ES2348334T3

ES2348334T3 - Potenciadores colinérgicos con permeabilidad de la barrera hematoencefálica mejorada para el tratamiento de enfermedades acompañadas de deterioro cognitivo.

Info

Publication number: ES2348334T3
Application number: ES06792225T
Authority: ES
Inventors: Alfred Maelicke
Original assignee: Galantos Pharma GmbH
Current assignee: Galantos Pharma GmbH
Priority date: 2005-09-22
Filing date: 2006-09-22
Publication date: 2010-12-02
Anticipated expiration: 2026-09-22
Also published as: PT1940817E; DK1940817T3; WO2007039138A1; EP1940817B1; EP1940817A1; CN101287719A; PL1940817T3; EP1777222A1; US20080261954A1; CA2623114A1; SI1940817T1

Abstract

Compuesto con permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) mejorada en comparación con la galantamina que tiene la fórmula (III) **(Ver fórmula)** en la que los enlaces <1> a <2> y <11> a <12> pueden ser un enlace sencillo o doble, y el enlace entre <10> y <11> es un enlace sencillo, en la que los restos modificados R1-R5 se definen como a continuación: R1: a) si el enlace <3> a R1 es un doble enlace, entonces R1= N-CO-NH2, N-CS-NH2, N-C(=NH)-NH2, N-NH-fenilo, b) si el enlace <3> a R1 es un enlace sencillo, entonces R1= OR7, O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, con R7= un azúcar seleccionado de glucosa, fructosa, galactosa, manosa, sacarosa, maltosa o COR13, en la que R13= piridilo o dihidropiridilo, preferiblemente 3-piridilo, 4-piridilo, 3-dihidropiridilo, 4-dihidropiridilo, R8 y R9 son iguales o diferentes y cualquiera de H, Me, Ph o forman conjuntamente un anillo espiro -(CH2)n- con n=4-6, R10= H o la cadena lateral de un aminoácido natural, incluyendo formar R10 y R11 conjuntamente un derivado de prolina o hidroxiprolina R11 junto con R10 forma un derivado de prolina o hidroxiprolina o es H R12 es un grupo protector de carbamato que incluye terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y otros grupos protectores de N R2: H, R7 u O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, con las mismas definiciones de R8-R12 que anteriormente, R7= alquilo C1-C22 no ramificado o ramificado, (poli)insaturado o saturado, que contiene opcionalmente un grupo (ar)alcoxilo o di(ar)alquilamino adicional, un azúcar o resto derivado de azúcar, preferiblemente un resto de ácido glucurónico o COR13, en la que R13= R6 o R7 o piridilo o dihidropiridilo o OR6, con R6= (ar)alquilo C2-C5 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, fenilo o bencilo, preferiblemente metilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-dihidropiridilo, 4-dihidropiridilo, R3: H, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CN, CH3 R4: H o CH3 R5: Si R4= H, entonces R5 es un par de electrones; Si R4= CH3, entonces R5 es hidrógeno o CH2-O-CH3, CH2-O-CO-R6, CH2-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, con R6= (ar)alquilo C2-C5 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, fenilo o bencilo, y con las mismas definiciones de R8-R12 que anteriormente, con lo que en todos los últimos casos el nitrógeno tiene una carga positiva adicional así como un contraión, seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, hidrogenosulfato, fosfato, metanosulfonato, tosilato o cualquier otro anión farmacéuticamente aceptable.

Description

Potenciadores colinérgicos con permeabilidad de la barrera hematoencefálica mejorada para el tratamiento de enfermedades acompañadas de deterioro cognitivo.

La presente invención se refiere a compuestos que, además de potenciar la sensibilidad a aceticolina y colina, y a sus agonistas, de los receptores colinérgicos neuronales, y/o de actuar como inhibidores de colinesterasa y/o agentes neuroprotectores, tienen una permeabilidad de la barrera hematoencefálica potenciada en comparación con sus compuestos matriz. Los compuestos derivan (formalmente por su estructura química o directamente por síntesis química) de compuestos naturales que pertenecen a la clase de alcaloides de Amaryllidaceae, por ejemplo, galantamina, narwedina y licoramina, o de metabolitos de dichos compuestos. Los compuestos de la presente invención pueden interaccionar como tales con sus moléculas diana o pueden actuar como "profármacos" en el sentido de que, después de alcanzar sus regiones diana en el cuerpo, se convierten mediante hidrólisis o ataque enzimático en el compuesto matriz original y reaccionan como tales con sus moléculas diana, o ambos. Los compuestos de esta invención pueden usarse como medicamentos para el tratamiento de enfermedades cerebrales humanas asociadas a un déficit colinérgico, incluyendo las enfermedades neurodegenerativas enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, y las enfermedades neurológicas/psiquiátricas demencia vascular, esquizofrenia y epilepsia.

La difusión de los compuestos desde el plasma sanguíneo al cerebro está complicada por la presencia de la barrera hematoencefálica, que es una membrana que segrega el fluido intersticial del cerebro desde la sangre en circulación. Al diseñar fármacos activos en el sistema nervioso central y capaces de cruzar la barrera hematoencefálica, pueden aprovecharse mecanismos activos endógenos, utilizar técnicas de suministro apropiadas o modificar la estructura química mediante la síntesis de derivados profármacos.

La galantamina es un alcaloide que puede aislarse de los bulbos de diversas especies de campanilla de invierno (Galanthus) y narciso (Amaryllidaceae), y recientemente en concentraciones particularmente altas de Lycoris radiata y especies relacionadas. El bromhidrato de galantamina sintético se fabrica, entre otras compañías, por Sanochemia and Janssen Pharmaceutica. El fármaco se ha aprobado en más de 70 países para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer (EA) de leve a moderada, una enfermedad cerebral neurodegenerativa. Estudios extensos del perfil farmacocinético, distribución en tejido y acumulación de galantamina en ratones, ratas, conejos y perros han mostrado que la galantamina administrada por vía oral no se distribuye preferencialmente en modo alguno al cerebro, donde se supone que ejerce su actividad terapéutica en dichas enfermedades cerebrales. En contraposición, se acumula a muchas mayores concentraciones en otros tejidos corporales. En tejidos de rata macho y hembra, se observan las mayores concentraciones en riñón (relación de tejido a plasma; T/P \sim 10-15), glándula salivar y suprarrenal (T/P \sim 7-14), bazo de rata hembra (T/P \sim 20), pulmón, hígado, corazón, músculo esquelético y testículos (T/P \sim 2-4). En contraposición, la relación de cerebro a plasma es sólo de T/P \sim 1,5. De forma similar, el coeficiente de reparto de cerebro/plasma K_{cerebro} es significativamente menor que la mayoría de los otros K_{órgano} de la galantamina.

La limitada capacidad de penetración de la galantamina a través de la barrera hematoencefálica (BHE) en el sistema nervioso central (SNC) está también indicada por el vapor de logP del compuesto de 1,3, definiéndose logP como el logaritmo decimal del coeficiente de reparto P, que es la relación de la concentración de compuesto en fase acuosa a la concentración de compuesto en disolvente inmiscible, en forma de molécula neutra. El valor de logP se obtiene mediante procedimientos informáticos predictivos y proporciona una guía general de si un fármaco accede rápidamente al SNC o no. Por tanto, se ha establecido durante más de 30 años que, suponiendo absorción pasiva, los fármacos con penetración óptima del SNC tienen generalmente valores de logP de aproximadamente o algo por encima de 2. Los valores de logP significativamente menores están asociados a relaciones de cerebro a plasma bajas y de tejido no cerebral a plasma altas (véase anteriormente: relaciones logP y T/P para la galantamina). Sin embargo, son también desventajosos valores mucho más altos de logP, ya que la alta lipofilicidad está asociada a menudo a toxicidad, unión no específica, absorción oral insuficiente y biodisponibilidad limitada. Se deduce de este cálculo que la penetración de la BHE y las relaciones T/P son parámetros esenciales para considerar en el caso de fármacos que se supone que actúan principal o exclusivamente en el sistema nervioso central.

Otros parámetros importantes que controlan la penetración de la BHE de un compuesto son el área superficial polar total, la existencia de grupos ionizables en la molécula y la afinidad de unión a membranas biológicas en comparación con la afinidad con seroalbúmina. Se usa a menudo el último conjunto de datos para examinar los valores de logP calculados. En aquellos casos en que los sistemas de transporte especiales no desempeñan un papel importante para el transporte de un compuesto a través de la BHE, las predicciones de propiedades de lipofilicidad y penetración de la BHE son bastante adecuadas para el diseño de derivados que atraviesan la BHE más eficazmente que el compuesto matriz.

La presente invención se refiere a procedimientos mediante los cuales se potencia la lipofilicidad y/o penetración de la BHE y/o relación de cerebro a plasma de un compuesto mediante la formación de un ligamiento reversible con uno o más grupos para proporcionar "profármacos", concretamente derivados químicos que, después de pasar la barrera hematoencefálica se convierten (de nuevo) en el compuesto original mismo dentro del cerebro de los pacientes. La liberación del compuesto matriz puede ser mediante hidrólisis química o ataque enzimático, o mediante reacciones rédox. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos que, después de la modificación química del compuesto base, han conseguido un valor de logP más favorable para la penetración de la BHE, actuando estos derivados como tales en sus moléculas diana en el cerebro del paciente.

Los fármacos aprobados actualmente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) tienen en común que todos se orientan a la neurotransmisión excitatoria en el cerebro, a saber a los sistemas colinérgico y glutamatérgico. Tres de los cuatro fármacos actualmente disponibles (donepezilo, rivastigmina, galantamina y memantina) son potenciadores colinérgicos (donepezilo, rivastigmina y galantamina), porque inhiben todos la familia de las enzimas degradantes de acetilcolina designadas como colinesterasas (ChE). La inhibición de ChE aumenta las concentraciones sinápticas de acetilcolina (ACh), potenciando y prolongando así la acción de la ACh sobre los receptores muscarínicos (mAChR) y nicotínicos (nAChR). Además de actuar como inhibidor de ChE, la galantamina actúa también estimulando alostéricamente (sensibilizando) receptores colinérgicos. La sensibilización alostérica de receptores nicotínicos potencia su activación por ACh o colina (Ch), corrigiendo así un déficit asociado a la enfermedad en la concentración de transmisor o receptor (Maelicke A & Albuquerque EX (1996) Drug Discovery Today 1, 53-59; Maelicke A & Albuquerque EX (2000) Eur. J. Pharmacol. 393, 165-170). Además de sus beneficios terapéuticos, estos fármacos inducen efectos secundarios adversos periféricos y centrales; los muscarínicos incluyen náusea, vómitos y diarrea y los nicotínicos incluyen temblores y calambres musculares. A partir de los metadatos (Cochrane Reviews, (2004), nº 4) y los estudios clínicos de comparación directa (Wilcock GK et al. (2000) Brit. Med. Journ. 321: 1-7), el más débil relativamente de los tres inhibidores de ChE usados actualmente, la galantamina, tiene la mayor eficacia clínica, consiguiendo el beneficio terapéutico a concentraciones que están muy por debajo de las necesarias para una inhibición eficaz de AChE (Raskind MA et al. (2000) Neurology 54, 2261-2268; Maelicke A & Albuquerque EX (2000) Eur. J. Pharmacol. 393, 165-170). Se ha sugerido que la mayor eficacia terapéutica de la galantamina, en comparación con los otros dos inhibidores de ChE disponibles, es debida a un modo de acción adicional o alternativo, concretamente, a la sensibilización alostérica de nAChR (Maelicke A & Albuquerque EX (1996) Drug Discovery Today 1, 53-59).

La galantamina potencia la neurotransmisión colinérgica nicotínica actuando directamente sobre los receptores nicotínicos (Schrattenholz A et al. (1996) Mol. Pharmacol. 49, 1-6; Samochocki M et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therap. 305, 1024-1036). El fármaco se une a un sitio alostérico distinto en estos receptores (Schröder B et al. (1993) J. Biol. Chem. 269, 10407-10416), a partir del cual actúa sinérgicamente con la acetilcolina (o colina) para facilitar la activación de nAChR (Maelicke A & Albuquerque EX (1996) Drug Discovery Today 1, 53-59; Maelicke A & Albuquerque EX (2000) Eur. J. Pharmacol. 393, 165-170). Los compuestos que actúan como la galantamina se designan de este modo como "ligandos de potenciación alostérica (LPA)" (Schrattenholz A et al. (1996) Mol. Pharmacol. 49, 1-6, Maelicke A & Albuquerque EX (2000) Eur. J. Pharmacol. 393, 165-170).

