el tamaño medio de las partículas.

El "diámetro aerodinámico medio de la masa" o "MAD" es una medida del tamaño aerodinámico de una partícula dispersa. Se utiliza el diámetro aerodinámico para describir un polvo aerosolizado en términos de su comportamiento de asentamiento, y es el diámetro de una esfera de densidad unitaria que tiene la misma velocidad de asentamiento, generalmente en el aire, que la partícula. El diámetro aerodinámico abarca la forma de la partícula, la densidad y el tamaño físico de una partícula. Según se utiliza en el presente documento, MMAD hace referencia al medio o punto medio de la distribución del tamaño aerodinámico de partículas de un polvo aerosolizado determinada por impacto en cascada.

Descripción de las realizaciones específicas

La invención proporciona sistemas para la administración de formulaciones farmacéuticas aerosolizadas utilizando el flujo de gases respiratorios producidos por un paciente. Las formulaciones farmacéuticas que pueden ser aerosolizadas incluyen medicamentos en polvo, disoluciones o suspensiones líquidas, y similares, y pueden incluir un agente activo. Se pueden utilizar los dispositivos de la presente invención para administraciones únicas o múltiples.

En algunas realizaciones, se emplea el flujo de gases respiratorios producido por el paciente para extraer la formulación farmacéutica de un receptáculo, para desaglomerar la formulación farmacéutica y administrar la formulación farmacéutica a los pulmones del paciente. Una ventaja particular de la invención es la capacidad para llevar a cabo dichas funciones de forma independiente del caudal natural de inhalación del paciente. Por lo tanto, en un aspecto de la invención, se controlan los gases respiratorios inhalados de forma que pueden permanecer dentro de un intervalo aceptable de caudales para administrar de forma adecuada la formulación farmacéutica a los pulmones.

En otro aspecto, la invención está configurada para regular el flujo de gases inspirados, de forma que los gases tienen suficiente energía para extraer la formulación farmacéutica de un receptáculo, desaglomerar la formulación, y administrarla a los pulmones del paciente. En algunos casos, la invención está configurada, adicionalmente, para mantener el caudal de inhalación por debajo de un nivel máximo durante al menos un cierto tiempo o un cierto volumen inhalado cuando se administra inicialmente el fármaco. De esta forma, la formulación aerosolizada fluirá a un caudal aceptable para mejorar su capacidad para recorrer la vía aérea del paciente y entrar dentro de los pulmones. Después de una administración inicial de la formulación farmacéutica a los pulmones, se pueden configurar algunas realizaciones de la invención para permitir que el paciente respire a un caudal normal de inspiración para llenar los pulmones del paciente con gases respiratorios y para administrar, además, las formulaciones farmacéuticas a la parte alveolar del pulmón.

Para aerosolizar las formulaciones farmacéuticas, el flujo de gases respiratorios contiene, preferentemente, suficiente energía para extraer la formulación farmacéutica del receptáculo. Para garantizar que los gases respiratorios contienen suficiente energía, la invención puede estar configurada para evitar que los gases respiratorios fluyan a los pulmones del paciente cuando el paciente intenta inhalar. Repentinamente, se puede permitir entonces que los gases respiratorios fluyan a los pulmones del paciente después de que se haya alcanzado un vacío umbral. Al permitir repentinamente el flujo de los gases respiratorios únicamente cuando el usuario ha aplicado suficiente vacío, se consigue un caudal relativamente elevado para proporcionar a la corriente de gas suficiente energía. Una forma de lograr dicho procedimiento es al colocar una restricción, válvula, u otro mecanismo de bloqueo en la vía aérea del paciente para evitar que los gases respiratorios entren en los pulmones del paciente cuando el paciente intenta inhalar. Entonces, se puede eliminar o abrir la restricción o válvula para permitir que los gases respiratorios fluyan a los pulmones. Por lo tanto, se puede pedir a un paciente que inhale hasta que se supere el vacío umbral de accionamiento. El vacío umbral de accionamiento puede estar configurado de forma que produzca suficiente energía en la corriente resultante de gas cuando se permite que los gases fluyan hasta los pulmones del paciente. Preferentemente, el vacío umbral se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 1961 pascales hasta aproximadamente 5884 pascales, de forma que la corriente resultante de gas tendrá suficiente energía para extraer y desaglomerar la formulación farmacéutica. Lo más preferentemente, el vacío umbral es de al menos 3923 pascales.

También se puede emplear una variedad de válvulas de umbral para evitar que los gases respiratorios alcancen los pulmones del paciente hasta que se obtenga un vacío umbral de inhalación. Por ejemplo, la válvula de umbral puede comprender una válvula elásticamente compatible, tal como una membrana flexible que está dispuesta a través de la vía aérea y está configurada para flexionarse cuando no se alcanza o supera el vacío umbral. De forma alternativa, la válvula de umbral puede comprender una membrana perforada que está configurada para rasgarse o reventar una vez se ha alcanzado o superado el vacío umbral. Como otro ejemplo, la válvula de umbral puede comprender una membrana elastomérica que tiene una abertura. Se tracciona una bola a través de la abertura una vez se ha alcanzado o superado la presión umbral. Otros tipos de válvulas de umbral incluyen mecanismos biestables, diafragmas, y similares.

En un aspecto particular de la invención, la válvula de umbral puede estar incorporada dentro de un receptáculo que también contiene la formulación farmacéutica. De esta forma, cada vez que se inserta un nuevo receptáculo dentro de un dispositivo de aerosolización, se proporciona al dispositivo una nueva válvula de umbral. Esto es particularmente ventajoso cuando la válvula de umbral comprende una membrana que está configurada para rasgarse o reventar después de que se alcance o se supere el vacío umbral.

Una vez se permite que los gases respiratorios fluyan a los pulmones, puede que sea necesario controlar o regular (en algunos casos) el caudal de los gases respiratorios, de forma que los gases no superen un caudal máximo durante la administración de la formulación farmacéutica a los pulmones. Normalmente, el caudal de los gases respiratorios puede ser regulado para ser menor que aproximadamente 15 litros por minuto durante un tiempo en el intervalo desde aproximadamente 0,5 segundos hasta aproximadamente 5 segundos, correspondientes a un volumen inhalado en el intervalo desde aproximadamente 125 mL hasta aproximadamente 1,25 L, para permitir que la formulación aerosolizada pase a través de la vía aérea del paciente y entre en los pulmones. Por ejemplo, como se ha ilustrado anteriormente en conexión con la Fig. 1, algunos pacientes tienen una tasa natural de inhalación que supera un caudal máximo deseado.

Para respiradores que respiran naturalmente por encima del caudal máximo deseado, la invención permite la reducción del caudal durante el tiempo en el que se administra la formulación aerosolizada a los pulmones. Esto se ilustra de forma gráfica en la Fig. 2. En el instante T_{1}, el paciente está inhalando, haciendo que los gases respiratorios fluyan hasta los pulmones del paciente. En el instante T_{1}, el caudal es muy superior a un caudal de inicio, Q_{INICIO}, que es deseable para extraer inicialmente la formulación farmacéutica del receptáculo como se ha descrito anteriormente. Por lo tanto, puede no ser necesaria una válvula de umbral u otro mecanismo de prevención del flujo para tales respiradores. Poco después del instante T_{1} está el instante T_{2}, en el que se ha regulado el caudal para ser inferior al caudal Q_{ADMINISTRACIÓN}. Se mantiene el caudal por debajo de la tasa Q_{ADMINISTRACIÓN} entre el instante T_{2} y el instante T_{3}, cuando se administra la formulación aerosolizada a los pulmones del paciente. Después del instante T_{3}, cesa la regulación del flujo de gas y se permite que el paciente inhale a su caudal regular para llenar sus pulmones con gases respiratorios que sirve para administrar adicionalmente la formulación farmacéutica a la parte alveolar del pulmón.

La Fig. 3 ilustra de forma gráfica un ejemplo en el que el paciente tiene un caudal natural de inhalación que es inferior a Q_{ADMINISTRACIÓN}. Como se muestra en la Fig. 3, al evitar el flujo de gases respiratorios durante la inhalación del paciente, y luego al permitir repentinamente el flujo de gases respiratorios, el caudal de inicio en el instante T_{1}, tiene el valor Q_{INICIO}. De esta forma, se proporciona suficiente energía para extraer la formulación del receptáculo. Después de que el paciente continúa inhalando, el caudal cae rápidamente por debajo del caudal Q_{ADMINISTRACIÓN} porque el caudal natural de inhalación del paciente es menor que el caudal Q_{ADMINISTRACIÓN}. Por lo tanto, después del instante T_{1}, el caudal de inhalación del paciente no necesita ser regulado, permitiendo de ese modo que el paciente inhale a un nivel cómodo.

Se puede proporcionar una variedad de sistemas y técnicas para regular el caudal de inhalación para que ser inferior al caudal Q_{ADMINISTRACIÓN} desde el instante T_{2} hasta el instante T_{3}. Como ejemplo, se puede proporcionar al paciente diversos tipos de respuesta para permitir que el paciente regule automáticamente su caudal de inhalación. Por ejemplo, un dispositivo de aerosolización puede estar dotado de un silbato que crea un sonido de silbido cuando el caudal del paciente supera el caudal Q_{ADMINISTRACIÓN}. Otros tipos de respuesta que pueden ser utilizados incluyen una respuesta visual, una respuesta táctil, una respuesta auditiva, y similares. Opcionalmente, un controlador puede estar dotado de un mecanismo de temporización para indicar al usuario cuando ha pasado un tiempo T_{3}, de forma que el usuario pueda terminar su inhalación a un nivel cómodo.

Como otro ejemplo, se puede regular el caudal de inhalación del paciente al restringir o impedir que los gases respiratorios sean inhalados. Por ejemplo, se puede variar el tamaño de la vía aérea para controlar el caudal de gases inspirados. La forma de regulación puede ser bien manual, bien semiautomatizada o bien automatizada. Por ejemplo, el usuario puede ajustar de forma manual el tamaño de la vía aérea o colocar una restricción en la vía aérea para controlar el caudal. De forma alternativa, se puede ajustar el tamaño de la vía aérea en base a la inhalación del propio paciente según se describe con mayor detalle a continuación. En aún otro ejemplo, se puede proporcionar un sistema automatizado con uno o más sensores de flujo para regular el tamaño de la vía aérea para regular el flujo de gases respiratorios.

Una ventaja particular de restringir el flujo de gases respiratorios para controlar el caudal de inhalación es que se puede crear una caída de presión relativamente grande. Debido a que la potencia es generalmente proporcional tanto a la caída de presión como al caudal, se puede mantener bajo el caudal mientras que se sigue proporcionando suficiente energía para aerosolizar la formulación y para administrar la formulación a los pulmones del paciente.

Como otra alternadita, se puede regular el flujo de gases respiratorios al colocar un orificio u otro miembro de restricción en la vía aérea del paciente que está fabricado para ser usado con un paciente específico. De esta forma, se puede adaptar un dispositivo de aerosolización a un paciente específico simplemente al utilizar un orificio dimensionado según el caudal natural de inhalación del paciente.

Los dispositivos según la presente invención pueden comprender trayectorias de flujo en serie o en paralelo. En cualquier caso, puede ser deseable mantener un caudal constante predeterminado en una gran muestra de pacientes. Para construcciones en serie, según se muestra en la Figura 4, se prefiere que la relación de resistencia al flujo/vacío sea sustancialmente lineal. Para construcciones en paralelo, según se muestra en la Figura 70, por ejemplo, es preferible hacer que la relación de resistencia al flujo/vacío sea muy poco lineal.

