ES2376252T3

ES2376252T3 - Derivados de pirazol útiles para el tratamiento de enfermedades ginecológicas.

Info

Publication number: ES2376252T3
Application number: ES06809167T
Authority: ES
Inventors: Paul Anthony Bradley; Kevin Neil Dack; Patrick Stephen Johnson; Sarah Elizabeth Skerratt
Original assignee: Pfizer Ltd Great Britain
Current assignee: Pfizer Ltd Great Britain
Priority date: 2005-11-08
Filing date: 2006-10-26
Publication date: 2012-03-12
Anticipated expiration: 2026-10-26
Also published as: KR100997595B1; GT200600478A; DOP2006000245A; CY1112286T1; ATE537150T1; IL190806A0; WO2007054770A3; CR9959A; CA2628844C; CN101304974A; DK1948615T3; ZA200803670B; JP4234786B1; UA90763C2; SI1948615T1; PT1948615E; US7425569B2; CA2628844A1; AP2008004463A0; EA200801053A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R3 representan independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o halógeno; R2 representa alquilo C1-6, CF3 o arilo; a representa 1 o 2; R4, R5, R7 y R8 representan independientemente H, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, CN o halógeno, o R4 y R5, o R7 y R8, junto con el anillo al que están unidos forman arilo o un sistema de anillo condensado heterocíclico; X representa C o N; Y representa CH2 o O; y R6 representa H, CN o halo, pero cuando X representa N entonces R6 no está presente.

Description

Derivados de pirazol útiles para el tratamiento de enfermedades ginecológicas

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, y a sus derivados, que son útiles en terapia y a procedimientos para su preparación. También se refiere a intermedios usados en la preparación de tales 5 compuestos y derivados, a composiciones que los contienen y a sus usos.

La endometriosis es una enfermedad ginecológica común que afecta al 10–20% de las mujeres en edad reproductora y se manifiesta por sí misma en presencia de glándulas endometriales ectópicas funcionales y estroma en localizaciones fuera de la cavidad uterina {Prentice, A. (2001). Bmj 323, 93–95}. Las pacientes con endometriosis pueden presentar síntomas y gravedad muy diferentes. Lo más común es dismenorrea, aunque el dolor pélvico

10 crónico, dispareunia, disquexia, menorragia, dolor abdominal inferior o dolor lumbar, infertilidad, hinchazón y dolor en la micción también son parte del abanico de síntomas de la endometriosis.

Originariamente descrita por Von Rokitansky en 1860 {Von Rokitansky, C. (1860). Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37, 577–581}, la patogénesis exacta de la endometriosis no está clara {Witz, C. A. (1999). Clinical Obstetrics & Gynaecology 42, 566–585; Witz, C. A. (2002). Gynaecologic & Obstetric Investigation 53, 52–62.}, aunque la teoría 15 más ampliamente aceptada es la implantación o teoría de Sampson {Sampson, J. A. (1927). American Journal of Obstetrics & Gynaecology 14, 422–429}. La teoría de Sampson propone que el desarrollo de la endometriosis es una consecuencia de la diseminación e implantación retrógradas del tejido endometrial en la cavidad peritoneal durante la menstruación. Después de la unión, los fragmentos del endometrio se abastecen con un suministro vascular, experimentan ciclos de proliferación y eliminación bajo controles hormonales locales y sistémicos. En mujeres con 20 trompas de Falopio sin obstrucciones, la menstruación retrógrada parece ser un fenómeno universal {Liu, D. T. (Hitchcock, A.). British Journal of Obstetrics & Gynaecology 93, 859–862.}. Esta enfermedad suele manifestarse por sí misma como endometriosis rectovaginal o adenomiosis, endometriomas quísticos de ovario y, más comúnmente, endometriosis peritoneal. Los sitios principales de unión y de crecimiento de lesión en la pelvis son los ovarios, ligamentos anchos y redondeados, trompas de Falopio, cuello uterino, vagina, peritoneo y la bolsa de Douglas.