La acción de los LPA sobre los receptores nicotínicos humanos se ha demostrado mediante estudios electrofisiológicos usando cortes de cerebro humano (Alkondon, M. et al., (2000) J. Neurosci. 20, 66-75) y líneas celulares recombinantes humanas que expresan cada una un único subtipo de nAChR (Samochocki M et al. (2000) Acta Neuro. Scand. Suppl. 176, 68-73, Samochocki M et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therap. 305, 1024-1036). Todos los subtipos de nAChR humanos analizados hasta ahora son sensibles a la potenciación por LPA. En presencia de galantamina, aumentan la afinidad de unión y la probabilidad de apertura de canal de los nAChR, conduciendo a una reducción de la CE_{50} para ACh de entre un 30% y un 65% (Samochocki M et al. (2000) Acta Neuro. Scand. Suppl. 176, 68-73, Samochocki M et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therap. 305, 1024-1036). Además, la galantamina aumenta la pendiente de la curva de respuesta a la dosis para ACh, lo que se ha interpretado como un aumento en la cooperatividad entre las subunidades de nAChR (Maelicke A & Albuquerque EX (1996) Drug Discovery Today 1, 53-59).

El efecto de LPA de la galantamina se observa a concentraciones submicromolares (Samochocki M et al. (2000) Acta Neuro. Scand. Suppl. 176, 68-73, Samochocki M et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therap. 305, 1024-1036), concretamente, por debajo del intervalo de concentración al que tiene lugar la inhibición de ChE. Los dos modos de acción de los LPA nicotínicos son independientes entre sí, como se ha mostrado por estudios de flujo iónico (Okonjo K et al. (1991) Eur. J. Biochem. 200, 671-677; Kuhlmann J et al. (1991) FEBS Lett. 279, 216-218) y estudios electrofisiológicos de cortes de cerebro de ratas y seres humanos (Santos MD et al. (2002) Mol. Pharmacol. 61, 1222-1234). En estos estudios, cuando se bloqueaba completamente la actividad colinesterasa por agentes bloqueantes reversibles o irreversibles, el LPA nicotínico, por ejemplo, galantamina, seguía siendo capaz de producir un efecto de LPA de la misma extensión que en ausencia de los otros inhibidores de ChE. De los inhibidores de colinesterasa aprobados actualmente como fármacos para EA, la galantamina es el único con actividad de LPA nicotínico (Maelicke A et al. (2000) Behav. Brain Res. 113, 199-206).

El uso de galantamina y otros LPA como estrategia de tratamiento farmacológico para trastornos cognitivos, incluyendo EA y EP, se propuso en 1996 (Maelicke A & Albuquerque EX (1996) Drug Discovery Today 1, 53-59). Después, se extendió la propuesta a demencia vascular y mixta (Maelicke A et al. (2001) Biol. Psychiatry 49, 279-288), esquizofrenia, epilepsia y otras enfermedades con un déficit colinérgico nicotínico.

Los niveles comparativamente bajos de acumulación de galantamina en el cerebro son una grave desventaja con respecto al uso terapéutico del fármaco, concretamente para el tratamiento de trastornos cognitivos tales como EA. Como se indica por las relaciones de T/P, sólo una pequeña parte del fármaco administrado alcanza el cerebro, y los altos niveles de fármaco en otros tejidos (periféricos) pueden ser responsables de algunos de los efectos secundarios adversos observados. Como ejemplo de ello, mucho antes de aprobarse para el tratamiento de EA, la galantamina se ha usado principalmente para el tratamiento de una serie de trastornos neuromusculares, incluyendo miastenia grave y poliomielitis.

Los documentos EP-A 648.771, EP-A 649.846 y EP-A 653.427 describen todos derivados de galantamina, un proceso para su preparación y su uso como medicamentos, sin embargo, ninguna de estas solicitudes considera los modos y medios de potenciar la penetración a través de la barrera hematoencefálica y la relación de cerebro a plasma de los compuestos base y derivados.

Los documentos WO 00/33840, EP 1.020.470 A2, JP 2003 026683 A, WO 99/08672 A, EP 0.384.676 A1, EP 0.515.301 A2, Zhang et al. (Molecular Pharmacology, vol. 66, nº 3, páginas 538-544 (2004) y Mannens et al. (Drug Metabolism and Disposition, vol. 30, nº 5, páginas 553-563 (2002)) dan a conocer derivados de galantamina o compuestos que tienen una estructura similar para el tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, tampoco ninguno de estos documentos considera los modos y medios de potenciar la penetración a través de la barrera hematoencefálica y la relación de cerebro a plasma de los compuestos base y derivados.

El documento US 6.150.354 se refiere a varios análogos de galantamina para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no se considera la modificación química selectiva con el fin de aumentar la penetración a través de la barrera hematoencefálica.

Los documentos WO 01/74820, WO 00/32199 y WO 2005030333 se refieren a derivados y análogos de galantamina para el tratamiento de una serie de enfermedades cerebrales humanas y otras, y de lesión cerebral funcional aguda. Sin embargo, no se consideran modificaciones químicas selectivas u otros medios de mejorar la penetración de la barrera hematoencefálica.

Los documentos WO 88/08708, WO 99/21561, WO 01/43697 y US 2003/0162770 se refieren a derivados y análogos de galantamina para el tratamiento de diversos síntomas cognitivos. Sin embargo, no se consideran modificaciones químicas selectivas u otros medios de mejorar la penetración de la barrera hematoencefálica.

El documento WO 2005/030713 se refiere a un procedimiento para la síntesis de isómeros ópticos de galantamina a partir del derivado de bromoamida narwedina. Sin embargo, no trata de otros derivados de galantamina, o de su uso como medicamentos, o de modificaciones químicas dirigidas a potenciar la penetración de la barrera hematoencefálica de dichos compuestos.

El documento WO 97/40049 describe varios derivados de benzazepinas y compuestos relacionados que pueden aplicarse para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no se proporciona en esta solicitud el concepto de aumentar la penetración de compuestos a través de la barrera hematoencefálica.

El objetivo de la presente invención es la provisión de procedimientos para conseguir una relación de distribución de cerebro a periferia favorable para fármacos antidemencia de diversas clases, incluyendo agentes sensibilizantes de receptor colinérgico, inhibidores de colinesterasa y fármacos neuroprotectores.

Este objetivo se cumple mediante el procedimiento y los compuestos proporcionados en las reivindicaciones.

De este modo, la relación de efecto terapéutico a dosis puede aumentarse y los efectos secundarios adversos reducirse cuando se administran los fármacos como medicamentos para las enfermedades mencionadas en la presente solicitud. Este objetivo se cumple particularmente, por ejemplo, mediante la modificación química específica de sitio (derivatización) de dichos compuestos.

La presente invención se refiere a una potenciación significativa de la relación de cerebro a plasma de agentes sensibilizantes de receptor colinérgico, tales como el LPA galantamina (y compuestos relacionados), que se consigue administrando, no el fármaco mismo, sino un "profármaco" que se convierte (de nuevo) al fármaco mismo dentro del cerebro del paciente. Como otro medio para mejorar la penetración a través de la barrera hematoencefálica (BHE) y así la eficacia terapéutica del fármaco, los compuestos mismos se han modificado químicamente para no sólo tener una mayor eficacia como LPA nicotínicos y/o como agentes neuroprotectores, sino además para tener una lipofilicidad potenciada (mayor logP) o propiedades de transporte de la BHE mejoradas de otro modo. Debido a estas mejoras, los profármacos y otros compuestos consignados en esta solicitud deberían ser significativamente más eficaces como medicamentos para el tratamiento de trastornos cognitivos que, por ejemplo, la galantamina. La invención se aplica a compuestos, profármacos seleccionados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que podrían administrarse por la boca, sangre, piel, administración nasal o cualquier otra vía de administración
adecuada.

En la presente memoria, el término "profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto base en el que el grupo o grupos añadidos o reemplazados en dicho compuesto base se escinden o devuelven al grupo contenido originalmente en el compuesto base cuando el derivado ha alcanzado el área o sitio de acción. Por tanto, en caso de un "profármaco", se administra un agente eficaz en forma de derivado (que se denomina profármaco), sin embargo, el compuesto principal o exclusivamente eficaz en el sitio diana en el cerebro es el agente mismo, no el compuesto derivatizado o metabolitos del mismo.

El término "derivado" se refiere a cualquier cambio de un compuesto base definido en la presente solicitud. El término "derivado" se usa para describir un compuesto que puede ser un profármaco o puede ser un agente eficaz por sí mismo o en forma derivatizada.

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Los términos "agente sensibilizante" y "ligando de potenciación alostérica, LPA" se refieren a efectores que potencian la neurotransmisión colinérgica mediante interacción directa a través de un sitio alostérico con receptores colinérgicos.

Los términos "potenciador colinérgico" y "agente colinérgico" se refieren a compuestos que potencian/modulan la neurotransmisión colinérgica mediante la inhibición de colinesterasas, mediante sensibilización alostérica y/o activación directa de receptores colinérgicos y/o activando/modulando rutas intracelulares relevantes a través de cascadas de segundo mensajero.

Un derivado o profármaco tiene una "permeabilidad de la barrera hematoencefálica potenciada" según la presente invención o una "penetración de la barrera hematoencefálica potenciada" si, después de la administración de un profármaco o derivado del mismo a un organismo vivo, penetra una mayor cantidad de dicho compuesto a través de la BHE, dando como resultado un mayor nivel de agente eficaz en el cerebro, en comparación con la administración del compuesto base sin derivatización. La penetración de la BHE potenciada debería dar como resultado una relación de cerebro a tejido aumentada del agente eficaz en comparación con la relación del compuesto base. Los procedimientos para la determinación de una permeabilidad de la BHE potenciada se dan a conocer en esta solicitud (véase anteriormente).

El "compuesto base" según la presente invención es preferiblemente galantamina, norgalantamina, narwedina, N-desmetilnarwedina, licoramina, licoraminona, sanguinina, norsanguinina y otros (véase la tabla 1).

Se define "logP" como el logaritmo decimal del coeficiente de reparto P, que es la relación de la concentración de un compuesto en fase acuosa a la concentración de un compuesto en un disolvente inmiscible, en forma de molécula neutra.

El término "alquilo" significará un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico del número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, pentadecilo, etc. de cadena lineal y ramificada, o los correspondientes alquilos cíclicos.

El término "halo" significará cloro, flúor, bromo y yodo.

El término "arilo" significará fenilo que tiene 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de alquilo, alcoxilo, alquilcarbonilo, halo- o trihalometilo.

El término "cicloalquilo" significará un grupo cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, incluyendo alquilos de múltiples anillos tales como, por ejemplo, adamantilo, canforilo y 3-noradamantilo.

En cualquier caso, cuando se describe un intervalo entre dos límites, se pretende que esté incluido cualquier valor o entero en este intervalo. Por ejemplo, "C_{1}-C_{8}" significa C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7} o C_{8}; o "entre 0,1 y 1" significa 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 ó 1.

Un "aminoácido natural" es cualquier aminoácido de origen natural que aparece en rutas bioquímicas o en péptidos/proteínas. Estos son particularmente alanina, asparagina, cisteína, glutamina, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, metionina, prolina, glutamato, arginina, serina, treonina, valina, triptófano, tirosina, sus formas metiladas o las correspondientes sales.

Con "azúcar", se quiere decir cualquier azúcar adecuado, aldosa o cetosa, piranosa o furanosa, heptosa u hexosa, mono- o polisacárido como, por ejemplo, glucosa, fructosa, galactosa, manosa, sacarosa, lactosa, maltosa, etc.

El objetivo principal de la presente invención es mejorar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, aumentar la lipofilicidad o las propiedades de transporte o la capacidad de pasar la barrera hematoencefálica, de compuestos que son conocidos por actuar como agentes eficaces en la corrección de un déficit colinérgico, por ejemplo, LPA de receptores nicotínicos o inhibidores de colinesterasas.

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En particular, el objetivo de la presente invención era aumentar la penetración de la barrera hematoencefálica de un potenciador colinérgico mediante la preparación de derivados (formalmente por su estructura química o directamente por síntesis química) de una molécula con una estructura básica de fórmula general (I):

1

en la que el enlace entre las posiciones <1> y <2>, así como <11> y <12>, indica un enlace sencillo o doble, y el enlace entre <10> y <11> es un enlace sencillo.

R1 = =O, =NOH, =NH-NHCH_{3}, -OH, -OCOCH_{3}, -NH_{2} o un derivado (sustituido) de la cetona, como semicarbazona, tiosemicarbazona, aminoguanidina, etc.

R2 = H, CH_{3}, acetilo

R3 = H, CH_{3}, F, Cl, Br, I

R4 = H, CH_{3}

En la tabla 1, se ejemplifican compuestos con una estructura básica de fórmula general (II)

2

que pertenecen a las estructuras resumidas en la fórmula (I):

TABLA 1

3

4

Los compuestos enumerados en la Tabla 1, y otros compuestos para usar como compuesto base para derivatización según la presente invención, pueden obtenerse mediante aislamiento a partir de fuentes naturales o mediante síntesis química total, o mediante la modificación de compuestos naturales o sintéticos.

