ES2350687T3 - Composiciones de inmunopotenciación. - Google Patents

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Shiro Shibayama
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Abstract

Utilización de un anticuerpo anti-PD-1 que inhibe la señal inmunosupresora de PD-1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

Description

CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a una inmunopotenciación caracterizada por la inhibición de las señales inmunosupresoras inducidas por PD-1, PD-L1, o PDL2, a composiciones para el tratamiento del cáncer o de infecciones y a terapias que utilizan las mismas.
Más específicamente, la presente invención se refiere a la utilización de un anticuerpo anti-PD-1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. ANTECEDENTES
Las inmunoterapias pueden reducir las reacciones colaterales que no pueden ser evitadas fácilmente en la mayoría de las quimioterapias, y se espera que sean terapias con una especificidad extremadamente elevada. Las inmunoterapias pueden ser llevadas a cabo con el fin de recuperar la calidad de vida ("QOL") de los pacientes mediante la activación de la reacción inmune que tiene originalmente el ser humano por un método extrínseco y la subrogación de una parte de la carga por la medicación.
La inmunopotenciación puede ser llevada a cabo por métodos de activación de la reacción inmune de los linfocitos T; se dice que podría ser necesaria para la activación de las células T no sólo la estimulación a través de los receptores antigénicos (TCR) sino también una inducción estimulante adicional a través de grupos moleculares estimuladores conjugados (por ejemplo, CD28). Sin embargo, se ha descrito que como grupos moleculares con estructuras homólogas a las de los grupos moleculares estimuladores conjugados, se han descubierto recientemente CTLA-4 y CD-1 y producen señales que suprimen las señales de los receptores antigénicos (TCR). Se cree que un método para activar las células T sería un medio eficaz para suprimir la función de esas moléculas de control conjugadas.
PD-1 fue clonado como una proteína de membrana de tipo I de 55 kD perteneciente a una familia de inmunoglobulinas (The EMBO Journal (1992), vol. 11, número 11, p. 3887-3895, JP5336973, JP7291996). El ADNc del PD-1 humano está compuesto por la secuencia de bases mostrada en EMBUGenBank Nº de Acceso NM_005018 y el ADNc del PD-1 de ratón está compuesto por la secuencia de bases mostrada en el Nº de Acceso X67914 y su expresión se observa cuando las células del timo se diferencian desde células CD4-CD8-a células CD4+CD8+ (International Immunology (1996), vol. 18, número 5, p. 773-780, Journal of Experimental Medicine (2000), vol. 191, número 5, p. 891898). Se ha descrito que la expresión de PD-1 en la periferia se observa en células mieloides, incluyendo células T o linfocitos B activados por la estimulación procedente de los receptores antigénicos, o en macrófagos activados (International Immunology (1996), vol. 18, número 5, p. 765-772).
En un dominio intracelular de PD-1, hay motivos ITIM (Motivo Inhibidor del Inmunorreceptor basado en Tirosina) que podría pensarse que es un dominio represor de la reacción inmune. Debido a que ratones deficientes en PD-1 desarrollan enfermedades autoinmunes similares al lupus tales como nefritis glomerular y artritis (para el fondo genético de C57BL/6) (Internacional Immunology (1998), vol. 10, número 10, p. 1563-1572, Immunity (1999), vol. 11, número 2, p-141-151) y una enfermedad similar a la cardiomiopatía dilatada (para el fondo genético BALB/c) (Science (2001), vol. 291, número 5502, p. 319-332), se ha sugerido que PD-1 podría ser un factor de control del desarrollo de enfermedades autoinmunes, especialmente de la autotolerancia periférica.
El PD-L1 (el ADNc del PD-L1 humano está compuesto por la secuencia de bases mostrada en EMBUGenBank Nº de Acceso AF233516 y el ADNc del PD-L1 de ratón está compuesto por la secuencia de bases mostrada por NM_021893) que es un ligando de PD-1 se expresa en las denominadas células presentadoras de antígeno tales como monocitos activados y células dendríticas (Journal of Experimental Medicine (2000), vol. 19, número 7, p. 10271034). Estas células presentan moléculas de interacción que inducen una variedad de señales inmunoinductoras para los linfocitos T, y PD-L1 es una de estas moléculas que inducen la señal inhibidora por PD-1. Se ha revelado que la estimulación por el ligando PD-L1 suprime la activación (proliferación celular e inducción de la producción de varias citoquinas) de linfocitos T que expresan PD-1. La expresión de PD-L1 ha sido confirmada no sólo en células inmunocompetentes sino también en ciertos tipos de líneas celulares tumorales (líneas celulares derivadas de leucemia monocítica, líneas celulares derivadas de mastocitos, líneas celulares derivadas de carcinomas hepáticos, líneas celulares derivadas de neuroblastos y líneas celulares derivadas de carcinomas de mama) (Nature Immunology (2001), vol. 2, número 3, p. 261-267).
Aunque se ha identificado PD-L2 (el ADNc del PD-L2 humano está compuesto por la secuencia de bases mostrada por EMBUGenBank Nº de Acceso NM_025239 y el ADNc del PD-L2 de ratón está compuesto por la secuencia de bases mostrada por NM_021896) como un segundo ligando de PD-1, se ha informado que la expresión y la función son casi las mismas que las de PD-L1 (Nature Immunology (2001), vol. 2, número 3, p. 261-267).
Se ha pensado que las señales inhibidoras procedentes de las moléculas supresoras conjugadas representadas por PD-1 podrían controlar la reacción inmune anormal hacia los autoantígenos y la tolerancia inmunológica en la generación o en la maduración de los linfocitos mediante un mecanismo que controla apropiadamente las señales positivas con los receptores antigénicos (TCR) y las moléculas estimuladoras conjugadas. Se ha pensado que un cierto tipo de tumores y virus podrían utilizar esas moléculas supresoras conjugadas para interceptar la activación y la proliferación de las células T y debilitar la reacción inmune del huésped hacia sí mismo mediante un mecanismo directo o indirecto (Cell (1992), vol. 71, número 7, p. 1093-1102, Science (1993), vol. 259, número 5093, p. 368-370). Se ha pensado que esas moléculas supresoras conjugadas podrían haber causado el deterioro de las células T como parte de la enfermedad que se cree que se origina por el deterioro de las células T.
WO 01/14557 (Dana-Farber Cancer Institute, Inc.; Genetics Institute, Inc.) describe la producción de un anticuerpo anti-PD-1 que inhibe la interacción entre PD-L1 (denominado en la misma B7-4) y PD-1, y discute también que PD-1 puede estar implicado en la inmunoevasión por los tumores. Sin embargo, dicha publicación no demuestra ni sugiere explícitamente la eficacia de dicho anticuerpo contra tumores in vivo. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un problema de la presente invención es proporcionar composiciones para activar la inmunidad mediante la inhibición de las señales inhibidores de PD-1, PD-L1 o PD-L2 y composiciones para el tratamiento del cáncer o de infecciones a través de este mecanismo.
Los presentes inventores pusieron su atención en PD-1, PD-L1 o PD-L2 como una nueva diana en el tratamiento del cáncer o de las infecciones y encontraron que sustancias que inhibían las señales inhibidoras de PD-1, PD-L1 o PD-L2 inhibían la proliferación del cáncer a través de un mecanismo de recuperación y activación de la función inmune. Además, encontraron que la señal de PD-1, concretamente la interacción de PD-1 y PD-L1 o de PD-1 y PD-L2, participaba en la exclusión de virus infecciosos. De acuerdo con estos hechos, encontraron que las sustancias que podían inhibir las señales inhibidoras de PD-1, PD-L1 o PD-L2 tenían un potencial terapéutico para el cáncer o las infecciones y completaron la presente invención.
Esto es, la presente invención se refiere a
1.
La utilización de un anticuerpo anti-PD-1 que inhibe la señal inmunosupresora de PD-1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
2.
La utilización de acuerdo con el punto 1, en la que el anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo anti-PD1 humano.
PD-1, PD-L1 o PD-L2 para ser utilizados de acuerdo con la presente invención incluyen aquellos derivados de mamíferos, por ejemplo de ratón, rata, hámster, cobaya, perro, cerdo, simio o primate, incluyendo humanos. Son adecuados para ser PD-L1, PD-1 y PD-L2 humanos, respectivamente.
La señal inmunosupresora de PD-1, PD-L1 o PDL2 en la presente invención está compuesta al menos por la interacción de PD-1 y PD-L1 o de PD-1 y PD-L2 y por la generación de señales intracelulares por PD-1. La producción de los propios PD-1, PD-L1 o de PD-L2 está incluida en las mismas.
La señal inmunosupresora de PD-1, PD-L1 o PDL2 de la presente invención es inhibida por la inhibición directa o indirecta de la interacción de PD-L1 o PD-1 y PD-L2 o de la generación de señales intracelulares por PD-1. Una sustancia que se una selectivamente a PD-1, PDL1 o PD-L2, respectivamente, se incluye como una sustancia con esas actividades inhibidoras. Un anticuerpo antiPD-1 que inhiba la señal inmunosupresora de PD-1 es considerado como una sustancia excelente en cuanto a especi
ficidad.
Las señales inmunosupresoras son inhibidas mediante la inhibición de la producción de los propios PD-1, PD-L1 o PD-L2.
Como anticuerpo hacia PD-1, todos los anticuerpos derivados de humano, ratón, rata, conejo o cabra que puedan inhibir las señales inmunosupresoras producidas por PD-1, anticuerpos policlonales o monoclonales, anticuerpos completos o acortados (por ejemplo, los fragmentos F(ab')2, Fab', Fab o Fv), anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados o anticuerpos completamente humanizados, serán aceptables.
Tales anticuerpos pueden ser producidos utilizando una proteína parcial de la región extracelular de PD-1 como antígeno de acuerdo con métodos bien conocidos de producción de anticuerpos o de antisueros. La proteína parcial de la región extracelular puede ser preparada mediante técnicas bien conocidas de expresión y purificación de proteínas.
Los anticuerpos policlonales pueden ser producidos de acuerdo con métodos bien conocidos. Por ejemplo, pueden ser producidos mediante separación y purificación del anticuerpo obtenido tras la inmunización de un animal adecuado con una mezcla de un antígeno y una proteína transportadora, recogiéndose del animal inmunizado un anticuerpo hacia el antígeno. Como tal animal pueden mencionarse de manera general el ratón, la rata, el carnero, la cabra, el conejo y el cobayo. Con el fin de mejorar la productividad del anticuerpo, puede administrarse junto con el antígeno adyuvante completo de Freund o adyuvante incompleto de Freund. La administración se lleva a cabo normalmente una vez cada dos semanas, de 3 a 10 veces en total aproximadamente. El anticuerpo policlonal puede ser recogido de la sangre y del fluido peritoneal del animal inmunizado, etc., mediante el método anterior. La medida del título del anticuerpo policlonal en el antisuero puede ser llevada a cabo mediante ELISA. La separación y la purificación del anticuerpo policlonal pueden ser llevadas a cabo mediante técnicas de purificación que utilizan adsorbentes activos tales como una fase sólida que se une al antígeno, proteína A o proteína G, etc., desplazamiento salino, precipitación con alcohol, precipitación isoeléctrica, electroforesis, adsorción y desorción con un intercambiador iónico, ultracentrifugación, o separación y purificación de inmunoglobulinas mediante una técnica tal como filtración en gel, etc.
Como preparación del anticuerpo, es más adecuado el anticuerpo monoclonal o el modificador.