25 Cuando es más grave, la endometriosis puede provocar una gran modificación estructural de la cavidad peritoneal, incluyendo adhesiones multiórganos y fibrosis.

La endometriosis sintomática puede tratarse médica y quirúrgicamente, cuando la intención es retirar el tejido de lesión ectópica. La intervención quirúrgica puede ser conservadora, con el objetivo de conservar el potencial reproductor de la paciente, o comparativamente radical para enfermedades graves, que conlleva la disección del 30 tracto urinario, intestino y tabique rectovaginal, o la histerectomía abdominal total y salpingooferectomía bilateral. Los tratamientos farmacológicos médicos tales como las terapias con andrógenos, danazol y gestrinona, el conjunto de agonistas de GnRH, buserelina, goserelina, leuprolida, nafarelina y triptorelina, antagonistas de GnRH, cetrorelix y abarelix, así como los progestógenos, incluyendo acetato de medroxiprogesterona, inducen la atrofia de la lesión suprimiendo la producción de estrógenos. Estos enfoques no están exento de efectos secundarios no deseados; 35 danazol y gestrinona incluyen aumento de peso, hirsutismo, acné, cambios en estado de ánimo y efectos metabólicos en el sistema cardiovascular. Se ha encontrado que el grupo de agonistas y antagonistas de GnRH provocan una gran supresión de estrógenos que conduce a efectos vasomotores (sofocos) y reducción de la densidad mineral ósea, que restringe su uso únicamente a seis meses de terapia. El grupo de progestógenos, incluyendo acetato de medroxiprogesterona, suprime las gonadotropinas, pero no regula a niveles inferiores la

40 producción de estrógenos en el ovario en el mismo grado que los análogos de GnRH. Los efectos secundarios incluyen hemorragia irregular, hinchazón, aumento de peso y efectos metabólicos en el sistema cardiovascular.

Los leiomiomas uterinos {Flake, G. P., y col. (2003). Environmental Health Perspectives 111, 1037–1054; Walker, C.

L. (2002). Recent Progress in Hormone Research 57, 277–294.}, o miomas, son los tumores benignos más comunes que se encuentran en mujeres y aparecen en la mayoría de mujeres en el momento en que llegan a la menopausia. 45 Aunque los miomas uterinos son la indicación más frecuente para una histerectomía en los Estados Unidos, al igual que con la endometriosis, se sabe bastante poco sobre la patofisiología subyacente de la enfermedad. Al igual que con las lesiones endometrióticas, la presencia de miomas uterinos más grandes se asocia con hemorragia uterina anómala, dismenorrea, dolor pélvico e infertilidad. Fuera del tratamiento quirúrgico, se ha demostrado que los tratamientos médicos usados habitualmente para la endometriosis, tales como análogos de GnRH o danazol,

50 suprimen el crecimiento de miomas induciendo un estado hipoestrogénico reversible. {Chrisp, P., y Goa, K. L (1990). Drugs 39, 523–551.; Chrisp, P., y Goa, K. L (1991). Drugs 41, 254–288.; De Leo, V., y col. (2002). Drug Safety 25, 759–779.; Ishihara, H., y col. (2003). Fertility & Sterility 79, 735–742}. Sin embargo, el futuro tratamiento de la enfermedad tanto de miomas uterinos como de endometriosis dependerá del desarrollo de agentes más eficaces, mejor tolerados y más seguros que los que están disponibles en la actualidad.

55 Las progestinas esteroideas (es decir, agonistas del receptor de progesterona) se usan comúnmente en el tratamiento de mujeres, tal como en tratamiento de anticoncepción y en hormonal y para el tratamiento de trastornos ginecológicos. Recientes estudios en mujeres y en primates no humanos también indican que los antagonistas de receptor de progesterona pueden tener posibles aplicaciones en anticoncepción y para el tratamiento de trastornos reproductores tales como miomas y endometriosis. Actualmente, todos los agonistas y antagonistas del receptor de

60 progesterona clínicamente disponibles son compuestos esteroideos. Suelen provocar diversos efectos secundarios

debido a sus interacciones funcionales con otros receptores de esteroides o debido a los efectos asociados con sus metabolitos esteroideos {Winneker, Richard C. y col.; Endocrinology and Reproductive Disorders Division, Women’s Health Research Institute, Collegeville, PA, Estados Unidos. Seminars in Reproductive Medicine (2005), 23(1), 46– 57}.