Los compuestos para usar según la presente invención pueden ser derivados de las moléculas enumeradas anteriormente que puede demostrarse que actúan como potenciadores colinérgicos. Esta propiedad de dichos derivados puede manifestarse mediante una o más de las siguientes propiedades: por su capacidad de sensibilizar receptores colinérgicos y/o inhibir colinesterasas cerebrales y/o modular los niveles de mensajero intracelular y/o actuar como neuroprotectores. La capacidad de actuar como agente sensibilizante en receptores nicotínicos puede determinarse mediante procedimientos electrofisiológicos y de formación de imágenes con Ca, como se describe en Schrattenholz A et al. (1996) Mol. Pharmacol. 49, 1-6 y Samochocki M et al. (2000) Acta Neuro. Scand. Suppl. 176, 68-73; Samochocki M et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therap. 305, 1024-1036. La capacidad de inhibir colinesterasas puede determinarse mediante el procedimiento fotométrico de Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). La capacidad de modular los niveles de mensajero intracelular pueden determinarse mediante procedimientos de formación de imágenes con Ca (Samochocki M et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therap. 305, 1024-1036) y otros medios de registro de cambios en los niveles de mensajero intracelular o de los efectos resultados de los mismos (Kihara T et al. (2004) Biochem. Biophys. Res. Común. 325, 976-982). La capacidad de actuar como neuroprotectores puede determinarse mediante una variedad de sistemas de ensayo in vitro e in vivo, incluyendo en cultivo celular (Arias E et al. (2003) Neuropharmacol. 46, 103- 1S 14; Kihara T et al. (2004) Biochem. Biophys. Res. Commun., 325, 976-982) y en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas (Capsoni et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 12432-12437).

Como ejemplos específicos, la tabla 2 ejemplifica los compuestos que son derivados de una estructura básica de la siguiente fórmula general (III)

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y que actúan de cualquier manera como potenciadores colinérgicos.

6

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La mayoría de los compuestos enumerados en la Tabla 2 no sólo son agentes eficaces en uno o más de los ensayos citados anteriormente, sino que la mayoría de ellos tienen también propiedades de logP y/o transporte más favorables que los compuestos base de los que derivan.

Para mejorar adicionalmente la permeabilidad de la BHE y la relación de distribución de cerebro/plasma, pueden efectuarse modificaciones de las siguientes clases para hacer a los compuestos ejemplificados en las tablas 1 y 2 más lipófilos o potenciar de otro modo su transporte en el SNC, en comparación con el compuesto base:

1. Conjugaciones con grupos o moléculas que son conocidos por aparecer en el transcurso de conversiones metabólicas, por ejemplo, conjugados de carbohidrato tales como glucosilos, glucurónidos y metabolitos naturales, o son conocidos de otro modo por pasar fácilmente la barrera hematoencefálica, por ejemplo, aminoácidos, vitaminas, diversas moléculas mensajeras y fármacos.

2. Conjugaciones con grupos que conducen a sales de amonio cuaternario con un enlace nitrógeno-carbono lábil (véase, por ejemplo, el ejemplo 1).

3. Conjugaciones con grupos que conducen a ésteres, por ejemplo, derivados de acilo con propiedades de lipofilicidad y de penetración de la BHE potenciadas. Por ejemplo, dichos compuestos pueden ser ésteres de la función oxígeno en posición 3 y/o 6 de la siguiente estructura básica (IV):

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a) Ésteres con ácidos grasos saturados o insaturados que contienen 1-22 átomos de carbono y que contienen opcionalmente un grupo (ar)alcoxilo o di(ar)alquilamino adicional.

b) Ésteres con ácido carbónico, en los que se esterifica una función ácido del ácido carbónico con la posición 3 y/o 6 de galantamina y las otras representan un éster como se define en 3a.

c) Ésteres con ácidos piridincarboxílicos (sustituidos) o dihidropiridincarboxílicos (sustituidos) (véase, por ejemplo, el ejemplo 2).

d) Ésteres con ácido fosfórico y ácidos sulfónicos.

4. La formación de cetales o aminales de sustituyentes en las posiciones 3, 6, y 10 que aumentan la lipofilicidad y se hidrolizan a los derivados deseados, por ejemplo, derivados de (nor)galantamina (véanse, por ejemplo, los ejemplos 3 y 4).

5. La formación de carbamatos básicos y/o cuaternarios de dichos compuestos que son química o metabólicamente inestables.

6. La conjugación con un portador de dihidropiridinio lipófilo, por ejemplo, como 3-piridincarboxilato de 1,4-dihidro-1-metilo, que en el cerebro se oxida enzimáticamente a la correspondiente sal de piridinio iónica.

7. La conjugación con ácido nicotínico, amida del ácido nicotínico, diversos cofactores, moléculas mensajeras y otras entidades químicas que potencian la lipofilicidad y el transporte a través de la BHE.

Estas modificaciones conducen a compuestos con permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) mejorada en comparación con la galantamina que tienen la fórmula (III)

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en la que los enlaces <1> a <2> y <11> a <12> pueden ser un enlace sencillo o doble, y el enlace entre <10> y <11> es un enlace sencillo, en la que los restos modificados R1-R5 se definen como a continuación:

R1:

a) si el enlace <3> a R1 es un doble enlace, entonces R1= N-CO-NH_{2}, N-CS-NH_{2}, N-C(=NH)-NH_{2}, N-NH-fenilo,

b) si el enlace <3> a R1 es un enlace sencillo, entonces R1= OR7, O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,

con R7= un azúcar seleccionado de glucosa, fructosa, galactosa, manosa, sacarosa, maltosa o COR13, en la que

R13= piridilo o dihidropiridilo, preferiblemente 3-piridilo, 4-piridilo, 3-dihidropiridilo, 4-dihidropiridilo,

R8 y R9 son iguales o diferentes y cualquiera de H, Me, Ph o forman conjuntamente un anillo espiro -(CH_{2})_{n}- con n=4-6,

R10= H o la cadena lateral de un aminoácido natural, incluyendo formar R10 y R11 conjuntamente un derivado de prolina o hidroxiprolina

R11 junto con R10 forma un derivado de prolina o hidroxiprolina o es H

R12 es un grupo protector de carbamato que incluye terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y otros grupos protectores de N

R2: H, R7 u O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,

con las mismas definiciones de R8-R12 que anteriormente, R7= alquilo C_{1}-C_{22} no ramificado o ramificado, (poli)insaturado o saturado, que contiene opcionalmente un grupo (ar)alcoxilo o di(ar)alquilamino adicional, un azúcar o resto derivado de azúcar, preferiblemente un resto de ácido glucurónico o COR13, en la que

R13= R6 o R7 o piridilo o dihidropiridilo o OR6, con R6= (ar)alquilo C_{2}-C_{5} no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, fenilo o bencilo, preferiblemente metilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-dihidropiridilo, 4-dihidropiridilo,

R3: H, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CN, CH_{3}

R4: H o CH_{3}

R5: Si R4= H, entonces R5 es un par de electrones;

Si R4= CH_{3}, entonces R5 es hidrógeno o CH_{2}-O-CH_{3}, CH_{2}-O-CO-R6, CH_{2}-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,

con R6= (ar)alquilo C_{2}-C_{5} no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, fenilo o bencilo, y con las mismas definiciones de R8-R12 que anteriormente, con lo que en todos los últimos casos el nitrógeno tiene una carga positiva adicional así como un contraión, seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, hidrogenosulfato, fosfato, metanosulfonato, tosilato o cualquier otro anión farmacéuticamente aceptable.

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La presente invención proporciona también compuestos con permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) mejorada en comparación con galantamina seleccionados del grupo constituido por los siguientes compuestos que tienen los números 26, 38, 40, 41, 43, 45, 51, 60, 61, 64, 66, 67, 95, 105 y 108:

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En una realización preferida, el compuesto se usa como profármaco o medicamento.

La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto con permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) mejorada en comparación con la galantamina que tiene la fórmula (III)

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R1:

a) si el enlace <3> a R1 es un doble enlace, entonces R1= NOR6, N-CO-NH_{2}, N-CS-NH_{2}, N-C(=NH)-NH_{2}, N-NH-fenilo, N-NHR6, N-N(R6)_{2}

con R6= (ar)alquilo C_{2}-C_{5} no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, fenilo o bencilo

b) si el enlace <3> a R1 es un enlace sencillo, entonces R1= NHR6, N(R6)_{2}, OR7, O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,

con R7= un azúcar o resto derivado de azúcar, preferiblemente un resto de ácido glucurónico o COR13, en la que

R13= fenilo, bencilo, piridilo o dihidropiridilo, preferiblemente 3-piridilo, 4-piridilo, 3-dihidropiridilo, 4-dihidropiridilo

R8 y R9 son iguales o diferentes y cualquiera de H, Me, Ph o forman conjuntamente un anillo espiro -(CH_{2})_{n}- con n=4-6

R10 = H o la cadena lateral de un aminoácido natural, incluyendo formar R10 y R11 conjuntamente un derivado de prolina o hidroxiprolina

R11 junto con R10 forma un derivado de prolina o hidroxiprolina o es H

R2: H, R7 u O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,

R13= R6 o R7 o piridilo o dihidropiridilo u OR6, preferiblemente metilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-dihidropiridilo, 4-dihidropiridilo;

R3: H, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CN, CH_{3}

R4: H o CH_{3}

R5: Si R4= H, entonces R5 es un par de electrones;

Si R4= CH_{3}, entonces R5 es hidrógeno o un grupo (ar)alquilo C_{1}-C_{5}, CH_{2}-O-CH_{3}, CH_{2}-O-CO-R6, CH_{2}-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, con las mismas definiciones de R6 y R8-R12 que anteriormente, con lo que en todos los últimos casos el nitrógeno tiene una carga positiva adicional así como un contraión, seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, hidrogenosulfato, fosfato, metanosulfonato, tosilato o cualquier otro anión farmacéuticamente aceptable,

para la preparación de un profármaco o medicamento para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o psiquiátrica o neurológica asociada a un déficit colinérgico.

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La presente invención proporciona también el uso de un compuesto con una permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) mejorada en comparación con la galantamina, seleccionado del grupo constituido por los siguientes compuestos que tienen los números 26, 38, 40, 41, 43, 45, 51, 60, 61, 64, 66, 67, 95, 105 y 108, para la preparación de un profármaco o medicamento para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o psiquiátrica o neurológica asociada a un déficit colinérgico:

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La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado como se define en las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se usan para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o psiquiátrica o neurológica asociada con un déficit colinérgico.

En realizaciones adicionales, la enfermedad se selecciona de enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, otros tipos de demencia, esquizofrenia, epilepsia, apoplejía, poliomielitis, neuritis, miopatía, deficiencias de oxígeno y nutrientes en el cerebro después de hipoxia, anoxia, asfixia, paro cardiaco, síndrome de fatiga crónica, diversos tipos de envenenamiento, anestesia, particularmente anestesia neuroléptica, trastornos de la médula ósea, inflamación, particularmente trastornos inflamatorios centrales, delirio postoperatorio y/o delirio postoperatorio subsindrómico, dolor neuropático, consecuencias del abuso de alcohol, drogas y fármacos, ansias adictivas de alcohol y nicotina y consecuencias de radioterapia.

Son derivados preferidos del concepto principal de la invención las sales de amonio cuaternario con un enlace nitrógeno-carbono lábil en R5; los derivados mono- o diacilados (ésteres) de los grupos hidroxilo de dichos compuestos base (R1, R2); derivados de azúcar, preferiblemente glucurónidos (R1, R2); derivados acoplados con ácido nicotínico (R1, R2) y halogenuros seleccionados (R3), como se definen en las reivindicaciones.

Otro derivado del concepto principal es un portador de dihidropiridinio lipófilo. Este sistema de suministro químico rédox (Redox Chemical Delivery System, RCDS; Misra A et al. (2003) J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 6, 252-273) es conocido por potenciar significativamente el suministro de fármaco a través de la BHE al parénquima cerebral. Una vez dentro del cerebro, se oxida enzimáticamente el resto de dihidropiridinio a la correspondiente sal de piridinio iónica. La posterior escisión del compuesto original del portador conduce a la liberación del compuesto original y a niveles sostenidos de él en el tejido cerebral.

Son otros derivados del concepto principal los aminoácidos, que son conocidos por transportarse al cerebro por portadores aminoácidos activos, por ejemplo, tirosina. Una vez dentro del parénquima cerebral, esos derivados pueden actuar directamente sobre sus moléculas diana o se liberan enzimáticamente en primer lugar antes de actuar como el compuesto original.

Como aspecto adicional de la presente invención, los derivados obtenidos mediante modificación química no necesitan funcionar como tales como medicamento, sino que en lugar de ello pueden ser inicialmente profármacos que, después de la penetración a través de la barrera hematoencefálica, se convierten (por ejemplo, por enzimas cerebrales) en el compuesto matriz o un metabolito del mismo y funcionan como tales como medicamento. Dicho profármaco o derivado se usa para preparar un medicamento o composición farmacéutica que puede usarse preferiblemente para el tratamiento de enfermedades cerebrales asociadas a un déficit colinérgico.

