ES2349188T3 - Procedimiento para la preparación de polimixina b utilizando (paeni) bacillus polymyxa. - Google Patents

Procedimiento para la preparación de polimixina b utilizando (paeni) bacillus polymyxa. Download PDF

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Ludmila Kovacova
Katarina Vrublova
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    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione

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Abstract

Procedimiento para el cultivo de la cepa de producción Bacillus polymyxa caracterizado porque el cultivo es realizado a la temperatura de 28ºC en fermentador con agitación y aireación del caldo de fermentación, manteniendo el pH durante el cultivo a un rango de 5,3­5,6, la concentración de glucosa se mantiene en un rango de 0,5 a 2,5 g/l por solución de glucosa, la concentración de iones de amoniaco se mantiene en un rango de 0,3 a 0,6 g/l y la concentración de polimixina B en un rango de 1,8 a 2,8 g por 1 l de filtrado de fermentación durante un tiempo de 44 a 56 horas de cultivo medido por el método HPLC.

Description

5 Sector técnico
La invención se refiere a un procedimiento de
fermentación con la cepa de producción Bacillus polymyxa
que produce polimixina B.
10 Antecedentes técnicos Las polimixinas pertenecen a los antibióticos de polipéptidos cíclicos. Las primeras indicaciones con respecto a la polimixina como antibiótico proceden de los años cincuenta del siglo pasado. Se han dividido las
15 polimixinas en A, B, C, D, E, F, M, S y T. La polimixina B representa una mezcla de las polimixinas B1, B2, B3 y B1I. La composición de polimixinas indicadas en lo anterior y la representación de unidades de aminoácidos y ácidos grasos son los siguientes:
Antibiótico
LTreonina LLeucina DFenilalanina LDBA Ácido graso
Polimixina B1
2 1 1 6 MOA
Polimixina B2
2 1 1 6 MHA
Polimixina B3
2 1 1 6 Octanoilo
DBA 2,4diaminobutirato MOA 6metiloctanoilo MHA 6metilheptanoilo
La polimixina B es un antibiótico para objetivos
humanos efectivo contra bastones Gram negativos,
especialmente Shigella, Salmonella, Escherichia y
Klebsiella. No es eficaz para Proteus, Providentia, Bacterioides y Serratia y generalmente para hongos y bacterias Gram positivas. No es absorbido por digestión, es absorbido muy débilmente por los tejidos, no penetra en las células y es eliminado por el riñón. Microorganismo de producción: Bacillus polymyxa
Las patentes publicadas relativas al sector de la fermentación de polimixina B que utiliza la cepa Bacillus polymyxa son las siguientes:
1. Patente US 2.595.605
Es esta patente se describe una composición de un medio de fermentación. La adición de harina de maíz aumenta la producción de antibiótico de 1200 IU/ml a 1800 2000 IU/ml durante 88 horas de cultivo, lo que es igual a una concentración de polimixina de 0,251 g/l, medida por HPLC. No se menciona el tipo de polimixina del que se trataba.
2. Patente US 2.571.104
En esta patente se describe la influencia de mutagénesis por luz UV en células de la cepa de producción, de manera que se aísla con una producción 5 veces superior de polimixina en comparación con cepas parentales. Este aislado tiene como nombre Bacillus polymyxa NRRL B719, es estable, se mantiene su característica de producción hasta
la
generación 40, se utiliza las siguientes fuentes de
carbono:
glucosa, xilosa, almidón, como fuente de
aminoácidos
es adecuado el licor de maíz, harina de
cacahuetes, harina de soja, extracto de levadura y maíz
molido. En la patente se describe una forma de un lote
alimentado de medio de fermentación con 72 horas de cultivo. El rendimiento de producción de la polimixina es de 1000 IU/ml después de 116 horas de cultivo, lo que es igual a una concentración de 0,125 g/l.
3. Patente US 2.602.041
Esta patente describe un proceso de aislamiento mejorado y de exterminio de células de la cepa de producción utilizando una solución al 0,4% de cloroformo.
