ES2357654T3

ES2357654T3 - Compuestos de tetrahidropiridotienopirimidina y su uso para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares.

Info

Publication number: ES2357654T3
Application number: ES07753547T
Authority: ES
Inventors: Chengzhi Zhang; Kanwar Sidhu; Mario Lobell; Gaetan Ladouceur; Qian Zhao; Zheng Liu; Kristen M. Allegue; Chetan P. Darne; Jason Newcom
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2006-03-20
Filing date: 2007-03-20
Publication date: 2011-04-28
Anticipated expiration: 2027-03-20
Also published as: MA30351B1; GT200800187A; NZ571326A; PE20080144A1; IL194028A0; PA8719401A1; CN101448840B; JP5282026B2; SV2008003032A; MX2008012006A; EP2001890B1; EP2001890A2; RU2008141239A; US8501755B2; JP2009530387A; CA2647036C; ZA200808017B; CA2647036A1; CR10304A; BRPI0711045A2

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la quem es 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2 ó 3; q es 0 ó 1; R1 representa H, alquilo (C1-C4) o halo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C1-C4), -Oalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4); R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C1-C4), etinilo, propargilo y *-O(CH2)pAr, en el que p es 0, 1 ó 2 y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo y en el que Ar porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y halo; o R2 y R3 pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo condensado saturado o insaturado de cinco o seis miembros o forman un heterociclo condensado en el que los grupo R2 y R3 combinados se representan por la Fórmula **(Ver fórmula)** en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y halo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, alquilo (C1-C4), -Oalquilo (C1-C4), halo, alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4); R5 representa H o halo; cuando n es 0, R7 es H; cuando n es 1, 2 ó 3, R7 representa: H; hidroxilo; -NR12R13 en el que R12 representa H o alquilo (C1-C6) que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C1-C4))amino; y R13 representa H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6), portando opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C1-C4))amino; **(Ver fórmula)** en la que R14 es hidroxilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o mono- o di-(alquil (C1-C4))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; **(Ver fórmula)** que porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o mono- o di-(alquil (C1-C4))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que r es 0, 1 ó 2; **(Ver fórmula)** que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C1-C4), portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que X representa O, S(O)s o NR15, en el que s es 0, 1 ó 2; y R15 representa alquilo (C1-C4); **(Ver fórmula)** o cuando n = 2, R7 y R9 pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono implicados, forman un anillo de estructura **(Ver fórmula)** en la que R16 representa alquilo (C1-C4); R8 representa halo, hidroxilo o alquilo (C1-C4); R9 representa H o -CH2-Y, en el que Y es mono- o di-(alquil (C1-C4))amino, o **(Ver fórmula)** R10 representa H; o R9 y R10 pueden tomarse juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos de tetrahidropiridotienopirimidina y uso para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos y a procedimientos para su preparación, a procedimientos para tratar enfermedades, particularmente cáncer, que comprenden administrar dichos compuestos, y a procedimientos para fabricar composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de trastornos, particularmente cáncer.

El cáncer es una enfermedad que se produce como resultado de un crecimiento anormal de tejido. Determinados cánceres tienen el potencial de invadir tejidos locales y también metastatizar a órganos distantes. Esta enfermedad se puede desarrollar en una amplia diversidad de órganos, tejidos y tipos celulares diferentes. Por lo tanto, el término "cáncer" se refiere a una colección de más de mil enfermedades diferentes.

Más de 4,4 millones de personas en el mundo entero se diagnosticaron con cáncer mamario, colon, ovario, pulmón o próstata en 2002 y más de 2,5 millones de personas murieron de estas enfermedades devastadoras (Informe Globocan 2002). Sólo en los Estados Unidos, más de 1,25 millones de casos nuevos y más de 500.000 muertes por cáncer se esperaban en 2005. La mayoría de estos casos nuevos serán cánceres de colon (\sim100.000), de pulmón (\sim170.000), mama (\sim210.000) y de próstata (\sim230.000). Tanto la incidencia como la frecuencia del cáncer se espera que aumenten en aproximadamente el 15% a lo largo de los próximos diez años, reflejando un índice de crecimiento promedio del 1,4% (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005).

Los tratamientos del cáncer son de dos tipos principales, curativos o paliativos. Las terapias curativas principales para el cáncer son cirugía y radiación. Estas opciones generalmente son exitosas únicamente si el cáncer se descubre en una fase localizada temprana. Una vez que la enfermedad ha progresado a cáncer avanzado localmente o cáncer metastático, estas terapias son menos eficaces y el objetivo de la terapia se dirige al alivio de los síntomas y al mantenimiento de una buena calidad de vida. Los protocolos de tratamiento más frecuentes en cualquier modo de tratamiento implican una combinación de cirugía, terapia de radiación y/o quimioterapia.

Los fármacos citotóxicos (también conocidos como agentes citorreductores) se usan en el tratamiento del cáncer, bien como tratamiento curativo o con el objetivo de prolongar la vida o aliviar los síntomas. Los citotóxicos se pueden combinar con radioterapia y/o cirugía, como tratamiento neoadyuvante (quimioterapia inicial dirigida a reducir el tumor, volviendo de ese modo a la terapia local, tal como cirugía y radiación, más eficaz) o como quimioterapia adyuvante (usada junto con, o después de, la cirugía y/o terapia localizada). Las combinaciones de diferentes fármacos frecuentemente son más eficaces que los fármacos únicos: las mismas pueden proporcionar una ventaja en determinados tumores de respuesta mejorada, desarrollo reducido de resistencia al fármaco y/o supervivencia aumentada. Es por estas razones que el uso de regímenes citotóxicos combinados en el tratamiento de muchos cánceres es muy común.

Los agentes citotóxicos usados actualmente emplean diferentes mecanismos para bloquear la proliferación e inducir la muerte celular. Los mismos se pueden categorizar generalmente en los siguientes grupos basándose en sus mecanismos de acción: los moduladores de microtúbulo que interfieren con la polimerización o despolimerización de microtúbulos (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel, vinblastina, vinorelbina); antimetabolitos incluyendo análogos de núcleosidos y otros inhibidores de rutas metabólicas celulares clave (por ejemplo, capecitabina, gemcitabina, metotrexato); agentes que interaccionan directamente con ADN (por ejemplo carboplatino, ciclofosfamida); antraciclinas intercaladoras del ADN que interfieren con ADN polimerasa y Topoisomerasa II (por ejemplo, doxorubicina, epirubicina); y los inhibidores no antraciclina de la actividad enzimática de Topoisomerasa II y I (por ejemplo, topotecán, irinotecán y etopósidos). Aunque los diferentes fármacos citotóxicos actúan a través de diferentes mecanismos de acción, generalmente cada uno conduce a al menos una reducción transitoria de los tumores.

Los agentes citotóxicos continúan representando un componente importante en el arsenal de armas de un oncólogo para su uso en la lucha contra el cáncer. La mayoría de los fármacos que experimentan actualmente ensayos clínicos tardíos de Fase II y Fase III se enfocan en mecanismos de acción conocidos (agentes de unión a tubulina, antimetabolitos, procesamiento de ADN) y en mejoras graduales en clases de fármacos conocidos (por ejemplo, los taxanos o las camptotecinas). Una pequeña cantidad de fármacos citotóxicos basados en mecanismos novedosos han surgido recientemente. Los modos de acción de estos citotóxicos incluyen inhibición de enzimas implicadas en la modificación de ADN (por ejemplo, histona desacetilasa (HDAC)), inhibición de proteínas implicadas en el movimiento de microtúbulos y progresión del ciclo celular (por ejemplo, quinesinas, aurora quinasas) e inductores novedosos de la ruta apoptótica (por ejemplo, inhibidores de bcl-2).

Aunque los agentes citotóxicos permanecen a la vanguardia de los enfoques para tratar pacientes con tumores sólidos avanzados, su eficacia limitada y sus índices terapéuticos estrechos dan como resultado efectos secundarios significativos. Adicionalmente, la investigación básica del cáncer ha conducido a la investigación de terapias menos tóxicas en base a los mecanismos específicos centrales del progreso del tumor. Tales estudios podrían conducir a terapia eficaz con mejora de la calidad de vida de los pacientes con cáncer. Por tanto, ha surgido una clase nueva de agentes terapéuticos, denominados citostáticos. Los citostáticos dirigen su acción hacia la estabilización tumoral y generalmente están asociados con un perfil de efectos secundarios más limitado y menos agravante. Su desarrollo se ha producido como resultado de la identificación de cambios genéticos específicos implicados en la progresión del cáncer y en una comprensión de las proteínas activadas en el cáncer tales como tirosinas quinasas y serina/treonina quinasas.

Además de la inhibición directa de dianas celulares tumorales, los fármacos cictoestáticos se están desarrollando para bloquear el proceso de la angiogénesis tumoral. Este proceso suministra al tumor los vasos sanguíneos existentes y nuevos para apoyar la nutrición continuada y, por lo tanto, ayudan a promover el crecimiento tumoral. Los receptores tirosina quinasa claves que incluyen Receptor del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular 2 (VEGFR2), Factor de Crecimiento de Fibroblastos 1 (FGFR1) y Tie2 han demostrado regular la angiogénesis y han surgido como dianas farmacéuticas altamente atractivas.

Se han aprobado varios fármacos nuevos que se dirigen a diversas dianas moleculares a lo largo de los últimos cinco años para el tratamiento del cáncer. Imatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa AbI y fue el primer inhibidor de tirosina quinasa de molécula pequeña en aprobarse para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (LMC). En base a la actividad adicional de imatinib frente a la tirosina quinasa receptora activada en los tumores estromales gastrointestinales (GIST), c-KIT, se aprobó posteriormente para el tratamiento de GIST avanzados. Erlotinib, un inhibidor de molécula pequeña de EGFR, se aprobó a finales del 2004 para el tratamiento de carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Sorafenib, un inhibidor de quinasas múltiples que incluye c-Raf y VEGFR2 se aprobó para el tratamiento de carcinoma de células renales avanzado (CCR) en diciembre de 2005. Recientemente, en enero de 2006, Sunitinib, un inhibidor multiquinasa se aprobó para el tratamiento de GIST refractario o resistente y CCR avanzado. Estos inhibidores de molécula pequeña demuestran que los enfoques específicos son satisfactorios para el tratamiento de diferentes tipos de cánceres.