De los derivados contenidos en la estructura general de fórmula (III), y con la condición y las definiciones allí proporcionadas, los siguientes son de interés particular con respecto a la presente invención, ya que no se han descrito o desarrollado todavía bajo las premisas de tener una mayor lipofilicidad y/o mejores propiedades de transporte de la BHE y/o mayor relación de cerebro a plasma que sus compuestos matriz (estables) de los que derivan mediante modificación química:

TABLA 3 Ejemplos de compuestos descritos en publicaciones/patentes previas que se muestra actualmente que (i) actúan como potenciadores colinérgicos y/o (ii) tienen mayores valores de logP que la galantamina

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Bib. 1: Han, So Yeop; Mayer, Scott C; Schweiger, Edwin J.; Davis, Bonnie M.; Joullie, Madeleine M. "Syn- thesis and biological activity of galanthamine derivatives as acetylcholinesterase (AChE) inhibitors". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1991), 1(11), 579-80.

Los siguientes derivados cubiertos por la estructura general de fórmula (III) y con la condición y las definiciones allí proporcionadas son derivados particularmente preferidos del concepto principal de la invención porque no se han mencionado ni descrito todavía en ninguna publicación ni patente.

Tabla 4: Ejemplos de nuevos compuestos que (i) actúan como potenciadores colinérgicos, y/o (ii) tienen mayores valores de logP que la galantamina (estando incluida esta última en la tabla sólo para comparación).

Por razones de practicabilidad, la tabla 4 se adjunta a esta solicitud como figura 1.

Los derivados mostrados en las tablas 3 y 4 como se definen en las reivindicaciones pueden usarse para preparar un medicamento u otra composición farmacéutica. Dicho medicamento o composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un estado patológico asociado a un déficit colinérgico.

Se manifiesta la utilidad de los derivados, antes y/o después de la conversión en el compuesto matriz, de actuar como agentes farmacéuticos eficaces por su capacidad de sensibilizar receptores colinérgicos y/o de inhibir colinesterasas cerebrales y/o de modular los niveles de mensajero intracelular y/o de actuar como neuroprotectores. La capacidad de actuar como agente sensibilizante sobre receptores nicotínicos se determina mediante procedimientos electrofisiológicos y de formación de imágenes con Ca, como se describe en Schrattenholz A et al. (1996) Mol. Pharmacol. 49, 1-6 y Samochocki M et al. (2000) Acta Neuro. Scand. Suppl. 176, 68-73; Samochocki M et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therap. 305, 1024-1036. La capacidad de inhibir colinesterasas puede determinarse mediante el procedimiento fotométrico de Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). La capacidad de modular los niveles de mensajero intracelular puede determinarse mediante procedimientos de formación de imágenes con Ca (Samochocki M et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therap. 305, 1024-1036) y otros medios de registrar cambios en los niveles de mensajero intracelular o los efectos resultantes de los mismos (Kihara T et al. (2004) Biochem. Biophys. Res. Commun. 325, 976-982). La capacidad de actuar como neuroprotectores puede determinarse mediante una variedad de sistemas de ensayo in vitro e in vivo, incluyendo en cultivo celular (Arias E et al. (2003) Neuropharmacol. 46, 103-1 S14; Kihara T et al. (2004) Biochem. Biophys. Res. Commun. 325, 976-982) y en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas (Capsoni et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 12432- 12437).

Esta utilidad puede averiguarse también determinando la capacidad de estos compuestos (1) de reducir la muerte de células neuronales y la formación de placa amiloide así como el deterioro cognitivo en modelos animales de enfermedad de Alzheimer (Capsoni et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 12432-12437) y (2) de potenciar el rendimiento de aprendizaje en diversos sistemas de ensayo animales. En un paradigma de enseñanza particular aplicado a conejos viejos y jóvenes (Woodruff-Pak D et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 2089-2094), se usa el condicionamiento de parpadeo clásico para estudiar el efecto de fármacos potenciadores de la cognición sobre el sistema colinérgico septohipocámpico. Un compuesto de ensayo activo de la presente invención reducirá el número de ensayos necesarios para aprender que un golpe de aire aplicado al ojo del animal no requiere que el animal cierre el ojo (parpadeo) como medida protectora.

Esta utilidad puede averiguarse también determinando la capacidad de estos compuestos de restaurar una memoria deficiente debido a un déficit colinérgico en el ensayo de evitación de la oscuridad (EEO). En este ensayo, se ensaya en ratones su capacidad de recordar un estímulo desagradable durante un periodo de, por ejemplo, 24 horas. Se dispone un ratón en una cámara que contiene un compartimento oscuro, una luz incandescente fuerte le conduce al compartimento oscuro, donde se le administra un choque eléctrico a través de las placas metálicas del suelo. Se retira el animal del aparato de ensayo y se ensaya de nuevo, 24 horas después, la capacidad de recordar el choque eléctrico administrado en el compartimento oscuro.

Si se administra un antagonista nicotínico o muscarínico, concretamente un fármaco anticolinérgico que causa deterioro de la memoria, antes de la exposición inicial de un animal a la cámara de ensayo, el animal tiende a volver a entrar en el compartimento oscuro mucho antes que en ausencia del fármaco anticolinérgico cuando se dispone en la cámara de ensayo 24 horas después. Este efecto de un fármaco anticolinérgico se bloquea por un compuesto de ensayo activo, que da como resultado un mayor intervalo antes de volver a entrar en el compartimento oscuro.

Los resultados de ensayo pueden expresarse como el porcentaje de un grupo de animales en el que se bloquea o reduce el efecto del fármaco anticolinérgico, como se manifiesta por un intervalo de tiempo aumentado entre disponerse en la cámara de ensayo y volver a entrar en el compartimento oscuro. Según la presente invención y su enfoque, la enfermedad cerebral que puede tratarse con los profármacos y derivados proporcionados con la misma puede ser cualquier enfermedad psiquiátrica, neurológica y neurodegenerativa asociada a un déficit colinérgico de cualquier clase, incluyendo una pérdida neurodegenerativa de neurotransmisores y/o receptores colinérgicos, enzimas de síntesis y metabolismo de ACh, proteínas de transporte y similares. Dichas enfermedades se ejemplifican por enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, otros tipos de demencia, esquizofrenia, epilepsia, apoplejía, poliomielitis, neuritis, miopatía, deficiencias de oxígeno y nutrientes en el cerebro después de hipoxia, anoxia, asfixia, paro cardiaco, síndrome de fatiga crónica, diversos tipos de envenenamiento, anestesia, particularmente anestesia neuroléptica, trastornos de la médula ósea, inflamación, particularmente trastornos inflamatorios centrales, delirio postoperatorio y/o delirio postoperatorio subsindrómico, dolor neuropático, consecuencias del abuso de alcohol y fármacos, ansias adictivas de alcohol y nicotina y consecuencias de radioterapia y más. Se describe el efecto de la galantamina u otros inhibidores de colinesterasa en el tratamiento de dichas enfermedades, por ejemplo, en los documentos WO2005/74535, WO2005/72713, WO2005/41979, WO2005/30332, WO2005/27975, US2004/266659 y WO2004/14393.

Todos los derivados descritos en la estructura general (básica) de fórmula (III) y las tablas 2, 3 y 4 como se describen en las reivindicaciones tienen efecto como profármaco, lo que significa que el derivado, después de entrar en el cerebro, se "vuelve a convertir" en un agente eficaz, por ejemplo, galantamina, narwedina, licoramina o los otros compuestos base citados, o son eficaces (concretamente como potenciadores colinérgicos o agentes según la definición) como derivados por sí mismos, lo que significa que no se convierten o metabolizan necesariamente antes de actuar como agentes en sus moléculas diana, por ejemplo, receptores colinérgicos o colinesterasas. El rasgo común de los derivados de la presente solicitud es que todos ellos penetran más eficazmente a través de la barrera hematoencefálica que el compuesto base, que según la presente invención es preferiblemente galantamina y compuestos relacionados. Como resultado de sus propiedades de penetración de la BHE mejoradas, estos compuestos deberían tener mayor eficacia terapéutica y menores efectos secundarios adversos que, por ejemplo, la galantamina.

Los compuestos de la presente invención, tanto profármacos como agentes eficaces de otro modo, pueden administrarse como tales o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los derivados de las fórmulas comunes como se definen anteriormente pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido, sin embargo, se prefiere preparar los derivados con el uso apropiado mediante los procedimientos descritos para derivatización de los correspondientes compuestos en el documento EP-A 649.846, con referencia al esquema I en los ejemplos; el documento EP-A 648.771 con referencia al esquema I y en los ejemplos; el documento EP-A 653.427 con referencia al esquema I y en los ejemplos; el documento US 6.150.354, apartado "Procedimientos" y los ejemplos; o el documento US 6.638.925, apartado "Sección experimental", respectivamente. Es una referencia adicional el documento WO 01/74820, en el que se da a conocer una síntesis combinatoria y/o paralela y se describe la síntesis de varios compuestos en los ejemplos. Además, el procedimiento puede usarse como se describe en Gomes, P. et al., Rui. Centro de Investigaçao em Química da Universidade do Porto, Oporto, Port. Synthetic Communications (2003), 33(10), 1683-1693. Un experto entenderá claramente que en cualquier caso tiene que usarse un reactante o reactantes apropiados para obtener la derivatización deseada de la estructura básica. El procedimiento de preparación no limita la invención a condición de que se obtengan los compuestos descritos actualmente.

Se preparan preferiblemente los compuestos de la invención a partir del isómero óptico apropiado de galantamina o narwedina a través del intermedio 6-desmetilgalantamina, un compuesto terapéuticamente eficaz conocido, o 6-desmetilnarwedina, respectivamente.

Los profármacos y derivados de esta invención se seleccionan mediante los siguientes ensayos, que se considerarán como ejemplos no limitantes de la invención:

1. Actividad como "ligando de potenciación alostérica (LPA)" nicotínica, determinada preferiblemente mediante procedimientos electrofisiológicos y formación de imágenes con Ca, usando líneas celulares humanas que expresan subtipos individuales de receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales (nAChR).

\bullet: En el caso de un compuesto que actúa como tal: la activación de nAChR por ACh o agonista se potencia en presencia de dicho compuesto, bloqueándose selectivamente la actividad de LPA por el anticuerpo FK1.

\bullet: En el caso de un profármaco: actividad potenciada como LPA de acción central después de que el profármaco se haya convertido en el compuesto base mediante tratamiento con un extracto homogeneizado de cerebro de rata o cerebro humano.

\bullet: Cinética de conversión de profármaco en fármaco cuando se incuba con un extracto de cerebro de rata o humano.

2. Actividad como inhibidor de colinesterasa de acción central, comprobada en diversos cultivos celulares in vitro y sistemas de ensayo in vivo.

\bullet: En el caso de un profármaco: se observa inhibición de colinesterasa potenciada, o el mismo nivel de inhibición a una dosis significativamente reducida, cuando se administra el profármaco en lugar del compuesto base original.

3. Actividad neuroprotectora en ensayos de protección por toxicidad aguda (envenenamiento con organofosfato de animales, envenenamiento in vitro por A\beta y/o glutamato) y en modelos animales de neurodegeneración.

\bullet: En el caso de un profármaco: se observa actividad neuroprotectora potenciada, o el mismo nivel de neuroprotección a una dosis significativamente reducida, cuando se administra el profármaco en lugar del compuesto base original.

4. Acumulación de los derivados en el cerebro de mamíferos en comparación con galantamina no modificada u otros compuestos base.

5. Lipofilicidad, medida mediante matraz agitado (por ejemplo, octanol/tampón), procedimientos de retención de HPLC y absorción de nanoperlas.

6. t_{1/2} de bioconversión en el cerebro en comparación con la sangre (sistémica).

7. Estimaciones teóricas/empíricas de la distribución y valores de logP.

8. Otros ensayos variados.

Como un modo de estimar la lipofilicidad mejorada de los compuestos derivatizados, se proporcionan los valores de logP en algunas de las tablas. La lipofilicidad mejorada, como se caracteriza por un valor de logP aumentado, puede determinarse experimentalmente incluyendo con procedimientos de HPLC o procedimientos informáticos predictivos. Aunque dichos cálculos no pueden reemplazar al experimento, los datos son claramente indicativos de si una cierta modificación del compuesto base dará como resultado una lipofilicidad mejorada. Los programas informáticos que permiten dichos cálculos incluyen, por ejemplo, ToxBoxes de Pharma Algorithms, ACD-Lab, Molecule Evaluator de Cidrux, y otros.

Otro medio de estimar la facilidad de un compuesto de atravesar la BHE es mediante comparación experimental de la afinidad de membrana de dicho compuesto con su afinidad de unión a seroalbúmina, ambas determinadas mediante el ensayo de NIMBUS Biotechnology (Willmann, S. et al. (2005) J. Med. Chem., en prensa).