Con referencia ahora a la Fig. 4, se describirá un sistema 10 que utiliza una construcción en serie para extraer un medicamento en polvo de un receptáculo 12 utilizando gases respiratorios inspirados del paciente. El sistema 10 comprende una válvula 14 de umbral que puede estar configurada para abrirse cuando el vacío dentro de un conducto 16 corriente abajo de la válvula 14 de umbral experimenta un vacío de entre 1961 pascales hasta aproximadamente 5884 pascales, preferentemente mayor que aproximadamente 3923 pascales. También hay un sistema 18 de regulación acoplado al conducto 16 que regula el flujo de gases respiratorios a través del sistema 10. Como ejemplo, el sistema 18 de regulación puede incluir un mecanismo de restricción que puede ser empleado para controlar el tamaño interno del conducto 16 y regular de ese modo el flujo de gases respiratorios a través del conducto 16. De forma conveniente, el sistema 18 de regulación puede incluir un sistema de control que ajusta el mecanismo de restricción. El sistema de control puede ser accionado de forma manual o bien ser accionado de forma automatizada utilizando un controlador. Por ejemplo, puede haber dispuestos sensores de flujo de gas en el sistema 10 y acoplados al controlador para determinar el caudal de los gases respiratorios a través del sistema. Utilizando esta información, se puede utilizar el controlador para controlar el grado de restricción del conducto 16. Aunque se muestra el sistema 18 de regulación corriente arriba del receptáculo 12, se apreciará que se puede proporcionar el sistema 18 de regulación en otras ubicaciones, incluyendo corriente abajo del receptáculo 12 y corriente arriba de la válvula 14 de umbral.

El sistema 18 de regulación está acoplado al receptáculo 12 por medio de un conducto 20. Saliendo del receptáculo 12 hay un conducto 22 que se encuentra en comunicación con un mecanismo 24 de desaglomeración. De esta forma, se puede desaglomerar polvo extraído del receptáculo 12 antes de dejar el sistema 10 y pasar a los pulmones del paciente. Saliendo del mecanismo 24 de desaglomeración hay un conducto 26 que puede estar acoplado a una boquilla (no mostrada) de la que inhala el paciente. Por lo tanto, con el sistema 10, un paciente puede recibir una dosis de un medicamento aerosolizado al inhalar de la boquilla hasta que el paciente produce un vacío suficiente para abrir la válvula 14 de umbral. Cuando se abre el umbral 14, se extrae el medicamento en polvo del receptáculo 12 y pasa a través del mecanismo 24 de desaglomeración. Al mismo tiempo, el sistema 18 de regulación controla el flujo de gases respiratorios dentro de una tasa aceptable, de forma que el medicamento aerosolizado puede pasar de forma apropiada dentro de los pulmones del paciente. Después de una cierta cantidad de tiempo, el sistema 18 de regulación puede estar configurado para dejar de funcionar, de forma que el paciente puede inhalar a una tasa cómoda para llenar los pulmones con gases respiratorios y para mover el medicamento administrado a la parte alveolar del pulmón. Con referencia ahora a la Fig. 5, se describirá una realización ejemplar de un dispositivo 28 de aerosolización. El dispositivo 28 comprende un alojamiento 30 generalmente cilíndrico que tiene una boquilla 32 en un extremo. El alojamiento 30 incluye, además, aberturas 34, 36 y 38 que definen una trayectoria de flujo para los gases respiratorios según se describe con mayor detalle más adelante. De forma conveniente, se proporciona un divisor 40 entre las aberturas 36 y 38 para permitir que pase temporalmente el flujo de gases respiratorios fuera del alojamiento 30. De forma similar, se proporciona un divisor 42 para facilitar la introducción de gases respiratorios dentro del alojamiento 30 a través de la abertura 34 (véase la Fig. 6).

Acoplado de forma giratoria al alojamiento 30 hay un portador 44 del receptáculo. De forma conveniente, se emplea un pasador 46 para acoplar de forma giratoria el portador 44 al alojamiento. De esta forma, se puede mover el portador 44 hasta una posición abierta como se muestra en la Fig. 6 para permitir que se cargue un receptáculo en el dispositivo 28. Entonces, se puede mover el portador 44 hasta una posición cerrada u operativa como se muestra en la Fig. 7. Como mejor se muestra en las Figuras 6 y 7, el portador 44 incluye una abertura 48 que está alineada con la abertura 34 cuando se mueve el portador 44 hasta la posición cerrada. Además, el portador 44 incluye otra abertura 50 que está colocada debajo de dos pestañas penetrantes 52 en el alojamiento 30.

Como mejor se muestra en la Fig. 8, una vez se mueve el portador 44 hasta la posición abierta, se puede insertar entonces un receptáculo 54 dentro del dispositivo 28. El receptáculo 54 comprende un cuerpo 56 del receptáculo que tiene una cámara 58 (mostrada con líneas discontinuas) que contiene el medicamento en polvo. El cuerpo 56 del receptáculo está configurado de forma que la porción por encima de la cámara 58 puede ser penetrada por pestañas 52, como se describe con mayor detalle más adelante. En el cuerpo 56 del receptáculo hay dispuesta una válvula 60 de umbral que comprende una membrana que está configurada para romperse o rasgarse a un vacío umbral especificado.

Se inserta el receptáculo 54 dentro del dispositivo 28, de forma que la válvula 60 de umbral está alineada con la abertura 36. Además, la cámara 58 descansa dentro de la abertura 50. Una vez se inserta el receptáculo 54 en el portador 44, se mueve el portador 44 hasta la posición cerrada u operativa, según se ilustra en la Fig. 9. Cuando se encuentra en la posición cerrada, la válvula 60 de umbral está alineada con la abertura 34. Además, las pestañas 52 penetran en el cuerpo 56 sobre la cámara 58 y retiran la tapa para proporcionar un par de aberturas que proporcionan acceso al polvo contenido dentro de la cámara 58. Una vez se mueve el portador 44 hasta la posición cerrada, un usuario puede colocar su boca sobre la boquilla 32 e intentar inhalar. Se evita el flujo de gases respiratorios a través del dispositivo 28 hasta que el usuario crea suficiente vacío para abrir la válvula 60 de umbral. En este momento, se permite repentinamente que los gases respiratorios fluyan a través de la abertura 34, a través de la abertura 36, a través de la cámara 58, a través de la abertura 38 y fuera de la boquilla 32, según se ilustra mediante las flechas.

Con referencia ahora a las Figuras 10 y 11, se describirá un ejemplo de una técnica que puede ser empleada para regular el flujo de gases respiratorios a través de un dispositivo de aerosolización, tal como el dispositivo 28. En la Fig. 10 se muestra un receptáculo 62 que tiene una cámara 64 que está llena normalmente de una formulación farmacéutica (no mostrada). En la Fig. 10, un tubo penetrante 66 ya ha penetrado la tapa sobre la cámara 64, y hay dispuesto un extremo distal 68 del tubo 66 dentro de la cámara 64. En la Fig. 10, el extremo distal 68 del tubo 66 está colocado cerca de la parte inferior de la cámara 64. De esta forma, se reduce la vía aérea entre el extremo distal 68 y la parte inferior de la cámara 64 para restringir los gases respiratorios que fluyen a la cámara 64 y fuera por el tubo penetrante 66. Como se muestra en la Fig. 11, se mueve verticalmente hacia arriba el extremo distal 68, de forma que se separa adicionalmente del extremo inferior de la cámara 64. De esta forma, se puede aumentar el caudal de los gases respiratorios.

Se puede emplear una variedad de técnicas para ajustar la distancia entre el extremo distal 68 y la parte inferior de la cámara 64. Por ejemplo, una técnica es emplear el uso de una fuerza de succión creada por la inhalación del paciente. Más específicamente, según comienza el paciente a inhalar, la fuente de vacío creada dentro del tubo 68 mediante la inhalación tenderá a mover el extremo inferior de la cámara 64 hacia el extremo distal 68. Entonces, se pueden emplear diversos mecanismos para controlar la distancia entre el extremo distal 68 y el extremo inferior de la cámara 64. Por ejemplo, se puede incluir una variedad de mecanismos de empuje para controlar el movimiento relativo entre el receptáculo 62 y el tubo penetrante 66. También se pueden emplear mecanismos automatizados, tales como solenoides, pistones, y similares. Además, también se pueden utilizar diversas técnicas manuales, incluyendo el uso de las manos o de los dedos del usuario.

Una característica del tubo penetrante 66 es que forma una boca convergente que sirve de desaglomerador para el polvo contenido dentro de la cámara 64. Más específicamente, según inhala el paciente para extraer el polvo de la cámara 64, la trayectoria convergente de flujo creada por el tubo penetrante 66 tiende a desaglomerar el polvo para facilitar su aerosolización y deposición en el pulmón.

Con referencia ahora a la Fig. 12, se describirá una realización de un dispositivo 70 de aerosolización para ilustrar una técnica para regular el flujo de gases respiratorios a través del dispositivo. Para facilitar la ilustración, solo se ilustra una porción del dispositivo 70, apreciándose que se pueden utilizar otros componentes para completar el dispositivo. El dispositivo 70 de aerosolización comprende un alojamiento y un portador 74 del receptáculo. El portador 74 del receptáculo puede estar configurado para ser amovible con respecto al alojamiento 72 para una carga y una descarga conveniente de un receptáculo 76. El receptáculo 76 incluye una cámara 78 y una válvula 80 de umbral que pueden estar construidas para ser similares a las de otras realizaciones descritas en el presente documento. El portador 74 del receptáculo incluye una abertura 82 que está alineada con la válvula 80 para permitir que fluyan los gases respiratorios a través de la válvula 80 una vez está abierta. Acoplado al alojamiento 72 hay un tubo penetrante 84 que penetra en el receptáculo 76 para proporcionar un acceso a la cámara 78 de forma similar a lo descrito para las anteriores realizaciones. De esta forma, cuando un paciente inhala del dispositivo 70, se abre la válvula 80 de umbral cuando se supera el vacío umbral. Entonces, los gases respiratorios fluyen a través de la cámara 78 y fuera por el tubo penetrante 84, como se ilustra mediante las flechas.

Además, el dispositivo 70 incluye un resorte 86 dispuesto entre el alojamiento 72 y el portador 74 del receptáculo. Una vez se ha abierto la válvula 80, el vacío dentro del tubo penetrante 84 provoca que el extremo inferior de la cámara 78 sea atraído hacia el tubo penetrante 84. Se puede seleccionar que la constante elástica del resorte 86 controle la distancia entre el extremo inferior de la cámara 78 y el tubo penetrante 84 para regular el flujo de gas a través del dispositivo. En algunos casos, puede ser deseable seleccionar la constante elástica del resorte 86 en base al caudal medio de inhalación producido por el paciente. De esta forma, el dispositivo 70 puede estar adaptado a un paciente particular. Además, el dispositivo 70 incluye un pasador 88 que mantiene la separación entre la parte inferior de la cámara 78 y el tubo penetrante 84 a una cierta distancia. De esta forma, la cámara 78 no es atraída completamente contra el tubo penetrante 84.

Con referencia ahora a la Fig. 13, se describirá un dispositivo 90 de aerosolización. El dispositivo 90 puede estar construido de elementos similares a los descritos anteriormente en conexión con el dispositivo 70 de aerosolización. Por lo tanto, para facilitar la exposición, se aludirá a los elementos similares utilizados para el dispositivo 90 de aerosolización con los mismos números de referencia utilizados para describir el dispositivo 70 y no serán descritos adicionalmente. El dispositivo 90 de aerosolización difiere del dispositivo 70 de aerosolización en el sentido de que emplea un controlador electrónico 92 para controlar la distancia entre el tubo penetrante 84 y el extremo inferior de la cámara 78. El controlador 92 está acoplado electrónicamente a un solenoide 94 que puede ser extendido o replegado para controlar la separación entre el tubo penetrante 84 y la cámara 78. Opcionalmente, puede haber dispuesto un sensor 96 de control del flujo en cualquier lugar dentro de la vía aérea del dispositivo 90 para detectar el caudal a través del dispositivo. Cuando el controlador 92 recibe una señal del sensor 96, puede enviar una señal al solenoide 94 para ajustar la separación, para regular de ese modo el caudal. Una ventaja de utilizar el controlador 92 es que también puede incluir un circuito de temporización, de forma que se puede extender completamente el solenoide 94 después de una cierta cantidad de tiempo. De esta forma, una vez ha alcanzado la formulación aerosolizada los pulmones del paciente, se puede extender completamente el solenoide 94 para permitir al usuario inhalar cómodamente sin una resistencia sustancial para llenar sus pulmones con gases respiratorios.