5 Los antagonistas de receptor de progesterona [antiprogestinas (AP)], incluyendo miembros fundadores de la clase mifepristona (RU–486; Roussel UCLAF, Romainville, Francia), onapristona (ZK 98 299; Schering AG), ZK 137 316 y ZK–230 211, son compuestos que se unen al receptor de progesterona (PR) y previenen la expresión génica inducida por progesterona {Spitz, I. M. (2003). Steroids 68, 981–993}. Actuano sobre el endometrio inducido por estrógenos, la progesterona desempeña una función esencial en la diferenciación y morfogénesis ductal del tejido

10 endometrial, aunque también participa en la inhibición de la contractibilidad del miometrio y en polarización de respuestas de leucocitos Th1/Th2 que son criticas para la implantación embrionaria y para mantener el embarazo. Diversos estudios han investigado los efectos beneficiosos potenciales de las antiprogestinas sobre los signos y síntomas de la endometriosis {Grow, D. R., y col. (1996). Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81, 1933– 1939.; Kettel, L. M., y col. (1996). Fertility & Sterility 65, 23–28.; Kettel, L. M., y col (1998). American Journal of

15 Obstetrics & Gynaecology 178, 1151–1156} y miomas uterinos {Eisinger, S. H., y col (2003). Obstetrics & Gynaecology 101, 243–250.; Murphy, A. A., y Castellano, P. Z. (1994). Current Opinion in Obstetrics & Gynaecology 6, 269–278.; Murphy. A. A., y col (1995). Fertility & Sterility 63, 761–766.; Steinauer, J., Pritts y col. (2004). Obstetrics & Gynaecology 103, 1331– 1336.; Yang, Y., y col. (1996). Chinese. Chung–Hua Fu Chan Ko Tsa Chih [Chinese Journal of Obstetrics & Gynaecology] 31, 624–626}. A diferencia de los análogos de GnRH, y otros enfoques

20 farmacológicos convencionales, parece que las antiprogestinas, en especial mifepristona, pueden reducir la lesión o volumen de mioma, manteniendo al mismo tiempo un nivel tónico de la secreción de estrógenos en el ovario. Tales antiprogestinas inducen amenorrea y compactación endometrial, y también parece que protegen lo suficiente contra la rápida perdida de hueso dependiente de estrógenos {Grow, D. R., y col. (1996). Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81, 1933– 1939.}. Por el contrario, los análogos de GnRH provocan una rápida pérdida en la densidad

25 mineral de los huesos, una característica clínica que limita la duración de su tratamiento a seis meses. Aunque la mifepristona es una antiprogestina potente, también tiene actividad igua de potente antiglucocorticoides. Fuera de un tratamiento paliativo del hipercortisolismo para el síndrome de Cushing {Chu, J. W., y col. (2001). J Clin Endocrinol Metab 86, 3568–3573.; Sartor, O., y Cutler, G. B., Jr. (1996). Clin Obstet Gynaecol 39, 506–510.; Spitz, I. M. (2003). Steroids 68, 981–993.; Van Look, P. F., y von Hertzen, H. (1995). Human Reproduction Update 1, 19–34}, la actividad

30 antiglucocorticoides es una característica no deseada de la mifepristona y potencialmente de muchas de las clases esteroideas de antiprogestinas.