Pueden administrarse cantidades eficaces de los compuestos de la invención a un paciente mediante cualquiera de diversos procedimientos, incluyendo por vía oral en cápsulas o comprimidos, por la piel o mediante administración nasal. Los productos base finales libres, aunque eficaces por sí mismos, pueden formularse y administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, con fines de estabilidad, conveniencia de cristalización, solubilidad aumentada, retardo de liberación y similares.

Puesto que los profármacos/compuestos de la presente invención pasan la barrera hematoencefálica más fácilmente que los compuestos base, hay dos aspectos ventajosos: el primero es la rápida captación del profármaco y por lo tanto el rápido inicio del efecto, el segundo es que la dosificación de administración puede reducirse en comparación con medicamentos conocidos, dando como resultado menores efectos secundarios periféricos con una alta eficacia de los compuestos en su sitio de efecto (cerebro). Además, los profármacos después del paso a través de la barrera hematoencefálica se convierten en el compuesto base, que tiene una menor permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica, y por tanto el compuesto eficaz permanece en el cerebro, dando como resultado un periodo de eficacia más largo.

Como caso representativo, el compuesto activo de la presente invención puede administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible, o puede incluirse en cápsulas de gelatina, o puede comprimirse en comprimidos. Además, los compuestos activos de la invención pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Se preparan las composiciones y preparaciones preferidas según la presente invención de modo que una forma farmacéutica monodosis oral contenga entre 0,1 y 50 mg de compuesto activo.

Debido a que la penetración de la BHE y la relación de cerebro a plasma de los compuestos modificados según esta invención se potencian significativamente, las dosificaciones de fármaco administrado pueden reducirse drásticamente, en comparación con administraciones previas, estudios clínicos y estimaciones. Los ácidos útiles para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos tales como ácido sulfámico, amidosulfónico, 1,2-etanodisulfónico, 2-etilsuccínico, 2-hidroxietanosulfónico, 3-hidroxinaftoico, acético, benzoico, bencenosulfónico, carboxílico, etilendiaminotetraacético, canfosulfónico, cítrico, dodecilsulfónico, etanosulfónico, etenosulfónico, etilendiaminotetraacético, fumárico, glubiónico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, hexilresorcínico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, (bi)carbónico, tartárico, yodhídrico, láctico, lactobiónico, levulínico, laurilsulfúrico, lipoico, málico, maleico, malónico, mandélico, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, perclórico, fosfórico, poligalacturónico, péctico, propiónico, salicílico, succínico o sulfúrico, p-toluenosulfónico, prefiriéndose los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y perclórico así como tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico y oxálico.

Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible, o puede incluirse en cápsulas de gelatina, o puede comprimirse en comprimidos. Con fines de administración terapéutica oral, los compuestos activos de la invención pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deberían contener al menos un 0,5% de compuestos activos, pero puede variar dependiendo de la forma particular, y puede estar convenientemente entre un 5% y aproximadamente un 70% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones es tal que se obtenga una dosificación adecuada. Se preparan composiciones y preparaciones preferidas según la presente invención de modo que una forma farmacéutica monodosis oral contenga entre 0,1-50 mg de compuesto activo.

Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener también los siguientes ingredientes: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa; un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotex; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; y puede añadirse un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tal como menta piperita, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma farmacéutica monodosis es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite. Otras formas farmacéutica monodosis pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, como recubrimientos. Por tanto, los comprimidos o píldoras pueden recubrirse con azúcar, goma laca u otros agentes de recubrimiento entéricos. Un jarabe puede contener, además de compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes, colorantes y aromas. Los materiales usados en la preparación de estas diversas composiciones deberían ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.

Con fines de administración terapéutica nasal o parenteral, pueden incorporarse los compuestos activos de la invención a una solución o suspensión. Estas preparaciones deberían contener al menos un 0,1% de compuesto activo, pero puede variar entre un 0,5 y aproximadamente un 30% del peso de la misma. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones es tal que se obtenga una dosificación adecuada. Se preparan composiciones y preparaciones preferidas según la presente invención de modo que una monodosis nasal o parenteral contenga entre 0,1 y 20 mg de compuesto activo.

Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante suministro intranasal al líquido cefalorraquídeo como se da a conocer con detalle en el documento WO2004/02404.

Las soluciones o suspensiones pueden incluir también los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para soluciones inyectables, solución salina, aceites no volátiles, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Los viales de dosis múltiple parenteral pueden ser de vidrio o plástico.

Las tasas de dosificación típicas en la administración de los ingredientes activos dependen de la naturaleza del compuesto que se usa, y en administración intravenosa están en el intervalo de 0,01 a 2,0 mg al día y por kilogramo de peso corporal, basada en la condición física y otras medicaciones del paciente.

Las siguientes formulaciones específicas ejemplifican administraciones adecuadas: Comprimidos y cápsulas que contienen de 0,5 a 50 mg. Solución para administración parenteral que contiene de 0,1 a 30 mg de ingrediente activo/ml. Formulaciones líquidas para administración oral a una concentración de 0,1 a 15 mg/ml. Formulaciones líquidas para administración nasal o intracerebroventricular a una concentración de 0,1 a 5 mg de ingrediente activo/ml. Los compuestos según la invención pueden administrarse también mediante un sistema transdérmico, en el que se liberan de 0,1 a 10 mg/día. Un sistema de dosificación transdérmico puede consistir en una capa de almacenamiento que contiene de 0,1 a 30 mg de la sustancia activa en forma de base libre o sal, dado el caso junto con un acelerador de la penetración, por ejemplo, dimetilsulfóxido o un ácido carboxílico, por ejemplo, ácido octanoico, y un poliacrilato de aspecto realista, por ejemplo, suavizantes que incluyen copolímero de acrilato de hexilo/acetato de vinilo/ácido acrílico, por ejemplo, miristato de isopropilo. Como cubierta, puede usarse una capa exterior impermeable al ingrediente, por ejemplo, un parche de polietileno siliconizado recubierto con metal con un grosor de, por ejemplo, 0,35 mm. Para producir una capa adhesiva puede usarse, por ejemplo, un copolímero de metacrilato de dimetilamino/metacrilato en un disolvente orgánico.

La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen en un coadyuvante farmacéuticamente aceptable una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos que se proponen según la invención.

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Figuras

La Figura 1 muestra 124 estructuras químicas y los valores de logP de los nuevos compuestos que (i) actúan como potenciadores colinérgicos y/o (ii) tienen valores mayores de logP que la galantamina (galantamina incluida en la tabla 4 para comparación).

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Ejemplos de síntesis químicas y propiedades de los derivados

Ejemplo 1

Cloruro de N-metoximetilgalantaminio (= cloruro de (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-11-metoximetil-11-metil-6H-6-hidroxi-3-metoxibenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinio)

Se obtiene el cloruro de N-metoximetilgalantaminio a partir de galantamina mediante alquilación con clorometilmetiléter:

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21

Se añade a -5 a 0ºC en el transcurso de 15 min clorometilmetiléter (1,12 g, 13,9 mmol) a una solución de (-)-galantamina (5,00 g, 17,4 mmol) en dimetilformamida seca (12 ml), y se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción en acetato de etilo (500 ml), se filtra el precipitado obtenido y se lava usando acetato de etilo (3 x 50 ml).

El producto bruto (4,20 g, 82%) tiene una pureza de un 96% (HPLC). Para purificación adicional, se disuelve el producto bruto en etanol seco, se agita después de la adición de carbón activado, se filtra y se añade a acetato de etilo (500 ml). Se filtra el precipitado y se lava usando acetato de etilo (3 x 50 ml) y dietiléter seco (1 x 50 ml). Se obtiene el producto en forma de cristales incoloros (3,85 g, 75% d.t.) de fusión a 126-127ºC.

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}= -113,9º (c= 0,18 g/agua) calc. para C_{19}H_{26}ClNO_{4} \cdot 0,33 H_{2}O: C, 61,04; H, 7,19; N, 3,75; encontrado: C, 61,10; H, 7,07; N, 3,75.

RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,86 (s, 2H), 6,29 (d, J= 10 Hz, 1H), 5,88 (d, J= 10 Hz, J= 4 Hz, 1H), 5,13 (s a, 3H), 4,66 (s, 2H), 4,48 (d, J= 14 Hz, 1H), 4,22-3,90 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,70-3,52 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,44-1,79 (m, 4H);

RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta 146,4 (s), 145,2 (s), 132,8 (s), 130,2 (d), 125,3 (d), 123,7 (d), 117,8 (s), 112,1 (d), 94,8 (t), 86,4 (d), 61,7 (d), 60,3 (t), 59,4 (c), 56,2 (t), 55,6 (c), 46,2 (s), 40,2 (c), 31,1 (2 t);

Se ha determinado la estabilidad química y biológica de este compuesto en diversos tampones (estabilidad química), en suero de sangre de rata y en extracto de cerebro de rata, sugiriendo que el derivado puede actuar como profármaco.

En lugar de clorometilmetiléter, pueden usarse como alternativa los siguientes reactivos: bencenosulfonato de metoximetanol, éster metoximetílico del ácido trifluorometanosulfónico o 4-metilbencenosulfonato de metoximetanol.

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Ejemplo 2

Éster metílico del ácido terc-butoxicarbonilaminoacético (N-norgalantaminilo)

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22

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Se añadió gota a gota trietilamina (3 mmol) a una solución de éster clorometílico de N-Boc-glicina (1,0 mmol) y norgalantamina (1,0 mmol) en DMF seca (2,0 ml), y se agitó la reacción en atmósfera de nitrógeno durante 3 días. Se filtró el cloruro de trietilamonio formado, se lavó con éter seco y se evaporó en rotavapor el filtrado hasta sequedad. Se redisolvió el resto en acetona seca (2 ml) tras calentar y se dejó durante una noche a 4ºC para la precipitación adicional de la sal de trietilamonio. Después de una nueva filtración y evaporación en rotavapor, se sometió la mezcla a cromatografía en sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo. Se aisló el producto diana en forma de un aceite.

RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 28,5, 33,9, 37,9, 42,0, 48,2, 51,2, 56,2, 56,9, 61,9, 79,5, 79,9, 88,8, 111,8, 121,3, 126,6, 129,8, 130,8, 133,6, 145,8, 148,2, 156,3, 169,6.

\newpage

Ejemplo 3

Éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenilpropiónico (N-norgalantaminilo)

23

Se preparó este compuesto usando el procedimiento del ejemplo 2 con éster clorometílico de N-Boc-fenilalanina.

RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 28,5, 33,9, 36,9, 37,9, 48,2, 51,2, 54,6, 56,2, 56,9, 61,9, 79,5, 80,2, 88,8, 111,8, 121,3, 126,0, 126,6, 127,8, 128,7, 129,8, 130,8, 133,6, 139,5, 145,8, 148,2, 156,0, 171,6.

Ejemplo 4

(3R,4aS,9bS)-9-Dimetilaminometil-6-metoxi-3,4,4a,9b-tetrahidro-9b-vinildibenzo-furan-3-ol; (= 10,11-seco-11,12-deshidro-10-metilgalantamina)

24

Se calienta a reflujo una solución de yoduro de N-metilgalantaminio (5,0 g, 11,6 mmol) en hidróxido de potasio acuoso al 35% (150 ml) durante 48 horas, se diluye con agua (200 ml), se acidifica usando ácido clorhídrico conc. a pH 3-4 y se extrae con diclorometano, retirando los compuestos no básicos. Se alcaliniza la fase acuosa usando amoniaco conc. a pH 12 y se extrae usando diclorometano (4 x 100 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x 50 ml), se secan usando sulfato de sodio y se evaporan en rotavapor, obteniéndose el producto bruto que se purifica por MPLC (200 g de SiO_{2}, cloroformo:metanol= 99:1 + 1% de amoniaco conc.). Se obtiene el producto en forma de un aceite amarillo (2,5 g, 71% d.t.). Se obtuvieron la sal fumarato (cristales incoloros) y oxalato (cristales blanquecinos) del modo habitual: p.f.: 151-153ºC (fumarato), 116-118ºC (oxalato). [\alpha]_{D}^{20}= -56,5º (0,212 g/100 ml de H_{2}O) (fumarato).