Las células productoras de anticuerpos monoclonales pueden ser preparadas como hibridomas con el fin de que sea posible subcultivar aquéllos que produzcan el anticuerpo monoclonal mediante la selección del individuo cuyo título de anticuerpos es confirmado en animales inmunizados con el antígeno, recogiendo el bazo o el nódulo linfático los días 2-5 después de la inmunización final y fusionando las células productoras de anticuerpo incluidas en los mismos con células de mieloma homogéneas
o heterozoicas. El propio antígeno o el antígeno con el vehículo y el diluyente administrado a la parte en la cual es posible la producción de anticuerpos. Para mejorar la productividad de anticuerpos, puede administrarse con el antígeno adyuvante completo de Freund o adyuvante incompleto de Freund. De acuerdo con el método denominado "inmunización con ADN", los animales son inmunizados. Este método es un método que utiliza un fenómeno en el cual vectores que expresan el antígeno son introducidos en la parte y son recogidos por los miocitos en el proceso de reparación tisular y expresan la proteína antigénica (Nature Immunology (2001), vol. 2, número 3, p. 261267) después de tratar con cardiotoxina el músculo tibial anterior de la pata trasera del animal inmune.
Como animal inmune puede ser utilizado el ratón, la rata, el carnero, la cabra, el conejo o el cobayo, siendo idóneos el ratón y la rata. La operación de fusión puede ser realizada mediante el método (Nature (1975), vol. 256, número 5517, p. 495-497) de Kohler y Milstein y se utilizan como acelerantes de la fusión polietilén glicol (PEG) y virus Sendai, etc. Como células de mieloma, pueden utilizarse células de mielomas tales como P3U1, NS1, SP2/0 y AP1, utilizándose normalmente a menudo P3U1. Las células productoras de anticuerpos monoclonales pueden ser seleccionadas mediante detección por un ELISA, etc., llevado a cabo añadiendo sobrenadantes del cultivo de los hibridomas a una fase sólida en la cual se han adsorbido las proteínas antigénicas directamente o quizá con un transportador. El título de anticuerpos en el sobrenadante del cultivo de los hibridomas puede ser medido mediante ELISA. La separación y la purificación del anticuerpo monoclonal pueden ser llevadas a cabo de acuerdo con métodos de separación y purificación similares a los de la separación y purificación de inmunoglobulinas para los anticuerpos policlonales anteriores. Concretamente, hay un anticuerpo anti-PD-L1 de ratón producido por hibridomas identificados con el Número del International Trust FERM BP-8396 o un anticuerpo anti-PD1 humano producido por un hibridoma identificado con el Número del International Trust FERM BP-8392.
Los hibridomas identificados por el International Trust con el Número FERM BP-8392 han sido depositados con el Número del Trust FERM P-19162 en el National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, International Patent Organism Depositary en Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, Japón (código ZIP 305-8566) el 19 de Diciembre de 2002, y han sido transferidos al Depósito Internacional el 5 de Junio de 2003. Los hibridomas identificados por el International Trust con el Número FERM BP-8396 han sido depositados con el Número del Trust FERM P-18908 el 25 de Junio de 2002, y han sido transferidos al Depósito Internacional el 11 de Junio de 2003.
Los fragmentos de anticuerpo significan F(ab')2, Fab', Fab o un fragmento de anticuerpo scFv y pueden ser preparados reduciendo opcionalmente después del procesamiento con un enzima proteasa.
Los fragmentos de anticuerpo F(ab')2 pueden ser purificados mediante cualquier método de cromatografía de afinidad tal como cromatografía de intercambio iónico, filtración en gel, o en una columna de proteína A o de proteína G, etc., después de que el anticuerpo monoclonal purificado haya sido digerido completamente por pepsina. Como el tiempo de la digestión con pepsina es diferente dependiendo del subtipo de Ig, es necesario preparar el mismo adecuadamente. El fragmento de anticuerpo Fab' puede ser preparado reduciendo parcialmente F(ab')2 con 2-mercaptoetilamina. El fragmento de anticuerpo Fab puede ser preparado mediante digestión directa en presencia de cisteína con el enzima digestivo papaína seguido por purificación.
Además, el anticuerpo monoclonal es preparado como un anticuerpo de reordenación y como un anticuerpo híbrido modificado mediante la tecnología de recombinación génica utilizando una secuencia de ADN que codifique la secuencia de aminoácidos del anticuerpo aislado de los hibridomas. Por ejemplo, puede ser preparado como un anticuerpo de una sola cadena pero no como un anticuerpo de tipo completo habitual. El anticuerpo scFv (Fv de una sola cadena) puede ser preparado mediante el método de Jost (Journal of Biological Chemistry (1994), vol. 269, número 42, p. 26267-26273). El anticuerpo de una sola cadena con las características y la afinidad del anticuerpo original puede ser preparado produciendo la expresión de un vector de expresión que incluya un ADN fusionado en el cual los fragmentos de ADN que codifican respectivamente una región variable de la cadena pesada y la cadena ligera han sido conectados con un separador que codifica aminoácidos neutros (glicina o serina) en células huésped adecuadas.
Cuando se utiliza un anticuerpo no humano para tratar humanos, es indispensable disminuir la antigenidad del anticuerpo. Como la reacción inmune hacia el anticuerpo del paciente acorta a menudo el periodo de tratamiento eficaz, es necesario el proceso para disminuir la antigenidad del anticuerpo humanizando el anticuerpo o haciéndolo de tipo completamente humano. El anticuerpo humanizado modificado aceptable para ser administrado a un humano es un anticuerpo que ha sido modificado para disminuir la antigenicidad o el movimiento en la sangre puede mejorar hasta el punto que pueda ser permitido en farmacología cuando el anticuerpo es administrado a un humano.
El anticuerpo hacia PD-1 humano o el anticuerpo hacia PD-L1 humano en la especificación de la presente invención incluye también el anticuerpo humanizado
o el anticuerpo de tipo humano completo.
El anticuerpo humanizado puede ser preparado sustituyendo una parte de un anticuerpo no humano que había sido preparado inmunizando mamíferos distintos de humano por una parte de un anticuerpo humano. En concreto, se sabe que es posible preparar el mismo mediante la construcción de una quimera con un gen que codifica una región constante del anticuerpo humano (Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) (1987), vol. 84, p. 3439-3443, Journal of Immunology (1987), vol. 139, número 1, p. 352.1). La secuencia de ADN de la región constante humana ha sido descrita en la técnica anterior y el gen de la región constante puede ser fácilmente obtenido de un clon ya conocido. Posteriormente, la secuencia de ADN que codifica la región variable del anticuerpo puede ser fusionada a la región constante humana. Un isotipo de la región constante humana puede ser seleccionado debido a una función eficaz deseada o a la citotoxicidad dependiente del anticuerpo. Un isotipo adecuado es IgG1, IgG3 e IgG4. Puede utilizarse la región constante de la cadena ligera humana, la cadena κ y la cadena λ. Es posible producir la expresión de este anticuerpo quimérico humanizado mediante un método rutinario.
El anticuerpo de tipo humano completo puede ser preparado utilizando ratones (Xeno Ratón (Chemical Biology (2000), vol. 7, número 8, p. R185-6), HuMAb-Ratón (Infection and Immunity (2002), vol. 70, número 2, p. 612-9), ratón TC (Biotechnology and Genetics Engineering Review (2002), vol. 19, p. 73-82) y ratón KM (Cloning Stem Cells (2002), vol. 4, número 1, p. 91-102)) de los cuales el gen de la región constante de la inmunoglobulina humana ha sido transferido, y el anticuerpo diana puede ser producido en masa separando los linfocitos para la producción de anticuerpos, desde los ratones a hibridomas. Puede ser preparado mediante el método de presentación en fagos (FEBS Letter (1998), vol. 441, p. 20-24). En este método, mediante la utilización de fagos en los cuales el gen del anticuerpo humano había sido incorporado a un ADN cíclico monocatenario, el anticuerpo de tipo humano puede ser expresado en la superficie del fago como una forma fusionada con la proteína de revestimiento del fago.
Los polipéptidos o los derivados que se unen a PD-1, PD-L1 o PD-L2 incluyen proteínas parciales de PD1, PD-L1 o PD-L2 de las cuales no se induce la señal inmunosupresora. La presencia de PD-1 en las proximidades de los receptores antigénicos es indispensable para la inducción de la señal inmunosupresora de PD-1; para ese fin es necesario que sea restringido por la interacción con PD-L1 o PD-L2 de las células presentadoras de antígeno, de las células tumorales o de las células de carcinoma. Por tanto, el PD-L1 soluble o el PD-L2 soluble una parte de los cuales es únicamente dominio extracelular e interacciona con PD-1, puede inhibir la señal inmunosupresora de PD-1. Por otra parte, el PD-1 soluble con una parte que tenga una estructura similar y que pueda interaccionar con PD-L1 o PD-L2 puede inhibir la señal inmunosupresora. Estas proteínas solubles tienen únicamente que incluir una región extracelular que sea necesaria y suficiente para unirse a PD-1, PD-L1 o PD-L2 y pueden ser preparadas mediante una técnica bien conocida de expresión y purificación.
Si un inhibidor de la interacción de PD-1 y PD-L1 o de PD-1 y PD-L2 es una proteína o un polipéptido y un área esencial para la interacción está compuesta únicamente por un polipéptido consecutivo, tal fragmento polipeptídico puede llegar a ser un antagonista mutuo. Además, un antagonista con una actividad más potente puede ser identificado de grupos moleculares a partir de los cuales este fragmento polipeptídico ha sido modificado químicamente, o diseñado por ordenador sobre la base de la estructura espacial del fragmento polipeptídico. También, el mejor antagonista puede ser seleccionado más eficazmente de grupos moleculares diseñados mediante ordenador sobre la base de los datos del estereoanálisis proteico del área de interacción.
Una sustancia que inhiba la interacción de PD-1 y PD-L1 o de PD-1 y PD-L2 puede ser seleccionada directamente. Tal sustancia puede ser identificada a partir de bibliotecas de proteínas, polipéptidos o péptidos, polinucleótidos o polinucleósidos, compuestos no peptídicos, compuestos de síntesis orgánica o productos naturales (por ejemplo, un producto de fermentación, un extracto celular, un extracto de plantas y un extracto de tejidos animales).
Como las señales inhibidoras del dominio intracelular de PD-1 están producidas por el contacto de enzimas de desfosforilación, (por ejemplo, SHP-1 y 2 (Sathish, J.G., Journal of Immunology (2001), vol. 166, número 3, p. 1763-70)) que se unen a ITIM en el dominio intracelular de PD-1, con un complejo intracelular que incluye un complejo del receptor antigénico, son generalmente inhibidas mediante la inhibición del contacto entre el complejo del receptor antigénico y PD-1. La sustancia que inhibe las señales inhibidoras incluye una sustancia que inhiba directamente la actividad de los enzimas de desfosforilación, una sustancia que inhiba la fosforilación del residuo de tirosina de ITIM, una sustancia que inhiba las uniones de los enzimas de desfosforilación a ITIM, o una sustancia que inhiba directamente la actividad de los enzimas de desfosforilación, etc. El complejo del receptor antigénico incluye un complejo del receptor de células T o un complejo del receptor de células B.