Resumen de la invención

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

1

en la que

m: es 0, 1 ó 2;

n: es 0, 1, 2 ó 3;

q: es 0 ó 1;

R^{1}: representa H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o halo;

R^{2}: se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});

R^{3}: se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), etinilo, propargilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en la que p es 0, 1 ó 2 y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo, y en la que Ar tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo; o

R^{2} y R^{3} pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los están unidos, forman un carbociclilo condensado, saturado o insaturado, de cinco o seis miembros, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R^{2} y R^{3} combinados se representan por la fórmula

2

\quad: en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo;

R^{4}: se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), halo, alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});

R^{5}: representa H o halo;

\quad: cuando n es 0, R^{7} es H;

\quad: cuando n es 1, 2 ó 3, R^{7} representa:

\quad: H;

\quad: hidroxilo;

\quad: -NR^{12}R^{13} en el que

\quad: R^{12} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}) que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino; y

\quad: R^{13} representa H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), portando opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino;

3

\quad: en el que R^{14} es hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo;

4

\quad: que porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que r es 0, 1 ó 2;

5

\quad: que porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{4}), portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que

\quad: X representa O, S(O)_{s} o NR^{15}, en el que s es 0, 1 ó 2; y

\quad: R^{15} representa alquilo (C_{1}-C_{4});

6

\quad: o

\quad: cuando n = 2, R^{7} y R^{9} estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono implicados, forman un anillo de estructura

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7

\quad: en la que R^{16} representa alquilo (C_{1}-C_{4});

R^{8}: representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4});

R^{9}: representa H o -CH_{2}-Y, en el que Y es mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, o

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8

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R^{10}: representa H;

\quad: o R^{9} y R^{10} pueden tomarse juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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En ciertas realizaciones, m es 0. En ciertas realizaciones, n es 1. En ciertas realizaciones, q es 0.

En ciertas realizaciones, R^{1} es hidrógeno o flúor; R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4}); R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1; R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN y halo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7} es -NR^{12}R^{13} en el que R^{12} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}), y R^{13} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}).

En ciertas realizaciones, R^{1} es H; R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y etinilo; R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, metilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar como alternativa puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1; R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{5} es hidrógeno; y R^{7} es un grupo mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino. En ciertas realizaciones, R^{2} es etinilo; R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo y en el que Ar, como alternativa, puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1; y R^{4} es hidrógeno.

En ciertas realizaciones, R^{2} es halo; y R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo y en el que Ar como alternativa puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1. En ciertas realizaciones, R^{3} es halo.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-te-
trahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-
enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-{(2E)-4-
[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-
fluorofenil)-7-{(2E)-4-[etil(isopropil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-
amina; N-(3,4-diclorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]piri-
midin-4-amina; y N-(3,4-diclorofenil)-7-{(2E)-4-[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':
4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.

\newpage

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I), que comprende

(i): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7)

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9

\quad: en la que R^{1} a R^{5}, R^{8}, m y q tienen los significados que se han indicado anteriormente, con un compuesto de fórmula (10)

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10

\quad: en la que R^{7}, R^{9} y R^{10} y n tienen los significados que se han indicado anteriormente, y X es hidroxi, cloro o bromo; o

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(ii): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (9)

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11

\quad: en la que R^{1} a R^{5}, R^{8} a R^{10}, m, n y q tienen los significados que se han indicado anteriormente, y LG es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula R^{7}-H, en la que R^{7} tiene el significado indicado anteriormente; o

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(iii): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14):

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12

\newpage

\quad: en la que R^{7}-R^{10}, m y n tienen los significados que se han indicado anteriormente, y LG es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (15):

13

\quad: en la que R^{1} a R^{5}, n y q tienen los significados que se han indicado anteriormente y LG es un grupo saliente, en las condiciones en las que se prepara un compuesto de Fórmula (I).

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En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que se ha definido anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se proporciona en una forma adecuada para su administración por vía intravenosa.

En otro aspecto más, la invención proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica. El procedimiento incluye la etapa que comprende combinar al menos un compuesto como se ha definido anteriormente con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y que lleva la combinación resultante a una forma de administración adecuada.

En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto como se ha definido anteriormente para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular. En ciertas realizaciones, el trastorno proliferativo es cáncer.

En otro aspecto más, la invención proporciona un compuesto de fórmula (7)

14

en la que

m: es 0, 1 ó 2;

q: es 0 ó 1;

R^{1}: representa H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o halo;

R^{2}: se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), Oalquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});

R^{3}: se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), etinilo, propargilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo, en el que Ar tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo; o

R^{2} y R^{3} pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo condensado saturado o insaturado de cinco o seis miembros, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R^{2} y R^{3} combinados se representan por la fórmula

15

R^{5}: representa H o halo; y

R^{8}: representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4}).

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En un aspecto adicional más, la invención proporciona un compuesto de fórmula (9)

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16

en la que

m: es 0, 1 ó 2;

n: es 0, 1, 2 ó 3;

q: es 0 ó 1;

R^{1}: representa H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o halo;

R^{3}: se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), etinilo, propargilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo, y en el que Ar tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo; o

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17

\quad: en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo, o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo;

R^{5}: representa H o halo; y

R^{8}: representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4}).

18

R^{10}: representa H;

\quad: o

R^{9} y R^{10} pueden tomarse juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica;

\quad: y

LG: es un grupo saliente.

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En otra realización más, la invención proporciona un compuesto de fórmula (14):

19

en la que

m: es 0, 1 ó 2;

n: es 0, 1, 2 ó 3; q es 0 ó 1;

\quad: cuando n es 0, R^{7} es H;

\quad: cuando n es 1, 2 ó 3, R^{7} representa:

\quad: H;

\quad: hidroxilo;

\quad: -NR^{12}R^{13} en el que

20

\quad: en la que R^{14} es hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo;

21

\quad: que porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino sustituyentes, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que r es 0, 1 ó 2;

22

\quad: que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{4}), portando cada sustituyente alquilo opcionalmente a su vez un sustituyente hidroxilo; y en el que

\quad: X representa OS(O)_{s} o NR^{15}, en la que s es 0, 1 ó 2; y

\quad: R^{15} representa alquilo (C_{1}-C_{4});

23

\quad: o cuando n = 2, R^{7} y R^{9} pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono implicados, forman un anillo de estructura

24

\quad: en la que R^{16} representa alquilo (C_{1}-C_{4})

R^{8}: representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4});

25

R^{10}: representa H;

o

R^{9} y R^{10} pueden tomarse juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica; y

\quad: LG es un grupo saliente.

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En otra realización, la invención proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo celular en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como el anterior. En ciertas realizaciones, el trastorno proliferativo celular es cáncer.

Descripción detallada de la invención

A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican para las expresiones técnicas usadas a lo largo de toda esta memoria descriptiva y las reivindicaciones:

Las Sales, para los fines de la invención, son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge y col. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

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Las Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Las Sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de bases habituales, tales como, por ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales sódicas y potásicas), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio obtenidas a partir de amoniaco o aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, tales como, ilustrativa y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidro-abietilamina, arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina.

Alquilo representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene generalmente de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono, que representa de manera ilustrativa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

Alquilamino representa un radical alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente), que representa de manera ilustrativa metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino. La expresión "mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino" se refiere a un radical alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo C_{1}-C_{4} (seleccionados independientemente).

Halo representa flúor, cloro, bromo o yodo.

Un asterisco * junto a un enlace representa el punto de unión en la molécula.

La expresión "trastorno proliferativo celular" incluye trastornos que implican la proliferación indeseada o incontrolada de una célula. Se puede utilizar compuestos para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferación celular y/o la división celular y/o producir apoptosis. Este procedimiento comprende administrar a un sujeto que lo necesita, incluyendo un mamífero, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; etc., que es eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos proliferativos celulares o hiperproliferativos incluyen, aunque sin limitación, por ejemplo, psoriasis, queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia prostática benigna (BPH), tumores sólidos, tales como cánceres mamario, del tracto respiratorio, de cerebro, de los órganos reproductores, del tracto digestivo, del tracto urinario, del ojo, del hígado, de la piel, de cabeza y cuello, de tiroides, de paratiroides y sus metástasis distantes. Esos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.

Los ejemplos de cáncer mamario incluyen, aunque sin limitación, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.

Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero sin limitación, carcinoma pulmonar de células pequeñas y de células no pequeñas, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.

Los ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, pero sin limitación, glioma de tronco cerebral e hipotálamo, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodérmico y pineal.

Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero sin limitación, cáncer prostático y testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero sin limitación, cáncer endometrial, cervical, ovárico, vaginal y vulvar, así como sarcoma del útero. Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero sin limitación cáncer anal, de colon, colorrectal, esofágico, de la vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, de intestino delgado y de glándulas salivales.

Los tumores del tracto urinario incluyen, pero sin limitación cánceres de vejiga, del pene, de riñón, de pelvis renal, de uréter, uretral y renal papilar humano.

Los cánceres oculares incluyen, pero sin limitación melanoma intraocular y retinoblastoma.

Los ejemplos de cánceres hepáticos incluyen, pero sin limitación carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepático) y coliangiocarcinoma hepatocelular mixto.

Los cánceres de piel incluyen, pero sin limitación, carcinomas de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel de tipo no melanoma.

Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero sin limitación cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, cáncer de labio y de la cavidad oral y células escamosas. Los linfomas incluyen, pero sin imitación linfoma relacionado con el SIDA, linfoma de tipo no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.

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Los sarcomas incluyen, pero sin limitación, sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.

Las leucemias incluyen, pero sin limitación leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de células vellosas.

Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros animales, incluyendo mamíferos y se pueden tratar administrando composiciones farmacéuticas de la presente invención.

El término "tratar" o "tratamiento" como se expresa a través de todo el presente documento se usa convencionalmente, por ejemplo, el tratamiento o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aliviar, reducir, mitigar, mejorar la condición de, etc., una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.

El término "sujeto" o "paciente" incluye organismos que son capaces de sufrir un trastorno proliferativo celular o que de otra manera se podrían beneficiar de la administración de un compuesto de la presente invención, tales como seres humanos y animales no humanos. Los seres humanos preferidos incluyen pacientes humanos que sufren o que son propensos a sufrir un trastorno proliferativo celular o condición asociada, como se ha descrito en el presente documento. La expresión "animales no humanos" incluye vertebrados, por ejemplo, mamíferos, por ejemplo, roedores, por ejemplo, ratones y no mamíferos, tales como primates no humanos, por ejemplo, ovejas, perros, vacas, pollos, anfibios, reptiles, etc.

A lo largo de todo el presente documento, con fines de simplicidad, el uso del lenguaje en singular se prefiere al lenguaje en plural, pero en general tiene por objeto incluir el lenguaje plural si no se indica de otra manera. Por ejemplo, la expresión "Un procedimiento para tratar una enfermedad en un paciente, que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1" tiene por objeto incluir el tratamiento simultáneo de más de una enfermedad así como la administración de más de un compuesto de la reivindicación 1.

Dependiendo de su estructura, los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros o diastereómeros). Por lo tanto, la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y a sus respectivas mezclas. Dichas mezclas de enantiómeros o diastereómeros pueden separarse en constituyentes estereoisoméricamente unitarios de manera conocida. Además, algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más dobles enlaces o uno o más centros asimétricos. Dichos compuestos pueden aparecer en forma de racematos, mezclas racémicas, ennantiómeros sencillos, diastereómeros individuales, mezclas diastereoméricas y formas isoméricas dobles cis o trans o E o Z. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen de manera expresa en la presente invención.