25

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,83 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,13-5,95 (m, 3H), 5,32 (dd, J= 10,3, 1,1 Hz, 1H), 5,25 (dd, J= 18,3, 1,1 Hz), 4,63 (a, 1H), 4,15 (a, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 3,07 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,15 (s, 6H), 1,96 (ddd, J= 16,2, 4,9, 2,3 Hz, 1H); RMN-^{13}C (CDCl_{6}): \delta 146,6 (s), 144,1 (s), 139,0 (t), 132,2 (s), 128,6 (s), 128,1 (d), 127,8 (d), 123,6 (d), 117,3 (t), 111,1 (d), 86,0 (d), 62,0 (t), 59,7 (t), 55,7 (c), 52,9 (s), 44,7 (c), 28,6 (t)

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Ejemplo 5

(3R,4aS,9bS)-6-Metoxi-9-metilaminometil-3,4,4a,9b-tetrahidro-9b-vinildibenzofuran-3-ol; (= 10,11-seco-11,12-deshidrogalantamina)

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26

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Se añade ácido 3-cloroperbenzoico (0,38 g, al 75%, 1,66 mmol) a una solución de (3R,4aS,9bS)-9-dimetilaminometil-6-metoxi-3,4,4a,9b-tetrahidro-9b-vinildibenzofuran-3-ol (0,50 g, 1,66 mmol) en diclorometano (35 ml) y se agita entonces durante 30 min a temperatura ambiente. Después de añadir una solución de sulfato de hierro (II) heptahidratado (0,23 g, 0,83 mmol) en metanol (5 ml), se agita entonces durante otros 20 minutos a temperatura ambiente. Se añade entonces ácido clorhídrico 2 N (30 ml), se agita durante 5 minutos y se retira la mayoría del diclorometano mediante evaporación en rotavapor. Se lava la fase acuosa restante con dietiléter (4 x 20 ml), se alcaliniza a pH 12 usando amoniaco concentrado y se extrae entonces con diclorometano (4 x 40 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio (30 ml), se secan usando sulfato de sodio, se filtran y se retira de nuevo el disolvente mediante evaporación en rotavapor, obteniéndose el producto bruto que se purifica adicionalmente usando MPLC (Büchi, 110 g de SiO_{2}, cloroformo:metanol 97:3 + 1% de amoniaco concentrado) y se obtiene en forma de un aceite amarillo (0,30 g, 63% d.t.). Se prepara el oxalato del modo habitual y se obtiene en forma de cristales incoloros, 0,37 g, 59% d.t., p.f.: 127-129ºC. Se comprueba la pureza mediante TLC (cloroformo:metanol= 9:1 + 1% de amoniaco conc., F_{R}= 0,35).

[\alpha]_{D}^{20}= -41,8º (0,220 g/100 ml de H_{2}O) (oxalato).

C_{17}H_{21}NO_{3} \cdot 1,0 C_{2}H_{2}O_{4} \cdot 0,5 H_{2}O

Calc.: C, 59,06; H, 6,26; N, 3,62

Enc.: C, 59,35; H, 6,00; N, 3,56

RMN-^{1}H (CDCl_{6}): \delta 6,88 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,15-5,82 (m, 3H), 4,67 (a, 1H), 4,09-4,20 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,52-2,49 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,97 (ddd, J= 16,2, 4,9, 2,3 Hz, 1H); RMN-^{13}C (CDCl_{6}): \delta 146,6 (s), 144,0 (s), 139,4 (d), 131,6 (s), 129,5 (s), 128,9 (d), 127,2 (d), 122,7 (d), 117,6 (t), 111,8 (d), 86,0 (d), 62,0 (d), 55,9 (c), 52,8 (t), 51,1 (s), 36,0 (c), 28,8 (t)

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Ejemplo 6

(3R,4aS,9bS)-9-Dimetilaminometil-9b-etil-6-metoxi-3,4,4a,9b-tetrahidrodibenzo-furan-3-ol; (= 10,11-seco-10-metilgalantamina)

27

Se prehidrogena paladio sobre carbón activado (al 10%) (90 mg) en metanol (40 ml) y ácido acético (2 ml) en un aparato Parr a 68,95 kPa y a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después de añadir (3R,4aS,9bS)-9-dimetilaminometil-6-metoxi-3,4,4a,9b-tetrahidro-9b-vinildibenzofuran-3-ol (0,90 g, 2,99 mmol), se hidrata entonces durante 8 h a 103-138 kPa y a temperatura ambiente. Se filtra entonces el catalizador y se retira el disolvente por evaporación en rotavapor. Se disuelve entonces el resto en agua (100 ml), se alcaliniza usando amoniaco conc. y se extrae usando diclorometano (5 x 40 ml). Se lavan las fases acuosas combinadas con una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 20 ml), se secan usando sulfato de sodio y se retira el disolvente mediante evaporación en rotavapor. Se purifica entonces adicionalmente usando MPLC (Büchi, 110 g de SiO_{2}, cloroformo:metanol= 98:2 + 1% de amoniaco conc.), obtenido en forma de un aceite incoloro (0,80 g, 88%) y se convierte en el clorhidrato, p.f.: 248-249ºC. [\alpha]_{D}^{20}= -47,3º (0,220 g/100 ml de H_{2}O). TLC de cloroformo: metanol= 9:1 + 1% de amoniaco conc., F_{R}= 0,45.

C_{18}H_{25}NO_{3} \cdot 2,0 HCl

Calc.: C, 57,45; H, 7,23; N, 3,72

Enc.: C, 57,95; H, 6,85; N, 3,48

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,78 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,12 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 5,89 (dd, J= 10,2, 4,3 Hz, 1H), 4,74 (a, 1H), 4,19-4,09 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,54 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 3,19 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 2,53-2,32 (m, 1H), 1,94-2,13 (m, 2H), 1,69 (ddd, J= 16,2, 4,9, 2,3 Hz, 1H), 0,85 (t, J= 7,6 Hz, 3H); RMN-^{13}C (CDCl_{3}): \delta 146,8 (s), 144,4 (s), 131,6 (d), 128,2 (s), 127,7 (d), 123,6 (d), 110,6 (d), 83,8 (d), 62,7 (d), 61,6 (s), 55,7 (c), 51,1 (s), 45,2 (c), 31,6 (t), 27,5 (t),

Ejemplo 7

3,3,4-(3R,4aS,9bS)-9b-Etil-9-metilaminometil-6-metoxi-3,4,4a,9b-tetrahidrodibenzo-furan-3-ol; (= 10,11-secogalantamina)

28

Siguiendo el procedimiento del ejemplo 6, usando (3R,4aS,9bS)-9-dimetilaminometil-9b-etil-6-metoxi-3,4,4a,9b-tetrahidrodibenzofuran-3-ol, se obtiene el producto bruto en forma de un aceite amarillo (0,17 g, 59% d.t.) y se convierte en el oxalato y el fumarato. P.f. (oxalato) 162-164ºC, [\alpha]_{D}^{20}= -51,2º (0,146 g/100 ml de H_{2}O) (oxalato). TLC en cloroformo:metanol= 9:1 + 1% de amoniaco conc., F_{R}= 0,39.

29

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,85 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,97-5,92 (m, 2H), 4,74 (dd, J= 5,8, 3,5 Hz, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,45-2,28 (m, 2H), 2,20-1,62 (m, 5H), 0,85 (t, J= 7,46, 3H); RMN-^{13}C (CDCl_{3}): \delta 146,6 (s), 144,2 (s), 131,1 (s), 131,0 (d), 128,9 (s), 128,8 (d), 122,3 (d), 111,1 (d), 83,8 (d), 62,8 (d), 55,8 (c), 51,0 (s), 36,3 (c), 32,5 (t), 29,1 (t).

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Ejemplo 8

Ácido (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-il-\beta-D- glucopiranosidurónico (= 3-glucurónido de galantamina)

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30

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Etapa 1

1,2,3,4-Tetra-O-isobutiril-\beta-D-glucopiranuronato de metilo (2)

Se añadió glucurono-6,3-lactona (20,6 g, 154 mmol) en porciones a una solución de NaOMe (26 mg, 0,48 mmol) en MeOH (150 ml) con agitación hasta la disolución. Se retiró entonces el disolvente a vacío, se recogió el resto en piridina (85 ml, 1,08 mol) y se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió entonces cloruro de isobutirilo (110 ml, 1,06 mol) en CH_{2}Cl_{2} (70 ml) con agitación mecánica fuerte a una velocidad que mantuviera la temperatura por debajo de 10ºC y se dejó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió entonces más CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó la solución con agua (400 ml), HCl 2 M (3 x 50 ml), bicarbonato de sodio saturado (5 x 50 ml) y salmuera (50 ml). Después de secar, filtrar y evaporar a vacío, se obtuvo una goma que cristalizó con trituración con éter de petróleo (40-60ºC). La filtración y secado a 40ºC en una estufa a vacío proporcionaron el producto del título. La recristalización con MeOH o éter de petróleo proporcionaron el isómero 2 \beta puro en forma de agujas, p.f.: 127ºC, (21,6 g, 37%, a partir de las aguas madre pudo aislarse algo más de producto) [\alpha]_{D} = +11,12 (c 1,7, CHCl_{3}); \delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 5,78 (d, J= 8 Hz), 5,39 (t, J= 9,5 Hz), 5,25 (t, J= 9,5 Hz), 5,23 (dd, J= 9,5, 8 Hz), 4,19 (d, J= 9,5 Hz), 3,75 (s, OMe), 2,65-2,45 (m, 4xCHMe_{2}), 1,17-1,07 (m, 4xCHMe_{2}).

Se usó también un procedimiento alternativo con cloruro de pivaloílo para preparar 1,2,3,4-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranuronato de metilo al 21% (el aislamiento y cristalización del compuesto 2 fueron más fáciles).

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Etapa 2

2,3,4-Tri-O-isobutiril-D-glucopiranuronato de metilo (3)

Se burbujeó a través de CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a -4ºC durante 1 h amoniaco gaseoso, presecado pasándolo a través de un lecho de hidróxido de sodio, a una velocidad que mantuviera la temperatura por debajo de 0ºC. Se añadió el 1,2,3,4-tetra-O-isobutiril-\beta-D-glucopiranuronato de metilo anterior (3,0 g, 8 mmol) y se agitó la solución a 0ºC durante 3 h y se dejó entonces a temperatura ambiente durante 20 h. Se burbujeó nitrógeno gaseoso a través de la solución durante 30 min y se extrajo con HCl acuoso al 10% enfriado con hielo y entonces agua. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se retiró el disolvente a vacío, dejando el producto bruto. La recristalización con CHCl_{3}:PE proporcionó el epímero \alpha microcristalino puro, p.f.: 89ºC. \deltaH (300 MHz, CDCl_{3}): 5,65 (t, J= 10 Hz), 5,54 (d, J= 3,5 Hz), 4,92 (dd, 7= 10,3-5 Hz), 4,60 (d, J= 10 Hz), 3,75 (s, OMe), 2,61-2,43 (m, 4xCHMe_{2}), 1,20-1,05 (m, 4xCHMe_{2}).

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Etapa 3

2,3,4-Tri-O-isobutiril-1-O-tricloroacetimidoil-\beta-D-glucopiranuronato de metilo (4)

Se añadió tricloroacetonitrilo (0,4 ml, 3,7 mmol) a una solución agitada de 2,3,4-tri-O-isobutiril-D-glucopiranuronato de metilo 3 (418 g, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), seguida de carbonato de potasio anhidro (83 mg, 0,6 mmol), y se agitó la mezcla durante 40 h. Se filtró a través de una almohadilla corta de sílice y se eluyó con éter. La filtración y evaporación a vacío proporcionaron entonces el producto del título 4 en forma de una goma semicristalina, que cristalizó con isopropanol seco en forma de prismas blancos, p.f.: 108ºC (422 mg, 75%). \deltaH (300 MHz, CDCl_{3}): 8,72 (s, NH), 6,66 (d, J= 3,5 Hz), 5,70 (t, J= 10 Hz), 5,3070 (t, J= 10 Hz), 5,20 (dd, J= 10, 3,5 Hz), 4,51 (d, J=10 Hz), 3,75 (s, OMe), 2,60-2,43 (m, 3xCHMe_{2}), 1,17-1,06 (m, 3xCHMe_{2}).

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Etapa 4

6-Metil-2,3,4-tri-O-isobutiril-\beta-D-glucopiranuronato de galantamina (5)

Se agitó una suspensión de bromhidrato de galantamina secado (92 mg, 0,25 mmol) y el 2,3,4-tri-O-isobutiril-1-O-tricloroacetimidoil-\beta-D-glucopiranuronato de metilo 4 anterior (282 mg, 0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) que contenía tamices moleculares de 4\ring{A} en atmósfera de argón a temperatura ambiente mientras se añadía BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,1 ml, 0,5 mmol). Después de 1 h, se habían disuelto virtualmente todos los materiales de partida y se continuó la agitación durante 2 días. Se añadió más CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se lavó la solución con bicarbonato de sodio ac. saturado (10 ml), agua y salmuera antes de secar. La filtración y evaporación a vacío proporcionaron un resto semisólido, que se purificó con MPLC en sílice. La elución con CHCl_{3}/MeOH 97:3-20 dio 75 mg del glucurónido. La trituración con EtOH proporcionó 30 mg del producto puro 5.