Con referencia ahora a la Fig. 14, se describirá otra realización de una boca 98 que puede ser colocada corriente abajo de un receptáculo. La boca 98 comprende una estructura tubular 100 que tiene una sección doblada 102 y una sección contraída 104. Según se extrae la formulación farmacéutica del receptáculo, pasa a través de la estructura tubular 100 según se indica mediante las flechas. El cambio en la dirección provocado por la sección doblada 102 provoca que el polvo aglomerado se acople a las paredes de la estructura 100 para ayudar en su desaglomeración. Cuando se alcanza la sección contraída 104, se agita adicionalmente el polvo y se aumenta el flujo para desaglomerar adicionalmente el polvo. Aunque se muestra con una sección doblada seguida de una sección contraída, se apreciará que se pueden proporcionar diversas estructuras tubulares adicionales con diversas disposiciones de cambios de dirección y/o constricciones para facilitar la desaglomeración del polvo.

Con referencia ahora a las Figuras 15-26, se describirán diversas realizaciones de dispositivos de aerosolización. Aunque no se muestran, los dispositivos de aerosolización de las Figuras 15-26 incluirán típicamente un tubo penetrante con una o más estructuras penetrantes para perforar la tapa de un receptáculo similar a las realizaciones descritas anteriormente. Estos dispositivos también pueden incluir válvulas de umbral y sistemas de regulación para regular el flujo de gases respiratorios a los pulmones del paciente de una forma similar a la descrita para realizaciones anteriores. Además, se apreciará que se pueden compartir, sustituir y/o intercambiar entre sí los componentes de los diversos dispositivos de las Figuras 15-26.

Con referencia en primer lugar a la Fig. 15, se describirá una realización de un dispositivo 106 de aerosolización. El dispositivo 106 comprende un alojamiento 108 que tiene una tapa 110. La tapa 110 es amovible hasta una posición abierta para recibir una lámina 112 de receptáculos 114. La tapa 110 incluye diversos botones 116 que pueden ser pulsados para perforar un receptáculo asociado 114 antes de la inhalación. De forma conveniente, la tapa 110 incluye una ventana 118 para indicar que la lámina 112 está cargada y también puede mostrar una fecha y un tipo de medicación impresos en la lámina 112. Además, el alojamiento 108 incluye una boquilla 120 y una cubierta deslizable 122 que puede ser deslizada sobre la boquilla 120 cuando no se encuentra en uso.

Cuando un paciente está preparado para recibir un tratamiento, el paciente desliza la cubierta 122 para exponer la boquilla 120. Entonces, se pulsa uno de los botones 116 y el usuario inhala mientras que su boca se encuentra sobre la boquilla 120. Una vez se han pulsado todos los botones 116, se puede sustituir la lámina 112 con una nueva lámina de receptáculos.

La Fig. 16 ilustra un dispositivo 124 de aerosolización que comprende una cubierta 126 (véase también la Fig. 16A) y un cajón 128 que puede deslizarse dentro de la cubierta 126 según se indica mediante la flecha. El cajón 128 está configurado para contener un receptáculo 130. Según se muestra en la Fig. 16A, cuando se cierra el cajón 128, se mantiene el receptáculo 130 dentro de la cubierta 126. De forma conveniente, la cámara del receptáculo 130 puede estar configurada para ser perforada cuando se cierra el cajón 128. Se pueden proporcionar diversos botones pulsadores 132 para permitir que el cajón 128 sea retraído después de su uso. Además, la cubierta 126 incluye una boquilla 134 y una ventana para indicar que el receptáculo 130 está cargado, junto con mostrar una fecha y un tipo de medicación. Opcionalmente, se puede proporcionar un contador 138 para mostrar el número acumulativo de usos del dispositivo.

La Fig. 17 ilustra un dispositivo 140 de aerosolización que comprende un alojamiento 142 que tiene una boquilla 144 y una tapa 146. La tapa 146 es amovible entre una posición abierta y una posición cerrada según se ilustra mediante la línea discontinua. Cuando se abre la tapa 146, se puede colocar un receptáculo 148 dentro del alojamiento 142. Cuando se cierra la tapa 146, se perfora el receptáculo 148 y el dispositivo 140 se encuentra preparado para su operación. De forma conveniente, la tapa 146 puede incluir una ventana elevada 150 que contiene una bola 152. La región detrás de la ventana 150 puede estar colocada en comunicación con la trayectoria del flujo de aire, haciendo de ese modo que la bola 152 se mueva dentro de la región dependiendo del caudal de los gases respiratorios a través del dispositivo 140. De forma conveniente, se pueden utilizar signos positivo y negativo para proporcionar al paciente una respuesta visual acerca del caudal a través del dispositivo. De esta forma, el paciente puede ajustar su tasa de inhalación en base a la respuesta visual. Opcionalmente, el dispositivo 140 puede incluir un compartimento 154 de almacenamiento para contener receptáculos adicionales 148.

La Fig. 18 ilustra un dispositivo 156 que comprende un alojamiento 158 que tiene una boquilla 160 y una tapa 162. Se emplea una bisagra 164 para acoplar de forma giratoria la tapa 162 al alojamiento 158. La tapa 162 es amovible entre una posición abierta y una posición cerrada. Cuando se encuentra en la posición abierta, se puede cargar un receptáculo 166 dentro del alojamiento 158. Entonces, se cierra la tapa 162, siendo visible entonces el receptáculo 166 a través de una ventana 168. La tapa 162 incluye un botón pulsador 170 que es pulsado para perforar el receptáculo 166 antes de ser usado.

La Fig. 19 ilustra un dispositivo 172 de aerosolización que comprende un alojamiento 174 y una puerta 176 que está acoplada al alojamiento 174 por medio de una bisagra 178. Se puede insertar dentro del dispositivo 172 un disco 180 que tiene múltiples receptáculos 182, según se ilustra en la Fig. 19A. De forma conveniente, cada uno de los receptáculos puede estar numerado según se ilustra en la Fig. 19A. La puerta 176 incluye un dial 184 que puede ser girado para girar el disco 180 dentro del dispositivo 172. La puerta 176 también incluye una ventana 186 para poder ver el receptáculo que ha sido perforado al girar el dial 184. Cuando está listo para recibir un tratamiento, el usuario coloca su boca sobre una punta 187 del dispositivo 172 y comienza a inhalar. La inhalación del paciente abre una tapa 188 para permitir que la formulación aerosolizada entre dentro de los pulmones del paciente. Para recibir otro tratamiento, el usuario simplemente marca el dial 184 hasta el siguiente receptáculo, que se perfora, haciendo que el dispositivo 172 esté listo para su operación.

Con referencia ahora a las Figuras 20 y 20A, se describirá un dispositivo alternativo 190 de aerosolización. El dispositivo 190 comprende un alojamiento 192 y una tapa 194 que está acoplada al alojamiento 192 por medio de una bisagra 196. Además, el dispositivo 190 incluye una boquilla 198 a través de la cual inhala el paciente. Como se muestra en la Fig. 20A, el dispositivo 190 se encuentra en una posición abierta en la que un receptáculo 200 se encuentra en una posición cargada. Entonces, se puede cerrar la tapa 194 hasta la posición ilustrada en la Fig. 20. La tapa 194 incluye un botón pulsador 202 que se pulsa para perforar el receptáculo 200, de forma que se pueda extraer la formulación farmacéutica. La tapa 194 también incluye un temporizador 204 que se configura manualmente al hacer que el usuario traccione el temporizador 204 hacia el botón 202 antes de la operación. Entonces, el usuario comienza a inhalar de la boquilla 198 para aerosolizar la formulación farmacéutica. Preferentemente, el usuario inhala hasta que se agota el temporizador 204. Como se muestra en la Fig. 20A, la tapa 194 puede incluir múltiples ubicaciones de almacenamiento para almacenar receptáculos adicionales 200.

La Fig. 21 ilustra un dispositivo 206 de aerosolización que comprende un alojamiento 208 que tiene una ranura 210 para recibir un receptáculo 212. El dispositivo 206 incluye, además, un dispositivo 214 de engatillado que se engatilla para hacer que se perfore el receptáculo 212. Además, el dispositivo 206 incluye una trampilla 216 y una boquilla extendible 218 (mostrada con línea discontinua). Cuando se engatilla el dispositivo 214 de engatillado para perforar el receptáculo 212, también se abre la trampilla 216 y se extiende la boquilla 218.

Con referencia ahora a la Fig. 22, se describirá otro dispositivo 220 de aerosolización. El dispositivo 220 comprende un alojamiento 222 y un cartucho 224 que puede estar acoplado al alojamiento. Como mejor se muestra en la Fig. 22A, el cartucho 224 incluye una región 226 de almacenamiento y una región 228 de desecho. La región 226 de almacenamiento incluye múltiples receptáculos 230 que pueden ser cargados dentro del alojamiento 222 según se describe más adelante. Una vez se ha utilizado un receptáculo, se expulsa a la región 228 de desecho. De forma conveniente, se puede desechar un precinto separable 232 sobre la región 226 de almacenamiento. El uso del cartucho 224 es ventajoso en el sentido de que se pueden acoplar fácilmente cartuchos de sustitución, que tienen un nuevo suministro de receptáculos, al alojamiento 222, haciendo que el dispositivo 220 sea un dispositivo multiuso.

Como mejor se muestra en la Fig. 22, el dispositivo 220 de alojamiento incluye, además, un dial girable 234 que se gira para hacer avanzar uno de los receptáculos 230 desde la región 226 de almacenamiento y al alojamiento 222. Cuando se coloca dentro del alojamiento 222, se perfora el receptáculo 230. Además, el alojamiento 222 incluye un contador 236 para representar visualmente cuántos receptáculos siguen sin perforar. Hay acoplada una cubierta atada 238 de la boquilla al alojamiento 222 y se separa antes de la inhalación.

Por lo tanto, para utilizar el dispositivo 220, el usuario simplemente gira el dial 234 para hacer avanzar y perforar el siguiente receptáculo. Se retira la cubierta 238 y el paciente inhala para aerosolizar la formulación farmacéutica y depositar la formulación dentro de los pulmones del paciente. Cuando está listo para una siguiente dosis, se marcó de nuevo el dial 234 haciendo que se expulse el receptáculo utilizado dentro de la región 228 de desecho y se hace avanzar otro receptáculo. Cuando se han utilizado todos los receptáculos, se extrae el cartucho 224 y se reemplaza con un cartucho de sustitución.

La Fig. 23 ilustra un dispositivo 240 de aerosolización que comprende un alojamiento 242 y una tapa 244 acoplada de forma giratoria al alojamiento 242. También se proporciona una cubierta separable 246 de la boquilla (véase también la Fig. 23A). El paciente separa la cubierta 246 antes de la inhalación. El dispositivo 240 está configurado para contener una tira 248 de receptáculos 250 (como se muestra en la Fig. 24). Una vez se encuentra la tira 248 dentro del alojamiento 242, se puede mover una corredera 252 para indicar el receptáculo deseado que va a ser perforado. Entonces, se puede pulsa la corredera 252 para perforar el receptáculo seleccionado. Opcionalmente, la corredera 252 puede estar acoplada a los tubos dentro del dispositivo 240, de forma que se mueven los tubos hasta el receptáculo apropiado junto con la corredera 252. El dispositivo 240 también puede incluir un silbato 254 que produce una señal audible cuando el usuario inhala más de un caudal máximo de inhalación. El usuario puede inhalar simplemente con un menor caudal hasta que el silbato 254 deje de producir un sonido de silbido.