La producción de PD-1, PD-L1 o PD-L2 es inhibida por polinucleótidos o polinucleósidos específicos, por compuestos de síntesis orgánica, por compuestos inorgánicos o por productos naturales, etc. Especialmente, el polinucleótido o polinucleósido adecuado incluye un derivado nucleotídico antisentido denominado ribozima. Éste utiliza un mecanismo mediante el cual el ARNm expresado es destruido por lo que el derivado polinucleotídico que es el complemento del ARNm de PD-1, PD-L1 o PD-L2 es transferido a las células del sujeto. Además, el vector puede ser utilizado para la manipulación génica de células madre de linfocitos recogidas de un paciente de tal manera que inhiba la expresión de PD-1, y las células manipuladas pueden ser utilizadas para el tratamiento médico celular en el cual las células pueden hacerse proliferar, diferenciar, activar y ser administradas de nuevo al paciente. Especialmente, en la inmunoterapia del cáncer, pueden prepararse linfocitos más específicos y clonales hacia las células diana mediante la adición de un antígeno específico de las células diana en el proceso de maduración y activación de las células madre linfocitarias.
El método de selección descrito puede ser llevado a cabo mediante un método que mida la función celular. Las líneas celulares de carcinoma para la selección utilizadas por el método que son transformadas para que expresen PD-L1 o PD-L2, incluyen líneas celulares de carcinoma transformadas de manera transitoria o estable después de haber introducido en las células vectores de expresión construidos para que expresen PD-L1 o PD-L2 mediante métodos bien conocidos. Como líneas celulares de carcinoma utilizadas se emplean células COS-1 de mono, células COS-7, células Vero, células CHO de hámster chino (abreviadas de aquí en adelante como células CHO), células CHO de hámster chino deficientes en el gen dhfr (abreviadas de aquí en adelante como células CHO (dhfr-)), células L de ratón, AtT-20 de ratón, células de mieloma de ratón, GH3 de rata, células T HEK293 y células FL humanas, etc. Especialmente, la transformación de células animales puede ser llevada a cabo de acuerdo con los métodos descritos en, por ejemplo, Cell Technology volumen separado 8, New Experimental Protocol of Cell Technology (1995), vol. 263, publicada por SHUJUNSHA Co., Ltd., y Virology (1973), vol. 52, número 456.
Pueden utilizarse también células que expresen de forma natural PD-L1 o PD-L2. Tales células incluyen leucocitos, idóneamente, monocitos, macrófagos o células presentadoras de antígeno, células epiteliales, células tumorales, células de carcinoma o esas líneas celulares, etc. Como células tumorales o células de carcinoma pueden utilizarse, por ejemplo, células PD38D1, células P815, células NB41A3, células MDA-231, células SKBR-3, células MCF-7, células BT474, células J558L, células P3U1, células PAI, células X63 o células SP2/0. Pueden utilizarse células infectadas con patógenos que expresen PD-L1 o PD-L2 de manera natural o de manera coercitiva. Los patógenos infecciosos incluyen el virus de la hepatitis humana (hepatitis B, hepatitis C y hepatitis A o hepatitis E), retrovirus humanos, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH1 y VIH2), el virus de la leucemia de células T humano, virus linfocíticos T humanos (VLTH1 y VLTH2), virus del herpes simple de tipo 1 ó 2, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus de la varicela-zoster, virus herpes humanos incluyendo el virus herpes humano 6, poliovirus, virus del sarampión, virus de la rubeola, virus de la encefalitis japonesa, virus de las paperas, virus de la gripe, adenovirus, enterovirus, rinovirus, virus que desarrollan el síndrome respiratorioagudo grave (SARS), virus Ébola, virus del Nilo Occidental o estos virus modificados artificialmente. Otros patógenos incluyen, por ejemplo, protozoos patógenos (por ejemplo, tripanosoma, malaria y toxoplasma), bacilos (por ejemplo, Mycobacterium, Salmonella y Listeria) u hongos (por ejemplo, Candida), etc.
Los linfocitos utilizados en el método de selección descrito son linfocitos T o B e idóneamente linfocitos T citotóxicos (CTL). La reacción inmune de los linfocitos en el método de selección descrito incluye la respuesta citotóxica (por ejemplo, la reacción de inmunidad tumoral), la reacción mixta de linfocitos, la producción de citoquinas, anticuerpos, complementos u otros antígenos de la superficie celular, o la proliferación celular, etc.
El método para la selección de un ingrediente activo contenido en la composición para inmunopotenciación o para el tratamiento del cáncer, puede ser llevado a cabo midiendo la actividad citotóxica de los linfocitos T citotóxicos contra las células del sujeto seguido por la medida del efecto de la sustancia objeto contra la actividad. Este método es un ensayo de recuperación y refuerzo de la actividad citotóxica mediante la adición de la sustancia objeto a un cultivo mixto de linfocitos T citotóxicos (CTL) que expresen de manera natural PD-1 o a líneas celulares (por ejemplo células 2C) que tengan células que expresen de manera natural o de manera coercitiva PD-L1 o PD-L2 que deriven de un ratón singénico. Como la actividad citotóxica contra las células que expresan PD-L1 o PD-L2 es menor que la encontrada contra las células que no expresan PD-L1 o PD-L2, este método tiene como característica la recuperación de la actividad citotóxica (parte creciente) debido a que la sustancia objeto puede ser medida más claramente. La recuperación de la citotoxicidad debida a la sustancia objeto puede ser evaluada como un equivalente a la inhibición de la supresión de la citotoxicidad. Además, es preferible que la citotoxidad debida a la sustancia objeto sea medida arbitrariamente. Como estas células, pueden utilizarse líneas celulares tumorales o líneas celulares de carcinoma que expresen de manera natural PD-L1 o PD-L2 (Nature Immunology (2001), vol. 2, número 3, p. 261-267), por ejemplo, células P38D1, células P815, células NB41A3, células MDA-231, células SKBR-3, células MCF-7, células BT474, células J558 L, células P3U1, células PAI, células X63 o células SP2/0, y pueden utilizarse también líneas celulares tumorales o líneas celulares de carcinoma transformadas para que expresen de manera estable o transitoria PD-L1 o PD-L2.
Por otra parte, es preferible que los linfocitos citotóxicos sean células que expresen PD-1 derivadas de animales singénicos para las células diana.
El método para la selección de un ingrediente activo contenido en la composición para el tratamiento de una infección es un ensayo para intensificar el efecto sobre la reacción inmune de los linfocitos hacia las células infectadas o un efecto inhibidor sobre la actividad de proliferación del patógeno o del virus mediante la adición de la sustancia objeto a un cultivo mixto de linfocitos T citotóxicos (CTL) o de líneas celulares (por ejemplo células 2C) que expresen de manera natural PD-1, con células que expresen de manera natural o de manera coercitiva PD-L1 o PD-L2 derivadas de un ratón singénico que fue infectado con el patógeno o con el virus.
Además, en evaluaciones utilizando un principio similar, puede utilizarse un mamífero creado mediante el trasplante de las líneas celulares de carcinoma anteriores para la selección que han sido transformadas para que expresen PD-L1 o PD-L2 o de células que expresen de manera natural PD-L1 o PD-L2 a un mamífero singénico. En el método de producción del mamífero, es indispensable un proceso de trasplante de células y un proceso de cría del mamífero hasta que sea apropiado para la evaluación. Esta evaluación se caracteriza por la evaluación de la proliferación de las células trasplantadas y de la cantidad de producción de varias citoquinas o de antígenos de la superficie celular, especialmente, en el caso de células de carcinoma, la proliferación, permeación o el análisis histológico de las metástasis de las células o las tasas de supervivencia del mamífero trasplantado. La proliferación celular puede ser evaluada como el número de células de carcinoma por unidad de capacidad en el caso de tumores ascíticos o de cánceres de la sangre, o por el tamaño
o el peso después de la extracción en el caso de cánceres sólidos. El efecto de la sustancia objeto sobre el tratamiento del cáncer en este método puede ser evaluado como un equivalente al efecto debido a la inhibición de la supresión de la citotoxicidad producida en PD-L1 o PD-L2. Como tales células, las más adecuadas son células singénicas a un mamífero para el trasplante, con una buena proliferación. El mamífero incluye primates exceptuando humanos, ratón, rata, hámster, cobaya, perro, cerdo y simio. DISPONIBILIDAD INDUSTRIAL
Como sustancia que demuestra una supresión notable de la proliferación del cáncer y de la prolongación de la vida de un individuo mediante su administración a un modelo animal trasplantado con células de carcinoma, los presentes inventores inventaron anticuerpos específicos (anticuerpo anti-PD-1 y anticuerpo anti-PDL1) que inhibían la función de PD-1 y PD-L1, respectivamente. Estos anticuerpos mostraban las acciones de recuperación o refuerzo de la actividad citotóxica que había disminuido relativamente mediante la presentación del ligando PD-L1 a CTL (linfocitos T citotóxicos) que expresaban PD-1 (Ejemplo 1 y Figura 1). Esto sugiere que la actividad citotóxica de los CTL hacia las células de carcinoma podría ser reforzada por la administración de estos anticuerpos. En el modelo animal trasplantado con células de carcinoma (Protein, Nucleic Acid, and Enzyme (1981), vol. 26, número 3, p. 208-22) que utiliza un ratón singénico del cual se habían importado líneas celulares derivadas de mastocitomas que expresaban artificialmente PDL1, la administración del anticuerpo anti-PD-L1 producía la supresión de la preparación, la invasión y las metástasis de las células de carcinoma, así como la prolongación de la vida del individuo (Figuras 2 y 3). Se sugirió que la inhibición de la función o de la producción de PD1 podría conseguir un efecto similar al efecto sobre la inhibición de la función de PD-L1 por este anticuerpo.
Esto está basado en la no proliferación de las células de carcinoma importadas en el modelo de cáncer importado utilizando ratones deficientes en PD-1, y muestra que la inhibición de la función o de la producción de PD-1 podría ser eficaz en el tratamiento del cáncer (Ejemplo 5 y Figura 3).
En realidad, se ha demostrado que la administración del anticuerpo anti-PD-1 suprimía significativa-mente las metástasis hepáticas de las células de carcinoma importadas en el modelo animal de cáncer importado (Ejemplo 13).
Los inventores mostraron que la sustancia que inhibe la señal inmunosupresora inducida por PD-1, PD-L1
o PD-L2 era útil para el tratamiento de infecciones (Ejemplo 11, Figuras 15 y 16).
Estos resultados presentados experimentalmente por los presentes inventores demuestran que el efecto anteriormente mencionado no lo presentan únicamente el anticuerpo hacia PD-1 o el anticuerpo hacia PDL1, sino también que cualquier sustancia que pueda inhibir la señal inmunosupresora procedente de PD-1, PD-L1
o PD-L2 presenta un efecto casi similar. Las sustancias con tales efectos incluyen, por ejemplo, el anticuerpo anti-PD-L2, PD-1 soluble, PD-L1 soluble, PD-L2 soluble, antagonistas de PD-1, antagonistas de PD-L1, antagonistas de PD-L2, sustancias que inhiben la interacción entre PD1 y PD-L1 o PD-1 y PD-L2, inhibidores de la producción de PD-1, inhibidores de la producción de PD-L1, inhibidores de la producción de PD-L2 e inhibidores de la señal inhibidora intracelular por PD-1.
El cáncer o el tumor frente al cual podría esperarse un potencial terapéutico por la administración de la composición para el tratamiento del cáncer de la presente invención incluye, por ejemplo, carcinoma, carcinoma escamoso (por ejemplo, del canal cervical, del párpado, de la túnica conjuntiva, de vagina, pulmón, de la cavidad oral, de la piel, de la vejiga urinaria, de la lengua, de la laringe y de la garganta) y adenocarcinoma (por ejemplo de próstata, intestino delgado, endometrio, canal cervical, intestino grueso, pulmón, páncreas, garganta, intestino recto, útero, estómago, glándula mamaria y ovario). Además, incluyen sarcomas (por ejemplo sarcoma miogénico), leucosis, neuroma, melanoma y linfoma.