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

26

en la que

m: es 0, 1 ó 2;

n: es 0, 1, 2 ó 3;

q: es 0 ó 1;

R^{1}: representa H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o halo;

R^{3}: se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), etinilo, propargilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que p es 0, 1 ó 2 y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo, y en el que Ar tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo; o

R^{2} y R^{3} pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los están unidos, forman un carbociclilo condensado saturado o insaturado de cinco o seis miembros, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R^{2} y R^{3} combinados se representan por la fórmula

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27

R^{5}: representa H o halo;

\quad: cuando n es 0, R^{7} es H;

\quad: cuando n es 1, 2 ó 3, R^{7} representa:

\quad: H;

\quad: hidroxilo;

\quad: -NR^{12}R^{13} en el que

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28

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29

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30

\quad: X representa O, S(O)_{s} o NR^{15}, en el que s es 0, 1 ó 2; y

\newpage

\quad: R^{15} representa alquilo (C_{1}-C_{4});

31

\quad: o

32

\quad: en el que R^{16} representa alquilo (C_{1}-C_{4});

R^{8}: representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4});

33

R^{10}: representa H;

\quad: o

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

\vskip1.000000\baselineskip

En ciertas realizaciones de Fórmula (I), m es 0. En ciertas realizaciones, n es 1. En ciertas realizaciones, q es 0.

En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R^{1} es hidrógeno o flúor; R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4}); R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo, o pirazinilo y en el que Ar puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1; R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN y halo; R^{5} es hidrógeno; y R^{7} es -NR^{12}R^{13} en el que R^{12} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{13} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}).

En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R^{1} es H; R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y etinilo; R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, metilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar, como alternativa, puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1; R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{5} es hidrógeno; y R^{7} es un grupo mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino. En ciertas realizaciones, R^{2} es etinilo; R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo y en el que Ar, como alternativa, puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1; y R^{4} es hidrógeno.

\newpage

En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R^{2} es halo; y R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar, como alternativa, puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1. En ciertas realizaciones, R^{3} es halo.

En ciertas realizaciones, R^{9} y R^{10} no se toman juntos para formar una unión acetilénica; en su lugar, R^{9} representa H o -CH_{2}-Y, en el que Y es mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino o

34

y R^{10} representa H.

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En ciertas realizaciones, R^{9} y R^{10} se toman juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica. En estas realizaciones, los compuestos de la invención pueden representarse por la Fórmula (Ia):

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en la que m, n, q y R^{1}-R^{5} y R^{7}-R^{8} son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I), excepto que R^{7} no puede unirse con R^{9} (en estas realizaciones, R^{9} y R^{10} de la Fórmula (I) se han unido, dando como resultado un triple enlace carbono-carbono, como se muestra en la Fórmula (Ia)).

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En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-te-
trahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinil-
fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-N-(3-
etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-{(2E)-4-
[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-
fluorofenil)-7-{(2E)-4-[etil(isopropil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-
amina; N-(3,4-diclorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]piri-
midin-4-amina; y N-(3,4-diclorofenil)-7-{(2E)-4-(isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':
4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.

(i): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7)

36

(ii): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (9) en la que R^{1} a R^{5}, R^{8} a R^{10}, m, n y q tienen los significados que se han indicado anteriormente y LG es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula R^{7}-H, en la que R^{7} tiene el significado indicado anteriormente; o

(iii): hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (14):

\quad: en la que R^{7}-R^{10}, m y n tienen los significados que se han indicado anteriormente y LG es un grupo saliente, con un compuesto la fórmula (15):

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37

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\quad: en la que R^{1} a R^{5}, n y q tienen los significados que se han indicado anteriormente y LG es un grupo saliente, en las condiciones en las que se prepara el compuesto de la Fórmula (I).

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Los compuestos (7), (9) y (14) como se han descrito anteriormente son intermedios útiles para preparar un compuesto de Fórmula (I). Por esta razón, también son parte de la presente invención.

También se entenderá que los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Dichos procedimientos incluyen, pero sin limitación, las transformaciones enumeradas en el presente documento.

Si no se indica lo contrario, las reacciones se realizan normalmente en disolventes orgánicos inertes que no cambian en las condiciones de la reacción. Éstos incluyen éteres, tales como éter dietílico, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetano o tetracloroetano, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral, alcoholes, tales como metanol, etanol o iso-propanol, nitrometano, dimetilformamida o acetonitrilo. También es posible usar mezclas de los disolventes.

Las reacciones se realizan generalmente en un intervalo de temperaturas de 0ºC a 150ºC, preferentemente de 0ºC a 70ºC. Las reacciones puede realizarse en condiciones de presión atmosférica, presión elevada o presión reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general, se realizan a presión atmosférica de aire o gas inerte, típicamente nitrógeno.

Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos. Sin embargo, se presentan los siguientes procedimientos preparativos generales para ayudar al lector a sintetizar dichos compuestos, con ejemplos particulares más detallados que se presentan a continuación en la sección experimental que describe los ejemplos. La preparación de un compuesto de la presente invención puede ilustrarse por medio del siguiente esquema sintético (I):

Los esquemas (I) y (II) representan la síntesis de ciertos compuestos de la Fórmula (I).

\newpage

Esquema sintético (I)

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Como se muestra en el Esquema I, la piperidinona (1) se acopla con un éster cianoacético adecuado (ii) en presencia de azufre elemental y una base, tal como morfolina, preferentemente a temperatura ambiente, produciendo el éster de aminotiofeno de fórmula (2) de acuerdo con el procedimiento de Gewald, J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 333-345. Después, el éster de aminotiofeno (2) se convierte en un compuesto de fórmula (3) por reacción con un reactivo que contiene formamida, tal como formamida pura o acetato de formamidina, en un disolvente polar, tal como DMF, con calor, preferentemente a 100ºC o por encima. El calentamiento del compuesto de fórmula (3) con un reactivo tal como oxicloruro de fósforo proporciona el compuesto (4) que puede hacerse reaccionar con una diversidad de anilinas sustituidas (5), cada una de las cuales está fácilmente disponible o puede sintetizarse por medios bien conocidos en la técnica, en presencia de una cantidad catalítica de ácido concentrado, tal como HCl y un disolvente prótico, tal como etanol y alcohol isopropílico, produciendo el compuesto (6). La desprotección del grupo protector en condiciones ácidas proporciona el compuesto de fórmula (7) que reacciona con el reactivo (10) en condiciones convencionales bien conocidas para dar el compuesto de fórmula (I) en la que el R^{7} es como se ha especificado anteriormente. Como alternativa, el compuesto de fórmula (7) puede hacerse reaccionar con el reactivo (8) que contiene un grupo saliente (LG) o un grupo funcional que puede convertirse en LG para dar el compuesto (9). Después, el desplazamiento del grupo saliente en la Fórmula (9) con R^{7}-H proporciona el compuesto de fórmula (I).

\newpage

Esquema sintético (II)

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Como se muestra en el Esquema II, el compuesto (4) se trató en condiciones ácidas para desproteger el grupo Boc y el intermedio resultante (11) se acopló con el aminoácido (12) (preparado de acuerdo con el documento WO 2004066919) para dar el compuesto (13) que puede hacerse reaccionar con una diversidad de anilinas sustituidas (5), cada una de las cuales está fácilmente disponible o puede sintetizarse por medios bien conocidos en la técnica, en presencia de una cantidad catalítica de ácido concentrado, tal como HCl y un disolvente prótico, tal como etanol y alcohol isopropílico, produciendo el compuesto de fórmula (I).

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Composiciones Farmacéuticas y Procedimientos de Tratamiento

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se proporciona en una forma adecuada para administración intravenosa.

En otro aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica. El procedimiento incluye la etapa de comprender la combinación de al menos un compuesto de Fórmula (I) como se ha definido anteriormente con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y llevar la combinación resultante a una forma de administración adecuada.

En otro aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) como se ha definido anteriormente para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular. En determinadas realizaciones, el trastorno proliferativo celular es cáncer.

Cuando el compuesto o los compuestos de la invención se administran como sustancias farmacéuticas, a seres humanos y animales, los mismos se pueden proporcionar per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, del 0,1 al 99,5% (más preferentemente, del 0,5 al 90%) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Independientemente de la vía de administración seleccionada, el compuesto de la invención o las invenciones, que se puede usar en una forma hidratada adecuada y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia.

Los niveles de dosis reales y la evolución temporal de la administración de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden variar de forma de obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particulares, sin ser tóxicos para el paciente. Un intervalo de dosis ilustrativo es de 0,1 a 10 mg/kg por día o 0,1 a
15 mg/kg por día.

\newpage

En determinadas realizaciones, el compuesto de la invención se puede usar en terapia de combinación con quimioterapéuticos para el cáncer convencionales. Los regímenes de tratamiento convencionales para leucemia y para otros tumores incluyen radiación, fármacos o una combinación de ambos.

La determinación de una cantidad antiproliferativa terapéuticamente eficaz o una cantidad antiproliferativa profilácticamente eficaz del compuesto de la invención, se puede realizar fácilmente por el médico o el veterinario (el "médico a cargo del caso"), como un experto en la materia, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Las dosis se pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente según el criterio del médico a cargo del caso; la gravedad de la afección que se esté tratando y el compuesto particular que se esté empleando. Para determinar la cantidad o la dosis antiproliferativa terapéuticamente eficaz, y la cantidad o la dosis antiproliferativa profilácticamente eficaz, el médico a cargo del caso considera varios factores incluyendo, aunque sin limitación, el trastorno proliferativo celular específico implicado; las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la evolución temporal deseada del tratamiento; la especie de mamífero; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado de implicación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el tipo de tratamiento simultáneo (es decir, la interacción del compuesto de la invención con otros agentes terapéuticos administrados conjuntamente) y otras circunstancias pertinentes.

El tratamiento se puede iniciar con dosis más pequeñas, que sean inferiores a la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosis se puede aumentar mediante aumentos pequeños hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por comodidad, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en partes durante el día si se desea. Una cantidad terapéuticamente eficaz y una cantidad antiproliferativa profilácticamente eficaz de un compuesto de la invención se puede esperar que varíe desde aproximadamente 0,1 miligramo por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 100 mg/kg/día.

Una dosis preferida del compuesto de la invención para la presente invención es el máximo que un paciente puede tolerar sin desarrollar efectos secundarios graves. De forma ilustrativa, el compuesto de la invención de la presente invención se administra a una concentración de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal, aproximadamente 0,01 - aproximadamente 10 mg/kg o aproximadamente 0,1 mg/kg - a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Los intervalos intermedios de los valores mencionados anteriormente también tienen por objeto ser parte de la invención.

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A. Ejemplos Abreviaturas y Acrónimos

Cuando se usan las siguientes abreviaturas a lo largo de toda la divulgación, tienen los siguiente significados:

CDCl_{3}-d: cloroformo-d

CD_{2}Cl_{2}-d_{2}: cloruro de metileno-d_{2}

Celite®: marca registrada del nombre comercial de la tierra de diatomeas de Celite Corp.