De acuerdo con la búsqueda de patente se ha encontrado una patente rusa relativa a un procedimiento de fermentación de polimixina M y patentes japonesas relativas a fermentaciones de polimixina F, T1, S1.
Características de la invención
La invención se refiere a un procedimiento de fermentación para conseguir la producción del antibiótico polimixina B en una concentración de 2,8 g/l en un fermentador de laboratorio con un volumen de 80 l.
La cepa de producción Bacillus polymyxa se reproduce en cultivo inclinado de agar, cuya fuente principal de aminoácidos es la harina de soja. La suspensión bacteriana de la cepa de producción inoculada a platos Petri con agar es cultivada en termostato a 28ºC de 68 a 72 horas. La fermentación a escala de laboratorio se realiza en un agitador rotativo con agitación a 240 rpm y temperatura de 28ºC. Los mejores aislados alcanzan una producción aproximada de 1,8 g polimixina B/1 de filtrado a partir del
caldo de fermentación, medido por el método de HPLC después
de 30 horas de cultivo con representación adecuada de unidades de polimixina y con menor producto desconocido hasta 3%.
El inóculo con un volumen de 1 a 10% con respecto al medio de fermentación es cultivado en un fermentador de inoculación. El medio de inoculación, cuya composición debe ser igual al medio de producción, es inoculado de 0,05% a 1% de suspensión bacteriana preparada sobre un medio inclinado de agar. El proceso de cultivo se lleva a cabo en el condiciones asépticas de 18 a 24 horas a presión de 40 a 50 kPa, aireación de 0,4 a 1 vvm y agitación intensa. Un inóculo satisfactorio se caracteriza por pH en un rango de 5,2 a 6,5, dependiendo del caldo utilizado, con bastones
cortos
de la cepa de producción, aumentado de forma
exponencial
de la curva de crecimiento.
El
inóculo vegetativo es sembrado en un medio de
producción estéril en volumen de 1 a 10%. Las condiciones de fermentación de la polimixina en el fermentado de producción son las siguientes: presión de 40 a 70 kPa, aireación de 0,5 a 0,8 vvm, regulación de pH en un rango de 5,2 a 5,6 mediante solución de hidróxido amónico, mantenimiento de la concentración de glucosa en un rango de 0,5 a 2,5 g/l por alimentación continua de una solución de glucosa (60%), mantenimiento de la concentración de iones de amonio en un rango de 0,3 a 0,6 g/l por alimentación de una solución de sulfato amónico (20%), en caso de formación de espuma, alimentación de agente antiespumante vegetal o
sintético. El conjunto del proceso de fermentación funciona
en condiciones asépticas. La concentración de oxígeno disuelto se mantiene por encima de 30% durante la fermentación. La fuente de aminoácidos en el medio de fermentación son harina de soja en una concentración de 0,5 a 2,0%, harina de trigo en un rango de 0,5 a 5%, salvado de trigo en una concentración de 5 a 15 g/l, licor de maíz de 0,2 a 2,5%, otros ingredientes son glucosa en una concentración de 0,5 a 5%, sulfato amónico de 0,1 a 1%, dihidrofosfato potásico de 0,01 a 0,1%, sulfato magnésico heptahidratado de 0,01% a 0,1%, sulfato de hierro heptahidratado de 0,001 a 0,01%, microelementos y vitamina B en concentraciones mínimas. La fermentación se termina después de un agudo incremento del oxígeno disuelto e interrumpiendo la utilización de glucosa.
El procedimiento registrado del procedo de fermentación con la cepa de producción Bacillus polymyxa en volúmenes a escala media hasta 35 l de caldo de fermentación acostumbra a requerir de 40 a 55 horas. El rendimiento de polimixina conseguido en el filtrado de caldo de fermentación se encuentra en un rango de 1,8 a 2,8 g de polimixina/l de filtrado medido por el método de HPLC. Esta tecnología de fermentación, la composición de los medios de fermentación y el rendimiento de polimixina no se han registrado todavía en la invención.