También se ha descrito otra clase de compuestos esteroideos y no esteroideos, denominada moduladores del receptor de progesterona (PRM, o mesoprogestinas), que incluyen asoprisnil (J867, benzaldehído, 4–[(11β, 17β)–17– metoxi–17(metoximetil)–3–oxoestra–4,9–dien–11–il]–1–oxima; Jenpharm, TAP), J912, J956, J1042. Además de su 35 potencial utilidad en la reposición de hormonas y como anticonceptivos, podría considerarse que estas clases de compuestos tienen utilidad en el tratamiento de la endometriosis y del leiomioma uterino {Chwalisz, K., y col. (2004). Semin Reprod Med 22, 113–119.; Chwalisz, K., y col. (2002). Annals of the New York Academy of Sciences 955, 373–388; discussion 389–393.; DeManno, D., y col. (2003). Steroids 68, 1019–1032}. Asoprisnil y PRM estructuralmente relacionados difieren de las antiprogestinas y progestinas en modelos animales, mostrando

40 actividad progestogénica parcial en el endometrio de conejos (ensayo de McPhail {McPhail, M. K. (1934). Journal of physiology 83, 145–156}) y en la vagina de cobayas, por ejemplo. Estudios preclínicos con asoprisnil en primates han indicado que los PRM suprimen el crecimiento endometrial y, a diferencia de los efectos de las progestinas, no se reprime la expresión de ER y PR endometrial {Chwalisz, K., y col. (2000). Steroids 65, 741–751.; DeManno, D., y col. (2003). Steroids 68, 1019–1032.; Elger, W., y col. (2000). Steroids 65, 713–723}.

45 Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacéuticas útiles. Pueden usarse para tratar la endometriosis, miomas uterinos (liomiomas) y menorragia, adenomiosis, dismenorrea primaria y secundaria (incluyendo síntomas de dispareunia, disquexia y dolor pélvico crónico), síndrome de dolor pélvico crónico, pubertad precoz, maduración cervical, anticoncepción (urgencias), carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de endometrio, carcinoma de próstata, carcinoma pulmonar, carcinoma de testículos, carcinoma

50 gástrico, meningioma, ansiedad, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, abuso y recompensa de alcohol o enfermedad de Charcot–Marie–Tooth.

Son de particular interés las siguientes enfermedades o trastornos: endometriosis, miomas uterinos (liomiomas), menorragia, adenomiosis, dismenorrea primaria y secundaria (incluyendo síntomas de dispareunia, disquexia y dolor pélvico crónico), y síndrome de dolor pélvico crónico.

55 En particular, los compuestos y derivados de la presente invención muestran actividad como antagonistas de receptor de progesterona y pueden ser útiles para el tratamiento cuando esté indicado un efecto antagonista de receptor de progesterona.

Más particularmente, los compuestos y derivados de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la endometriosis y/o miomas uterinos (liomiomas).

60 La Solicitud de Patente Internacional WO 02/085860 describe derivados de pirazol de fórmula: en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen en el presente documento, que son moduladores de la transcriptasa inversa del VIH.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R3 representan independientemente H, alquilo C1–6, cicloalquilo C3–8 o halógeno; R2 representa alquilo C1–6, CF3 o arilo; a representa 1 o 2;

10 R4, R5, R7 y R8 representan independientemente H, alquilo C1–6, alquiloxi C1–6, CN o halógeno, o R4 y R5, o R7 y R8, junto con el anillo al que están unidos forman arilo o un sistema de anillo condensado heterocíclico; X representa C o N; Y representa CH2 o O; y R6 representa H, CN o halo, pero cuando X representa N entonces R6 no está presente.

15 En las definiciones anteriores los grupos alquilo que contienen el número requerido de átomos de carbono, excepto cuando se indique, pueden ser de cadena no ramificada o ramificada. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n–propilo, i– propilo, n–butilo, i–butilo, sec–butilo y t–butilo. Los ejemplos de alquiloxi incluyen metoxi, etoxi, n–propiloxi, i–propiloxi, n–butiloxi, i–butiloxi, sec–butiloxi y t–butiloxi. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.