CH_{3}CN: acetonitrilo

DCM: cloruro de metileno

DIPEA: diisoporpiletilamina

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO-d_{6}: dimetilsulfóxido-d_{6}

EtOAc: acetato de etilo

equiv.: equivalente(s)

h: hora(s)

RMN ^{1}: resonancia magnética nuclear de protones

HCl: ácido clorhídrico

Hex: hexanos

HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento

IPA: alcohol isopropílico

CLEM: cromatografía líquida/espectroscopía de masas

MeOH: metanol

min: minuto(s)

EM: espectroscopía de masas

Na_{2}CO_{3}: carbonato sódico

NaHCO_{3}: bicarbonato sódico

Na_{2}SO_{4}: sulfato sódico

NMP: N-Metilpirrolidinona

F_{R}: factor de retención de TLC

ta: temperatura ambiente

TR: tiempo de retención (HPLC)

sat.: saturado

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

TLC: cromatografía de capa fina

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Procedimientos Analíticos Generales

La estructura de los compuestos representativos de la presente invención se confirmó usando los siguientes procedimientos.

Se obtuvieron espectros de masa por cromatografía líquida de alta presión, electronebulización (CL-EM) usando uno de los tres sistemas analíticos CL/EM (BRLCQ1, 2 y 5) con las condiciones que se especifican a continuación:

(A): BRLCQ1 & 2: HPLC de Hewlett-Packard 1100 equipado con una bomba cuaternaria, detector de longitud de onda variable ajustado a 254 nm, una columna C18 de Waters Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 \muM), un automuestreador Gilson y un espectrómetro de masas de trampa iónica con ionización por electronebulización de Finnigan LCQ. Los espectros se exploraron desde 120-1200 amu usando un tiempo iónico variable de acuerdo con el número de iones en la fuente. Los eluyentes fueron A: acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0,02% y B: agua al 2% en acetonitrilo con TFA al 0,018%. Se usó elución en gradiente de B del 10% al 95% durante 3,5 minutos a un caudal de 1,0 ml/min con un mantenimiento inicial de 0,5 minutos y un mantenimiento final en B al 95% de 0,5 minutos. El tiempo de realización total fue de 6,5 minutos. o

(B): BRLCQ5: Se obtuvieron espectros de masas por HPLC - electronebulización (HPLC ES-MS) usando un sistema de HPLC de Agilent 1100. El sistema de HPLC Agilent 1100 HPLC estaba equipado con un automuestreador Agilent 1100, bomba cuaternaria y un detector de longitud de onda variable ajustado a 254 nm. La columna de HPLC usada fue una C18 de Waters Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 \muM). El eluyente de HPLC estaba acoplado directamente sin división a un espectrómetro de masas de trampa iónica de Finnigan LCQ DECA con ionización por electronebulización. Los espectros se exploraron desde 140-1200 amu usando un tiempo iónico variable de acuerdo con el número de iones en la fuente. Los eluyentes fueron A: acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0,02% y B: agua al 2% en acetonitrilo con TFA al 0,02%. Se usó elución en gradiente desde B al 10% a B al 90% durante 3,0 minutos a un caudal de 1,0 ml/min con un mantenimiento inicial 1,0 minutos y un mantenimiento final en B al 95% de 1,0 minutos. El tiempo de realización total fue 7,0 minutos.

Se realizó una espectroscopía RMN unidimensional de rutina en espectrómetros Mercury-plus de Varian® a 300 MHz o en un Mercury-plus de Varian® a 400 MHz. Las muestras se disolvieron en disolventes deuterados obtenidos de Cambridge Isotope Labs®, y se transfirieron a tubos de RMN Wilmad® de 5 mm de DI. Los espectros se adquirieron a 293 K. Los desplazamientos químicos se registraron en la escala ppm y se referenciaron a las señales de disolvente adecuadas, tales como 2,49 ppm para DMSO-d_{6}, 1,93 ppm para CD_{3}CN-d_{3}, 3,30 ppm para CD_{3O}D-d_{4}, 5,32 ppm para CD_{2}Cl_{2}-d_{4} y 7,26 ppm para CDCl_{3}-d para los espectros de ^{1}H. Los espectros RMN fueron coherentes con las estructuras químicas mostradas.

Los productos finales se purificaron algunas veces por HPLC usando las siguientes condiciones:

: Sistema de HPLC Gilson® equipado con dos bombas Gilson 333/334, un Automuestreador Gilson 215, detector de haz de diodos UV modelo 155 de Gilson® (longitud de onda dual), una columna phenomenex Gemini 75 x 30 mm de 5 micrómetros. Los eluyentes fueron A: agua con NH_{4}OH al 0,1% y B: acetonitrilo. Elución en gradiente de B al 10% a B al 90% durante 14 minutos a un caudal de 100 ml/min. Recolección accionada por UV a 220 nm con sensibilidad de 0,5.

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Preparación de los materiales de partida Preparación de bromuro de 4-bromo-but-2-enoílo

40

A una solución de ácido 4-bromo-crotónico (700 mg, 4,24 mmol) en DCM (10 ml)/DMF (1 gota) se le añadió bromuro de oxalilo (2 M en DCM, 2,33 ml, 4,67 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 6 h. La reacción se dejó enfriar a ta y después se concentró al vacío. El material en bruto se usó en la siguiente reacción de etapa sin purificación adicional. RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}d_{2}) \delta 7,22 (m, 1H), 6,28 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 1,3, 7,2 Hz, 2H).

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Preparación de 3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina

41

A 90 ml de CH_{3}CN se le añadió 2-cloro-4-nitrofenol (15 g, 86,4 mmol) seguido de carbonato potásico (17,9 g, 129,6 mmol). A la suspensión agitada se le añadieron mediante un embudo de adición por goteo 10 ml de una solución en CH_{3}CN de bromuro de 3-fluoro-bencilo (16,3 g, 86,4 mmol). Los contenidos se agitaron y se calentaron a 70ºC durante 18 h, tiempo después del cual la mezcla de color amarillo brillante se dejó enfriar a ta. El contenido de color amarillo se vertió en agua (200 ml) y se agitó, después de lo cual se produjo la formación del sólido. El sólido se filtró y la torta de filtro se lavó con más agua (50 ml). El sólido recogido y se secó al vacío, produciendo 2-cloro-1-(3-fluoro-benzoíloxi)-4-nitro-benceno (23 g, 94%) en forma de un sólido de color blanco.

Se suspendió 2-cloro-1-(3-fluoro-benzoíloxi)-4-nitro-benceno (10 g, 35,5 mmol) en 50 ml de ácido acético y 150 ml de EtOAc en un matraz de 500 ml. Se añadió hierro (9,9 g, 177,5 mmol) a esta suspensión y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite®. El filtrado se concentró al vacío y se neutralizó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}, seguido de extracción con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 15%/hexanos, produciendo 3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina en forma de un sólido de color pardo [8,5 g, 95%, F_{R} de TLC = 0,4, EtOAc al 30%/Hex.(3:7)]. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 4,94 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,40 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 1H).

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Preparación de 3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamina

42

Se suspendieron 2-cloro-4-nitro fenol (10 g, 57,6 mmol, 1 equiv.), cloruro ácido de cloruro de 2-picolilo (9,45 g, 57,6 mmol, 1 equiv.), carbonato de cesio 41,3 (126,8 mmol, 2,2 equiv.) y yoduro de sodio (8,64 g, 57,6 mmol, 1 equiv.) en 200 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 5 h. La suspensión resultante se filtró y se lavó con agua (400 ml), produciendo 2-(2-cloro-4-nitro-fenoximetil)-piridina (8 g, 52%) en forma de un sólido de color rojo.

Se mezclaron 2-(2-cloro-4-nitro-fenoximetil)-piridina (8 g, 30,2 mmol, 1 equiv.) y hierro (8,44 g, 151,1 mmol, 5 equiv.) en ácido acético (100 ml) y EtOAc (50 ml) y se agitaron a ta durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite®. El filtrado se concentró al vacío y se neutralizó con una solución saturada de Na_{2}CO_{3}. La solución se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró al vacío. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc/hexano (3:7) para dar 3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamina (3,2 g, 52%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}-d) \delta 5,18 (s, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,73 (td, 1H), 8,55 (m, 1H); TR de CLEM = 0,89 min, [M+H]^{+} = 235,1.

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Preparación de 6-amino-1-N-(3-fluorobencil)indazol

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43

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Se suspendieron 5-nitroindazol (15 g, 92 mmol, 1 equiv.), bromuro de 3-fluorobencilo (14,7 ml, 119,5 mmol, 1,3 equiv.) y carbonato potásico 25,4 g (184 mmol, 2 equiv.) en 150 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 12 h y después se dejó enfriar a ta. El sólido resultante se filtró, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla en bruto de los productos regioisoméricos se purificó por cromatografía en columna (5:1 a 4:1 de Hex/EtOAc), produciendo 5-nitro-1-N-(3-fluorobencil)indazol (7,9 g, 32%) y 5-nitro-2-N-(3-fluorobencil)indazol (9,2 g, 37%) en forma de sólidos de color amarillo.

Se mezclaron 5-nitro-1-N-(3-fluorobencil)indazol (7,9 g, 29,1 mmol, 1 equiv.) y hierro (8,13 g , 145,6 mmol, 5 equiv.) en 200 ml de ácido acético y 50 ml de EtOAc y se agitaron a ta durante 36 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite®. El filtrado se concentró al vacío a un volumen de 10 ml. Los contenidos se diluyeron con agua (10 ml) y se neutralizaron con solución saturada de Na_{2}CO_{3}. La solución se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexanos/EtOAC (4:1 a 3:1) para dar 5-amino-1-N-(3-fluorobencil)indazol (5,32 g, 76%) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,72 (s, 1H), 7,22-7,36 (m, 2H), 6,87-7,05 (m, 3H), 6,70-6,77 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 4,78 (s a, 2H); TR de CLEM = 1,66 min; [M+H]^{+} = 242,2.

Se preparó 1-piridin-2-ilmetil-1H-indazol-5-ilamina usando el mismo procedimiento descrito anteriormente y los reactivos adecuados; TR de CL/EM = 1,03 min; [M+H]^{+} = 225,2.

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Preparación de 3-cloro-4-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]anilina

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44

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A 35 ml de CH_{3}CN se les añadió (6-metil-piridin-2-il)-metanol (3,5 g, 28,4 mmol), seguido de carbonato potásico (17,9 g, 129,6 mmol) y 2-cloro-1-fluoro-4-nitrobenceno (6,48 g, 36,9 mmol). La suspensión se agitó y se calentó a 70ºC durante 30 h, tiempo después del cual la mezcla de color amarillo brillante se dejó enfriar a ta. El contenido se enfrió a ta, se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró al vacío para dar un sólido de color amarillo claro que se trituró con Hex/EtOAc (5:1), produciendo 2-[(2-cloro-4-nitrofenoxi)metil]-6-metilpiridina (4,87 g, 61%) en forma de un sólido de color blanco.