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Etapa 5

Ácido (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-il-\beta-D-glucopiranosidurónico (3-glucurónido de galantamina) (6)

Se añadió NaOH 2 M (2,0 ml) a una suspensión agitada del glucuronato 5 (30 mg) en MeOH (4 ml), y se dejó la mezcla durante una noche. Se acidificó entonces la solución con ácido acético glacial a pH 5,5, se evaporó el disolvente y se purificó sobre sílice con CHCl_{3}:MeOH (saturado con NH_{3} seco) 95:5. Se liofilizó la fracción de producto, proporcionando 14 mg de 6 en forma de un polvo blanco, p.f. 238ºC (desc.).

RMN-^{1}H (MeOD, 200 MHz): 1,63-1,73 (m, 1H), 2,02-2,21 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,43-2,53 (m, 1H), 2,99-3,06 (m, 1H), 3,19-3,33 (m, 1H), 3,47-3,49 (m, 1H), 3,65-3,71 (d, 1H, J= 14,9 Hz), 3,78 (s, 3H), 4,05-4,13 (d, 1H, J= 14,9 Hz), 4,58 (m, 1H), 5,85-5,94 (dd, 1H, J_{2}= 4,8 Hz, J_{2}= 10,2 Hz), 6,15-6,21 (d, 1H, J_{2}= 10,2 Hz), 6,63-6,77 (m, 2H).

RMN-^{13}C (MeOD, 200 MHz): 23,22, 28,65, 34,57, 42,02, 43,33, 48,09, 54,03, 55,64, 60,43, 88,54, 112,18, 122,30, 127,16, 127,70, 128,64, 133,49, 144,65, 146,39.

\newpage

Ejemplo 9

3,6-Di-\beta-D-glucurónido de galantamina

31

Etapa 1

3,6-Di(metil-2,3,4-tri-O-isobutiril-\beta-D-glucopiranuronato) de galantamina (7)

Siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-metil-2,3,4-tri-O-isobutiril-\beta-D-glucopiranuronato de galantamina, pero usando sanguinina (137 mg, 0,5 mmol) y el imidato 4 anterior (1,12 g, 2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml), se proporcionó, después de procesamiento análogo, un resto semisólido que se purificó con MPLC sobre sílice. La elución con CHCl_{3}/MeOH 97:3-20 dio el producto bruto (180 mg). La trituración con EtOH proporcionó 130 mg del producto puro 7.

Etapa 2

3,6-\beta-D-Diglucurónido de galantamina (8)

Se añadió NaOH 2 M (2,0 ml) a una suspensión agitada del glucuronato 7 anterior (130 mg) en MeOH (4 ml), y se dejó la mezcla durante una noche. Se acidificó entonces la solución con ácido acético glacial a pH 5,5, se retiraron los disolventes mediante liofilización y se sometió a cromatografía el producto en sílice usando CHCl_{3}:MeOH (saturado con NH_{3} seco) 95:5, dando 48 mg (63,5%) del producto 8.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 1,60-1,72 (m, 2H), 1,82-2,6 (m, 10H), 2,88-3,30 (m, 3H), 3,50-3,67 (m, 6H), 3,80-4,20 (m, 3H), 4,30-4,70 (m, 1H), 4,94-5,30 (m, 6H), 5,76-6,21 (m, 2H), 6,42-6,56 (m, 1H), 6,74-6,86 (m, 1H)

Ejemplo 10

3-Nicotinoilgalantamina

32

Se trató una solución de galantamina (431 mg, 1,5 mmol) en piridina seca (25 ml) con cloruro de nicotinoílo (240 mg, 1,7 mmol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (5 mg) a 0ºC y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 h, seguido de calentamiento a 45ºC durante 1 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua (150 ml) y se ajustó el pH a 8,0, seguido de extracción con diclorometano. Se lavó el extracto orgánico con agua y salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó dando el producto bruto (480 mg, 81,5%).

RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 27,7, 34,3, 41,7, 47,8, 53,6, 55,9, 60,3, 63,2, 86,2, 111,5, 121,3, 122,1, 122,7, 126,0, 129,2, 130,6, 131,9, 136,4, 143,9, 146,5, 150,4, 151,5, 166,0.

Se convirtió este producto en la sal dibromhidrato mediante disolución en una cantidad mínima de ácido bromhídrico caliente al 40%, seguido de enfriamiento, y se obtuvo en forma de cristales incoloros.

Anal. calc. para C_{23}H_{24}N_{2}O_{4} \cdot 2 HBr \cdot 0,33 H_{2}O: C 49,31; H 4,80; N 5,00. Enc.: C 49,10; H 5,05; N 4,85.

Ejemplo 11

(+/-)-8-Fluorogalantamina

33

a) H_{2}SO_{4}, 90ºC; b) 1º 4-hidroxifeniletilamina, tolueno/n-butanol, reflujo, 2º metanol, NaBH_{4}; c) formiato de etilo ácido fórmico, DMF, dioxano, reflujo; d) K_{3}[Fe(CN)_{6}], K_{2}CO_{3}, tolueno/agua, 50ºC; e) 1,2-propanodiol, PTSA, tolueno, reflujo; f) LiAlH_{4}, THF, HCl g 2 N; g) L-selectrida, THF

Etapa 1

2-Fluoro-5-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (I)

Se calentó ácido sulfúrico (50 ml, al 95-98%) con agitación a 90-95ºC en atmósfera de nitrógeno seco, se añadió rápidamente 4,5-dimetoxi-2-fluorobenzaldehído (10,1 g, 54,8 mmol) y se agitó esta mezcla a la misma temperatura durante 3,5 h. Se siguió la reacción por HPLC y se encontró que se completaba después de este tiempo. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo triturado (150 g), se calentó a 65ºC la suspensión densa blanca obtenida y se dejó enfriar en la nevera durante una noche. Se filtró el precipitado blanco y se lavó con agua (2 x 100 ml). Se secó la torta húmeda en desecador a presión reducida, proporcionando el producto (7,6 g, 82%, HPLC 95%, p.f.: 146-148ºC) en forma de cristales blancos.

Etapa 2

4-Fluoro-5-{[2-(4-hidroxifenil)etilamina]metil}-2-metoxifenol (2)

Se calentó una solución de 1 (7,6 g, 45 mmol) y tiramina (6,7 g, 49 mmol) en tolueno seco (250 ml) y n-butanol (250 ml) y se agitó a reflujo durante 5 h en un aparato de Dean-Stark para retirar el agua. Se controló el desarrollo de la reacción mediante TLC (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:9) y se encontró que la reacción se completaba después de este tiempo. Se evaporaron en rotavapor los disolventes y se disolvió el resto en metanol seco (500 ml). Se añadió NaBH_{4} (1,8 g, 45 mmol) a una temperatura de 0-5ºC y se agitó esta mezcla durante una noche mientras la temperatura se elevaba a temperatura ambiente y precipitó un sólido blanco de la mezcla de reacción. Se filtró el sólido y se lavó con metanol frío (2 x 50 ml). Se secó la torta húmeda blanca en desecador a presión reducida, dando el producto (9,6 g, 74%, HPLC > 99%) en forma de un polvo blanco. Se evaporó en rotavapor el filtrado, dando una suspensión densa marrón (3,6 g), que se sometió a cromatografía sobre sílice (diclorometano/metanol, gradiente de 0-10%), dando otros 2,5 g, (19%, HPLC > 99%) de producto en forma de un polvo blanquecino (rendimiento total: 93%, p.f.: 160-162ºC).

RMN-^{1}H (MeOD, 200 MHz): 2,69 (s ancho, 4H), 3,66 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,66-6,77 (m, 4H), 6,96-7,00 (m, 2H).

Etapa 3

N-[(2-Fluoro-5-hidroxi-4-metoxifenil)metil]-N-[2-(4-hidroxifeni)etil]formamida (3)

Se añadió gota a gota una solución de formiato de etilo (3,1 ml, 37,7 mmol), DMF (1,5 ml) y ácido fórmico (0,25 ml, 6,62 mmol) a una suspensión de 2 (7,63 g, 26,1 mmol) en dioxano (50 ml), y se calentó la mezcla de reacción en atmósfera de argón a reflujo durante 10 h. Se controló el desarrollo de la reacción mediante HPLC y mostró conversión completa después de ese tiempo. Se retiraron los productos volátiles a presión reducida, se disolvió el resto en metanol (32 ml) y se vertió en hielo triturado (160 ml), se agitó magnéticamente el precipitado formado durante 1 h, se filtró, se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó hasta peso constante, proporcionando el producto (6,8 g, 81,3%, HPLC > 99%, p.f.: 153-168ºC) en forma de un polvo blanco.

RMN-^{1}H (DMSO, 200 MHz): 2,49-2,67 (m, 2H), 3,15-3,29 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,28-4,35 (d, 2H, J_{2}= 13,89 Hz), 6,64-6,95 (m, 6H), 7,84 (s, 0,5 H), 8,20 (s, 0,5 H), 8,95-9,00 (d, 1H, 10,17 Hz ), 9,18-9,20 (d, 1H, J= 2,44 Hz).

Etapa 4

4\alpha,5,9,10,11,12-Hexahidro-1-fluoro-3-metoxi-11-formil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]benzazepin-6-ona (4):

Se añadió en una porción el producto 3 finamente pulverizado (6,83 g, 21,4 mmol) a una mezcla bifásica agitada vigorosamente de carbonato de potasio (13,2 g, 95,5 mmol) y hexacianoferrato de potasio (28 g, 85,4 mmol) en tolueno (580 ml) y agua (120 ml), precalentada a 50ºC, y se calentó esta suspensión a 50-60ºC con agitación intensa durante 1 h. Después de este tiempo, se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite, se separó la fase de tolueno y se extrajo la fase acuosa con tolueno (2 x 100 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en rotavapor a presión reducida, proporcionando el producto (1,3 g, 19%, HPLC 98%) en forma de un polvo blanco.

RMN-^{1}H (DMSO, 200 MHz): 1,75-1,93 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,73-2,83 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 1H), 3,40 (s, 4H), 3,98-4,13 (m, 1H), 4,28-4,35 (m, 0,5H), 4,51-4,97 (m, 2H), 5,27-5,34 (d, 0,5H, J= 15,45 Hz), 5,94-6,00 (d, 1H, J= 10,37 Hz), 6,77-6,86 (m, 1H), 7,15-7,26 (m, 1H), 8,10-8,15 (d, 1H, J= 8,99 Hz).

RMN-^{13}C (DMSO, 200 MHz): 34,02, 37,21, 37,32, 45,45, 49,33, 49,53, 56,05, 87,29, 100,20, 100,34, 100,77, 100,90, 114,55, 114,93, 115,08, 126,66, 130,83, 130,93, 143,12, 143,43, 143,64, 143,76, 144,29, 144,52, 162,39, 162,62, 194,77.

Etapa 5

1-Bromo-4a,5,9,10-tetrahidro-3-metoxiespiro[6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6,2'-[1,3]dioxolan]-11 (12H)carboxaldehído (5)

Se añadió una solución de ácido 4-toluenosulfónico (0,02 g, 0,116 mmol) en 1,2-propanodiol (1,13 ml) a una solución de 4 (1,084 g, 3,42 mmol) en tolueno (10 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 1 h mientras el agua se retiraba usando un aparato de Dean-Stark. Se añadió otra porción de ácido 4-toluenosulfónico (0,05 g) en 1,2-propanodiol (0,65 ml) y se continuó el calentamiento durante otras 5 h. Se controló el desarrollo de la reacción por HPLC y se encontró que la reacción se completaba después de este tiempo. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se extrajo con ácido acético (2 x 25 ml, al 10% en agua), hidrogenocarbonato de sodio (2 x 25 ml, al 10% en agua) y salmuera (1 x 25 ml). Se secó la solución de tolueno (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, dando un producto bruto (1,32 g) en forma de un aceite ámbar. Se cristalizó éste usando isopropanol y ligroína, dando el producto (0,92 g, 72%) en forma de cristales incoloros.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 0,74-2,66 (m, 10H), 2,98-4,86 (m, 8H), 5,44-5,74 (m, 1H), 6,34-6,39 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H).