La Fig. 25 ilustra un dispositivo 256 de aerosolización que comprende un alojamiento 258 y una cubierta 260 de la boquilla que está atada al alojamiento 258. Se retira la cubierta 260 antes de ser utilizado. Además, el alojamiento 258 incluye una ranura 262 que se extiende a través del alojamiento 258. De esta forma, se puede introducir una tira continua 264 de receptáculos 266 a través de la ranura 262. De forma alternativa, la tira 264 puede estar separada en segmentos, de forma que se pueda introducir un receptáculo individual en la ranura 262. El alojamiento 258 incluye un botón 268 que puede ser pulsado para perforar el receptáculo cargado.

Cuando el paciente comienza a inhalar, se monitoriza su caudal por medio de un medidor 270 de gas. De esta forma, se le proporciona al usuario una respuesta visual para ayudarle a inhalar con el caudal apropiado. Opcionalmente, el alojamiento 258 puede incluir un cartucho 272 para permitir que el dispositivo 258 sea llevado en el bolsillo como un bolígrafo.

La Fig. 26 ilustra un dispositivo 274 de aerosolización que comprende un alojamiento 276 que tiene una boquilla 278 y un cuerpo giratorio 280 que puede girar con respecto al alojamiento 276. El dispositivo 274 está configurado para recibir un paquete 282 de receptáculos en un extremo posterior del dispositivo 274. El paquete 282 de receptáculos incluye múltiples receptáculos 284 que pueden ser perforados cuando estén listos para ser usados. Aunque se muestra el paquete 282 de receptáculos como de geometría cilíndrica, se apreciará que se pueden emplear otras geometrías, incluyendo tubos con forma cuadrada.

Una vez se ha insertado el paquete 282 de receptáculos dentro del dispositivo 274, se gira el cuerpo girable 280 para hacer avanzar uno de los receptáculos hasta una posición de acoplamiento en la que se perfora el receptáculo. De forma conveniente, el alojamiento 276 incluye un contador 286 para representar visualmente el número restante de receptáculos. Si el paciente inhala con un caudal excesivo, el alojamiento 276 está configurado para vibrar para proporcionar al usuario una respuesta, de forma que pueda ajustar su caudal de inhalación.

Se puede utilizar una amplia variedad de válvulas de umbral para evitar el flujo de gases a los pulmones del paciente hasta que el paciente ha producido un vacío suficiente necesario para extraer el polvo del receptáculo. Tales válvulas pueden estar configuradas para evitar cualquier flujo de gases hasta que el vacío producido por el paciente alcanza o supera la presión umbral de accionamiento de la válvula. Después de que se abre la válvula, la válvula proporciona una resistencia mínima de flujo. Una vez se detiene el flujo, la válvula puede estar configurada para su retorno a su posición previa de inicio.

En la Fig. 27 se muestra un diagrama esquemático de un sistema 300 de válvula que tiene una válvula 302 de umbral que puede estar configurada para rajarse a una presión en el intervalo desde aproximadamente 1961 pascales hasta aproximadamente 5884 pascales, y más preferentemente al menos aproximadamente 4903 pascales, para permitir el flujo de gas a través del dispositivo de aerosolización en la dirección indicada por las flechas. De esta forma, se puede conseguir un caudal relativamente elevado durante una duración breve al comienzo de la inhalación para permitir que el polvo sea dispersado desde el receptáculo.

Opcionalmente, el sistema 300 puede incluir una válvula 304 de retención para evitar que el usuario sople a través del dispositivo. Tal válvula de retención puede estar incorporada en cualquier lugar en el dispositivo de aerosolización, y, en aras de la conveniencia, puede estar integrada con la válvula de umbral. El sistema 300 puede estar configurado para tener poca resistencia al flujo de gases una vez se ha abierto la válvula 302. En algunos casos, el sistema 300 puede estar configurado para tener una característica de vuelta al estado inicial para que la válvula 302 vuelva a su estado inicial, si fuese necesario. En algunos casos, el sistema 300 puede estar configurado para tener un mecanismo de ajuste para permitir el ajuste de la presión umbral de accionamiento, reduciendo cualquier nivel de vuelta al estado inicial de vacío, y/o aumentando la presión de resistencia de la contracorriente.

Un tipo de válvula de umbral que puede ser utilizado es una válvula de caucho de silicona que está adaptada para proporcionar un inicio del flujo a la presión umbral deseada y para proporcionar una inhibición del flujo inverso. Tal válvula también es de vuelta automática a su estado inicial, que no requiere ninguna resistencia mecánica. Se describen ejemplos de tales válvulas, por ejemplo, en las patentes U.S. n^{os} 4.991.745, 5.033.655, 5.213.236, 5.339.995, 5.377.877, 5.409.144 y 5.439.143.

En las Figuras 28-40 se ilustran ejemplos de diversos tipos de válvulas de umbral que pueden ser incorporados en un dispositivo de aerosolización. En la Fig. 28 se muestra una válvula 306 de umbral de tracción que está construida de un alojamiento 308 que tiene una entrada 310 y una salida 312. Hay dispuesta una membrana 314, tal como una membrana elastomérica, a través del interior del alojamiento 308 y tiene una abertura central 316. Hay sellada una bola 318 dentro del alojamiento 308 y está configurada para ser traccionada a través de la abertura 316 cuando el usuario crea suficiente vacío según se muestra mediante la línea discontinua. Una vez pasa la bola 318 a través de la membrana 314, se permite el flujo de gas a través del alojamiento 308 al pasar a través de los canales 320. De forma conveniente, se puede utilizar un vástago 322 de reinicialización para empujar la bola 318 de nuevo al otro lado de la membrana 314 para reinicializar la válvula para otro uso.

La Fig. 29 ilustra una válvula 324 de paraguas de tracción. La válvula 324 comprende un alojamiento 326 que tiene un miembro 328 de soporte para soportar un miembro 330 de paraguas. El alojamiento 326 también incluye pestañas 332 que evitan un movimiento axial del miembro 330 de paraguas hasta que el usuario crea un vacío suficiente. En dicho momento, el miembro 330 de paraguas se flexiona para pasar las pestañas 332 como se muestra mediante la línea discontinua. Entonces, se permite que los gases fluyan a través de las aberturas 334 en el soporte 328. Se puede utilizar un vástago 336 de reinicialización para empujar el miembro 330 de paraguas de nuevo más allá de las pestañas 332 antes de ser usado de nuevo.

La Fig. 30 ilustra una válvula 338 de umbral que comprende un alojamiento tubular 340 a través del cual hay dispuesto de forma giratoria un miembro 342 de válvula. Un miembro 344 de empuje empuja al miembro 342 de válvula contra una pestaña 346. De esta forma, se permite que los gases fluyan a través del alojamiento 340 una vez se ha creado un vacío suficiente para superar la fuerza de empuje y permitir de ese modo que se abra el miembro 342 de válvula según se muestra mediante la línea discontinua.

La Fig. 31A ilustra una válvula 348 de charnela que puede ser utilizada en un alojamiento tubular. La válvula 348 comprende dos miembros 350 de válvula que están acoplados de forma giratoria a un eje 352. Un resorte (no mostrado) empuja a los miembros 350 en la posición mostrada en la Fig. 31A. Cuando se proporciona una fuerza de vacío suficiente, se supera la fuerza del resorte y los miembros 350 se mueven hasta la posición abierta mostrada en la Fig. 31B para permitir el flujo de gases.

La Fig. 32 ilustra una válvula 354 de tipo husillo que comprende un alojamiento tubular 356 que tiene un husillo 358 que está sujeto entre las pestañas 360 y 361. Hay dispuestos canales 362 de paso a través, de forma que se permite que los gases fluyan por los canales 362 y en torno al husillo 358 cuando el vacío creado por el usuario mueve el husillo hasta las pestañas 361. Se puede variar la fuerza de rozamiento entre el husillo 358 y el alojamiento 356 dependiendo de la fuerza umbral deseada requerida para abrir la válvula.

La Fig. 33 ilustra otra válvula 364 de tipo husillo que comprende un alojamiento tubular 366 que tiene un tope 368. Hay dispuesto un husillo 370 dentro del alojamiento 366, de forma que se encuentra adyacente al tope 366, evitando de ese modo el flujo de gases a través del alojamiento 366. Cuando el paciente ha producido un vacío suficiente, el husillo 370 se desliza dentro del alojamiento 366 y se aleja del tope 366. De esta forma, se permite que los gases fluyan por el alojamiento 366.

La Fig. 34A ilustra una válvula 372 de umbral que comprende un alojamiento tubular 374 que tiene un soporte 376 que sujeta un miembro 378 de paraguas que puede ser evertido que tiene una bola 380. La bola 380 sirve para fijar el miembro 378 al soporte 376 cuando el usuario aplica un vacío. Como se muestra en la Fig. 34B, el miembro 378 está configurado para evertirse cuando el usuario produce un vacío suficiente. Cuando se encuentra en la posición evertida, los gases fluyen a través de las aberturas 382 en el soporte 376, como se muestra. El miembro 378 puede ser devuelto a la posición mostrada en la Fig. 34A antes de ser usado de nuevo.

La válvula de umbral puede ser una válvula diseñada para alternar entre posiciones abierta y cerrada en base a una intensidad predeterminada del campo magnético. Por ejemplo, la Fig. 35 ilustra una válvula 384 de umbral que comprende un alojamiento que contiene una bola 388 de acero. También hay dispuestos un imán 390 y una junta elastomérico 392 que tiene una abertura central 394 que tiene un diámetro menor que la bola 388 dentro del alojamiento 386. De esta forma, el imán 390 mantiene la bola 388 a través de la abertura 394 para evitar el flujo de gases a través del alojamiento 386. Cuando el usuario proporciona un vacío suficiente, se mueve la bola 388 contra un tope 396, como se muestra mediante la línea discontinua. Entonces, los gases tienen libertad para fluir a través de la abertura 394 y en torno a la bola 388. El campo magnético está diseñado para ser lo suficientemente intenso, de forma que la bola vuelve a su estado inicial para obstruir el flujo de aire cuando el usuario deja de inhalar.

La Fig. 36A ilustra una válvula 398 de umbral que comprende un alojamiento tubular 400 que tiene una restricción 402 con un orificio central 404. Hay acoplado una cúpula biestable 406 a un soporte 407 y está dispuesto a través del interior del alojamiento 400 para cubrir el orificio 404 cuando se encuentra en la posición mostrada en la Fig. 36A. Cuando un usuario proporciona un vacío suficiente, la cúpula 406 realiza una función biestable para moverse hasta la posición mostrada en la Fig. 36B. De esta forma, los gases pueden fluir a través del orificio 404 y luego a través de las aberturas 408 en el soporte 407, según se muestra mediante las flechas.

La Fig. 37A ilustra una válvula 410 de umbral que comprende un alojamiento tubular 412 que tiene una vejiga flexible 414 que está sellada al alojamiento 412. Cuando la presión es inferior a una presión umbral, la vejiga 414 conserva la forma mostrada en la Fig. 37A. De esta forma, se evita que una bola 416 pase a través de la vejiga 414, evitando de ese modo el flujo de gases a través del alojamiento 412. Los canales 418 se encuentran en comunicación con el interior de la vejiga 414, de forma que cuando el paciente produce un vacío superior en magnitud a la presión umbral, la vejiga 414 se mueve hasta la posición mostrada en la Fig. 37B para permitir que los gases fluyan a través del alojamiento 412.