Se mezclaron 2-[(2-cloro-4-nitrofenoxi)metil]-6-metilpiridina (4,87 g, 17,5 mmol) y polvo de hierro (4,87 g, 87,4 mmol) en 150 ml de ácido acético y se agitaron a ta durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite® y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y se neutralizó con solución de Na_{2}CO_{3}. El contenido se extrajo con EtOAc (5 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto resultante se trituró con Hex/EtOAc (2:1), proporcionando 3-cloro-4-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]anilina (3,84 g, 88%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H (DMSO) \delta 7,70 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 2,46 (s, 3H); TR de CLEM = 0,25 min; [M+H]^{+} = 249,2.

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Ejemplo 1 Preparación de 1-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il}-4-morfolin-4-il-but-2-en-1-ona

45

Etapa 1

Preparación de 3-etil éster del 6-terc-butil éster del ácido 2-amino-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-3,6-dicarboxílico

46

A una solución 1-boc-4-piperidona (25,0 g, 123 mmol) en etanol (100 ml) se le añadieron cianoacetato de etilo (14,2 g, 123 mmol, 1 equiv.), dietilamina (12,72 ml, 123 mmol, 1 equiv.) y azufre (4,14 g, 129 mmol, 1,05 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se filtró y se lavó con etanol (25 ml) para obtener un sólido de color blanco (33,11 g, 102 mmol, 83%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,31 (s ancho, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,13 (c, 2H), 3,49 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,23 (t, 3H); TR de CLEM = 3,49 min, [M+H]^{+} = 326,7.

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Etapa 2

Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-3,5,6,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,3,7-triaza-fluorene-7-carboxílico

47

A una solución de 3-etil éster del 6-terc-butil éster del ácido 2-amino-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-3,6-dicarboxílico (5,0 g, 15 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió acetato de formamidina (2,39 g, 23 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se calentó a 100ºC en un baño de aceite durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y después se concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo (50 ml) a la mezcla de reacción sólida y se agitó a ta durante 2 h. Después, la mezcla se filtró y se aclaró con acetato de etilo (25 ml). El sólido se puso en una estufa de vacío y se secó durante una noche, produciendo un sólido de color blanco (4,17 g, 90,6%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD-d_{4}) \delta 8,05 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,61 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 1,42 (s, 9H); TR de CLEM= 2,78 min, [M+H]^{+} = 308,0.

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Etapa 3

Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-cloro-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-carboxílico

48

A una solución de oxicloruro de fósforo (30 ml) se le añadió trietilamina (30 ml) durante 15 min a 0ºC en una atmósfera de argón. Después al matraz, se le añadió éster terc-butílico del ácido 4-oxo-3,5,6,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-carboxílico (4,20 g, 14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y después se calentó a 65ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta antes de concentrarla al vacío. El residuo se coevaporó con tolueno (2 x 200 ml). Al residuo sólido se le añadió DCM (50 ml) y la mezcla de reacción se inactivó con hielo/NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 4,08 g (12,5 mmol, 89%) de un sólido de color amarillo claro. RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2}) \delta 8,74 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 1,49 (s, 9H); TR de CLEM = 3,53 min, [M+H]^{+} = 326,0.

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Etapa 4

Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-carboxílico

49

A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-cloro-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-carboxílico (3,08 g, 9,40 mmol, 1,05 equiv.) en 40 ml de alcohol isopropílico se le añadió 3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamina (2,10 g, 9,0 mmol, 1 equiv.) a ta. A la mezcla de reacción se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,1 ml) para acelerar la reacción. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a ta y después se filtró y se lavó con IPA (50 ml). Al sólido se añadieron DCM (100 ml) y bicarbonato sódico sat. (100 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h antes de separar las fases. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 4,50 g de material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (THF/DCM al 50%), produciendo un producto de color amarillo claro (3,60 g, 6,87 mmol, 76%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,32 (s ancho, 1H), 8,67 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 1,43 (s, 9H); TR de CLEM = 3,39 min, [M+H]^{+} = 524,0.

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Etapa 5

Preparación de [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-(5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-4-il)-amina

50

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A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-carboxílico (3,6 g, 6,87 mmol) en DCM (45 ml) se le añadió TFA (5,2 ml, 68,7 mmol, 10 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 8 h. La mezcla de solución se concentró al vacío. Al residuo se le añadió solución sat. de NaHCO_{3} y se agitó a ta durante 1,5 h. Después, la mezcla se filtró y se lavó con agua. El sólido descargado se puso en una estufa de vacío y se secó durante una noche, produciendo un sólido de color amarillo (2,0 g, 67%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,41 (s ancho, 2H), 8,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J =9,4 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,41 (m, 2H); TR de CLEM = 2,11 min, [M+Na]^{+}= 446,1.

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Etapa 6

Preparación de 3-bromo-1-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il}-propenona

51

A una solución de [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-(5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-4-il)-amina (266 mg, 0,63 mmol) en THF (4 ml)/NMP (0,8 ml) se le añadió DIPEA (0,13 ml, 0,75 mmol, 1,2 equiv.) y la solución se enfrió a 0ºC. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota solución de bromuro de 4-bromo-but-2-enoílo (217 mg, 0,75 mmol, 1,2 equiv.) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO_{3} sat. (25 ml) y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se usó para la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. TR de CLEM = 2,89 min, [M+H]^{+} = 571,8.

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Etapa 7

Preparación de 1-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il}-4-morfolin-4-il-but-2-en-1-ona

52

A una solución de 3-bromo-1-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-
fluoren-7-il}-propenona (50 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) en DMF (0,5 ml) se le añadieron yoduro sódico (14 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) y morfolina (76 mg, 0,9 mmol, 10 equiv.). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y después se suspendió en DCM (10 ml) y se trató con NaHCO_{3} sat. (10 ml) para generar dos fases transparentes. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto resultante se purificó por TLC prep. (metanol al 10%/DCM), proporcionando un sólido de color amarillo (12,4 mg, 0,02 mmol, 24%). RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2}) \delta 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s ancho, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,43 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,78 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,37 (m, 4H); TR de CLEM = 2,18 min, [M+H]^{+} = 577,2.

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Ejemplo 7 Preparación de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

53

Etapa 1

Preparación de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-4-il)-amina

54

A una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-cloro-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-carboxílico (6,86 g, 0,021 mol) y 3-cloro-4-fluoroanilina (3,2 g, 0,022 mol) en 2-propanol (96 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,27 ml) y la mezcla se calentó a 80-85ºC durante una noche. Los análisis por CLEM y TLC (MeOH al 5%/DCM) indicaron que no quedaba MP (MP protegido por Boc). Se añadió HCl 4 N en dioxano (10,5 ml, 0,042 mol) y el calentamiento continuó hasta que el análisis por CLEM indicó que no quedaba producto protegido con Boc. Se enfrió a TA y se concentró a sequedad. Después, la mezcla se suspendió en diclorometano (200 ml) y se agitó con NaOH 1 N (200 ml) durante 30 min. Se obtuvieron fases transparentes bifásicas. Se separaron las fases y la acuosa se lavó con diclorometano (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y después con salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró a sequedad. Se secó al vacío a para dar 6,61 g (94%) del producto como indicaron los análisis CLEM y RMN H. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,41 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,39 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,94 (s ancho, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,01 (m, 2H); TR de CLEM = 2,13 min, [M+H]^{+} = 335.

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Etapa 2

4-Bromo-1-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino-)5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il]-but-2-en-1-ona

55

A una solución de ácido 4-bromocrotónico (2,07 g, 0,012 mol) en diclorometano (48 ml) a 0-5ºC se le añadió cloroformiato de isobutilo (1,70 ml, 0,013 mol) seguido de 4-metilmorfolina (1,40 ml, 0,013 mol) en una atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se agitó a esta temperatura durante una hora. La suspensión resultante se añadió a una solución enfriada de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-4-il)-amina (4,0 g, 0,012 mol) en diclorometano (200 ml) durante un periodo de 10 min. Esta mezcla se agitó a TA durante 1,5 horas. El análisis por TLC (MeOH al 10%/DCM) mostró que no quedaban materiales de partida. La mezcla se usó como tal en la reacción posterior. TR de CLEM = 3,55 min, [M+H]^{+} = 483,04.

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Etapa 3

N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

56

A una solución enfriada con un baño de hielo de 4-bromo-1-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il]-but-2-en-1-ona (0,125 g, 0,00026 mol) en diclorometano (1,25 ml) se le añadió dimetilamina (solución 2,0 M en THF) (0,65 ml, 0,001 mol) durante 1-2 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 horas. El análisis por TLC (MeOH 10%/Diclorometano) indicó que no quedaba MP y se observó una nueva mancha polar. Se concentró la mezcla de reacción a sequedad al vacío a 30ºC. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sistema ISCO) usando un gradiente de diclorometano-metanol al 30%/diclorometano. Las fracciones se combinaron, se concentraron a sequedad y el residuo se disolvió en MeOH al 10%/DCM y se filtró a través de un papel de filtro. El filtrado se concentró a sequedad y se secó al vacío a TA durante una noche para dar 0,03 g (23%) del producto deseado. RMN ^{1}H (CD_{3}OD-d_{3}) \delta 8,46 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (t, 1H), 6,67 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,56 (s, 6H); TR de CLEM = 2,38 min, [M+H]^{+} = 446,0.

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Ejemplo 36 Preparación de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-{(2E)-4-[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4', 3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

57

A una solución enfriada con un baño de hielo de 4-bromo-1-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il]-but-2-en-1-ona (0,14 g, 0,291 mmol) en diclorometano (4,0 ml) se le añadió isopropilmetilamina (0,121 ml, 1,16 m mol) seguido de la adición de DIEA (0,056 ml, 0,32 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. El análisis por TLC (MeOH al 10%/Diclorometano) indicó que no quedaban materiales de partida. La mezcla en bruto se evaporó a sequedad en un evaporador rotatorio, se disolvió en DMF y se sometió a condiciones de HPLC [H_{2}O (conteniendo NHaOH al 0,1%)-MeCN] para dar el producto deseado (26 mg, 19%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (t, 1H), 6,67 (m,1H), 3,94 (m, 2H), 3,87 (m, 4H),2,75 (m, 2H),2,11 (s,3H), 0,96 (d, 6H); TR de CLEM=2,53 min,[M+H]^{+}= 474,1.

Usando los procedimientos descritos anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon de manera similar los Ejemplos 2-131, 186 y 188-210 y se enumeran en la Tabla 1 junto con sus datos analíticos y sus nombre IUPAC.