Descripción de la cepa: Bacillus polymyxa
Morfología: bastones esporulados gram positivos
pH óptimo de cultivo: de 5 a 7
Utilización de fuente de carbono: utilización harina de soja, harina de trigo, salvado de trigo, licor de maíz.
Temperatura óptima de cultivo: 28 ± 1°C
Representación de las polimixinas: B1, B1 I, B2, B3
Ejemplos de realizaciones
Ejemplo 1
El inóculo vegetativo es cultivado en fermentadores de laboratorio de 30 l durante un tiempo comprendido entre 18 y 20 horas a una temperatura de 28ºC, agitación de 200 a 300 rpm en caldo del inóculo con la siguiente composición: licor de maíz líquido 20 g/l, glucosa 50 g/l, sulfato amónico 4 g/l, carbonato cálcico 3 g/l, cloruro de sodio 1 g/l, el pH del caldo es ajustado antes de la esterilización entre 6,8 y 7,0. El inóculo es sembrado con 0,1% de suspensión bacteriana de la cepa de producción Bacillus polymyxa preparada en agar en cultivo inclinado. La fermentación de polimixina en fermentador de laboratorio con un volumen de trabajo de 35 l de caldo de fermentación tuvo lugar con la siguiente composición: harina de trigo 12 g/l, harina de soja 12 g/l, glucosa 15 g/l, sulfato amónico 3 g/l, fosfato monopotásico 0,3 g/l, carbonato cálcico 1 g/l, el pH es ajustado antes de esterilización de 6,8 a 7,0. El caldo de fermentación es inoculado con 4% de inóculo vegetativo y cultivado a 28ºC con aireación de 21 a 28 l, presión de 40 a 60 kPa. La intensidad de agitación durante la fermentación es regulada de manera que tenga saturación de oxígeno disuelto en caldo, como mínimo, de 60%. El cultivo se alimenta con solución de glucosa a partir de 22 horas de cultivo y se mantiene en concentración de glucosa de 1,5 a 2,5 g/l y con solución de sulfato amónico para mantener los iones de amonio de 0,3 a 0,5 g/l. Cuando el pH del caldo disminuye a 5,2 se añade hidróxido amónico para mantener el pH en un rango de 5,2 a 5,6. El caldo de fermentación es antiespumoso por acción de aceite vegetal y un agente antiespumoso sintético. En estas condiciones, la cepa de producción Bacillus polymyxa alcanzó un rendimiento de 2,3 g de polimixina por 1 l de filtrado de caldo de fermentación.
satisfactoria de glucosa
Utilización
de aminoácidos de fuentes orgánicas:
Ejemplo 2
El inóculo vegetativo es cultivado en fermentadores de laboratorio de 30 l durante 20 horas en caldo de inoculación con la siguiente composición: licor de maíz líquido 20 g/l, glucosa 20 g/l, sulfato amónico 4 g/l, carbonato cálcico 3 g/l, cloruro de sodio 1 g/l, en las mismas condiciones que en el ejemplo 1.
La fermentación de polimixina se desarrolla en un fermentador de laboratorio con un volumen de trabajo de 35 l de caldo de fermentación con la siguiente composición: harina de trigo 40 g/l, salvado de trigo 10 g/l, glucosa 15 g/l, sulfato amónico 4 g/l, fosfato monopotásico 0,3 g/l, carbonato cálcico 3 g/l, pH del caldo ajustado antes de
esterilización a un valor comprendido entre 6,8 a 7,0. El
caldo de fermentación es inoculado con 4% de inóculo vegetativo y cultivado a 28ºC y cultivado en las mismas
condiciones
que en el ejemplo 1. En estas condiciones, la
producción
de Bacillus polymyxa alcanzó un rendimiento de
2,4
g de polimixina B por 1 l de filtrado de caldo de
fermentación.