El efecto sobre aquéllos que expresan notablemente PD-L1 o PD-L2 en estos cánceres o tumores es destacable. La expresión de PD-L1 o PD-L2 puede ser identificada chequeando un cáncer extraído quirúrgicamente, una masa tumoral o una parte lesionada recogida fuera del organismo como muestra. La administración de la composición de la presente invención resultará un método eficaz y disponible para el tratamiento después de la cirugía de un paciente con un tumor o un cáncer que exprese notablemente PD-L1 o PD-L2. La expresión de PD-L1 o PD-L2 puede ser identificada mediante, por ejemplo, un método inmunoquímico utilizando un anticuerpo hacia PD-L1 o un anticuerpo hacia PD-L2, RT-PCR o una matriz ("array") de ADN.
La reacción colateral que disminuye violentamente la proliferación de linfocitos en la quimioterapia y en la radioterapia contra el cáncer es inevitable. La administración de la composición de la presente invención muestra un efecto sobre la estimulación y la proliferación de los linfocitos disminuidos y puede suprimir hasta un mínimo la temible reacción colateral que acompaña habitualmente a la quimioterapia. Además, es similar en la radioterapia. La utilización concomitante de la composición de la presente invención puede disminuir enormemente la dosis del fármaco quimioterapéutico o la dosis de exposición a la irradiación en comparación con la dosis o la dosis de exposición utilizadas habitualmente.
La composición para el tratamiento del cáncer descrita puede ser utilizada junto con fármacos quimioterapéuticos existentes o puede ser producida como una mezcla con los mismos. Tales fármacos quimioterapéuticos incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes, agentes nitrosoureas, antimetabolitos, antibióticos antitumorales, alcaloides derivados de plantas, inhibidores de la topoisomerasa, medicinas para terapia hormonal, antagonistas hormonales, inhibidores de la aromatasa, inhibidores de glicoproteína P, derivados de complejos de platino, otros fármacos inmunoterapéuticos y otros agentes anticancerosos. Además pueden ser utilizadas junto con medicamentos para la hipoleucocitosis (neutrófilos) que son adyuvantes en el tratamiento contra el cáncer, con fármacos para la trombopenia, con fármacos antieméticos y con fármacos contra el dolor producido por el cáncer para la recuperación de la calidad de vida del paciente, o pueden ser producidas como una mezcla con los mismos.
La composición para el tratamiento del cáncer descrita puede ser utilizada junto con sustancias inmunopotenciadoras o ser producida como una mezcla con las mismas. Tales sustancias inmunopotenciadoras incluyen, por ejemplo, varias citoquinas y antígenos tumorales, etc. Las citoquinas que estimulan las reacciones inmunes incluyen, por ejemplo, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, interferónα, β, γ, IL-1, IL-2, IL-3 e IL-12, etc. Derivados del ligando B7, anticuerpos anti-CD3, anticuerpos anti-CD28 y anticuerpos anti-CTLA-4 pueden mejorar también las reacciones inmunes.
La administración del antígeno tumoral puede mejorar también la reacción inmune específica de los linfocitos T contra las células de carcinoma y reforzar la misma adicionalmente o sinérgicamente cuando se utiliza junto con la composición para el tratamiento del cáncer de la presente invención. El antígeno tumoral puede ser preparado como una proteína purificada en el caso de un gen ya conocido, o como un lisado de células de carcinoma en el caso de un gen desconocido.
Tal antígeno tumoral incluye, por ejemplo, péptidos restringidos por HLA-A1 y HLA-A2 del melanoma maligno MAGE-1 o MAGE-3, MART-1 y gp100. Además, incluyen el péptido HER2/neu de carcinomas mamarios y de carcinomas de ovario, el péptido MUC-1 de adenocarcinoma y NYESO-1 de carcinomas metastásicos.
Se ha pensado que los virus podrían utilizar factores supresores de linfocitos T conjugados como uno de los métodos para escapar de la inmunoprotección del huésped. Se cree que una parte de la infección vírica podría atribuirse a la función de escape de tales virus y que la administración de la composición de la presente invención podría mejorar la reacción inmune de los linfocitos T hacia los virus.
La administración de la composición descrita para el tratamiento de una infección es eficaz para el tratamiento de, por ejemplo, el virus de la hepatitis humana (hepatitis B, hepatitis C, hepatitis A o hepatitis E), retrovirus humano, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH1, VIH2), virus de la leucemia T humana (VLTH1, VLTH2), o virus del tipo de células linfocíticas humanas. Además, se cree que es eficaz en el tratamiento del virus del herpes simple de tipo 1 ó 2, del virus de Epstein-Barr, de citomegalovirus, del virus de la varicela-zoster, del virus herpes humano incluyendo el virus herpes 8 humano, de poliovirus, del virus del sarampión, del virus de la rubeola, de la encefalitis japonesa, del virus de las paperas, del virus de la gripe, de adenovirus, enterovirus, rinovirus, del virus que desarrolla el síndrome respiratorio agudo grave (SARS), del virusÉbola, del virus del Nilo Occidental o de estos virus modificados artificialmente.
Se cree que es también eficaz en el tratamiento de la infección producida por otros patógenos tales como, por ejemplo, protozoos patógenos (por ejemplo, tripanosoma, malaria y toxoplasma), bacilos (por ejemplo, Mycobacterium, Salmonella y Listeria) u hongos (por ejemplo, Candida), etc.
La composición para el tratamiento de infecciones descrita puede ser utilizada junto con fármacos anti-VIH existentes, con agentes antivirales, agentes antibióticos, agentes antimicrobianos o con medicinas para la micosis visceral, o bien puede ser producida como una mezcla con los mismos. Los fármacos anti-VIH incluyen, por ejemplo, inhibidores de la transcriptasa inversa (por ejemplo, AZT, ddl, 3TC y d4T), inhibidores de proteasas (por ejemplo, mesilato de saquinavir, ritonavir, mesilato de nelfinavir, amprenavir, mesilato de delavirdina, saquinavir y lopinavir/ritonavir) o antagonistas del receptor CCR5. Los agentes antivirales incluyen, por ejemplo, agentes anti-virus herpes, agentes anti-virus herpes, agentes anti-virus de la gripe, interferón-α y β
o diferentes inmunoglobulinas.
La composición para el tratamiento de infecciones descrita puede ser utilizada junto con vacunas hacia virus o patógenos o ser producida como una formulación con las mismas. Tales vacunas incluyen, por ejemplo, la vacuna de la polio, la vacuna del sarampión, la vacuna de la encefalitis japonesa, la vacuna BCG, la vacuna triple, la vacuna contra el virus de las paperas, la vacuna contra el virus de la varicela, la vacuna de la gripe, la vacuna de la hepatitis A, la vacuna de la hepatitis B y la vacuna del cólera.
La composición descrita es administrada normalmente por vía sistémica o local y por vía oral o parenteral.
La dosificación es determinada dependiendo de las medicinas utilizadas para la presente invención, de la edad, del peso corporal, de los síntomas, del efecto terapéutico, de la vía de administración y de la duración del tratamiento, etc. Para la administración oral, de manera general, un rango de dosis de 1 μg a 100 mg por adulto es administrado oralmente de una vez a varias veces al día, o un rango de dosis de 0,1 ng a 10 mg por adulto es administrado de una vez a varias veces al día parenteralmente, idóneamente intravenosamente, y es administrado intravenosamente de 1 a 24 horas al día continuamente.
Como la dosificación varía dependiendo de diferentes condiciones según se describió anteriormente, existen casos en los cuales pueden utilizarse dosis menores o mayores que la dosificación anterior.
Cuando se administra un fármaco concomitante-mente con la composición descrita y otras medicinas, es utilizada como una medicina sólida, para uso interno, y como inyecciones, preparaciones externas, supositorios, preparaciones para inhalación, preparaciones pernasales, etc., para administración parenteral.
Las medicinas sólidas para administración oral incluyen tabletas comprimidas, píldoras, cápsulas, polvos dispersantes, gránulos, etc. Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas. Las tabletas incluyen tabletas sublinguales, tabletas intraorales robustas y tabletas intraorales de disgregación rápida, etc.
En cuanto a tales medicinas sólidas, uno o más compuesto(s) activo(s) puede(n) ser producido(s) farmacéuticamente como tal/tales o en una formulación con excipientes (lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina y almidón, etc.), aglutinantes (hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y metasilicato aluminato de magnesio, etc.), desintegrantes (glicolato de calcio celulosa, etc.), lubricantes (estearato de magnesio, etc.), estabilizantes o solubilizantes (glutamato y ácido aspártico, etc.), etc., de acuerdo con los métodos habituales. Además las mismas pueden ser recubiertas opcionalmente con revestimientos (sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc.) o recubiertas con una capa de dos o más. Además, pueden incluirse cápsulas de materiales absorbibles tales como gelatina.
Las tabletas sublinguales son producidas según un método bien conocido. Por ejemplo, pueden ser fabricadas farmacéuticamente como una mezcla de uno o más compuesto(s) activo(s) con excipientes (lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, sílice coloidal y almidón, etc.), aglutinantes (hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y metasilicato aluminato de magnesio, etc.), desintegrantes (almidón, L-hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, carmelosa entrecruzada de sodio y glicolato cálcico de celulosa, etc.), lubricantes (estearato de magnesio, etc.), agentes dilatadores (hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbopol, carboximetilcelulosa, alcohol polivinílico, goma xantano y goma Cyamoposis, etc.), adyuvantes de hinchamiento (glucosa, fructosa, manitol, xilitol, eritritol, maltosa, trehalosa, sal fosfato, citrato, silicato, glicina, glutamato y arginina, etc.), estabilizantes, solubilizantes (polietilén glicol, propilén glicol, glutamato y ácido aspártico, etc.) o especias (naranja, fresa, menta, limón y vainilla, etc.), etc., de acuerdo con métodos habituales. Además, pueden ser recubiertas opcionalmente con revestimientos (sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc.) o recubiertas con una capa de dos o más. Pueden añadirse opcional-mente aditivos tales como conservantes, antioxidantes, agentes colorantes y edulcorantes utilizados habitualmente.
Las tabletas intraorales robustas son producidas de acuerdo con un método bien conocido. Por ejemplo, pueden ser fabricadas farmacéuticamente como una mezcla de uno o más compuesto(s) activo(s) con excipientes (lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, sílice coloidal y almidón, etc.), aglutinantes (hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y metasilicato aluminato de magnesio, etc.), desintegrantes (almidón, Lhidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, carmelosa entrecruzada de sodio y glicolato cálcico de celulosa, etc.), lubricantes (estearato de magnesio, etc.), agentes dilatadores (hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbopol, carboximetilcelulosa, alcohol polivinílico, goma xantano y goma Cyamoposis, etc.), adyuvantes de la dilatación (glucosa, fructosa, manitol, xilitol, eritritol, maltosa, trehalosa, sal fosfato, citrato, silicato, glicina, glutamato y arginina, etc.), estabilizantes, solubilizantes (polietilén glicol, propilén glicol, glutamato y ácido aspártico, etc.) o especias (naranja, fresa, menta, limón y vainilla, etc.), etc., de acuerdo con métodos habituales. Además, pueden ser recubiertas opcionalmente con revestimientos (sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc.) o recubiertas con una capa de dos o más. Pueden añadirse opcionalmente aditivos tales como conservantes, antioxidantes, agentes colorantes y edulcorantes utilizados habitualmente.