20 Los anillos arilo incluidos dentro de la definición de arilo son fenilo y naftilo. Los heterociclos incluidos dentro de la definición de anillo heterocíclico pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, junto con versiones parcial o totalmente saturadas de los mismos así como azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,

25 oxazepanilo y morfolinilo. En una realización de la invención R1 representa alquilo C1–6 o cicloalquilo C3–8. En otra realización de la invención R2 representa alquilo C1–6. Aun en otra realización de la invención R3 representa alquilo C1–6 o cicloalquilo C3–8 En otra realización de la invención R4 representa H.

30 Aun en otra realización de la invención R5 representa H, alquilo C1–6, o halógeno. En otra realización de la invención R4 y R6 juntos representan un anillo fenilo o piridinilo condensado con el anillo al

cual están unidos. Preferentemente R4 y R5 juntos representan un anillo fenilo condensado con el anillo al cual están unidos. En otra realización de la invención R8 representa CN.

35 En otra realización de la invención R7 representa H, alquilo C1–6, o halógeno.

Aun en otra realización de la invención R8 representa H. En otra realización de la invención R7 y R8 juntos representan un anillo fenilo o piridinilo condensado con el anillo al

cual están unidos. Preferentemente R7 y R8 juntos representan un anillo fenilo condensado con el anillo al cual están

unidos.

Aun en otra realización de la invención Y representa O.

En otra realización de la invención halógeno representa fluoro o cloro.

Son compuestos preferentes de acuerdo con la presente invención: 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo; 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2–metil–benzonitrilo; 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 2–Cloro–4–(3,5–diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo; 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2–fluoro–benzonitrilo; 3–Cloro–4–(3,5–diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo; 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol4–iloxi)–3–fluoro–berizonitrilo; 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–3–metoxi–benzonitrilo; 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–naftalen–1–carbonitrilo; 5–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–quinolina–8–carbonitrilo; 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–quinolina; 4–(4–Cloro–3–fluoro–fenoxi)–3,5–diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol; 3,5–Diciclopropil–4–(3,4–difluoro–fenoxi)–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol; 3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–4–(3,4,5–trifluoro–fenoxi)–1H–pirazol; 3,5–Diciclopropil–4–(3,5–difluoro–fenoxi)–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol; 3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–4–(2,4,5–trifluoro–fenoxi)–1H–pirazol; 4–(3–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–5–metil–1H–pirazol–4–iloxi)–2–metil–benzonitrilo; 4–(5–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–3–metil–1H–pirazol–4–iloxi)–2–metil–benzonitrilo; 4–(3–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–5–metil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 4–(5–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–3–metil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 4–(1–Metanosulfonilmetil–3,5–dimetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dlmetil–benzonitrilo; 4–(3,5–Dietil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo; 4–(3,5–Dietil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 4–(3,5–Di–terc–butil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo; 4–(3–terc–Butil–1–metanosulfonilmetil–5–metil–1H–pirazol–4–iloxi)–beozonitrilo; 4–(5–terc–Butil–1–metanosulfonilmetil–3–metil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo; 4–(3–Cloro–5–ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 4–(5–Cloro–3–ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 4–(3–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 4–(5–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 4–(3,5–Dietil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–ilmetil)–benzonitrilo;

4–(3,5–Diciclopropil–1–trifluorometanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo;

4–(3,5–Diciclopropil–1–etanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo;

4–[3,5–Diciclopropil–1–(propano–2–sulfonilmetil)–1H–pirazol–4–iloxi]–benzonitrilo;

5 4–[3,5–Diciclopropil–1–(2–metil–propano–2– sulfonilmetil)–1H–pirazol–4–iloxi]–benzonitrilo;

4–(1–Bencenosulfonilmetil–3,5–diciclopropil–1 H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo;

4–(3,5–Dietil–1–metanosulfinilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo;

y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

10 Las realizaciones descritas antes de la invención se pueden combinar con una o más realizaciones adicionales tal que se proporcionen otras realizaciones en las que dos o más variables se definen de forma más específica en combinación. Por ejemplo, dentro del alcance de la invención, es otra realización aquella en la que las variables R1, R2 y L tienen todas las definiciones más limitadas asignadas a las mismas en las realizaciones más específicas descritas antes. Tales combinaciones de las realizaciones más específicas descritas y definidas antes están dentro

15 del alcance de la invención.

Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención incluyen sales, solvatos, complejos, polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos, estereoisómeros, isómeros geométricos, formas tautoméricas y variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I). De preferencia, los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) comprenden sales, solvatos, ésteres y

20 amidas de los compuestos de fórmula (I). De forma más preferente, son derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) sales y solvatos.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos de bases de los mismos.

Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos

25 incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2–napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato,

30 tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.

Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.

También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.

35 Para una revisión sobre sales adecuadas, véase “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” de Stahl y Wermuth (Wiley–VCH, 2002).

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante uno o más de tres procedimientos:

(i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseado;

40 (ii) retirando un grupo protector lábil a ácidos o a bases de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I)

o mediante la apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o

(iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra por reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.

45 Las tres reacciones se llevan a cabo de forma típica en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada.

Los compuestos de la invención pueden existir en una continuidad de estados sólidos que varían de totalmente amorfo a totalmente cristalino. El término “amorfo” se refiere a un estado en el que el material carece de orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las propiedades físicas de un sólido o de un líquido. De forma típica, tales materiales no dan patrones de difracción de rayos X característicos y, aunque muestran las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Después del calentamiento, se produce un cambio de propiedades de sólido a líquido que se caracteriza por un cambio de

5 estado, de forma típica de segundo orden (“transición vítrea”). El término “cristalino” se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel molecular y da un patrón de difracción de rayos X caraterístico con picos definidos. Tales materiales, cuando se calientan lo suficiente también mostrarán las propiedades de un líquido, aunque el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, de forma típica de primer orden (“punto de fusión”).

10 Los compuestos de la invención también pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término “solvato” se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término “hidrato” se emplea cuando dicho disolvente es agua.

Un sistema de clasificación aceptado en la actualidad para hidratos orgánicos es uno que define hidratos de sitio

15 aislado, de canal o coordinados con iones metálicos – véase “Polymorphism in Pharmaceutical Solids” de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre sí mediante la intervención de moléculas orgánicas. En los hidratos de canal, las moléculas de agua se encuentran en canales de red donde se encuentran cerca de otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados con iones metálicos, las moléculas de agua se unen al ión metálico.

20 Cuando el disolvente o el agua están fuertemente unidos, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua están débilmente unidos, como en los solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado. En tales casos, la no estequiometría será la norma.

Dentro del alcance de la invención también se incluyen complejos multicomponente (distintos de sales y solvatos) en

25 los que el fármaco y al menos otro componente más están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión fármaco–huésped) y co– cristales. Estos últimos se definen de forma típica como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que se unen a través de interacciones no covalentes, pero que también podrían ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los co–cristales pueden prepararse por cristalización en estado fundido, por recristalización en

30 disolventes o moliendo físicamente los componentes conjuntamente – véase Chem Commun, 17, 1889–1896, de O. Almarsson y M. J. Zaworotko (2004). Para un análisis general de complejos multi–componentes, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269–1288, de Haleblian (agosto de 1975).

Los compuestos de la invención también pueden presentarse en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es un estado intermedio entre el estado 35 cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (fundido o en solución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambio en la temperatura se describe como “termotrópico” y el que resulta de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como “liotrópico”. Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como “anfífilos” y constan de moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tal como –COO–Na+, –COO–K+ o –SO3–Na+) o no iónico (tal como –N–N+(CH3)3). Para

40 más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope de N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4ª Edición (Edward Arnold, 1970).

En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales, solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos de los mismos y a solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos de sales de los mismos.