La Fig. 38 ilustra una válvula 420 de umbral que comprende un alojamiento tubular 422 que tiene un diafragma frangible 424. El diafragma 424 está configurado para romperse cuando el usuario aplica un vacío umbral, según se muestra mediante la línea discontinua.

La Fig. 39 ilustra una válvula 426 de umbral que comprende un alojamiento tubular 428 y un miembro 430 de válvula acoplado de forma giratoria al alojamiento 428. El miembro 430 de válvula evita el flujo de gases a través del alojamiento 428 cuando se encuentra en una posición cerrada, según se muestra en la Fig. 39. Un tope 432 evita que el miembro 430 de válvula se abra hasta que el usuario produzca un vacío umbral. El tope 432 está acoplado a una membrana 434 que se mantiene dentro de una cámara 436. La cámara 436 se encuentra en comunicación con el interior del alojamiento 428 por medio de un canal 438. De esta forma, cuando se ha producido un vacío suficiente, se eleva el tope 432 para permitir que se abra el miembro 430 de válvula. De forma conveniente, se puede proporcionar un respiradero 440 para permitir que el aire fluya dentro de la cámara 436 cuando se mueve la membrana 434 hacia arriba. Además, se puede proporcionar un resorte 442 para mover el miembro 430 de válvula hasta la posición abierta cuando se eleva el tope 432.

La Fig. 40 ilustra una válvula 444 de umbral de tipo tracción que comprende un alojamiento 446 y un miembro 448 de válvula que está dispuesto dentro del alojamiento 446. Un tope 450 mantiene el miembro 448 de válvula en su lugar hasta que el paciente produce una presión umbral. En dicho momento, el miembro 448 de válvula se colapsa, según se muestra mediante la línea discontinua, para permitir que el miembro 448 de válvula pase más allá del tope 450.

Se puede utilizar una variedad de reguladores de flujo para limitar el flujo de gases a través del dispositivo de aerosolización y dentro de los pulmones del usuario después de que se ha extraído y aerosolizado el polvo del receptáculo. Se proporcionan tales reguladores de flujo para limitar el caudal a través del dispositivo durante un tiempo especificado para garantizar que el caudal es lo suficientemente lento para que el aerosol se desplace a través de las vías aéreas y más allá del volumen muerto anatómico.

La Fig. 41 ilustra de forma esquemática una realización de un regulador 460 de flujo. El regulador 460 puede estar configurado para limitar el flujo de gases para que sea inferior a aproximadamente 15 L/min, y más preferentemente inferior a aproximadamente 10 L/min. El regulador 460 puede estar configurado de forma que la resistencia al flujo sea pequeña a un vacío bajo y aumente con el vacío generado por el usuario. De forma conveniente, se puede colocar el regulador 460 en una trayectoria de flujo que es paralelo al receptáculo que contiene el polvo. En tal caso, el regulador de flujo puede proporcionar una resistencia R del sistema al flujo que varía desde aproximadamente 9,8 pascales (0,1 (cm de H_{2}O))^{1/2}/litros estándar por minuto (SLM) hasta la resistencia de la trayectoria de flujo del receptáculo. De forma alternativa, el controlador del flujo puede estar colocado en serie con el receptáculo. En tal caso, la resistencia R del sistema puede variar desde la resistencia de la trayectoria de flujo del receptáculo hasta una resistencia superior a 98,1 pascales (1,0 (cm de H_{2}O))^{1/2}/SLM.

En las Figuras 42-59 se muestran diversos tipos de reguladores de flujo que pueden ser utilizados en dispositivos de aerosolización para regular el flujo de gas después de que se haya abierto el receptáculo. Por ejemplo, la Fig. 42A ilustra un regulador 462 de flujo que comprende un alojamiento 464 con forma de L que tiene un canal 466 de flujo. Se puede deslizar una lanzadera 468 que tiene juntas 470 de falda dentro del alojamiento 464. Un resorte antagonista 472 empuja la lanzadera 468 en la posición mostrada en la Fig. 42A. Según aumenta el caudal a través del alojamiento 464, la lanzadera 468 se mueve dentro del alojamiento 464 para comprimir el resorte 472 y cerrar el canal 466 de flujo. De esta forma, se limita el caudal a una cierta tasa. Si el caudal es excesivo en demasía, el canal 466 se cierra según se acopla la lanzadera 468 a los topes, como se muestra en la Fig. 42B. Cuando se detiene el flujo, el resorte 482 mueve la lanzadera 468 hasta la posición de inicio.

La Fig. 43 ilustra un regulador 476 de flujo que también incluye una válvula de umbral que tiene una construcción similar a la descrita anteriormente en conexión con la Fig. 28. El regulador 476 comprende un alojamiento 478 que tiene un canal ahusado 480 de flujo y una membrana 482 que sirve de válvula de umbral de forma similar a la descrita anteriormente. En la Fig. 43, una bola 484 ha pasado a través de la membrana 482 y está forzada contra un resorte 486 por medio del vacío producido por el usuario. Según aumenta el vacío, se comprime el resorte 486 según se mueve la bola 484 más al interior del canal 480, según se muestra mediante la línea discontinua. Como resultado, se restringe la trayectoria de flujo, limitando de ese modo el flujo de gases. Se puede ajustar la constante elástica del resorte 486 para proporcionar las características deseadas de control del flujo.

Las Figuras 44A y 44B ilustran un regulador 488 de flujo que comprende un alojamiento tubular 490 dentro del cual hay dispuesto un fuelle 492. El fuelle 492 puede estar construido de un elastómero que está configurado para comprimirse cuando se aumenta el flujo a través del alojamiento 490, según se muestra en la Fig. 44A. Según se comprime el fuelle 492, se reduce una trayectoria 494 de flujo a través del fuelle para limitar el caudal.

La Fig. 45 ilustra un regulador 496 de flujo que comprende un alojamiento tubular 498 dentro del cual hay dispuesto de forma deslizante un miembro 500 de cono que tiene orificios 501. También se contiene un miembro 502 de restricción que tiene un canal 504 de flujo dentro del alojamiento 498. Hay dispuesto un resorte 506 entre el miembro 500 de cono y un miembro 502 de restricción. Según se aumenta el caudal a través de los orificios y del canal 504 de flujo, se comprime el resorte 506 y el miembro 500 de cono se mueve más al interior del canal 504 de flujo, limitando de ese modo el flujo de gases a través del alojamiento 498.

La Fig. 46 ilustra un regulador 508 de flujo que comprende un alojamiento tubular 510 que tiene un extremo cerrado 512 y canales 514 de flujo que permiten que los gases fluyan dentro del alojamiento 510 desde otro alojamiento 516 que tiene canales 518 de flujo. Un resorte 520 empuja el alojamiento 510 hacia la izquierda, según se muestra en la Fig. 46. Según aumenta el caudal, se extiende el resorte 520 y mueve el alojamiento 510 hacia la derecha en la Fig. 46. Al hacerlo, los canales 514 de flujo están restringidos por el alojamiento 516 para limitar el flujo de gas.

La Fig. 47 ilustra un regulador 520 de flujo que comprende un alojamiento tubular 522 que tiene un compartimento 524 que está lleno de una espuma 526 de celda abierta. El material de espuma de celda abierta restringe y regula el flujo de gases a través del alojamiento 522, al utilizar el vacío aplicado para comprimir la espuma y constriñe los canales porosos de flujo.

La Fig. 48 ilustra un regulador 528 de flujo que comprende un alojamiento tubular 530 que tiene un soporte 532 con una pluralidad de orificios 534. Un miembro 536 de paraguas está sujeto por el soporte 532 y limita el flujo de gas a través del alojamiento 530. De forma conveniente, el miembro 536 de paraguas puede ser evertido de forma similar a la descrita en conexión con las Figuras 43A y 43B para funcionar también como una válvula de umbral.

La Fig. 49 ilustra un regulador 538 de flujo que comprende un alojamiento 540 que tiene un tubo 542 de entrada y un tubo 544 de salida. Dispuesto dentro del alojamiento 540 hay un líquido 546. Según fluyen los gases a través del alojamiento 540, los gases se burbujean a través del líquido 546 que regula el flujo de los gases a través del alojamiento 540.

La Fig. 50 ilustra un regulador 548 de flujo que comprende un alojamiento tubular 550 que tiene una región estrechada 552. Se contiene una lanzadera 554 dentro del alojamiento 550 y se fuerza dentro de la región estrechada 552 según aumenta la fuerza del vacío. La fuerza requerida para mover la lanzadera 554 está controlada por un resorte 556. De esta forma, según aumenta la fuerza del vacío, la trayectoria de flujo está restringida para limitar el caudal a través del alojamiento 550.

La Fig. 51 ilustra un regulador 556 de flujo que comprende un alojamiento tubular 558 que tiene un husillo 560 que puede ser deslizado dentro del alojamiento 558. Un resorte 562 empuja el husillo 560 a la derecha según se muestra en la Fig. 51, de forma que una trayectoria 564 de flujo del husillo 560 está alineada con las trayectorias 566 de flujo en el alojamiento 558. Por lo tanto, en la posición mostrada en la Fig. 51, los gases pueden fluir a través del alojamiento 558 al pasar a través de las trayectorias 564 de flujo y una trayectoria 568 de flujo en el husillo 560. Sin embargo, según aumenta la fuerza del vacío, el husillo 560 se mueve hacia la izquierda para restringir las trayectorias 566 de flujo, limitando de ese modo el flujo de gases a través del alojamiento 558.

La Fig. 52 ilustra un regulador 570 de flujo que comprende un alojamiento tubular 572 que tiene un cono expansible 574. El cono 574 incluye un orificio 576 y está configurado de forma que el flujo de gas puede pasar a través del orificio 576 al igual que en torno al cono 574 cuando el caudal es bajo, según se muestra en la Fig. 52. Cuando se aumenta el caudal, se expande el cono 574 para proporcionar una junta contra el alojamiento 572, de forma que solo se permite el flujo de gas a través del orificio 576.

Las Figuras 53A y 53B ilustran un regulador 580 de flujo que comprende una válvula iris 582. Un extremo 584 puede estar fijado y se puede girar otro extremo 586 para mover la válvula iris 582 hasta la posición mostrada en la Fig. 53B. De esta forma, se puede regular el caudal a través de la válvula 582.

La Fig. 54 ilustra un regulador 588 de flujo que comprende un alojamiento 590 que tiene una rueda 592 de paletas que puede ser girada únicamente en una dirección, según se muestra mediante las flechas. La rueda 592 de paletas está conectada de forma giratoria al alojamiento 590 por medio de una conexión con fricción que puede ser ajustada para regular la cantidad de flujo de gas a través del alojamiento 590. Al ser girable únicamente en una dirección, la rueda 592 de paletas también sirve como una válvula de retención.

Las Figuras 55A y 55B ilustran un regulador 594 de flujo comprende un alojamiento tubular 596 que tiene lengüetas 598 pivotantes. Las lengüetas 598 están configuradas para cerrarse cuando se experimenta un flujo elevado de gas, según se ilustra en la Fig. 55B, para reducir el caudal a través del alojamiento 596.

Otro tipo de regulador de flujo comprende una válvula que está construida de un material flexible, tal como un elastómero blando, por ejemplo, un caucho de silicona, que limita el flujo a una cierta tasa mientras que también se evita el flujo en la dirección opuesta. Tal válvula también vuelve automáticamente a su posición de inicio, que no requiere una asistencia mecánica. Tales válvulas tienen un orificio que permite el flujo de aire a través de la válvula en respuesta a un vacío aplicado y una o más paredes colapsables que rodean el orificio, de forma que un mayor nivel de presión de vacío tiene como resultado la reducción del área del orificio y una mayor resistencia correspondiente al flujo. Una característica de tales válvulas es que su construcción puede ser relativamente económica. En la patente U.S. nº 5.655.520 se describe un ejemplo particular de tal válvula.