Las tabletas intraorales de desintegración rápida son producidas de acuerdo con un método bien conocido. Por ejemplo, pueden ser fabricadas farmacéutica-mente como uno o más compuesto(s) activo(s) tal cual/tal cuales o como una mezcla de masas o como partículas voluminosas granuladas con revestimientos adecuados (etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y copolímero de ácido acrílico y metacrilato, etc.), plastificantes (polietilén glicol y citrato de trietilo, etc.), excipientes (lactosa, manitol, glucosa, celulosa cristalina, sílice coloidal y almidón, etc.), aglutinantes (hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y metasilicato aluminato de magnesio, etc.), desintegrantes (almidón, L-hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, carmelosa entrecruzada de sodio y glicolato cálcico de celulosa, etc.), lubricantes (estearato de magnesio, etc.), adyuvantes dispersantes (glucosa, fructosa, manitol, xilitol, eritritol, maltosa, trehalosa, sal fosfato, citrato, silicato, glicina, glutamato y arginina, etc.), estabilizantes, solubilizantes (polietilén glicol, propilén glicol, glutamato y ácido aspártico, etc.), especias (naranja, fresa, menta, limón y vainilla, etc.), etc., de acuerdo con métodos habituales. Además, pueden ser recubiertas opcionalmente con revestimientos (sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc.) o recubiertas con una capa de dos o más. Pueden añadirse opcionalmente aditivos tales como conservantes, antioxidantes, agentes colorantes y edulcorantes utilizados habitualmente.
Las composiciones líquidas para administración oral incluyen aguas, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires, etc., farmacéuticamente aceptables. En cuanto a tales medicinas líquidas, uno o más compuesto(s) activo(s) puede(n) ser disuelto(s), suspendido(s) o emulsionado(s) en un diluyente utilizado de forma general (agua purificada, etanol o mezclas de esos líquidos, etc.). Además, esas medicinas líquidas pueden contener humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, edulcorantes, agentes para dar sabor, agentes aromatizantes, conservantes y tampones, etc.
Las preparaciones externas para administración parenteral incluyen, por ejemplo, ungüentos, geles, cremas, fomentos, parches, embrocaciones, aerosoles, inhaladores, pulverizadores, aerosoles, colirios y gotas nasales, etc. Éstas incluyen uno o más compuesto(s) activo(s) y son producidas mediante un método bien conocido
o mediante la fórmula empleada habitualmente.
Los ungüentos incluyen uno o más activador(es) y son producidos mediante un método bien conocido
o mediante la fórmula empleada habitualmente. Por ejemplo, son producidos levigando y fundiendo uno o más activador(es) con la base.
Las bases para los ungüentos son seleccionadas entre bases bien conocidas o las utilizadas habitualmente. Se utilizan mezclando uno o dos o más de los tipos elegidos de entre, por ejemplo, ácidos grasos superiores
o ésteres de ácidos grasos superiores (ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, éster del ácido adípico, éster del ácido mirístico, palmitato, éster del ácido esteárico y éster del ácido oleico, etc.), "rows" (cera amarilla, espermaceti y ceresina, etc.), surfactantes (fosfato de polioxietilén alquil éter, etc.), alcoholes superiores (cetanol, alcohol estearílico y alcohol cetoestearílico, etc.), aceites de silicona (dimetilpolisiloxano, etc.), hidrocarburos (vaselina hidrofílica, vaselina blanca, lanolina purificada y parafina líquida, etc.), glicoles (etilén glicol, dietilén glicol, propilén glicol, polietilén glicol y macrogol, etc.), aceites vegetales (aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo y aceite de turpentina, etc.), aceites animales (aceite de visón, aceite vitelino, escualano y escualeno, etc.), agua, intensificado-res de la absorción e inhibidores de veneno. Además, pueden incluir agentes humectantes, conservantes, agentes estabilizantes, antioxidantes y aromatizantes, etc.
Los geles son producidos mediante un método bien conocido o mediante una fórmula empleada habitualmente. Por ejemplo, son producidos levigando y fundiendo uno o más activador(es) con una base. La base es seleccionada de bases bien conocidas o de una base empleada normalmente. Se utiliza mezclando uno o dos o más tipos elegidos de entre, por ejemplo, alcoholes inferiores (etanol y alcohol isopropílico, etc.), gelatinizantes (carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa, etc.), neutralizantes (trietanolamina y diisopropanolamina, etc.), surfactantes (ácido monoesteárico, polietilén glicol, etc.), gomas, agua, intensificadores de la absorción e inhibidores de veneno. Además, pueden incluir conservantes, antioxidantes y aromatizantes, etc.
Las cremas son producidas mediante un método bien conocido o mediante una fórmula empleada habitualmente. Por ejemplo, son producidas levigando uno o más activador(es) con una base y extendiéndolos y enrollándolos sobre el soporte después de ser amasados. La base es seleccionada de bases bien conocidas o de bases empleadas habitualmente. Se utiliza mezclando uno o dos o más de los tipos elegidos de entre, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos superiores, alcoholes inferiores, hidrocarburos, alcoholes polihídricos (propilén glicol, 1,3-butilén glicol, etc.), alcoholes superiores (2-hexil decanol y cetanol, etc.) y emulsionantes (alquil éteres de polioxietileno y ésteres de ácidos grasos, etc.), agua, intensificadores de la absorción e inhibidores de veneno. Además, pueden incluir conservantes, antioxidantes y aromatizantes, etc.
Los fomentos son producidos mediante un método bien conocido o mediante una fórmula empleada habitualmente. Por ejemplo, son producidos levigando uno o más activador(es) con una base y extendiéndolos y enrollándolos sobre el soporte después de ser amasados. La base es seleccionada de una base bien conocida o de bases utilizadas habitualmente. Se utiliza mezclando uno o dos
o más de los tipos elegidos de entre, por ejemplo, espesantes (ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, goma arábiga, almidón, gelatina y metil celulosa, etc.), humectantes (urea, glicerina y propilén glicol, etc.) y agentes de carga (caolín, flor de zinc, talco, calcio y magnesio, etc.), agua, intensificadores de la absorción e inhibidores de veneno. Además, pueden incluir conservantes, antioxidantes y aromatizantes, etc.
Los parches son producidos mediante un método bien conocido o mediante una fórmula empleada habitualmente. Por ejemplo, son producidos levigando uno o más activador(es) con una base y extendiéndolos y enrollándolos sobre el soporte después de ser amasados. La base para el parche es seleccionada de una de las bases bien conocidas o de las utilizadas habitualmente. Se utiliza mezclando uno o dos o más de los tipos seleccionados de entre, por ejemplo, bases de alto peso molecular, aceites, grasas, ácidos grasos superiores, agentes adherentes e inhibidores de veneno. Además, pueden incluir conservantes, antioxidantes y aromatizantes, etc.
Los linimentos son producidos mediante un método bien conocido o mediante una fórmula empleada habitualmente. Por ejemplo, son producidos disolviendo, suspendiendo o emulsionando uno o más activador(es) con uno
o dos o más de los tipos seleccionados de entre, alcoholes (etanol y polietilén glicol, etc.), ácidos grasos superiores, glicerinas, jabones, emulsionantes, agentes de suspensión, etc. Además pueden incluir conservantes, antioxidantes y aromatizantes, etc.
Los aerosoles, los productos inhalables y los pulverizadores pueden contener estabilizantes tales como hidrógeno sulfito de sodio además del diluyente utilizado generalmente, tampones que proporcionan isotonicidad y agentes isotónicos tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, citrato de sodio y citratos.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen inyecciones sólidas que son disueltas o suspendidas para dar una solución, suspensión, emulsión, en el momento de utilización del solvente. Las inyecciones son utilizadas disolviendo, levigando y fundiendo uno o más activador(es) con el solvente. Como solventes se utilizan, por ejemplo, agua para inyección, solución salina destilada, aceite vegetal, propilén glicol, polietilén glicol, alcoholes tales como etanol, etc., y combinaciones de los mismos. Además, esta inyección puede incluir estabilizantes, solubilizantes (glutamato, ácido aspártico y polisorbato 80 (marca registrada), etc.), agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes balsámicos,tampones y conservantes, etc. Éstos son esterilizados en el proceso final o son producidos mediante una manipulación aséptica. Las medicinas sólidas asépticas pueden ser producidas como un producto liofilizado y pueden ser utilizadas haciendo que sean asépticas o disolviéndolas en agua destilada aséptica para inyección o en otros solventes asépticos antes de su utilización.
El producto inhalable para administración parenteral incluye aerosoles, polvos para inhalación o soluciones para inhalación, que pueden ser producidos disolviéndolos o suspendiéndolos en agua o en otro medio adecuado en el momento de su utilización.
Estos productos inhalables son producidos según un método bien conocido.
Por ejemplo, las soluciones para inhalación son preparadas seleccionando adecuadamente conservantes (cloruro de benzalconio y parabeno, etc.), agentes coloreantes, tampones (fosfato de sodio y acetato de sodio, etc.), agentes de tonicidad (cloruro de sodio y glicerina concentrada, etc.), espesantes (polímero de carboxivinilo, etc.) y opcionalmente, intensificadores de la absorción, etc.
Los polvos para inhalación son preparados mediante la selección adecuada de lubricantes (ácido esteárico y las sales, etc.), aglutinantes (almidón y dextrina, etc.), excipientes (lactosa y celulosa, etc.), agentes coloreantes, conservantes (cloruro de benzalconio y parabeno, etc.) y, opcionalmente, intensificadores de la absorción, etc.
Cuando se administra la solución para inhalación, se utiliza normalmente un pulverizador (atomizador y nebulizador). Cuando se administra un polvo para inhalación, se emplea normalmente una máquina para polvo que administra la inhalación.
Otras composiciones para administración parenteral contienen uno o más activador(es) e incluyen supositorios para administración intrarrectal que se prescriben de acuerdo con un procedimiento rutinario y pesarios, etc., para administración intravaginal.
Los pulverizadores pueden contener un estabilizante tal como hidrógeno sulfito de sodio además del diluyente empleado generalmente, un tampón que proporciona isotonicidad y una medicina isotónica tal como, por ejemplo, cloruro de sodio, citrato de sodio o citratos. Los métodos de producción de los pulverizadores han sido descritos con detalle en, por ejemplo, la especificación de la Patente de EE.UU. 2.868.691 y en la especificación de la Patente de EE.UU. 3.095.355. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 (A) presenta una citometría de flujo que muestra la expresión de PD-1 en un clon de CTL 2C específico de H-2Ld y la expresión de PD-L1 en un clon transfectante estable de P815 (línea celular derivada de mastocitoma), y (B) muestra la actividad citotóxica de la línea celular de CTL 2C hacia las líneas celulares P815 que expresan PD-L1 y el efecto sobre la actividad cito-tóxica del anticuerpo anti-PD-L1 (F(ab')2 de IgG anti-PDL1).
La Figura 2 muestra el crecimiento tumoral y la infiltración de líneas celulares P815 que expresan PDL1 que habían sido trasplantadas en ratones singénicos.
(A)
Muestra el volumen tumoral (parte superior) de los tumores P815 trasplantados que expresan PD-L1 y la tasa de supervivencia (parte inferior) después del trasplante,
(B)
muestra una vista de la tinción del tejido de la masa tumoral de células P815 que expresan PD-L1 trasplantada en ratones singénicos DBA/2 (a muestra una vista (x40) que presenta la invasión de las células tumorales a través de la pared abdominal y del peritoneo, b muestra la misma vista (x400), c muestra la imagen de la invasión en el bazo y d muestra la imagen de la invasión en el hígado).