45 Como se ha indicado anteriormente, los denominados “profármacos” de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la invención. De esta manera, ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I), que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos, pueden convertirse en compuestos de fórmula I que tienen la actividad deseada, por ejemplo por escisión hidrolítica, cuando se administran en, o sobre, el cuerpo. Tales derivados se denominan “profármacos”. Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en “Pro–

50 drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) y en “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).

Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos para los expertos en la técnica como “prorrestos” que se describen, por ejemplo, en “Design of Prodrugs” de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

55 Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen

(i): cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de alcohol (–OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de alcohol del compuesto de fórmula (I) se reemplaza por alcanoil (C1–C6)–oximetilo; y

(ii): cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primario o secundario (–NH2 o –NHR donde R ≠ H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I) se reemplaza(n) por alcanoílo (C1– C10).

5 En las referencias indicadas anteriormente pueden encontrarse otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos.

Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).

También están incluidos dentro del alcance de la invención metabolitos de compuestos de fórmula (I), es decir,

10 compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco. Así, dentro del alcance de la invención se prevén los metabolitos de los compuestos de fórmula (I) cuando se forman in vivo.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles 15 mediante una barrera de baja energía, puede producirse isomería tautomérica (“tautomería”). Ésta puede tomar la forma de tautomería de protones en los compuestos de fórmula (I) que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. De esto se deduce que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería. Dentro del alcance de la presente invención están todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de

20 fórmula I, incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o bases donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d– lactato o l–lisina, o racémico, por ejemplo, dl–tartrato o dl–arginina.

Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.

25 Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor adecuado, ópticamente puro, o la resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC).

Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto adecuado ópticamente activo, por ejemplo, un alcohol o, en el caso de que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido

30 o básico, una base o ácido tal como 1–feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos diastereoisómeros pueden convertirse en el(los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios bien conocidos por un experto en la técnica.

Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, de forma típica HPLC, en una resina asimétrica con una 35 fase móvil que consta de un hidrocarburo, de forma típica heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% en volumen de isopropanol, de forma típica del 2 al 20%, y del 0 al 5% en volumen de una alquilamina, de forma típica dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Cuando cristaliza cualquier racemato, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) indicado anteriormente en el que se produce una forma homogénea del cristal que contiene ambos

40 enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares, comprendiendo cada una un único enantiómero.

Aunque ambas formas cristalinas presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener diferentes propiedades físicas en comparación con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en la técnica – véase, por ejemplo,

45 “Stereochemistry of Organic Compounds” de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994).

La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados, farmacéuticamente aceptables, de fórmula (I) en la que uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza.

Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de

50 hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tal como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123I y 125I, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P y azufre, tal como 35S.

Ciertos compuestos marcados con isótopos de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o tejidos sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y

55 carbono 14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y de los fáciles medios de detección.

La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación, y por tanto, se puede preferir en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N puede ser útil en estudios de 5 Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores del sustrato.

Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.

10 Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6–acetona, d6–DMSO.

Los compuestos de fórmula (I) deben evaluarse con respecto a sus propiedades biofarmacéuticas, tales como solubilidad y estabilidad en solución (a través del pH), permeabilidad, etc, para seleccionar la forma de dosificación y vía de administración más apropiadas para el tratamiento de la indicación propuesta.

15 Los compuestos de la invención deseados para uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos cortos sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por liofilización, secado por pulverización o secado evaporativo. Puede usarse secado por frecuencia de microondas o radiofrecuencia para este propósito.

Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros compuestos

20 de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o en forma de cualquier combinación de los mismos).

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con inhibidores de COX. De esta manera, en un aspecto más de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista del receptor de progesterona y uno o más inhibidores de COX en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, por

25 separado o secuencial en el tratamiento de la endometriosis.