Las Figuras 56A y 56B ilustran una realización de tal regulador 600 de flujo. El regulador de flujo comprende un cuerpo elastomérico 602 que tiene una válvula 604 de pico de pato que incluye un orificio 606. En la Fig. 56A, el caudal es bajo y el orificio 606 está completamente abierto. Cuando aumenta el caudal, la válvula 604 comienza a cerrarse, según se muestra en la Fig. 56B, para limitar el flujo.

En las Figuras 57-59 se muestran otros ejemplos de tales reguladores de flujo. En la Fig. 57, un regulador 608 de flujo tiene una válvula 610 de pico de pato con un orificio superior 612. La Fig. 58 ilustra un regulador 614 de flujo que tiene una válvula 616 de pico de pato con un orificio 618 que se extiende desde la parte superior y desciende por el lateral. La Fig. 59 ilustra un regulador 620 de flujo que tiene una válvula 622 de pico de pato con un orificio superior separado 624 y un orificio lateral 626.

Después de que se ha regulado el caudal a través del dispositivo de aerosolización durante un cierto periodo de tiempo, el dispositivo puede estar configurado para permitir un mayor caudal. De esta forma, el usuario puede llenar sus pulmones con un volumen suficiente de aire necesario para llevar el aerosol a la parte alveolar del pulmón. Por ejemplo, después de la regulación del caudal, el dispositivo puede estar configurado para permitir que el usuario llene cómodamente sus pulmones según continua inhalando el usuario a través del dispositivo. Normalmente, se puede permitir al usuario llenar sus pulmones a una tasa cómoda una vez se ha inhalado un volumen inicial de aproximadamente 500 mL al caudal regulado. Esto supone que después de aproximadamente 500 mL de aire inhalado, el fármaco ha viajado por el espacio muerto anatómico.

Para proporcionar dicha característica, se pueden incorporar opcionalmente diversos temporizadores o integradores de flujo en los dispositivos de aerosolización de la invención. Tales integradores de flujo tienen uno o más miembros móviles que se mueven en base al volumen de flujo a través del dispositivo. De esta forma, cuando se ha inhalado el volumen inicial (regulado), el miembro se ha movido lo suficiente como para abrir otro canal de gas para permitir un mayor flujo de gas. Por ejemplo, el integrador de flujo puede ser una lengüeta aerodinámica fabricada de una película, tal como una película polimérica, que tiene un grosor de entre 0,127 y 0,508 milímetros y tiene preferentemente un comportamiento viscoelástico u otro comportamiento dependiente del tiempo. El flujo de aire sobre la lengüeta aerodinámica induce una sustentación aerodinámica. La lengüeta aerodinámica puede estar configurada para permitir un acceso a una trayectoria de flujo paralelo después de que un volumen predeterminado de aire fluye sobre la lengüeta.

La Fig. 60 ilustra de forma esquemática un integrador 630 de flujo de tipo flujo pasante que está configurado para moverse en base a la velocidad del flujo, suponiendo una caída ligera de presión. El integrador 630 se mueve en base a la diferencia de presiones entre el ambiente y la entrada, que puede variar de forma significativa incluso aunque el caudal permanezca constante cuando se utiliza un regulador de flujo, según se ha descrito anteriormente. Una ventaja del integrador 630 es que proporciona una medición precisa del volumen.

La Fig. 61 ilustra de forma esquemática un integrador 632 de tipo flujo colateral que es paralelo a la trayectoria de flujo principal. Opcionalmente, el integrador 632 puede hacer que se dispare un conmutador al final del recorrido para abrir una trayectoria paralela de flujo con una resistencia baja de flujo.

Las Figuras 62A y 62B ilustran un integrador 634 de flujo de tipo lanzadera de flujo pasante que comprende un alojamiento tubular 636 y una lanzadera 638 que puede deslizarse dentro del alojamiento 636. De forma conveniente, las juntas 640 de falda proporcionan una estanqueidad entre el alojamiento 636 y la lanzadera 638 mientras que se sigue permitiendo que se deslice la lanzadera 638. Los topes 642 y 644 también están proporcionados para limitar el desplazamiento de la lanzadera 638. En la Fig. 62A, la lanzadera 638 se encuentra en la posición cerrada en la que el flujo principal a través del dispositivo de aerosolización pasa a través de una abertura 646 en la lanzadera 638, y la lanzadera 638 evita un flujo paralelo a través de un canal 648. La lanzadera 638 se mueve a través del alojamiento 636 en respuesta a la velocidad del gas que fluye a través del alojamiento 636. La fuerza de arrastre, y por lo tanto la velocidad a la que se mueve la lanzadera 638, es proporcional a la velocidad del flujo. Según se muestra en la Fig. 62B, la lanzadera 638 se mueve más allá del canal 648 después de una cierta cantidad de tiempo para permitir un mayor flujo a través del alojamiento 636.

La Fig. 63 ilustra un integrador 650 de flujo que comprende un alojamiento tubular 652 a través del cual pasa el flujo principal de gas a través del dispositivo de aerosolización. Dispuesto dentro del alojamiento 652 hay un impulsor 654 que está acoplado a un reductor 656 de engranajes. A su vez, el reductor 656 de engranajes está acoplado a una leva 658 que tiene un agujero 660 como también se muestra en la Fig. 64. Se puede girar la leva 658 a través de un alojamiento tubular 662 que proporciona una trayectoria de flujo paralelo a través del dispositivo de aerosolización. Durante su funcionamiento, el usuario inhala para proporcionar un flujo de gas a través del alojamiento 652 que a su vez hace girar el impulsor 654. A su vez, se gira la leva 658 por medio del reductor 656 de engranajes. Cuando la leva 658 alcanza un ángulo específico, se alinea el agujero 660 con el alojamiento 662 para abrir una trayectoria de flujo paralelo para el aire perseguidor.

Como alternativa al impulsor 654, se puede utilizar una rueda 664 de paletas según se ilustra en la Fig. 65. En tal realización, la rueda 664 de paletas puede estar acoplada a un reductor 656 de engranajes de una forma similar a la descrita anteriormente.

Las Figuras 66A y 66B ilustran un integrador 666 de flujo que comprende un alojamiento tubular 668 que tiene una trayectoria 670 de flujo paralelo. Acoplado al alojamiento 668 hay una trayectoria principal 672 de flujo. Una abertura 674 pone el alojamiento 668 y la trayectoria 672 de flujo en comunicación de fluido. Dispuesta dentro del alojamiento 668 hay una lanzadera 676 que tiene juntas 678 de falda para proporcionar una estanqueidad entre la lanzadera 676 y el alojamiento 668. Hay dispuesto un resorte 680 entre el alojamiento 668 y la lanzadera 676, y una válvula 682 de paraguas con un orificio 684 de purga se extiende a través del alojamiento 668.

Según se muestra en la Fig. 66B, la lanzadera 676 evita el flujo paralelo de gas a través de la trayectoria 670 de flujo cuando el usuario comienza a inhalar por primera vez. La lanzadera 676 se mueve bajo la fuerza del resorte 680, amortiguada por el orificio 684 de purga (o de forma alternativa, por la fuga controlada en torno a la lanzadera 676). La lanzadera 676 se mueve más rápidamente cuando aumenta la presión diferencial entre el lado (que tiene el orificio 684 de purga) de entrada y el lado (que tiene la abertura 674) de salida debido al vacío creado por el usuario. Cuando la lanzadera 676 alcanza el final de su desplazamiento, se abre la trayectoria 670 de flujo paralelo para el aire perseguidor. Entonces, se puede utilizar un vástago 686 de reinicialización para devolver la lanzadera 676 a la posición mostrada en la Fig. 66B.

La Fig. 67 ilustra un integrador 690 de flujo que comprende un alojamiento tubular 692 que sirve de trayectoria de flujo principal. Se extiende un sistema 694 de freno que tiene un brazo giratorio 696 de freno dentro del alojamiento 692. Como también se muestra en la Fig. 68 también hay acoplado un patín 698 de freno al brazo 696 de freno. Además, el integrador 690 comprende una rueda 700 que se mueve a través de un alojamiento tubular 702 que sirve como una trayectoria de flujo paralelo para el aire perseguidor. La rueda 700 tiene un agujero 703 que se alinea con el alojamiento 702 cuando la rueda 700 se encuentra a un ángulo especificado. El brazo 696 de freno está apretado por resorte contra la rueda 700 con un resorte 701. También hay acoplado a la rueda 700 un disparador 704 que cabe dentro de un muesca 706 del brazo 696 de freno.

Para hacer funcionar el integrador 690, el usuario arrolla un resorte (no mostrado) que gira la rueda 700 a una tasa constante cuando se libera. Cuando el usuario crea un flujo principal a través del alojamiento 692, el brazo 696 de freno gira para liberar el disparador 704 y el patín 698 de freno. Entonces, la rueda 700 gira a una tasa constante hasta que se alinea el agujero 703 con el alojamiento, abriendo de ese modo una trayectoria de flujo paralelo para el aire perseguidor.

Las válvulas de umbral, los reguladores de flujo y, opcionalmente, los integradores de flujo de la invención pueden estar dispuestos en una variedad de configuraciones dentro de un dispositivo de aerosolización. Por ejemplo, la Fig. 69 ilustra un sistema 710 de aerosolización en el que los diversos componentes están dispuestos en serie. El sistema 710 comprende, en serie, una entrada 711, una válvula 712 de umbral, un regulador 714 de flujo, un integrador 716 de flujo del tipo flujo pasante, un receptáculo 718 para contener un medicamento en polvo, y una salida 720. La resistencia total del receptáculo 718 puede estar configurada para ser menor o igual que la resistencia del resto del sistema hasta que se abre el integrador 716 de flujo. De forma conveniente, se puede intercambiar el orden de la válvula 712 de umbral, del regulador 714 de flujo y del integrador 716 de flujo (si es un integrador de tipo flujo pasante). De forma alternativa, el integrador 716 de flujo puede ser un integrador de tipo flujo colateral que puede ser paralelo al receptáculo 718. El receptáculo 718 puede ser el último en la serie para evitar que el fármaco se deposite en los otros componentes. De forma conveniente, la válvula 712 de umbral, el regulador 714 de flujo, y el integrador 716 de flujo pueden estar integrados en un mecanismo.

La Fig. 70 ilustra un sistema 722 de aerosolización que comprende una entrada 724, una válvula 726 de umbral, un regulador 728 de flujo, un receptáculo 730, un integrador 732 de flujo del tipo flujo colateral, y una salida 734. El integrador 732 está dispuesto paralelo a la válvula 726 de umbral y al regulador 728. Con el sistema 722, la resistencia máxima del sistema puede ser menor o igual que la resistencia del receptáculo 730. De esta forma, algunos usuarios pueden conseguir caudales superiores a los 10 L/min. El integrador 732 funciona gracias a la diferencia de presiones entre el ambiente y la salida 734. De forma conveniente, la válvula 726 de umbral y el regulador 728 de flujo pueden estar integrados.

La Fig. 71 ilustra un sistema 736 de aerosolización que comprende una entrada 738, una válvula 740 de umbral, un integrador 742 de flujo del tipo flujo pasante, un regulador 744 de flujo, un receptáculo 746 y una salida 748. Con el sistema 736, se puede cambiar el orden de la válvula 740 de umbral y del integrador 742 de flujo. Además, la resistencia máxima del sistema puede ser menor o igual que la resistencia del receptáculo 746. El uso del integrador de tipo flujo pasante proporciona una medición más precisa del volumen dado que funciona como resultado del caudal a través del mismo. El sistema 736 también permite la integración de la válvula 740 de umbral y del regulador 744 de flujo, o del integrador 742 de flujo y del regulador 744 de flujo. En un aspecto, el sistema 736 puede estar configurado de forma que el integrador 742 de flujo no restringe el pico de flujo que se produce después de que se abre la válvula 740 de umbral, de forma que el caudal elevado pasa completamente a través del receptáculo 746 para dispersar el polvo.