La Figura 3 muestra el efecto in vivo del anticuerpo anti-PD-L1 sobre el crecimiento tumoral de las líneas celulares P815 que expresan PD-L1 trasplantadas en ratones singénicos. (A) Muestra el efecto in vivo del anticuerpo anti-PD-L1 sobre la producción de IFN-γ por las células T CD8+ específicas para el tumor en los ratones,
(B)
muestra el efecto in vivo del anticuerpo anti-PD-L1 sobre el volumen tumoral (parte superior) y la tasa de supervivencia (parte inferior) de los tumores P815 que expresan PD-L1 trasplantados en los ratones (en la figura los cuadrados muestran el grupo control (grupo administrado con IgG de rata) y los círculos muestran el grupo administrado con el anticuerpo anti-PD-L1 (F(ab')2 de IgG anti-PD-L1)).
La Figura 4 muestra la supresión de la proliferación de melanomas B16 que expresan PD-L1 en ratones singénicos homodeficientes (PD-1 -/-).
La Figura 5 muestra el efecto in vivo del anticuerpo anti-PD-L1 sobre el crecimiento tumoral de líneas celulares de mieloma trasplantadas en ratones singénicos (BALB/c) y la implicación de PD-1. (A) Presenta una citometría de flujo que muestra la expresión de PD-L1 en varias líneas celulares de mieloma, (B) muestra el efecto in vivo del anticuerpo anti-PD-L1 sobre el crecimiento tumoral de tumores J558L que habían sido trasplantados en los ratones anteriores y (C) muestra la comparación del crecimiento tumoral de tumores J558L trasplantados en ratones de tipo salvaje y en ratones singénicos deficientes en el gen de PD-1 (PD-1 -/-).
La Figura 6 muestra la expresión de PD-L1 en el endotelio capilar. (A) Muestra la expresión de PD-L1 y PD-L2 en células endoteliales vasculares de corazón de ratón, (B) muestra la tinción tisular de la expresión de PD-L1 en cada uno de los tejidos de los ratones. Se muestra la expresión de PD-L1 en (a): globo ocular, (b): glándula submandibular, (c): corazón, (d): pulmones, (e): hígado, (f): riñón. En la figura, Ch significa coroides, CV significa vena cardiaca media, Gl significa glomérulo y Re significa retina. Cada flecha muestra células endoteliales vasculares. La imagen de cada tinción es una vista aumentada (x40).
La Figura 7 muestra la expresión de PD-L1 en células no parenquimales de hígado.
La Figura 8 muestra el fenotipo de las moléculas de la superficie celular en células de Kupffer y en células endoteliales de los sinusoides hepático (LSECs).
La Figura 9 muestra el fenotipo de las moléculas de la superficie celular en células T CD4 positivas de ratones homodeficientes en el gen de PD-1 (PD-1 -/-) o de ratones de tipo salvaje (wt).
La Figura 10 muestra el fenotipo de las moléculas de la superficie celular en células T CD8 positivas de ratones homodeficientes en el gen de PD-1 (PD-1 -/-) o de ratones de tipo salvaje (wt).
La Figura 11 muestra el efecto de PD-L1 sobre la proliferación de células T en LNPC. (A) Muestra la proliferación celular cuando se estimulan las células T vírgenes de ratones PD-1 -/-y de ratones wt. (B) Muestra el efecto del anticuerpo anti-PD-L1 sobre la proliferación celular en el cocultivo de células T que habían sido ya activadas y que derivaban de ratones PD-1 -/-o de ratones wt y LNPC.
La Figura 12 muestra el efecto de PD-L1 sobre la producción de citoquinas en LNPC. (A) Muestra la producción de citoquinas cuando se estimulan las células T vírgenes de ratones PD-1 -/-y de ratones wt. (B) Muestra el efecto del anticuerpo anti-PD-L1 sobre la producción de citoquinas en el cocultivo de células T que habían sido ya activadas y que derivaban de ratones PD-1 -/-o de ratones wt y LNPC. (C) Muestra la división celular de las células T activadas procedentes de ratones PD-1 -/-o de ratones wt en el cocultivo con LNPC.
La Figura 13 muestra la implicación de PD-1 en la proliferación de linfocitos T en el hígado de ratones infectados con un virus. Se muestra la proliferación celular de células linfoides CD19 positivas y CD3 positivas en el hígado y en el bazo de ratones PD-1 -/-o de ratones wt en (A) el día 0 y (B) el día 7 después de la infección con adenovirus.
La Figura 14 muestra la implicación de PD-1 en la proliferación celular de linfocitos T en el hígado de ratones infectados con un virus. (A) Muestra la proliferación celular de células linfoides CD4 positivas y CD8 positivas en el hígado de ratones PD-1 -/-o de ratones wt el día 7 después de la infección con adenovirus. (B) Muestra la proporción de los diferentes linfocitos proliferantes el día 7 después de la infección.
La Figura 15 muestra la implicación de PD-1 en una infección vírica. En esta figura, (a) -(d) muestran imágenes de la tinción tisular que muestran la proliferación celular en el hígado de ratones PD-1 -/-y de ratones wt el día 0 y el día 7 después de la infección con adenovirus. (e) y (f) muestran la proliferación celular de células T CD4 positivas y CD8 positivas en ratones PD-1 -/-el día 7 después de la infección con adenovirus.
La Figura 16 muestra la implicación de PD-1 en una infección vírica. En esta figura, (g) -(n) muestran imágenes de la tinción tisular con hematoxilina-eosina de hígado de ratones PD-1 -/-y de ratones wt el día 0 y el día 7 después de la infección con adenovirus. (o) -(r) muestran imágenes de tinciones tisulares con X-gal del hígado de ratones PD-1 -/-y de ratones wt el día 0 y el día 7 después de la infección con adenovirus.
La Figura 17 muestra el incremento de la actividad citotóxica producido por cada material. En esta figura se muestran (a) el incremento producido por el anticuerpo anti-PD-1 de ratón, (b) el incremento producido por el anticuerpo anti-PD-L1 de ratón, (c) el incremento producido por el Fc hacia PD-1 de ratón y (d) el incremento producido por el Fc hacia PD-1 humano.MODO MEJOR DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
El ejemplo siguiente explica más concretamente la presente invención, pero no limita el rango de la presente invención. Ejemplo 1
Se construyó un vector de expresión de PD-L1 de ratón insertando y ligando ADNc de PD-L1 de ratón (Journal of Experimental Medicine (2000), vol. 19, número 7, p. 1027-1034) digerido con el enzima de restricción EcoRI en el vector de expresión pApuroXS (The EMBO Journal (1994), vol. 13, número 6, p. 1341-1349). El vector de expresión pApuroXS-PD-L1 fue transfectado a células P815 mediante electroporación (360 V, 500 μF). Las células P815 fueron cultivadas en medio RPMI-1640 que incluía FCS (10%), 2-mercaptoetanol (10-5 M) y varios antibióticos. Las líneas celulares P815 que expresaban de manera estable PD-L1 de ratón pudieron ser clonadas subcultivando las células resistentes en un medio que incluía el antibiótico puromicina (3 μg/ml). La expresión de PD-L1 puede ser confirmada mediante análisis de citometría de flujo. La Figura 1(A) presenta citometrías de flujo que muestran (i) la expresión de PD-1 por clones de CTL 2C específicos de H-2Ld y (ii) la expresión de PD-L1 en un transformante de P815 (línea celular derivada de mastocitoma) que expresaba de manera estable PD-L1 de P815. Líneas celulares de B16 transformadas (B16/PD-L1) que expresaban de manera estable PD-L1 fueron clonadas mediante un método similar (Figura 1(A) (iii)-(v)). Se utilizó pEFBOSneo-PD-L1 (Nucleic Acid Research (1990), vol. 18, número 17, p. 5322) construido como un vector de expresión mediante un método similar, y se utilizó G418 (0,5 mg/ml) para el cultivo selectivo de las líneas celulares.
Un ADNc codificador de proteína que conectaba una marca peptídica de 6xhis (marca de His, "His-Tag") en tándem al extremo 3' del ADNc de PD-L1 de longitud total de ratón, fue insertado en el vector de expresión pVL1393 (nombre comercial: adquirido a Clonetech) después de ser digerido con los enzimas de restricción EcoRI y NotI. Posteriormente, este vector de expresión fue introducido de manera continua en células de insecto SF9 (adquiridas a Invitrogen) y se recogió el cuerpo de inclusión. Este virus del cuerpo de inclusión fue infectado en células de insecto HiFive (adquiridas a Invitrogen) mediante cultivo durante 2 días a 27ºC. La proteína PD-L1 purificada que es utilizada como antígeno fue obtenida mediante el procesamiento del lisado celular disuelto con solución tampón (Tris-HCl (50 mM, pH7 y un 1% de Triton X-100), EDTA (10 mM) y NaCl (150 mM), varios inhibidores de proteasas) con una cromatografía en columna de Ni-sefarosa.
Ratas Wistar hembra de 8 semanas de edad (adquiridas a SLC Japón) fueron inmunizadas con la proteína PD-L1 dializada con adyuvante completo de Freund (adquirido a Amersham) y después de varios días, 2x108 células recogidas del nódulo linfático periférico fueron fusionadas con el mismo número de células SP2/0 utilizando PEG1500. Además, las células fusionadas fueron seleccionadas mediante cultivo en medio RPMI 1640 (HAT (adquirido a Sigma), Origen (10%, adquirido a Igen) y FCS (10%), 2mercaptoetanol (10-5 M) y varios antibióticos), y la presencia de la producción de anticuerpos fue confirmada mediante análisis de citometría de flujo. El anticuerpo monoclonal (1-111) hacia PD-L1 fue obtenido mediante purificación del fluido peritoneal recogido con cromatografía en columna de sefarosa proteína G después de transferir los hibridomas establecidos (hibridomas reconocidos con el Número del International Trust: FERM BP-8396) a ratones BALB/c nu/nu. Como anticuerpos para ser utilizados en citometría de flujo, etc., pueden emplearse anticuerpos biotinilados utilizando Sulfo-NHS-LC-Biotina (nombre comercial: adquirido a Pierce).
Además, se preparó según un método similar un anticuerpo anti-PD-1 humano (anticuerpo monoclonal producido a partir de hibridomas reconocidos con el Número del International Trust: FERM BP-8392).
El ensayo de citotoxicidad se llevó a cabo mediante el ensayo de separación de 51Cr (cromo).
Las células 2C (Journal of Immunology (1996), vol. 157, número 2, p. 670-678) son células T citotóxicas alorreactivas con (H-2L)d derivadas de ratones B6 transgénicos para 2C. Después de mezclar las células 2C (E: efectoras) junto con células P815 marcadas con 51Cr (T: diana) (círculos), con tres tipos de células P815 que expresaban PD-L1 (P815/PD-L1) (cuadrados, rombos y triángulos), respectivamente, o adicionalmente bajo la presencia de 10 mg/ml de F(ab')2 de IgG anti-PD-L1 de rata (triángulo relleno), el resultado de medir el 51Cr separado durante 4 horas con varias proporciones E/T está mostrado en la Figura 1(B).
El anticuerpo anti-PD-L1 (F(ab')2 anti-PD-L1) recuperaba la actividad citotóxica disminuida de los linfocitos T citotóxicos. Esos resultados sugerían que la inhibición de la señal de PD-1 y PD-L1 mediante la inhibición de la función de PD-L1 podía reforzar la actividad citotóxica hacia células de carcinoma. Ejemplo 2
El crecimiento tumoral y la tasa de supervivencia de los ratones se evaluaron transfiriendo hipodérmicamente 1x106 células P815 (n=6) o células P815/PD-L1 (n=6), respectivamente, a ratones singénicos DBA/2. El resultado está mostrado en la Figura 2(A). En esta figura, los círculos muestran el grupo trasplantado con las líneas celulares P815 y los cuadrados y triángulos muestran el grupo trasplantado con las líneas celulares P815 que expresan PD-L1, respectivamente. Además, se llevó a cabo el análisis histológico del grupo al que se habían transferido las células P815/PD-L1. La Figura 2(B) muestra imágenes de la tinción con hematoxilina-eosina después de la fijación en formaldehído al 10% y de la inclusión en parafina. En esta figura, a muestra una vista (x40) que presenta la invasión de las células tumorales a través de la pared abdominal y el peritoneo, b muestra la misma vista (x400), c muestra la vista de la invasión del bazo, y d muestra la vista de la invasión del hígado.