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Ejemplo 132 Preparación de N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil-7-(5-piperidin-1-ilpent-2-inoil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

58

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A una suspensión de [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-(5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-4-il)amina (0,051 g, 0,00028 mol), ácido 5-piperidin-1-il-pent-2-inóico (0,100 g, 0,00023 mol), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,091 g, 0,00028 mol) en una mezcla de diclorometano/tetrahidrofura-
no (1,2/1,2 ml) se le añadió lentamente diisopropiletilamina (0,123 ml, 0,001 mol) durante 15 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se determinó que la reacción se había completado por análisis TLC (Eluyente: MeOH al 10%/DCM). La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío, se disolvió en MeOH (1,5 ml), se filtró y se sometió a purificación por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado (0,087 g, 62,81%). RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,60 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,98 (d, 2H), 4,05 (dd, 2H), 3,10 (d, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,45 (m, 2H); TR de CLEM = 2,37 min; [M+H]^{+} = 587,1.

Condiciones de separación por HPLC:

Columna - Phenomenex gemini 75 x 30 mm, 5 micrómetros

Muestra disuelta en 1,5 ml de metanol

Eluyente - agua/acetonitrilo/hidróxido de amonio al 0,1% @ 30 ml/min.; Gradiente 10-90 durante 20 minutos

Sensibilidad de 0,25.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon de manera similar los Ejemplos 133-142 y se enumeran en la Tabla 1, junto con sus datos analíticos y sus nombre IUPAC.

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Ejemplo 143 Preparación de N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil-7-{2-[(dietilamino)metil]acriloil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin-4-amina

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59

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A una suspensión de [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-(5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-4-il)amina (0,053 g, 0,00034 mol), ácido 2-dietilaminometil-acrílico (0,12 g, 0,00028 mol), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,109 g, 0,00033 mol) en una mezcla de diclorometano/tetrahidrofurano (1,2/1,2 ml) se le añadió lentamente diisopropiletilamina (0,148 ml, 0,001 mol) durante 15 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16-18 horas. Se determinó que la reacción se había completado por análisis TLC (Eluyente: MeOH al 10%/DCM). La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío, se disolvió en MeOH (1,5 ml), se filtró y se sometió a purificación por HPLC de fase inversa, dando el producto deseado (0,0173 g, 11,0%). RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,60 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,38 (d, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,52 (a, d, 4H), 0,98 (a, d, 6H); TR de CLEM = 2,32 min; [M+H]^{+} = 563,1.

Condiciones de separación por HPLC: Columna - Phenomenex gemini 75 x 30 mm, 5 micrómetros

Muestra disuelta en 1,5 ml de metanol.

Eluyente - agua/acetonitrilo/hidróxido de amonio al 0,1%@ 30 ml/min.;

Gradiente 20-80 durante 20 minutos

Sensibilidad de 0,1.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon de manera similar los Ejemplos 144-149 y se enumeran en la Tabla 1, junto con sus datos analíticos y sus nombre IUPAC.

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Ejemplo 150 Preparación de 1-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il}-4-morfolin-4-il-but-2-en-1-ona

60

Etapa 1

Síntesis de 2-but-3-eniloxi-tetrahidro-pirano

61

En un matraz de fondo redondo de 1000 ml se pusieron 3-buten-1-ol (7,21 g, 100,00 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (12,62 g, 150,00 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (2,51 g, 10,00 mmol) en 350 ml de diclorometano anhidro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por columna con hexano/acetato de etilo = 100/5, proporcionando 13,90 g del producto deseado en forma de un aceite (89,0%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 5,851-5,742 (m, 1H), 5,103-5,011 (d, 1H), 4,997-4,985 (d, 1H), 4,555-4,537 (t, 1H), 3,745-3,611 (m, 2H), 3,433-3,347 (m, 2H), 2,290-2,236 (m, 2H), 1,698-1,675 (m, 2H), 1,611-1,566 (m, 4H).

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Etapa 2

Síntesis de ácido 5-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-2-enóico

62

En un matraz de fondo redondo de 500 se pusieron ácido acrílico (2,85 g, 39,6 mmol) y catalizador de Grubb (1,68 g, 1,98 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml). A esta solución se le añadió 2-but-3-eniloxi-tetrahidro-pirano (7,73 g, 49,50 mmol) y se calentó a reflujo durante 12 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó en la columna con hexano/acetato de etilo = 100/5 para retirar el 2-but-3-eniloxi-tetrahidro-pirano sin modificar. Después, la columna se eluyó con acetato de etilo/metanol = 100/1 para proporcionar 6,66 g de un aceite de color negro (84%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,190 (s, 1H), 6,845-6,771 (m, 1H), 5,846-5,800 (d, 1H), 4,565-4,548 (t, 1H), 3,739-3,674 (m, 2H), 3,468-3,398 (m, 2H), 2,481-2,395 (m, 2H), 1,689-1,609 (m, 2H), 1,501-1,259 (m, 4H).

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Etapa 3

Síntesis de 1-[4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il}-5-(te-trahidro-piran-2-iloxi)-pent-2-en-1-ona

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63

En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-(5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-4-il)-amina (2,0, 4,71 mmol), ácido 5-(tetrahidropiran-2-iloxi)-pent-2-enoico (0,94 g, 4,71 mmol) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- (1,81 g, 5,66 mmol) en diclorometano anhidro/THF (15 ml/15 ml) y se enfrió a 0ºC. A esta suspensión enfriada se le añadió lentamente diisopropiletilamina (1,83 g, 14,15 mmol) (2,5 ml) durante 15 minutos. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a temperatura ambiente (sin calentamiento) para retirar el diclorometano. Al residuo se le añadió agua y precipitó un sólido de color gris-blanco que se filtró y se lavó con agua. Además, el sólido de color gris-blanco se suspendió en alcohol metílico, se sonicó, se filtró y se secó, proporcionando 2,26 g de sólido de color gris-blanco. (80,0%). Se llevó a la siguiente etapa de reacción sin ninguna purificación: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,593-8,575 (m, 1H), 8,391 (s, 1H), 8,191 (s, 1H), 7,872-7,868 (m, 1H), 7,769 (s, 1H) 7,571-7,498 (m, 2H), 7,369-7,329 (m, 1H), 7,236-7,214 (d, 1H), 6,779-6,607 (m, 2H), 5,274 (s, 2H), 4,946-4,835 (d, 2H), 4,572 (s, 1H), 3,928-3,730 (m, 2H), 3,504-3,402 (m, 2H), 3,313-3,204 (m, 4H), 1,673-1,434 (m, 8H). EM m/e 605,9 (M+H), TR = 3,02 min.

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Etapa 4

Síntesis de 1-[4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il}-5-hi-droxi-pent-2-en-1-ona

64

En un matraz de fondo redondo de 250 ml se pusieron 1-[4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il}-5-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-2-en-1-ona (2,26 g, 3,73 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (0,18 g, 0,74 mmol) en alcohol de etanol (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 C durante 12 horas. Se evaporó alcohol etílico y al residuo se le añadió alcohol metílico, se sonicó y el sólido de color blanquecino se filtró, se lavó con alcohol metílico y se secó, proporcionando 1,72 g de un sólido de color blanquecino. (88,40%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,587-8,578 (m, 1H), 8,396 (s, 1H), 8,182 (s, 1H), 7,887-7,849 (t, 1H), 7,769 (s, 1H), 7,570-7,501 (m, 2H), 7,368-7,356 (t, 1H), 7,231-7,209 (d, 1H), 6,779-6,607 (m, 2H), 5,271 (s, 2H), 4,944 (s, 1H), 4,834 (s, 1H), 4,661 (s, 1H), 3,925-3,848 (d, 2H), 3,519 (m, 2H), 3,245-3,206 (m, 2H), 2,360 (m, 2H). EM m/e 522,0 (M+H), TR = 2,54 min.

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Etapa 5

Síntesis de 5-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilaminol]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il}-5-oxo-pent-3-enil éster del ácido metanosulfónico

65

En un matraz de fondo redondo de 250 ml se pusieron 1-[4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il}-5-hidroxi-pent-2-en-1-ona (1,00 g, 1,91 mmol) en THF (80 ml) y a la solución se le añadió trietilamina (0,58 g, 5,74 mmol) (0,80 ml) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,54 g, 4,79 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se evaporó y al residuo se le añadieron agua y una pequeña cantidad de alcohol metílico y se sonicó. El sólido blanquecino precipitado se filtró, se lavó con alcohol metílico y se secó para proporcionar 0,63 g de un sólido de color blanquecino. (55%) RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,601-8,585 (m, 1H), 8,394 (s, 1H), 8,196 (s, 1H), 7,906-7,864 (m, 1H), 7,769 (s, 1H), 7,584-7,564 (d, 1H), 7,523-7,501 (d, 1H), 7,388-7,357 (m, 1H), 7,239-7,216 (d, 1H), 6,765-6,703 (m, 2H), 5,280 (s, 2H), 4,957 (s, 1H), 4,843 (s, 1H), 4,366-4,337 (m, 2H), 3,940-3,860 (m, 2H), 3,255-3,189 (m, 6H), 2,655-2,626 (m, 2H). EM m/e 600,0 (M+H), TR = 2,78 min.

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Etapa 6

Síntesis de 1-[4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il}-5-dimetilamino-pent-2-en-1-ona

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66

En un matraz de fondo redondo de 25 ml se pusieron 5-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-7-il}-5-oxo-pent-3-enil éster del ácido metanosulfónico (0,15 g, 0,25 mmol) en DMF (5,0 ml) y a la solución se le añadió carbonato de cesio (0,16 g, 0,5 mmol) seguido de dimetilamina (0,5 ml de solución 2 M en THF) y se calentó a 50ºC durante una noche. La solución de color amarillo se purificó por HPLC dos veces para proporcionar 27,5 mg de un sólido de color pardo claro (20,0%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,592-8,574 (m, 1H), 8,378 (s, 1H), 8,181 (s, 1H), 7,890-7,847 (m, 1H), 7,781-7,752 (m, 1H), 7,572-7,552 (d, 1H), 7,514-7,492 (m, 1H), 7,372-7,341 (m, 1H), 7,237-7,207(m, 1H), 5,271 (s, 2H), 4,942-4,761 (m, 2H), 3,922-3,781 (m, 2H), 3,282-3,169 (m, 4H), 2,343 (m, 2H), 2,127-1,977 (m, 8H). EM m/e 549,1 (M+H), TR = 2,26 min.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon de manera similar los Ejemplos 151-159 y se enumeran en la Tabla 1, junto con sus datos analíticos y nombre IUPAC.

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Ejemplo 165 Preparación de N-(3,4-diclorofenil)-7-{(2E)-4-[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]piridin-4-amina

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67

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Etapa 1

Preparación de 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina

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68

A una solución de 4-cloro-5,8-dihidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato de terc-butilo (3500 mg, 10,7 mmol) en THF (100 ml) se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (4 N, 6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El precipitado de color blanco se recogió y se secó a presión reducida, dando 2000 mg (82%) del producto deseado. TR de CLEM = 0,21 min, [M+1]^{+} = 226.