Ejemplo 3
El inóculo vegetativo es preparado en dos etapas. El caldo de inoculación en ambas etapas tiene la siguiente composición: licor de maíz, sulfato amónico, carbonato cálcico y glucosa, pH del caldo ajustado antes de esterilización a 6,8 – 7,0. En primer lugar, el inóculo es sembrado con 1,0% de suspensión bacteriana de la cepa de producción Bacillus polymyxa preparada en agar en cultivo inclinado. Se cultiva en un matraz Erlenmeyer con agitador rotativo a una temperatura de 28ºC y velocidad de agitación de 240 rpm durante 14 a 18 horas. El inóculo vegetativo en una cantidad de 0,1% es sembrado en segunda etapa y cultivado en fermentador de laboratorio de 14 a 18 horas. El inóculo vegetativo en una cantidad de 4% es sembrado en caldo de fermentación con la siguiente composición: harina de trigo 12 g/l, harina de soja 12 g/l, glucosa 15 g/l, sulfato amónico 3 g/l, fosfato monopotásico 0,3 g/l, carbonato cálcico 1 g/l, pH del caldo ajustado antes de esterilización de 6,8 a 7,0. La fermentación en un volumen de trabajo de 35 l requiere de 44 a 54 horas en las mismas condiciones que en los ejemplos 1 y 2. La fermentación se
interrumpe cuando se detiene la utilización de glucosa, se
interrumpe la biosíntesis de polimixina B y la concentración de oxígeno disuelto en el caldo de fermentación aumenta con rapidez. En estas condiciones, la cepa de producción Bacillus polymyxa alcanza un rendimiento
5 de 2,8 g de polimixina B por 1 de filtrado de caldo de fermentación
Aplicabilidad industrial La cepa de producción Bacillus polymyxa produce
10 antibiótico polimixina B durante la fermentación en producción industrial en concentraciones de 1,8 a 2,8 g por l de filtrado del caldo de fermentación.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Procedimiento para el cultivo de la cepa de producción Bacillus polymyxa caracterizado porque el cultivo es realizado a la temperatura de 28ºC en fermentador con agitación y aireación del caldo de fermentación, manteniendo el pH durante el cultivo a un rango de 5,35,6, la concentración de glucosa se mantiene en un rango de 0,5 a 2,5 g/l por solución de glucosa, la concentración de iones de amoniaco se mantiene en un rango de 0,3 a 0,6 g/l y la concentración de polimixina B en un rango de 1,8 a 2,8 g por 1 l de filtrado de fermentación durante un tiempo de 44 a 56 horas de cultivo medido por el método HPLC.
  2. 2.
    Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado porque el cultivo es realizado en caldo de fermentación con concentración inicial de fosfato en un rango de 50 a 80 g/l.
  3. 3.
    Procedimiento, según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el cultivo es realizado en caldo de fermentación con concentración inicial de glucosa comprendida entre 10 y 20 g/l.
  4. 4.
    Procedimiento, según las reivindicaciones 1, 2 y 3, caracterizado porque el cultivo es realizado en caldo de fermentación con concentración inicial de iones amoniaco en un rango de 0,5 a 1,5 g/l.
  5. 5.
    Procedimiento, según las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4, caracterizado porque durante la fermentación, el pH se mantiene por una solución de hidróxido amónico.
  6. 6.
    Procedimiento, según las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 y 5, caracterizado porque el caldo de fermentación es sembrado con inóculo vegetativo en un rango de 1 a 10% del volumen del caldo de fermentación.
    5 7. Procedimiento, según las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 y 6, caracterizado porque durante la fermentación la intensidad de agitación es regulada para tener una saturación del oxígeno disuelto en el caldo, como mínimo, de 60%.
    10 8. Procedimiento, según las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, y 7, caracterizado porque el inóculo es sembrado con suspensión bacteriana en una cantidad de 0,05 a 1% de volumen de caldo de inoculación.
  7. 9. Procedimiento, según las reivindicaciones 1, 2, 3,
    15 4, 5, 6, 7 y 8, caracterizado porque el inóculo es cultivado en un procedimiento de 1 ó 2 etapas.
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