En el grupo trasplantado con células P815, la proliferación de las células P815 fue suprimida y un 30 por ciento de los ratones de este grupo sobrevivieron 6-7 semanas, mientras que en el grupo trasplantado con células P815 que expresaban PD-L1 (P815/PD-L1), la proliferación de las células de carcinoma fue notable y todos los ratones murieron a las 2-4 semanas (Figura 2(A)). Se observó que las células P815/PD-L1 permeaban a través de la cavidad peritoneal y de la cavidad abdominal, y además producían metástasis en el hígado y en el bazo (Figura 2(B) a-d). Ejemplo 3
Después de cocultivar 2x106 células 2C junto con 5x106 células P815 o células P815/PD-L1 únicamente, o células P815/PD-L1 bajo la presencia de 10 mg/ml de F(ab')2 de IgG anti-PD-L1 de rata, respectivamente, se midió IFN-γ en el sobrenadante del cultivo a las 24 horas con un kit de ELISA (adquirido a Bioscience). El resultado está mostrado en la Figura 3(A).
La Figura 3(B) muestra el resultado de la evaluación del crecimiento tumoral y de la tasa de supervivencia de los ratones. IgG anti-rata (cuadrados) o F(ab')2 de IgG anti-PD-L1 (0,1 mg/ratón) (círculos) habían sido administrados intraperitonealmente a ratones singénicos DBA/2 (n=10) a los cuales se habían transferido hipodérmicamente 3x106 células P815/PD-L1 los días 1, 3, 5 y 7 después de la transferencia celular.
El anticuerpo anti-PD-L1 restauraba la producción de IFN-γ por los linfocitos T citotóxicos que había sido suprimida por P815/PD-L1 (Figura 3(A)). La administración del anticuerpo anti-PD-L1 suprimía el crecimiento de las células de carcinoma y mostraba un claro efecto de supervivencia (Figura 3(B)). Este resultado muestra que la administración del anticuerpo anti-PD-L1 es eficaz en el tratamiento del cáncer. Ejemplo 4
Se transfirieron hipodérmicamente 1x106 células de melanoma B16 (n=6) o células B16/PD-L1 (n=6) a ratones B6 (n=6), respectivamente, y se transfirió el mismo número de células B16/PD-L1 a ratones B6 transgénicos para PD-1 (n=5) y a ratones B6 homodeficientes en el gen de PD-1 (PD-1 -/-(n=4)) (Science (2001), vol. 291, número 5502, p. 319-332), y se midió el crecimiento de cada tumor 25 días después. La Figura 4 muestra el resultado. Ejemplo 5
Se evaluó el crecimiento tumoral en ratones singénicos BALB/c (n=9) a los cuales se había administrado intraperitonealmente IgG anti-rata o F(ab')2 de IgG anti-PD-L1 (0,1 mg/ratón) y a los cuales se habían transferido hipodérmicamente 2,5 x 108 células de mieloma J558, los días, 3, 5 y 7 después de la transferencia celular. Se comparó el crecimiento de cada tumor en los ratones BALB/c homodeficientes para el gen de PD-1 y en ratones BALB/c (n=4) a los que se habían transferido hipodérmicamente células de mieloma J558 (Figura 5(B)).
La administración del anticuerpo anti-PD-L1 suprimía la proliferación de las células de carcinoma J558 que expresaban PD-L1 (las citometrías de flujo de la expresión de PD-L1 en diferentes líneas celulares de mieloma están mostradas en la Figura 5(A)) (Figura 5(B)). La proliferación de las células tumorales trasplantadas fue inhibida completamente en los ratones deficientes en PD-1 en los cuales se habían trasplantadas las células J558 (Figura 5(c)). Estos resultados muestran que la inhibición de PD-L1 o de PD-1 es eficaz en el tratamiento del cáncer. Ejemplo 6
Se recogieron células endoteliales vasculares (de aquí en adelante abreviadas como ECs) de corazón de ratón mediante el método de Marelli-Berg (Journal of Immunological Methods (2000), vol. 244, número 1-2, p-205215). Concretamente, tejido cardíaco digerido con colagenasa fue precultivado seguido por el precultivo con Ig de ratón y cocultivado junto con un anticuerpo anti-CD3 modificado con FITC, con un anticuerpo anti-CD105 modificado de la misma manera, con un anticuerpo anti-isolectina B4 modificado de la misma manera y con esferas antiFITC. Estas células endoteliales vasculares fueron purificadas mediante selección positiva utilizando columnas de separación para la clasificación de células activadas magnéticamente (nombre comercial: adquiridas a Miltenyi Biotec).
La expresión de PD-L1 y PD-L2 en las células endoteliales vasculares recogidas fue confirmada mediante citometría de flujo. El marcaje de las células se llevó a cabo utilizando un anticuerpo anti-PD-L1 (nombre del anticuerpo: 1-111), un anticuerpo anti-PD-L2 (nombre del anticuerpo: #122) y un segundo anticuerpo marcado con fluorescencia (Figura 6(A)). El análisis se realizó en
10.000 acontecimientos con el Facscalibur (nombre del equipo: adquirido a Becton Dickinson) utilizando el programa de ordenador CellQuest (adquirido a Dickinson). La expresión de PD-L1 o de PD-L2 está mostrada como una curva sombreada, y la Ig control está mostrada como una curva rellena.
La expresión de PD-L1 en cada tejido de ratón fue confirmada mediante tinción de los tejidos. Una hora antes de recoger las muestras de tejido, se administraron intravenosamente a los ratones 100 μl de PBS en los cuales se habían disuelto 100 μg de anticuerpo anti-PD-L1 (1-111) marcado con biotina. Posteriormente, secciones congeladas de 5 μm fueron fijadas en paraformaldehído (PFA) al 4% y teñidas con Estreptavidina-FITC. Cada sección fue contrateñida con Faloidina. La Figura 6(B) muestra la expresión de PD-L1 en (a) globo ocular, (b) glándula submaxilar, (c) corazón, (d) pulmón, (e) hígado, (f) riñón. En esta figura, Ch representa coroides, CV representa vena centralis, Gl representa glomérulo y Re representa retina. Cada flecha indica las células endoteliales vasculares. Cada figura de tinción es una vista aumentada 40x. Se observó expresión de PD-L1 en el endotelio capilar de corazón, pulmón, riñón, estómago, intestino delgado, glándula submandibular, globo ocular e hígado. La expresión en el hígado se localizaba en los capilares sinusoidales hepáticos. Ejemplo 7
La expresión de PD-L1 en células no parenquimales del hígado (abreviadas de aquí en adelante como LNPCs) fue confirmada mediante tinción del tejido (Figura 7(A)) y citometría de flujo (Figura 7(B)). En la tinción del tejido, una sección congelada del hígado de 5 μm fijada con PFA al 3% fue preprocesada con suero de rata seguido por la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente utilizando el anticuerpo anti-PD-L1 (1-111) marcado con biotina o un anticuerpo anti-ICAM-1 marcado con biotina (marca comercial: adquirido a BD Pharmingen) y posteriormente los anticuerpos biotinilados fueron visualizados mediante un sistema de fluorescencia con amplificación de la señal por tiramida (TSA) (nombre del equipo: adquirido a Perkin Elmer Life Sciences) (la Figura 7(A) muestra la expresión de ICAM-1, la Figura 7(B) muestra la expresión de PD-L1 y CV representa la vena centralis. Cada figura de tinción es una vista aumentada 40x).
Se aislaron LNPCs de hígado de ratón según el método de la pronasa E (Experimental Cell Research (1976), vol. 99, p. 444-449). En concreto, LNPCs obtenidas de un hígado por el cual se hizo circular una solución de Pronasa E (Merck) fueron cultivadas y separadas mediante centrifugación en gradiente de densidad. La distribución relativa de células de Kupffer (CD54+, CD11b elevado) en la suspensión celular fue del 20-25%, y la de las células endoteliales del espacio perisinusoide hepático (abreviadas de aquí en adelante como LSECs) (CD54+, CD11b elevado) fue del 75-80%. Las células de Kupffer y las LSECs fueron teñidas doblemente utilizando el anticuerpo anti-CD11b marcado con FITC, cada uno de los anticuerpos monoclonales biotinilados hacia ICAM-1, PD-L1, B7-1 y B7-2, y Estreptavidina marcada con PE, respectivamente. Las células de Kupffer y LSECs fueron discriminadas como células con CD11b elevado y células con CD11b bajo, respectivamente (Figura 8).
PD-L1 se expresaba junto con ICAM-1, B7-1 y B7-2 en las células de Kupffer, mientras que la expresión era débil en LSECs (Figura 8). Ejemplo 8
Células T nativas fueron purificadas (grado de purificación 90% o superior) del bazo y de los nódulos linfoides de ratones homodeficientes en el gen de PD-1 (PD-1 -/-) o de ratones C57BL/6 de tipo salvaje (wt) mediante un método de selección negativa utilizando una columna de enriquecimiento en células T (nombre comercial: adquirida a Genzyme). Las células cultivadas durante 48 horas con 10 μg/ml de anticuerpo monoclonal anti-CD3 (2C11) fueron activadas. Las células T vírgenes activadas mediante el método anterior fueron teñidas doblemente utilizando un anticuerpo anti-CD4 marcado con FITC o un anticuerpo anti-CD8 marcado con APC, un anticuerpo antiCD25 marcado con PE, un anticuerpo anti-CD4 marcado con PE, un anticuerpo anti-CD69 marcado con PE, o un anticuerpo anti-CTLA-4 marcado con PE, un anticuerpo anti-B71 (CD80) marcado con biotina o un anticuerpo anti-B7-2 (CD86) marcado con biotina y un anticuerpo anti-PD-1 (nombre del anticuerpo: J43, anticuerpo monoclonal producido por hibridomas reconocidos por el International Trust con el Número FERM BP-8118) o con anticuerpo antiPD-L1 (1-111) y se analizó la expresión de cada molécula mediante citometría de flujo (Figuras 9 y 10).
Los hibridomas identificados por el International Trust con el número FERM BP-8118 habían sido depositados con el Número del Trust FERM P-18356 en el National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, International Patent Organism Depositary in Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, Japón (código ZIP 305-8566) el 30 de Mayo de 2001 y fueron transferidos al Depósito Internacional el 16 de Julio de 2002. Ejemplo 9
La activación de células T vírgenes procedentes de los ratones homodeficientes en el gen de PD-1 (PD1 -/-) o de los ratones de tipo salvaje (wt) fue llevada a cabo por el método descrito en el Ejemplo 8. La proliferación de estas células activadas fue medida mediante el método de incorporación de BrdU (Figura 11(A)). La proliferación fue medida añadiendo BrdU en las últimas 6 horas de las 48 horas para marcar las células y se midió utilizando un kit de ELISA para Proliferación (nombre comercial: adquirido a Roche). El nivel de producción de IFN-γ en ese tiempo fue medido con un kit de ELISA (nombre comercial: adquirido a Genzyme) (Figura 12(A)).