Las Figuras 72-78 ilustran una realización particular de un dispositivo 750 de aerosolización que incorpora una válvula de umbral, un regulador de flujo y un integrador de flujo. El dispositivo 750 comprende un alojamiento 752, una puerta 754 que está acoplada de forma giratoria al alojamiento 752 por medio de un eje 756 y una boquilla giratoria 758. Como mejor se muestra en la Fig. 73, se puede abrir la puerta 754 para permitir que se inserte el receptáculo 760 (mostrado ya abierto) dentro del dispositivo 750. Además, el dispositivo incluye un tubo 762 de extracción que está en comunicación con la boquilla 758 para permitir que el fármaco que se extrae del receptáculo 760 pase a la boquilla 758. Se proporciona un desaglomerador 764 en la boquilla 758 para desaglomerar cualquier polvo aglomerado que se extraiga del receptáculo 760. De forma conveniente, el desaglomerador 764 también sirve como un eje, en torno al que gira la boquilla 758. Acoplado al tubo 762 de extracción hay un cortador 766 que perfora el receptáculo 760 cuando se cierra la puerta 754, de forma que se puede extraer el fármaco.

Incorporada en la puerta 754 hay una válvula 768 de umbral que comprende una membrana 770 que tiene una abertura 772. Un miembro 774 de válvula tiene una bola 776 que es amovible a través de la abertura 772 una vez se alcanza o se supera un vacío umbral producido por el usuario. Durante su operación, un usuario inhala de la boquilla 758, lo que crea un vacío en el tubo 762 y en un canal 778 que se encuentra en comunicación con un lado derecho de la membrana 770. Una vez se alcanza o se supera la presión umbral de vacío, se tracciona la bola 776 a través de la abertura 772 para permitir que el aire exterior entre en una región 780 de la puerta 754 a través de un respiradero (no mostrado). De esta forma, el aire fluye a través del receptáculo 760 para extraer el fármaco en polvo, en el que es administrado a la boquilla 758. De forma conveniente, el dispositivo 750 incluye, además, una leva 782 que mueve la bola 780 de nuevo a través de la abertura 772 cuando se abre la puerta 754 y se cierra para devolver la válvula a su estado inicial.

Además, el dispositivo 750 incluye un regulador 784 de flujo para limitar el flujo de aire a través del tubo 762 a una cierta tasa. El regulador 784 comprende una abertura ahusada 786 hacia la que se aspira la bola 780 según aumenta el vacío creado por el usuario. Un resorte 785 controla la cantidad de vacío requerido para cerrar la abertura con la bola 776. Por lo tanto, si se vuelve demasiado grande el caudal, se cierra una trayectoria 788 de flujo paralelo que lleva nuevamente al tubo 762 por medio de la bola 780. De esta forma, el único aire que pasa a través del tubo 762 debe pasar a través del receptáculo 760, como se ha descrito anteriormente. Esta trayectoria de flujo tiene suficiente resistencia, de forma que el flujo está limitado a la tasa deseada. Si el usuario no crea un vacío suficiente para cerrar la trayectoria 788 de flujo, se permite el flujo de aire a través de dos trayectorias de flujo paralelas.

Además, el dispositivo 750 incluye un integrador 790 de flujo para permitir un mayor caudal una vez ha pasado una cierta cantidad de tiempo, de forma que el usuario puede llenar cómodamente sus pulmones después de que se ha regulado el flujo durante un tiempo especificado. El integrador 790 de flujo comprende un diafragma 792 de acoplamiento sobre el que descansa una bobina 794. La bobina 794 está empujada para girar por medio de un resorte 796 de torsión. De esta forma, cuando se desacopla el diafragma 792 de la bobina 794, la bobina 794 gira hasta que una abertura (no mostrada) en la bobina 794 se alinea con una abertura 798 (véase la Fig. 76) en el tubo 762. En este punto, el aire ambiental es capaz de fluir a través de una trayectoria de flujo paralelo y dentro del tubo 762 para permitir al usuario llenar cómodamente sus pulmones con aire.

El diafragma 792 está configurado para descender para liberar la bobina 794 debido al vacío creado en la trayectoria 788 de flujo según inhala el usuario de la boquilla 758 como se ha mencionado anteriormente. La tasa de giro de la bobina (y, por lo tanto, el tiempo requerido para abrir la trayectoria de flujo paralelo) está determinada por un depósito amortiguador 800 que contiene una grasa amortiguadora. Dentro del depósito 800 cabe un miembro fijo 802 para regular la tasa de giro de la bobina según el miembro 802 entra en contacto con fricción con la grasa amortiguadora. Aunque no se muestra, el dispositivo 750 puede incluir una palanca de reinicialización para devolver la bobina 794 a su posición de inicio después de su uso.

Las Figuras 79-83 ilustran otra realización de un dispositivo 850 de aerosolización que comprende un alojamiento inferior 852, un alojamiento superior 854 y una boquilla girable 856. Como mejor se muestra en la Fig. 80, el alojamiento inferior 852 puede estar separado del alojamiento superior 854 para permitir que se inserte dentro del dispositivo 850 un receptáculo 858 que contiene fármaco. Se proporciona un enganche 855 del alojamiento inferior para limitar el recorrido del alojamiento 852 con respecto al alojamiento superior 854. Acoplado a la boquilla 856 hay un tubo 860 que tiene un mecanismo 862 de corte para abrir el receptáculo 858 cuando se inserta el receptáculo 858 y se coloca el alojamiento inferior 852 adyacente al alojamiento superior 854.

Dispuesta a través del alojamiento inferior 852 hay una membrana 862 que tiene una abertura 864. A través de la abertura 864 se extiende un elemento 866 de enganche que tiene una bola 868. Colocado debajo del elemento 866 de enganche hay un agujero 890 en el alojamiento inferior. Tal configuración proporciona una válvula de umbral para el dispositivo 850. De esta forma, cuando un usuario inhala de la boquilla 856, se crea un vacío en el tubo 860 y en el espacio por encima de la membrana 862. Cuando el usuario crea un vacío suficiente, se tracciona la bola 868 a través de la abertura 864 en la membrana 862 para permitir que el aire exterior fluya a través del agujero 890, a través de la abertura 864, a través del receptáculo 858 y ascienda a través del tubo 860, por el que sale el fármaco aerosolizado a través de la boquilla 856.

Una vez se ha aerosolizado el fármaco, se regula el flujo de aire a través del dispositivo 850 para ser menor que una cierta tasa mediante el uso de una válvula elastomérica 892 de pico de pato. Más específicamente, se permite que el aire fluya a través de dos trayectorias de flujo, es decir, a través de la válvula 892 y a través del receptáculo 858 siempre que el caudal se menor que la cantidad especificada. Según aumenta el caudal de aire, la válvula 892 comienza a cerrarse para evitar que el aire fluya a través de esta trayectoria de flujo. Entonces, la única trayectoria disponible para el aire es a través del receptáculo 858, que proporciona una resistencia suficiente para limitar el flujo a una cierta tasa.

Acoplado a una leva 893 del elemento 866 de enganche hay un separador 894 de derivación que está acoplado a un tope 896. El separador 894 está acoplado a un resorte 897 y también puede deslizarse dentro de una válvula 898 de derivación de pico de pato. Según continúa inhalando el usuario a través de la boquilla 856, la leva 893 del elemento 866 de enganche mueve el separador 894 alejándolo del tope 896. Esto provoca que se expanda el resorte 897 como se muestra en la Fig. 82 para comprimir un fuelle 900 y para abrir la válvula 898 que está normalmente cerrada. De esta forma, después de un cierto periodo de tiempo, se abre la válvula 898 para proporcionar otra trayectoria de flujo, de forma que pueda fluir más aire ambiental a través del dispositivo 850 a través del agujero 890. De esta forma, se permite al usuario llenar cómodamente sus pulmones después de la administración inicial del fármaco. La tasa de compresión del fuelle 900 está controlada al llenar el fuelle 900 con un volumen conocido de aire y al proporcionar un pequeño orificio en el fuelle 900. De esta forma, la tasa de compresión está controlada por el tiempo requerido para forzar al aire fuera a través del orificio una vez se ha liberado el separador 894 del tope 896.

Las Figuras 84-87 ilustran otra realización de un dispositivo 910 de aerosolización que comprende un alojamiento inferior 912, un alojamiento intermedio 914, un alojamiento superior 916 y una boquilla 918. Según se ilustra en la Fig. 85, el alojamiento inferior 912 es amovible con respecto al alojamiento intermedio 914 para permitir que se inserte un receptáculo 920 que contiene fármaco. Acoplado a la boquilla 918 hay un tubo 922 que está configurado para perforar el receptáculo 920 para proporcionar un acceso al fármaco.

El alojamiento intermedio 914 incluye una membrana 924 que tiene una abertura 926. Hay colocado un miembro 928 de válvula que tiene una bola 930 colocada dentro del alojamiento inferior 912 y funciona como una válvula de umbral para garantizar que el usuario crea un vacío suficiente cuando inhala inicialmente el fármaco. Durante su operación, el usuario inhala de la boquilla 918 para crear un vacío dentro del tubo 922 y en el espacio por encima de la membrana 924. Cuando se ha producido un vacío suficiente, se tracciona la bola 930 a través de la abertura 926 para permitir que el aire ambiental fluya dentro del alojamiento inferior 912 a través de un agujero 932, a través de la abertura 926, a través del receptáculo 920, a través del tubo 922 y fuera a través de la boquilla 918. Al hacerlo, se extrae el fármaco del receptáculo 920 y se suministra al usuario.

Además, el dispositivo 910 está configurado para regular el caudal de aire a través del dispositivo 910 después de que se tracciona la bola 930 a través de la membrana 924. Esto se lleva a cabo en parte por medio del uso de una válvula elastomérica 934 de pico de pato en el alojamiento superior 916. Según continúa inhalando el usuario, el aire ambiental que entra a través del agujero 932 también pasa a través de la abertura 926 y luego a través de la válvula 934. Entonces, el aire pasa a través de una abertura 936, una abertura 938 y fuera, a través de la boquilla 918. Sin embargo, si el caudal se vuelve demasiado grande, la válvula 934 se cierra para evitar un flujo de aire a través de esta trayectoria de flujo. Como resultado, el aire solo puede fluir a través del receptáculo 920 y del tubo 922 que, debido a sus tamaños limitados, regula el caudal a una tasa especificada para permitir que el fármaco aerosolizado alcance los pulmones del usuario.

Después de una cantidad especificada de tiempo, el dispositivo 910 está configurado para permitir un mayor flujo de aire a través del dispositivo 910, de forma que el usuario pueda llenar cómodamente sus pulmones con aire. Esto se lleva a cabo mediante el uso de un pistón 940 que está acoplado al alojamiento superior 916 por medio de un par de juntas rodantes 942 y 944. Además, el pistón 940 incluye un agujero 946 que se mueve entre las juntas 942 y 944 después de una cierta cantidad de tiempo. Cuando se alcanza esta posición, el aire ambiental fluye a través de la abertura 932 también a través del agujero 946, a través del agujero 936 y fuera, a través de la boquilla 918. De esta forma, se proporciona una trayectoria adicional de flujo para permitir que el usuario llene cómodamente sus pulmones después de una administración inicial del fármaco.