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Etapa 2

Preparación de (2E)-4-(4-cloro-5 8-dihidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7(6H)-il)-N,N-dimetil-4-oxobut-2-en-1-amina

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69

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A una solución de 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina (1000 mg, 4,0 mmol, 90% puro) en THF (20 ml) se le añadieron clorhidrato del ácido (2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (730 mg, 4,4 mmol), EDCl (840 mg, 4,4 mmol), DMAP (97 mmol, 0,8 mmol) y diisopropiletilamina (120 mg, 8,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por ISCO usando acetato de etilo al 20% en metanol para obtener 1100 mg (82%) del producto deseado. TR de CLEM = 1,51 min, [M+1]^{+} = 337.

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Etapa 3

Preparación de N-(3,4-diclorofenil)-7-{(2E)-4-[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

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70

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A una solución de (2E)-4-(4-cloro-5,8-dihidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7(6H)-il)-N,N-dimetil-4-oxobut-2-en-1-amina (50 mg, 0,15 mmol) en etanol (2 ml) se le añadieron HCl en 1,4-dioxano (4 N, 0,02 ml) y 3-bromoanilina (26 mg, 0,16 mmol). La reacción se calentó (80ºC) durante 4 h y después se enfrió a ta. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 ml) y el extracto se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de metanol y acetonitrilo y se purificó por HPLC usando acetonitrilo al 70% en agua para obtener 9 mg (13%) del producto deseado. RMN ^{1}H (CD_{3}OD-d_{3}) \delta 8,42 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); TR de CLEM = 2,60 min, [M+1]^{+} = 462,3.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon de manera similar los Ejemplos 161-164 y 166-185, y se enumeran a continuación en la Tabla 1, junto con sus datos analíticos y nombres IUPAC.

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Ejemplo 187 Preparación de N-(3,4-diclorofenil)-7-{(2E)-4-[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

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71

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Etapa 1

Preparación de (3,4-dicloro-fenil)-(5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-4-il)-amina

72

Siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, etapa 1, usando éster terc-butílico del ácido 4-cloro-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,3,7-triaza-fluoreno-7-carboxílico (3,5 g, 0,011 mol), 3,4-dicloroanilina (1,9 g, 0,012 mol) y HCl 4 N en dioxano (1,3 ml) en 2-propanol (72 ml) se produjo el producto deseado (3,0 g, 72%). TR de CLEM = 2,77 min, [M+H]^{+}= 351,8.

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Etapa 2

Preparación de N-(3,4-dicloro-fenil)-7-{(2E)-4-[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tatrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

73

A ácido 4-bromo-but-2-enoico (638 mg, 3,87 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió isopropilmetilamina (1,1 ml, 10,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas seguido de la adición de (3,4-dicloro-fenil)-(5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,3,7-triaza-fluoren-4-il)-amina (1,0 g, 2,57 mmol), EDCl (493 mg, 2,58 mmol) y DIPEA (1,8 ml, 10,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó por HPLC, dando el compuesto deseado (500 mg, 13%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (t, 1H), 6,67 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 0,96 (d, 6H); TR de CLEM = 2,72 min, [M+1]^{+} = 490,3.

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Datos analíticos para los Ejemplos seleccionados

Se observaron los siguientes datos analíticos para los Ejemplos:

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Ejemplo 2 N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxilfenil]-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[-4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2}) \delta 8,50 (d, J = 4,50 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (td, J = 7,63, 1,37 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,33 (s ancho, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,79 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,81 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 0,97 (m, 6H); TR de CLEM = 2,37 min, [M+H]^{+} = 563,2.

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Ejemplo 3 N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2}) \delta 8,50 (d, J = 4,70 Hz, 1H), 8,36 (s, 1 H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (td, J = 7,68, 1,27 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,79 (m 2H), 6,43 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,82 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,24 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H); TR de CLEM = 2,31 min, [M+H]^{+} = 536,2.

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Ejemplo 4 N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-piperidin-1-ilbut-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4'3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2}) \delta 8,50 (d, J = 4,70 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,75 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 7,68,1,66 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,42 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,81 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 1,56 (m, 4H), 1,37 (m, 2H); TR de CLEM = 2,39 min, [M+H]^{+} = 575,2.

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Ejemplo 5 N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-metilpiperazin-1-il)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

RMN ^{1}H (CD_{3}OD-d_{3}) \delta 8,55 (d, J = 4,50 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,70 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,10 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,00 (m, 4H), 4,02 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,29 (m, 4H), 2,04 (s, 3H); TR de CLEM = 2,32 min, [M+H]^{+} = 590,2.

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Ejemplo 6 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-morfolin-4-ilbut-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimi-din-4-amina

RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2}) \delta 8,49 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 4,89 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 2,46 (m, 4H); TR de CLEM = 2,40 min, [M+H]^{+} = 488,1.

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Ejemplo 8 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(4-metilpiperazin-1-il)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

RMN ^{1}H (CD_{3}OD-d_{3}) \delta 8,36 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 2,47 (s, 3H); TR de CLEM = 2,32 min, [M+H]^{+} = 501,1.

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Ejemplo 9 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimi-din-4-amina

RMN ^{1}H (CD_{3}OD-d_{3}) \delta 8,39 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,13 (dd, J = 15,0, 37,0 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,16(m, 4H), 1,31 (t, 6H); TR de CLEM = 2,52 min, [M+H]^{+} = 474,1.

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Ejemplo 10 N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-7-(2E)-4-morfolin-4-ilbut-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2}) \delta 8,45 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,06 (td, J = 8,48, 2,34 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,88 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 2,46 (m, 4H); TR de CLEM = 2,86 min, [M+H]^{+} = 594,3.

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Ejemplo 11 N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tie-no[2,3-d]pirimidin-4-amina

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,38 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32-7,15 (m, 5H), 6,77 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,51 (s, 6H); TR de CLEM = 2,83 min, [M+H]^{+} = 552,2.

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Ejemplo 12 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-piperidin-1-ilbut-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimi-din-4-amina

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (s, 1H), 8,34 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,69 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,47 (m, 4H), 1,36 (m, 2H); TR de CLEM = 2,55 min, [M+H]^{+} = 486,2.

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Ejemplo 13 N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,72 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,96 (s, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 3,88 (m, 2H), 3,28 (m, 8H), 0,97 (m, 6H); TR de CLEM = 2,89 min, [M+H]^{+} = 580,2.

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Ejemplo 14 N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-7-[(2E)-4-(4-metilpiperazin-1-il)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,73 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,38 (s, 3H); 3,26 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,37 (m, 8H); TR de CLEM = 3,00 min, [M+H-]^{+} = 607,3.

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Ejemplo 15 N-(3-etinilfenil)-7-[(2E)-4-morfolin-4-ilbut-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ami-na

RMN ^{1}H (CD_{2}Cl-d_{2}) \delta 8,50 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 38,9 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,89 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,21 (s, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,47 (m, 4H); TR de CLEM = 2,29 min, [M+H]^{+} = 460,2.

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Ejemplo 16 7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ami-na

RMN ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}-d_{2}) \delta 8,49 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 38,9 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 4,89 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,21 (s, 1H), 2,55 (m, 4H), 1,05 (m, 6H); TR de CLEM = 2,32 min, [M+H]^{+} = 446,1.

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Ejemplo 17 7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-N-(3-etilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ami-na

RMN ^{1}H (CD_{3}O-d_{3}) \delta 8,37 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89-6,70 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,52 (s, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,29 (s, 6H); TR de CLEM = 2,27 min, [M+H]^{+} = 418,1.

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B. Actividad fisiológica

La utilidad de los compuestos de la presente invención se puede ilustrar, por ejemplo, por su actividad in vitro en el ensayo de proliferación de células tumorales in vitro descrito más adelante. La conexión entre la actividad en los ensayos de proliferación de células tumorales in vitro y la actividad antitumoral en el entorno clínico se ha establecido muy bien en la técnica. Por ejemplo, la utilidad terapéutica de taxol (Silvestrini y col. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35), taxotere (Bissery y col. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339) e inhibidores de topoisomerasa (Edelman y col. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93) se demostró con el uso de ensayos de proliferación tumoral
in vitro.

Muchos de los compuestos y composiciones descritos en el presente documento, muestran actividad antiproliferativa con CI_{50} \leq 50 \muM en cualquiera de las líneas celulares especificadas a continuación y, por tanto, son útiles para prevenir o tratar los trastornos asociados con hiperproliferación. El siguiente ensayo es uno de los procedimientos mediante los cuales se puede determinar la actividad de compuesto con relación al tratamiento de los trastornos identificados en el presente documento.

El ensayo de proliferación de células tumorales usado para ensayar los compuestos de la presente invención implica una lectura denominada Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente Cell Titer-Glow® desarrollado por Promega® (Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001, 15(13), 26, y Crouch, SP y col., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88) que mide la inhibición de la proliferación celular. La generación de una señal luminiscente corresponde a la cantidad de ATP presente, que es directamente proporcional al número de células metabólicamente activas (proliferantes).

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Ensayo de proliferación de células tumorales in vitro en líneas de células A431 y BT474

Se sembraron en placas células A431 [carcinoma epidermoide humano, ATCC Nº HTB-20, que sobreexpresan HER1 (EGFR, ErbB1)] y N87 [carcinoma gástrico humano, ATCC Nº CRL-1555, que sobreexpresan HER2 (ErbB2) y HER1 (EGFR, ErbB1)] a una densidad de 2,5 x 10^{3} células/pocillo en placas de cultivo de tejido de fondo transparente negras de 96 pocillos en medio RPMI con Suero Fetal Bovino al 10% y se incubaron a 37ºC. Veinticuatro horas más tarde, se añadieron compuestos de ensayo a un intervalo de concentración desde tan alto como 100 \mum hasta tan bajo como 64 pM dependiendo de las actividades de los compuestos ensayados en diluciones en serie a una concentración de DMSO final del 0,1%. Las células se incubaron durante 72 horas a 37ºC en medio de cultivo completo después de la adición del compuesto de ensayo. Después de 72 horas de exposición al fármaco, las placas se equilibraron a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. Después, usando un kit de ensayo Promega Cell Titer Glo Luminescent®, se añadió tampón de lisis que contenía 100 microlitros de la enzima luciferasa y su sustrato, mezcla de luciferina, a cada pocillo. Las placas se mezclaron durante 2 min en un agitador orbital para asegurar la lisis celular y se incubaron durante 10 min a temperatura ambiente para estabilizar la señal de luminiscencia. Las muestras se leyeron en VICTOR 2 usando un protocolo de Luminiscencia y se analizaron con software Analyze5 para generar valores de CI_{50}. Los compuestos representativos de la presente invención mostraron inhibición de proliferación de células tumorales en el presente ensayo.