Células T derivadas de ratones homodeficientes en el gen de PD-1 (PD-1 -/-) o de ratones de tipo salvaje (wt) fueron activadas previamente mediante el método descrito en el Ejemplo 8. Las células T activadas fueron cultivadas respectivamente durante 60 horas en presencia o ausencia de LNPCs procesadas con Mitomicina C procedentes de ratones de tipo salvaje y en presencia o ausencia de 30 μg/ml de anticuerpo anti-PD-L1 (1-111) (IgG de rata como control) y 20 μg/ml de CTLA4-Ig (Genzyme) (IgG humana como control) y la proliferación de las células durante las 12 últimas horas fue medida mediante el método de incorporación de BrdU (Figura 11(B)). Además, se midió el nivel de producción de IFN-γ a las 48 horas (Figura 12(B)).
En cuanto al nivel de producción de IFN-γ cuando las células T vírgenes fueron activadas, no se observó diferencia significativa entre los ratones PD-1 -/y los ratones de tipo salvaje. Por otra parte, en las células T activadas, el nivel de producción de IFN-γ por las células T derivadas de los ratones de tipo salvaje era significativamente menor que el de las derivadas de los ratones PD-1 -/-(Figura 12). Por tanto, se sugirió que el efecto de la acción inhibidora de PD-1 sobre las células T activadas podía ser mayor que el efecto sobre la activación de las células T vírgenes.
En el cocultivo de las células T activadas derivadas de los ratones de tipo salvaje y LNPCs, no se observó diferencia significativa en la proliferación celular ni en el nivel de producción de IFN-γ de estas células, mientras que en el cocultivo de las células T activadas derivadas de los ratones PD-1 -/-y LNPCs, se observó un incremento significativo de la proliferación celular de estas células T (Figura 11(B), Figura 12(B)). Al añadir anticuerpo anti-PD-L1 al cocultivo de las células T activadas derivadas de los ratones de tipo salvaje y LNPCs, se observó un incremento de la proliferación celular de estas células T (Figura 11(B)). Estos resultados sugieren que PD-1 o PD-L1 de las LNPCs podrían participar en la supresión de la activación de las células T y que la falta de PD-1 o la inhibición de la interacción entre PD-1 y PD-L1 podría activar las células T.
Las células T activadas de los ratones homodeficientes en el gen de PD-1 (PD-1 -/-) o de los ratones de tipo salvaje (wt) fueron marcadas con 5 μM de CFSE (succinimidil diéster del diacetato de 5-(6)-carboxi-fluoresceína) (nombre comercial: adquirido a Molecular Probes) y fueron cocultivadas junto con LNPCs durante 48 horas. La división celular en este momento fue decidida por la medida de la actividad CFSE utilizando FACS (Figura 12(C)).
Se sugirió que la supresión de la proliferación celular de las células T activadas podría producir la supresión de la cistostasis y que la señal de PD-1 podría suprimir la división celular de las células T (Figura 12(C)). Ejemplo 10
Ratones homodeficientes en el gen de PD-1 (PD-1 -/-) o ratones de tipo salvaje (wt) (3 por grupo) fueron infectados con adenovirus mediante la administración intravenosa de 109-1010 UFP (unidades formadoras de placas) de Ad-lacZ. Se utilizaron en la presente Ad-lacZ que son adenovirus de tipo 5 con el gen lacZ; los mismos carecen de las regiones E1 y E3 y pueden ser purificados mediante centrifugación en gradiente de densidad de cloruro de cesio (Nucleic Acid Research (1995), vol. 234, número 19, p. 3816-3821) después de hacer proliferar los mismos en células 293. El día 0 o el día 7 después de la infección, esplenocitos y linfocitos intrahepáticos que habían sido recogidos después de la administración intravenosa a los ratones de 0,5 mg de BrdU (nombre comercial: adquirido a Sigma) 1 hora antes del sacrificio, fueron doblemente marcados con un anticuerpo anti-BrdU y un anticuerpo anti-CD19 o un anticuerpo anti-CD3 (Figura 13).
En el día 7 después de la infección las células fueron marcadas doblemente con un anticuerpo anti-BrdU, con un anticuerpo anti-CD19, un anticuerpo antiCD3, un anticuerpo anti-CD4 y un anticuerpo anti-CD8 (Figura 14(B), cada gráfica de barras muestra la proporción de células positivas para BrdU).
En el hígado de los ratones PD-1 -/-infectados con adenovirus, la proporción de cada linfocito proliferante (positivo para BrdU) (positivo para CD19, positivo para CD3, positivo para CD4 o positivo para CD8) había aumentado en comparación con la encontrada en el hígado de los ratones de tipo salvaje infectados de manera similar. Por otra parte, como tal fenómeno no se observó en el bazo, se sugirió que PD-1 podía inhibir la proliferación de células T en los tejidos inflamatorios (Figura 14(B)).
Ejemplo 11
El día 0 o el día 7 después de haber administrado intravenosamente 109-1010 UFP de Ad-lacZ a ratones homodeficientes en el gen de PD-1 (PD-1 -/-) o a ratones de tipo salvaje (wt) (3 por grupo), cortes de hígado que habían sido recogidos después de la administración intravenosa a los ratones de 0,5 mg de BrdU (nombre comercial: adquirido a Sigma) 1 hora antes del sacrificio fueron marcados doblemente con un anticuerpo anti-BrdU (Figura 15 (a)-(d), vista aumentada 20x). Cortes de hígado de ratones homodeficientes en el gen de PD-1 (PD-1 -/-) el día 7 después de la infección fueron doblemente marcados con un anticuerpo anti-BrdU, un anticuerpo anti-CD19, un anticuerpo anti-CD3, un anticuerpo anti-CD4 y un anticuerpo anti-CD8 (Figura 15 (e), (f), vista aumentada 40x).
En el hígado de los ratones de tipo salvaje el día 30 después de la infección, se observó invasión celular local y media en los capilares sinusoides y en la región no parenquimal, sin embargo, en los ratones PD-1 -/-, no se observó ningún síntoma de hepatitis (Figura 16 (h), (i) y (j), (n)).
Cortes de hígado de los ratones homodeficientes en el gen de PD-1 (PD-1 -/-) o de ratones de tipo salvaje (wt) los días 7 ó 30 después de la infección fueron teñidos con hematoxilina y eosina (Figura 16 (g)-(j), vista aumentada 20x, (k)-(n), vista aumentada 40x) y con X-gal (Figura 16 (o)-(r), vista aumentada 40x). Estos resultados mostraban que la señal de PD-1 podría participar en la exclusión de los virus en cuanto a que podría inducirse la proliferación de las células T efectoras en el tejido infectado por el virus. Ejemplo 12
Células P815/PD-L1 que expresaban PD-L1 de ratón de manera coercitiva fueron sembradas en un frasco de cultivo y fueron cultivadas en el medio habitual que incluía 5 μg/ml de puromicina (adquirido a Sigma) (de aquí en adelante abreviado como medio selectivo) a 37ºC bajo un 5% de CO2/un 95% de aire hasta que alcanzaron una confluencia del 50%-90%. Células 2C de linfocitos T cito-tóxicos de ratón fueron subcultivados durante varios días en un medio habitual junto con células P815 procesadas mediante MMC (Mitomicina C) y con sobrenadante del cultivo de células esplénicas de rata estimuladas con ConA. Las células P815/PD-L1 recogidas fueron cultivadas durante 15 minutos después de añadir 3 μl de Reactivo BATDA de DELFIA EuTDA Cytotoxicity Reagents (adquirido a Perkin Elmer). Posteriormente, fueron lavadas con PBS. Se utilizaron células 2C subcultivadas durante 5-8 días después de añadir células P815.
Como sustratos objeto, 20 μl (10 ng/ml) de anticuerpo anti-PD-1 de ratón (Figura 17, anti-mPD1Ab(J43)), anticuerpo anti-PD-L1 de ratón (anti-mPDL1Ab(1-111) en esta figura), Fc hacia PD-1 de ratón (mPD1Fc en esta figura), Fc hacia PD-1 humano (hPD-1Fc en esta figura), IgG2ak de ratón (Ig control en esta figura)
o de PBS fueron dispensados en placas de 96 pocillos y posteriormente se añadieron 50 μl de células P815/PD-L1 o de medio habitual. Además, se añadieron 50 μl de células 2C, medio habitual o medio habitual que incluía un 1% de Triton X-100. Se recogieron 50 μl de los sobrenadantes de los pocillos a los que se había añadido el medio habitual como fondo y los demás sobrenadantes fueron conservados a 37ºC hasta que fueron recogidos. Las células residuales fueron cultivadas durante 4 horas. Las placas de 96 pocillos fueron centrifugadas y se recogieron los sobrenadantes. A los sobrenadantes recogidos se añadieron 200 μl de solución DELFIA Europium de Cytotoxicity Reagents (adquirida a Perkin Elmer) y se agitó todo durante 15 minutos. Después de agitar, se llevó a cabo la medida de la fluorescencia resuelta en el tiempo con un contador multimarca ARVOsx (WALLAC). Los sobrenadantes de los pocillos en los cuales se había añadido el medio habitual que incluía además un 1% de Triton X-100 fueron utilizados como control alto y los sobrenadantes de los pocillos en los que se había añadido el medio habitual fueron utilizados como control bajo.
El grupo evaluado está compuesto por un sus-trato objeto, células P815/PD-L1 y células 2C; el grupo control alto está compuesto por PBS, células P815/PD-L1 y el medio habitual que incluía un 1% de Triton X-100; y el grupo control bajo está compuesto por PBS, células P815/PD-L1 y medio habitual; el grupo control de células 2C está compuesto por PBS, medio habitual y células 2C; y el grupo de fondo está compuesto por PBS, células P815/PD-L1 y medio habitual. La actividad CTL (%) fue calculada mediante la fórmula siguiente. A todos los valores se les había sustraído la media del fondo.
Actividad CTL (%) = ([medida del grupo de evaluación] -[medida del grupo control de células 2C] [medida del grupo control bajo]) / ([medida del grupo control alto] -[medida del grupo controlbajo]) x 100
El anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo antiPD-L1 y Fc hacia PD-1 han reforzado significativamente la actividad CTL (Figura 17 (a)-(d), la proporción E:T muestra la proporción de mezcla de las células 2C y las células PD-L1/P815). Ejemplo 13
El efecto inhibidor del anticuerpo anti-PD-1 sobre las metástasis del cáncer fue evaluado mediante la administración intraperitoneal del anticuerpo monoclonal anti-PD-1 de ratón a ratones C57BL/6 a los cuales se habían transferido células de melanoma B16 a intervalos de 2 días, seguido por la medida del peso del hígado el día 18 después de la transferencia.
El incremento del peso del hígado en el grupo administrado con el anticuerpo anti-PD-1 fue suprimido significativamente en comparación con el del grupo con
5 trol al que se había administrado IgG control (peso del hígado/grupo al que no se habían transferido las células de carcinoma: 1,3 g, disminución del grupo control: 6,8 g, grupo al que se le había administrado el anticuerpo anti-PD-1: 3,5 g). La supresión del incremento de este
10 peso muestra que se había suprimido la metástasis de las células de melanoma B16.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
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Documentos de patentes citados en la descripción
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Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Utilización de un anticuerpo anti-PD-1 que inhibe la señal inmunosupresora de PD-1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
    5 2.-La utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 humano.
  2. 3.-Anticuerpo anti-PD-1 que inhibe la señal inmunosupresora de PD-1 para ser utilizado en el trata10 miento del cáncer.
  3. 4.-Anticuerpo anti-PD-1 para la utilización de acuerdo con la reivindicación 3, donde el anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 humano.
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