El pistón 940 se mueve debido a la diferencia de presiones entre una región 950 por encima del pistón 940 y una región 952 por debajo del pistón 940. Esta diferencia de presiones está producida por un vacío que se crea en la región 950 cuando el usuario comienza a inhalar debido a un orificio 954 de purga que se encuentra en comunicación con la región 950. El tamaño del orificio 954 de purga está configurado para controlar el vacío resultante dentro de la región 950, y, por lo tanto, la tasa de movimiento ascendente del pistón 940.

Se pueden utilizar una variedad de técnicas para garantizar que el usuario coloca de forma apropiada su boca sobre la boquilla durante el uso de los dispositivos de aerosolización de la invención. Por ejemplo, se puede incluir una protección para los labios en la boquilla para permitir que el usuario coloque sus labios adyacentes a la protección para los labios. Como otro ejemplo, la boquilla puede incluir una mordedera u otras marcas. De forma alternativa, se pueden proporcionar uno o más agujeros en el lado de la boquilla. Estos agujeros deben ser cubiertos por los labios para crear un vacío suficiente para accionar el dispositivo. Como ejemplo adicional, la boquilla puede tener un perfil circular a elíptico. La porción elíptica debe estar cubierta por la boca del paciente para que se cree un vacío suficiente. Opcionalmente, también se puede utilizar un depresor de lengua para hacer bajar la lengua del usuario cuando inhala de la boquilla.

Con referencia ahora a la Fig. 88, se describirá una realización de una boquilla 1000. La boquilla 1000 comprende un miembro tubular 1002 que tiene un extremo distal 1004 que está configurado para estar acoplado a un dispositivo de aerosolización y un extremo proximal abierto 1006. El extremo distal 1004 tiene un perfil de corte transversal circular, mientras que el extremo proximal 1006 tiene un perfil de corte transversal circular o elíptico. De esta forma, el usuario debe colocar su boca sobre la boquilla 1000 hasta que sus labios alcancen la porción circular para crear el vacío necesario para accionar el dispositivo de aerosolización. Otro dispositivo para la colocación de la boca en la boquilla 1000 es un par de agujeros 1008 que deben ser cubiertos por los labios del usuario para producir el vacío requerido. Como otra alternativa, la boquilla 1000 puede incluir marcas 1010 de mordedera para los dientes frontales del usuario. Se pueden proporcionar marcas de mordedera similares para los dientes inferiores del usuario.

La Fig. 89 ilustra otra realización de una boquilla 1012 que comprende un miembro tubular 1014 que tiene un extremo distal 1016 que puede deslizarse sobre una extensión tubular 1018 que a su vez está acoplada a un dispositivo de aerosolización. De esta forma, el usuario puede ajustar la distancia entre un extremo proximal 1020 del miembro tubular 1014 con respecto al dispositivo de aerosolización. Según una realización, el dispositivo está listo para su accionamiento cuando la extensión tubular 1018 se encuentra en la boca del paciente y el paciente aplica una fuerza contra la extensión 1018, empujando hacia delante la extensión 1018 en una dirección hacia el dispositivo, dejando listo de esta manera el dispositivo para su accionamiento. Además, el miembro tubular 1014 incluye un depresor 1022 de lengua que hacer que baje la lengua del usuario durante la inhalación para facilitar el paso del polvo aerosolizado más allá de la lengua del usuario y dentro de los pulmones.

Se pueden utilizar los dispositivos y los procedimientos de la presente invención tanto con formulaciones farmacéuticas líquidas como en polvo. La cantidad de agente activo en la formulación será la cantidad necesaria para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo para conseguir el resultado deseado. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del agente particular, la gravedad de la afección, y del efecto terapéutico deseado. Según una realización preferente para administrar formulaciones en polvo, la administración pulmonar es generalmente práctica para agentes activos que deben ser administrados en dosis desde 0,001 mg/día hasta 100 mg/día, preferentemente desde 0,01 mg/día hasta 50 mg/día.

Las formulaciones en polvo adecuadas para su uso en la presente invención incluyen polvos secos y partículas suspendidas o disueltas en un propelente. Las formulaciones en polvo tienen un tamaño de partícula seleccionado para permitir la penetración dentro de los alveolos de los pulmones, es decir, preferentemente menor que 10 \mum de diámetro medio de la masa (MMD), preferentemente menor que 7,5 \mum, y lo más preferentemente menor que 5 \mum, y teniendo normalmente un diámetro en el intervalo desde 0,1 \mum hasta 5 \mum. La dosis emitida (ED) de estos polvos es > 30%, normalmente > 40%, preferentemente > 50% y a menudo > 60% y la distribución del tamaño de la partícula de aerosol es de aproximadamente 1,0 - 5,0 \mum de diámetro aerodinámico medio de la masa (MMAD), normalmente 1,5 - 4,5 \mum de MMAD y preferentemente 1,5 - 4,0 \mum de MMAD. Estos polvos secos tienen un contenido de humedad entre aproximadamente un 10% en peso, normalmente inferior a aproximadamente un 5% en peso, y preferentemente inferior a aproximadamente un 3% en peso. Tales polvos están descritos en los documentos WO 95/24183, WO 96/32149, y WO 99/16419.

Los receptáculos de la invención pueden estar configurados de forma conveniente para que tengan una tapa penetrable de acceso que es penetrado por una o más estructuras puntiagudas cuando se acciona el dispositivo de aerosolización. Se describen ejemplos de tales receptáculos en las patentes U.S. n^{os} 5.740.754 y 5.785.049.

La invención puede utilizar diversos mecanismos de desaglomeración para desaglomerar la formulación farmacéutica una vez ha sido extraída del receptáculo. Por ejemplo, la trayectoria de flujo para los gases puede experimentar uno o más cambios en la dirección para hacer que la formulación farmacéutica se acople a las paredes de la trayectoria de flujo para desaglomerar la formulación. La trayectoria de flujo también puede incluir diversas contracciones o restricciones que pueden hacer que la formulación farmacéutica se acople a las paredes de la trayectoria de flujo para desaglomerar la formulación. Como otro ejemplo, la trayectoria de flujo puede incluir uno o más obstrucciones u obstáculos que sirven para hacer contacto con la formulación farmacéutica según pasa a través de la trayectoria de flujo. Según una realización preferente, el diámetro del mecanismo de desaglomeración es mayor que el de la trayectoria de flujo.

Se ha descrito en lo que antecede la invención con detalle en aras de la claridad de la comprensión. Sin embargo, se apreciará que se pueden poner en práctica ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Un dispositivo (10) de aerosolización, que comprende:

: un alojamiento que define una vía aérea;

: un mecanismo de acoplamiento adaptado para acoplar un receptáculo (12) que contiene una formulación farmacéutica a la vía aérea; y

: una válvula (14) para evitar que los gases respiratorios fluyan a través de la vía aérea hasta que se supere un vacío umbral de accionamiento, momento en el cual la válvula se abre para permitir que los gases respiratorios fluyan a través de la vía aérea y para extraer la formulación farmacéutica del receptáculo para formar un aerosol, caracterizado porque el vacío umbral de accionamiento de la válvula se encuentra en un intervalo desde aproximadamente 1961 pascales hasta aproximadamente 5884 pascales.

2. Un dispositivo como en la reivindicación 1, que comprende, además, un sistema (18) de regulación para regular el flujo de gases respiratorios a través de la vía aérea a una cierta tasa.

3. Un dispositivo como en la reivindicación 2, en el que el sistema (18) de regulación está configurado para limitar el flujo a una tasa que es menor que aproximadamente 15 L/min durante un cierto tiempo o un cierto volumen inhalado.

4. Un dispositivo como en la reivindicación 2, en el que el sistema (18) de regulación comprende un mecanismo de respuesta para proporcionar información acerca del caudal de los gases respiratorios.

5. Un dispositivo como en la reivindicación 4, en el que el mecanismo de respuesta comprende un silbato en comunicación con la vía aérea.

6. Un dispositivo como en la reivindicación 2, en el que el sistema (18) de regulación comprende un miembro de restricción dispuesto en la vía aérea, definiendo el miembro de restricción un orificio dimensionado para limitar el flujo de gases respiratorios a través de la vía aérea.

7. Un dispositivo como en la reivindicación 2, en el que el sistema (18) de regulación comprende un mecanismo de restricción para limitar el tamaño de la vía aérea.

8. Un dispositivo como en la reivindicación 7, en el que el mecanismo de restricción comprende una válvula elastomérica de pico de pato que se cierra según aumenta el caudal de los gases respiratorios.

9. Un dispositivo como en la reivindicación 7, en el que el mecanismo de restricción comprende una bola empujada por resorte que es aspirada dentro de una abertura ahusada según aumenta el caudal de los gases respiratorios.

10. Un dispositivo como en la reivindicación 7, en el que el mecanismo de restricción es ajustable para variar el caudal de gases respiratorios a través de la vía aérea.

11. Un dispositivo como en la reivindicación 10, en el que el sistema (18) de regulación comprende, además, un sistema de control para ajustar el mecanismo de restricción.

12. Un dispositivo como en la reivindicación 11, en el que el sistema de control está configurado para limitar el flujo a una cierta tasa durante un cierto tiempo o volumen inhalado y luego ajustar el mecanismo de restricción para permitir un mayor flujo de gases respiratorios a través de la vía aérea.

13. Un dispositivo como en la reivindicación 3, que comprende, además, un integrador de flujo que está configurado para abrir otra vía aérea en el alojamiento después de un cierto tiempo o volumen inhalado.

14. Un dispositivo como en la reivindicación 1, en el que la válvula comprende un miembro de oclusión que tiene una abertura, y un miembro de tracción que es traccionado a través de la abertura cuando se produce el vacío umbral de accionamiento.

15. Un dispositivo como en la reivindicación 14, en el que el miembro de oclusión comprende una membrana elastomérica, y en el que el miembro de tracción comprende una bola.

16. Un dispositivo como en la reivindicación 1, que comprende, además, un mecanismo (24) de desaglomeración dispuesto en la vía aérea corriente abajo del receptáculo para desaglomerar la formulación farmacéutica extraída.

17. Un dispositivo como en la reivindicación 1, en el que la válvula (14) está adaptada para estar dispuesta dentro del receptáculo (12).

18. Un sistema (28) de aerosolización, que comprende:

: un receptáculo (54) que comprende una cámara (58) que tiene una formulación farmacéutica y una válvula (60) de umbral;

: un alojamiento (30) que define una vía aérea; y

: un mecanismo de acoplamiento para colocar la válvula a través de la vía aérea y para colocar la formulación farmacéutica en comunicación de fluido con la vía aérea; en el que

: la válvula (60) de umbral está configurada para abrirse cuando se supera un vacío umbral de accionamiento para permitir que los gases respiratorios fluyan a través de la vía aérea y para extraer la formulación farmacéutica de la cámara (58) para formar un aerosol, caracterizado porque el vacío umbral de accionamiento de la válvula se encuentra en un intervalo desde aproximadamente 1961 pascales hasta aproximadamente 5884 pascales.

19. Un sistema como en la reivindicación 18, en el que la formulación farmacéutica comprende un medicamento en polvo.

20. Un sistema como en la reivindicación 18, en el que la formulación farmacéutica comprende un medicamento líquido.

21. Un sistema como en la reivindicación 18, que comprende, además, un sistema de regulación para regular el flujo de gases respiratorios a través de la vía aérea.

22. Un sistema como en la reivindicación 18, en el que el receptáculo (54) comprende un cuerpo (56) del receptáculo que define una cavidad cerrada por una tapa penetrable de acceso; y

la válvula (60) de umbral está acoplada al cuerpo (56) del receptáculo.

23. Un dispositivo como en la reivindicación 1, en el que el dispositivo comprende un miembro adaptado para penetrar una porción penetrable del receptáculo para exponer la formulación farmacéutica.