Actividades en líneas de células A431: los Ejemplos, 1-7, 9-22, 26, 59, 92, 105-108, 110, 114, 115, 118, 123, 124, 126, 150, 157-158, 160, 194-199, 205 y 206 tienen CI_{50} por debajo de 200 nM; los Ejemplos 8, 24, 25, 36, 40, 41, 46, 47, 49, 51, 54, 56, 60-69, 85, 87, 93-95, 97-104, 109, 111-113, 116, 117, 119-122, 125 y 125-129, 132-135, 138-143, 147, 149, 159, 161-165, 170, 172, 176, 180, 182-192, 200-204 y 207-209 tienen CI_{50} en el intervalo de 200-1000 nM; 23, 27-39, 42-45, 48, 50, 52, 53, 57, 58, 70, 72-84, 86, 88, 89, 90, 91, 96, 136, 137, 144-146, 148, 151-155, 166-169, 171, 173-175, 177-179, 181 y 193 tienen CI_{50} en el intervalo de 1 \muM-10 \muM.

Actividades en líneas de células N87: los Ejemplos 1-22, 24-28, 32, 33, 36, 37, 39-51, 53-70, 72-129, 131-144, 146-150, 152-165 y 167-210 tienen CI_{50} por debajo de 200 nM; los Ejemplos 23, 29, 30, 31, 35, 38, 52, 145, 151 y 166 tienen CI_{50} en el intervalo de 200-5000 nM.

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Ensayo de proliferación de células tumorales in vitro en células H1975

Se sembraron células H1975 [carcinoma de pulmón de células no pequeñas humano, ATCC Nº CRL-5908, que expresan HER1 mutante [(EGFR, ErbB1) (L858R,T790M] a una densidad de 3 x 10^{3} células/pocillo en placas de cultivo de tejido de fondo transparente negras de 96 pocillos en medio RPMI con Suero Fetal Bovino al 10% y se incubaron a 37ºC. Veinticuatro horas más tarde, los compuestos de ensayo se añaden a un intervalo de concentración final desde tan elevado como 10 \muM hasta tan bajo con 64 pM dependiendo de las actividades de los compuestos ensayados en diluciones en serie a una concentración de DMSO final del 0,1%. Las células se incubaron durante 72 horas a 37ºC en medio de cultivo completo después de la adición del compuesto de ensayo. Después de 72 horas de exposición al fármaco, las placas se equilibraron a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. Después, usando un kit de ensayo Promega Cell Titer Glo Luminescent®, se añadió a cada pocillo tampón de lisis que contenía 100 microlitros de la enzima luciferasa y su sustrato, mezcla de luciferina. Las placas se mezclaron durante 2 min en un agitador orbital para asegurar la lisis celular y se incubaron durante 10 min a temperatura ambiente para estabilizar la señal de luminiscencia. Las muestras se leyeron en VICTOR 2 usando un protocolo de Luminiscencia y se analizaron con software Analyze5 para generar valores de CI_{50}. Los compuestos representativos de la presente invención mostraron inhibición de proliferación de células tumorales en el presente ensayo.

Actividades en líneas de células H 1975: Los Ejemplos 21, 24, 26, 28, 36, 59, 65, 70, 92, 93, 98, 107, 110, 1114, 115, 117, 118, 122-124, 126, 129, 135, 150, 160, 165, 183, 187, 194, 195, 199, 205 y 206 tienen CI_{50} por debajo de 200 nM; los Ejemplos 1, 3, 4, 7, 12, 16, 17, 20, 22, 25, 27, 40, 45-47, 49, 50, 54-57, 60-64, 66-69, 72, 75, 77, 79, 81-83, 85-91, 94-97, 99-101, 104-106, 108, 109, 111-113, 116, 119, 121, 125, 127, 128, 132-134, 139-143, 149, 157-159, 161, 163, 164, 172, 176, 186, 188-190, 192, 196-198, 200-202, 204, 207, 208 y 209 tienen CI_{50} en el intervalo de 200-1000 nM; los Ejemplos 2, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 13-15, 19, 23, 29, 30-35, 37-39, 41-44, 48, 51-53, 58, 73, 74, 76, 78, 80, 84, 102, 103, 136-136, 144-148, 151-156, 162, 166-171, 173-175, 177-182, 184, 185, 191, 193 y 203 tienen CI_{50} en el intervalo de 1 \muM-10 \muM.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

149

en la que

: m es 0, 1 ó 2;

: n es 0, 1, 2 ó 3;

: q es 0 ó 1;

: R^{1} representa H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o halo;

: R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});

: R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), etinilo, propargilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que p es 0, 1 ó 2 y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo y en el que Ar porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo; o

: R^{2} y R^{3} pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo condensado saturado o insaturado de cinco o seis miembros o forman un heterociclo condensado en el que los grupo R^{2} y R^{3} combinados se representan por la Fórmula

150

: en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo;

: R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), halo, alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});

: R^{5} representa H o halo;

: cuando n es 0, R^{7} es H;

: cuando n es 1, 2 ó 3, R^{7} representa:

: H;

: hidroxilo;

: -NR^{12}R^{13} en el que

: R^{12} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}) que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino; y

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: R^{13} representa H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), portando opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino;

151

: en la que R^{14} es hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo;

152

: que porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que r es 0, 1 ó 2;

153

: que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{4}), portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que

: X representa O, S(O)_{s} o NR^{15}, en el que s es 0, 1 ó 2; y

: R^{15} representa alquilo (C_{1}-C_{4});

154

: o

: cuando n = 2, R^{7} y R^{9} pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono implicados, forman un anillo de estructura

155

: en la que R^{16} representa alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{8} representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{9} representa H o -CH_{2}-Y,

: en el que Y es mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, o

156

: R^{10} representa H;

: o R^{9} y R^{10} pueden tomarse juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 0 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que n es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que q es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

: R^{1} es hidrógeno o flúor;

: R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});

: R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1;

: R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN y halo;

: R^{5} es hidrógeno; R^{7} es -NR^{12}R^{13} en el que

: R^{12} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}); y

: R^{13} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6});

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

: R^{1} es H;

: R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y etinilo;

: R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, metilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar como alternativa puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1;

: R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y alquilo (C_{1}-C_{4});

: R^{5} es hidrógeno; y

: R^{7} es un grupo mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que

: R^{2} es etinilo;

: R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar, como alternativa, puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1; y

: R^{4} es hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

: R^{2} es halo; y

: R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en el que Ar, como alternativa, puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 halógenos, y en el que p es 0 ó 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que R^{3} es halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en

N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tie-
no[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]
tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]piri-
midin-4-amina;

7-[(2E)-4-(dietilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-
amina;

7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-N-(3-etinilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-
amina;

N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-{(2E)-4-[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno
[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-{(2E)-4-[etil(isopropil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno
[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(3,4-diclorofenil)-7-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimi-
din-4-amina; y

N-(3,4-diclorofenil)-7-{(2E)-4-[isopropil(metil)amino]but-2-enoil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.

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11. Un procedimiento para preparar un compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1, que comprende

(i): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7)

157

\quad: en la que R^{1} a R^{5}, R^{8}, m y q tienen los mismos significados que se han indicado en la reivindicación 1,

\quad: con un compuesto de fórmula (10)

158

\quad: en la que R^{7}, R^{9} y R^{10} y n tienen los significados que se han indicado en la reivindicación 1 y X es hidroxi, cloro o bromo, o

(ii): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (9)

159

\quad: en la que R^{1} a R^{5}, R^{8} a R^{10}, m, n y q tienen los mismos significados que se han indicado en la reivindicación 1, y

\quad: LG es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula R^{7}-H, en la que R^{7} tiene el mismo significado que se ha indicado en la reivindicación 1; o

(iii): hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (14):

160

\quad: en la que R^{7}-R^{10}, m y n tienen los mismos significados que se han indicado en la reivindicación 1, y LG es un grupo saliente,

\quad: con un compuesto de la fórmula (15):

161

\quad: en la que R^{1} a R^{5}, n y q tienen los mimos significados que se han indicado en la reivindicación 1, y LG es un grupo saliente,

\quad: en las condiciones en las que se prepara un compuesto como se ha descrito en la fórmula 1.

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12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en una forma adecuada para su administración por vía intravenosa.

14. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, que comprende combinar al menos un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y llevar la combinación resultante a una forma de administración adecuada.

15. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular.

16. El uso de la reivindicación 15, en el que el trastorno proliferativo celular es cáncer.

\newpage

17. Un compuesto de fórmula (7)

162

en la que

: m es 0, 1 ó 2;

: q es 0 ó 1;

: R^{1} representa H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o halo;

: R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), etinilo, propargilo y *-O(CH_{2})_{p}Ar, en el que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo, y en el que Ar tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo; o

: R^{2} y R^{3} pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo condensado saturado o insaturado de cinco o seis miembros, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R^{2} y R^{3} se representan por la Fórmula

163

: en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo;

: R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H,-CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}C_{4}), halo, alquenilo (C_{2-}C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});

: R^{5} representa H o halo; y

: R^{8} representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4}).

\vskip1.000000\baselineskip

18. Un compuesto de fórmula (9)

164

\newpage

en la que

: m es 0, 1 ó 2;

: n es 0, 1, 2 ó 3;

: q es 0 ó 1;

: R^{1} representa H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o halo;

: R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4});

: R^{2} y R^{3} pueden estar unidos, y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo condensado saturado o insaturado de cinco o seis miembros, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R^{2} y R^{3} combinados se representan por la fórmula

165

: en la que cada Ar' y Ar'' representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en la que cada Ar' y Ar'' tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo; R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), -Oalquilo (C_{1}-C_{4}), halo, alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4}); R^{5} representa H o halo; R^{8} representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{9} representa H o -CH_{2}-Y, en el que Y es mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, o

166

: R^{10} representa H;

: y LG es un grupo saliente.

\vskip1.000000\baselineskip

19. Un compuesto de fórmula (14):

167

en la que

: m es 0, 1 ó 2;

: n es 0, 1, 2 ó 3; q es 0 ó 1;

: cuando n es 0, R^{7} es H;

: cuando n es 1, 2 ó 3, R^{7} representa:

: H;

: hidroxilo;

: -NR^{12}R^{13} en el que

: R^{12} representa H o alquilo (C_{1}-C_{6}) que porta opcionalmente 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino: y

: R^{13} representa H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{1}-C_{6}), portando opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino;

168

: en el que R^{14} es hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo;

169

: que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, portando opcionalmente a su vez cada sustituyente alquilo un sustituyente hidroxilo; y en el que r es 0, 1 ó 2;

170

: X representa O, S(O)_{s}, o NR^{15}, en el que s es 0, 1 ó 2; y

: R^{15} representa alquilo (C_{1}-C_{4});

171

: o

172

: en la que R^{16} representa alquilo (C_{1}-C_{4});

: R^{8} representa halo, hidroxilo o alquilo (C_{1}-C_{4});

: R^{9} representa H o -CH_{2}-Y, en el que Y es mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino, o

173

: R^{10} representa H;

: o

: R^{9} y R^{10} pueden tomarse juntos para formar un enlace, dando como resultado una unión acetilénica; y

LG es un grupo saliente.