(+/-)-8-Fluoronarwedina (6)

Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,21 ml, 2,3 mol de suspensión en THF) a la solución del producto 5 (0,91 g, 2,43 mmol) en THF seco (15 ml) a 0-5ºC bajo corriente continua de nitrógeno seco, y se agitó esta mezcla durante 1 h. Se añadió otra porción de hidruro de litio y aluminio (0,605 ml, 2,3 mmol de suspensión en THF) y se continuó la agitación durante 1 h adicional mientras la temperatura se elevaba lentamente hasta temperatura ambiente. Se controló el desarrollo de la reacción mediante HPLC y no se detectó material de partida después de ese tiempo. Se inactivó la mezcla de reacción con agua/THF 1:1 (20 ml) y se retiraron los productos volátiles a presión reducida. Se disolvió el resto en ácido clorhídrico 2 N (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se trató entonces la solución transparente con amoniaco a pH 12 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se trataron con carbón, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad, dando 720 mg del producto bruto en forma de un aceite marrón. La cromatografía sobre gel de sílice usando NH_{3} 7 N en MeOH:CH_{2}Cl_{2} 5:95 como disolventes proporcionó el producto (590 mg, rendimiento 80%, HPLC 97%) en forma de un aceite ámbar.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 1,77-1,84 (m, 1H), 2,09-2,24 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,60-2,71 (m, 1H), 2,98-3,11 (m, 3H), 3,64-3,72 (m, 4H), 4,03-4,11 (d, 1H, J= 15,65 Hz), 4,65 (s, 1H), 5,93-5,98 (d, 1H, J= 10,56 Hz), 6,40-6,46 (d, 1H, J= 11,34 Hz), 6,84-6,89 (m, 1H); RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 200 MHz): 33,41, 37,22, 43,18, 49,42, 49,46, 51,91, 51,99, 54,13, 56,20, 88,12, 99,99, 100,58, 114,98, 115,34, 127,31, 131,33, 131,43, 142,84, 143,51, 143,71, 144,11, 152,42, 157,18, 194,13.

(+/-)-8-Fluorogalantamina (7)

Se añadió gota a gota L-Selectride (1,50 ml, solución 1 M en THF) a la solución del producto 6 (500 mg, 1,64 mmol) en THF seco (30 ml) a -5 a 0ºC en atmósfera de nitrógeno seco, y se agitó esta mezcla a la misma temperatura durante 30 min. Se controló la reacción mediante HPLC y no se detectó material de partida después de ese momento. Se inactivó la reacción usando agua/THF 2:1 (50 ml) y se retiraron los disolventes a presión reducida. Se disolvió el resto en ácido clorhídrico 2 N (100 ml) y se mantuvo durante una noche en la nevera. Se lavó entonces la solución acuosa con dietiléter (2 x 30 ml) y se añadió amoniaco a pH 12. Se extrajo la fase acuosa usando acetato de etilo (3 x 100 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron, proporcionando el producto bruto (515 mg) en forma de un aceite transparente ligeramente amarillo, que se purificó mediante cromatografía sobre sílice usando MeOH:CH_{2}Cl_{2} 9:1, proporcionando el producto (0,46 g, 92%, HPLC > 99%) en forma de un polvo blanco.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,25 (s, 1H), 1,55-1,67 (m, 1H), 1,92-2,10 (m, 2H), 2,41 (s, 4H), 2,62-2,70 (m, 1H), 2,98-3,29 (m, 2H), 3,72-3,78 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,07-4,20 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 6,47-6,49 (d, 1H).

RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 400 MHz): 30,11 (C-5), 34,31 (C-9), 43,10 (N-CH_{3}), 49,21 (C-8a), 52,15 (C-10), 54,32 (OCH_{3}), 56,55 (C-12), 62,37 (C-6), 89,29 (C-4a), 99,86 (C-2), 100,16 (C-12a), 126,89 (C-12b), 134,25 (C-8), 134,30 (C-7), 142,09 (C-3a), 144,23 (C-3), 154,31 (C-1), 156,69 (C-1).

(-)-8-Fluorogalantamina

Se separaron los enantiómeros de (+/-)-8-fluorogalantamina usando cromatografía en columna preparativa quiral (Chiracel OD, 5 \mum, 5 x 50 cm, 80% de n-heptano/20% de i-PrOH), proporcionando dos isómeros que se convirtieron en las correspondientes sales bromhidrato. Se analizó la progresión y el resultado de esta separación quiral mediante HPLC quiral (Chiracel I OD-H, 80% de n-heptano + 0,1% de dietilamina/20% de i-PrOH). Se determinó la estructura cristalina de (-) 2-HBr, confirmando así las expectativas de que la (-)-8-fluorogalantamina tiene la misma configuración absoluta que la (-)-galantamina.

\newpage

Ejemplo 12

2-Propilpentanoato de galantamina (éster)

Se añaden (-)-galantamina (287 mg, 1 mmol), ácido 2-propilpentanoico (216 mg, 1,5 mmol), 4-dimetilaminopiridina (244 mg, 2 mmol) a CH_{2}Cl_{2} seco y se agita durante 5 min. Se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC, 2 ml de una solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}) por incrementos y se agitó la mezcla durante 20 h en atmósfera de argón. Después de la terminación de la reacción (como se determina mediante TLC, MeOH/CH_{2}Cl_{2} 10:90, visualización con ácido molibdatofosfórico), se filtró el precipitado usando Hyflo (=tierra de diatomeas) y se lavó el filtrado con NaHCO_{3} al 10% y agua. Se evaporó la fase orgánica y se purificó el producto bruto obtenido mediante cromatografía preparativa usando un gradiente de 0 a 8% de metanol y cloruro de metileno con detección UV. Se aisló el producto puro mediante evaporación de las fracciones apropiadas en forma de un sólido blanco.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,84 (6H, m); 1,28 (6H, m); 1,57 (3H, m); 2,20 (6H, m); 2,52 (1H, m); 3,11 (1H, m); 3,42 (1H, m); 3,79 (4H, m); 4,28 (1H, m); 4,56 (1H, m); 5,31 (1H, m); 5,91 (1H, m); 6,32 (1H, m); 6,59 (2H, c).

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Se prepararon los siguientes ejemplos siguiendo el mismo procedimiento:

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34

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(Tabla pasa a página siguiente)

35

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Ejemplo 20

Éster N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-(4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef][2]benzazepin-6-ílico de L-fenilalanina

Se añaden N-Boc-fenilalanina (400 mg, 1,5 mml) y trifenilfosfina (340 mg, 1,3 mmol) a una solución de (-)-galantamina (287 mg, 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (30 ml) con agitación magnética, seguido de la adición gota a gota de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (270 mg, 1,34 mmol) a la mezcla de reacción a -10ºC. Se agitó la reacción durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Después de la terminación de la reacción (TLC-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (10:90)), se filtró la mezcla de reacción y se lavó el filtrado con NaHCO_{3} al 10% y agua. Se evaporó la fase orgánica y se purificó el producto bruto obtenido mediante cromatografía preparativa usando un gradiente de 0 a 8% de metanol y cloruro de metileno con detección UV. A partir de las fracciones que contienen los productos puros, se aislaron éstos mediante evaporación de los disolventes. Este procedimiento da como resultado la inversión de la configuración del oxígeno en posición 6.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 1,35 (9H, s); 1,60 (1H, m); 2,05 (2H, m); 2,36 (3H, s); 2,59 (1H, m); 2,90 (2H, m); 3,30 (2H, m); 3,58 (3H, s); 3,65 (2H, m); 4,08 (1H, m); 4,42 (1H, m); 5,23 (1H, m); 5,79 (1H, m); 6,28 (1H, m); 6,54 (2H, m); 7,13 (5H, m).

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Ejemplo 21

Éster (4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ílico de L-fenilalanina

Se preparó éster (4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ílico de L-fenilalanina a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 20 mediante desprotección de Boc usando ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, seguido del procesamiento habitual y dando como resultado el producto en forma de un polvo blanco.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 1,82 (2H, m); 2,05 (2H, m); 2,36 (3H, s); 2,59 (1H, m); 2,90 (2H, m); 3,30 (2H, m); 3,58 (3H, s); 3,65 (2H, m); 4,08 (1H, m); 4,42 (1H, m); 5,23 (1H, m); 5,79 (1H, m); 6,28 (1H, m); 6,54 (2H, m); 7,13 (5H, m).

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Ejemplo 22

Éster (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ílico de L-tirosina

Se preparó éster (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ílico de L-tirosina a partir del compuesto del ejemplo 13 usando el mismo procedimiento de desprotección que en el ejemplo 21.

RMN-^{1}H (CDCl_{6}) 1,68 (2H, m); 1,96 (2H, m); 2,32 (3H, s); 2,56 (1H, m); 3,01 (2H, m); 3,30 (2H, m); 3,78 (3H, s); 3,65 (2H, m); 4,08 (1H, m); 4,42 (1H, m); 5,23 (1H, m); 5,79 (2H, m); 6,28 (1H, m); 6,51 (2H, m); 7,13 (4H, dd).

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Ejemplo 23

Clorhidrato de éster (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ílico de L-histidina

Se preparó clorhidrato de éster (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ílico de L-histidina a partir del compuesto del ejemplo 14 usando HCl en acetato de etilo para la desprotección, y dio como resultado el aislamiento del producto en forma del clorhidrato.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 2,34 (2H, m); 2,54 (4H, m); 2,78 (1H, m); 3,21 (4H, m); 3,79 (5H, m); 4,58 (2H, m); 5,41 (1H, m); 6,18 (1H, m); 6,48 (1H, m); 6,65 (2H, c); 7,38 (2H, m).

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Ejemplo 24

Hidrogenosulfato de (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol, (éster)

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36

Se añadió ácido clorosulfónico (0,16 g, 1,39 mmol) a piridina seca (1 ml) precalentada a 70-80ºC y se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de galantamina (0,20 g, 0,70 mmol) en piridina seca (1 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente con la formación de un precipitado. Se añadió MeOH/H_{2}O 1:1 (5 ml) y se agitó la solución transparente resultante durante 30 min adicionales. Se evaporaron en rotavapor los productos volátiles y se añadió otra porción de MeOH (5 ml). Se filtró el precipitado fino resultante, dando 0,21 g (rendimiento 82%, HPLC > 99%) del producto en forma de un polvo blanco.

IR: 1700,59, 1652,92, 1623,93, 1617,01, 1510,15, 1475,31, 1443,53, 1299,82, 1282,40, 1266,98, 1242,70, 1217,83, 1197,48, 1155,3, 1092,40, 1070,97, 1053,15, 1023,70, 1007,21, 984,45.

Claims

1. Compuesto con permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) mejorada en comparación con la galantamina que tiene la fórmula (III)

37

R1:

R11 junto con R10 forma un derivado de prolina o hidroxiprolina o es H

R2: H, R7 u O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,

R3: H, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CN, CH_{3}

R4: H o CH_{3}

R5: Si R4= H, entonces R5 es un par de electrones;

2. Compuesto con permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) mejorada en comparación con la galantamina, seleccionado del grupo constituido por los siguientes compuestos que tienen los números 26, 38, 40, 41, 43, 45, 51, 60, 61, 64, 66, 67, 95, 105 y 108:

38

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390

40

41

42

3. Compuesto como se define en las reivindicaciones 1 ó 2 para uso como un profármaco o medicamento.

4. Uso de un compuesto con permeabilidad de la BHE mejorada en comparación con la galantamina que tiene la fórmula (III)

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R1:

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R11 junto con R10 forma un derivado de prolina o hidroxiprolina o es H

R2: H, R7 u O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,

R3: H, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CN, CH_{3}

R4: H o CH_{3}

R5: Si R4= H, entonces R5 es un par de electrones;

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5. Uso de un compuesto con permeabilidad de la BHE mejorada en comparación con la galantamina, seleccionado del grupo constituido por los siguientes compuestos que tienen los números 26, 38, 40, 41, 43, 45, 51, 60, 61, 64, 66, 67, 95, 105 y 108 para la preparación de un profármaco o medicamento para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o psiquiátrica o neurológica asociada a un déficit colinérgico:

44

440

45

46

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6. Composición farmacéutica que comprende un derivado según las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 6 ó 7 para uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o psiquiátricas o neurológicas asociadas a un déficit colinérgico.

9. Uso de las reivindicaciones 4 ó 5 o composiciones farmacéuticas de las reivindicaciones 6 a 8, en los que la enfermedad se selecciona de enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, otros tipos de demencia, esquizofrenia, epilepsia, apoplejía, poliomielitis, neuritis, miopatía, deficiencias de oxígeno y nutrientes en el cerebro después de hipoxia, anoxia, asfixia, paro cardiaco, síndrome de fatiga crónica, diversos tipos de envenenamiento, anestesia, particularmente anestesia neuroléptica, trastornos de la médula ósea, inflamación, particularmente trastornos inflamatorios centrales, delirio postoperatorio y/o delirio postoperatorio subsindrómico, dolor neuropático, consecuencias del abuso de alcohol, drogas y fármacos, ansias adictivas de alcohol y nicotina y consecuencias de radioterapia.

10. Composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que la enfermedad se selecciona de enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, otros tipos de demencia, esquizofrenia, epilepsia, apoplejía, poliomielitis, neuritis, miopatía, deficiencias de oxígeno y nutrientes en el cerebro después de hipoxia, anoxia, asfixia, paro cardiaco, síndrome de fatiga crónica, diversos tipos de envenenamiento, anestesia, particularmente anestesia neuroléptica, trastornos de la médula ósea, inflamación, particularmente trastornos inflamatorios centrales, delirio postoperatorio y/o delirio postoperatorio subsindrómico, dolor neuropático, consecuencias del abuso de alcohol y fármacos, ansias adictivas de alcohol y nicotina y consecuencias de radioterapia.