Los inhibidores de COX útiles para combinarse con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin quedar limitados a los mismos:

(i): ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, prapoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido 30 tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, diclofenaco, fenclofeneco, alclofenaco, ibufenaco, isoxepaco, furofenaco, tiopinaco, zidometacina, ácido acetilsalicílico, indometacina, piroxicam, tenoxicam, nabumetona, cetorolaco, azapropazona, ácido mefenámico, ácido tolfenámico, diflunisal, derivados de podofilotoxina, acemetacina, droxicam, floctafenina, oxifenbutazona, fenilbutazona, proglumetacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxipinaco, ácido mefenámico, ácido

35 meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, flufenisal, sudoxicam, etodolaco, piprofeno, ácido salicílico, trisalicilato de colina y magnesio, salicilato, benorilato, fentiazaco, clopinaco, feprazona, isoxicam y 4– (nitrooxi)butil éster del ácido 2–fluoro–a–metil[1,1’–bifenil]–4–acético, (véase Wenk, y col., Europ. J. Pharmacol. 453: 319–324 (2002));

(ii): meloxicam, (número de registro CAS 71125–38–7; descrito en la patente de Estados Unidos Nº 4 233 299) o 40 una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo;

(iii) celecoxib (patente de Estados Unidos Nº 5 466 823), valdecoxib (patente de Estados Unidos Nº 5 633 272), deracoxib (patente de Estados Unidos Nº 5 521 207), rofecoxib (patente de Estados Unidos Nº 5 474 995), etoricoxib (Publicación de Solicitud de Patente Internacional Nº WO 98/03484), JTE–522 (Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Nº 9052882) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos;

45 (iv) parecoxib (descrito en la patente de Estados Unidos Nº 5 932 598), que es un profármaco terapéuticamente eficaz del inhibidor selectivo de Cox–2 tricíclico valdecoxib (descrito en la patente de Estados Unidos Nº 5 633 272), en particular parecoxib sódico;

(v): ABT–963 (descrito en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Nº WO 00/24719)

(vi): nimesulida (descrita en la patente de Estados Unidos Nº 3 840 597), flosulida (analizada en J. Carter, Exp.

50 Opin. Ther. Patents, 8 (1), 21–29 (1997)), NS–398 (descrito en la patente de Estados Unidos Nº 4 885 367), SD 8381 (descrito en la patente de Estados Unidos Nº 6 034 256), BMS–347070 (descrito en la patente de Estados Unidos Nº 6 180 651), S–2474 (descrito en la publicación de patente europea Nº 595546) y MK–966 (descrito en la patente de Estados Unidos Nº 5 968 974);

(vii) darbufelona (Pfizer), CS–502 (Sankyo), LAS 34475 (Almirall Profesfarma), LAS 34555 (Almirall Profesfarma), S–33516 (Servier), SD 8381 (Pharmacia, descrito en la patente de Estados Unidos Nº 6,034,256), BMS–347070 (Bristol Myers Squibb, descrito en la patente de Estados Unidos Nº 6 180 651), MK–966 (Merck), L–783003 (Merck), T–614 (Toyama), D–1367 (Chiroscience), L–748731 (Merck), CT3 (Atlantic Pharmaceutical), CGP–28238

5 (Novartis), BF–389 (Biofor/Scherer), GR–253035 (Glaxo Wellcome), ácido 6–dioxo–9H–purin–8–il–cinámico (Glaxo Wellcome) y S–2474 (Shionogi).

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con inhibidores de PDE5. De esta manera, en un aspecto más de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista del receptor de progesterona y uno o más inhibidores de PDEV en forma de una preparación combinada para uso

10 simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de la endometriosis.

Los inhibidores de PDEV útiles para combinarse con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin quedar limitados a los mismos:

(i) preferentemente 5–[2–etoxi–5–(4–metil–1–piperazinilsulfonil)fenil]–1–metil–3–n–propil–1,6–dihidro–7H–pirazolo[4,3– d]pirimidin–7–ona (sildenafil, por ejemplo comercializado como Viagra®) también conocida como 1–[[3–(6,7–

15 dihidro–1–metil–7–oxo–3–propil–1H–pirazolo[4,3–d]pirimidin–5–il)–4–etoxifenil]sulfonil]–4–metilpiperazina (véase el documento EP–A–0463756); 5–(2–etoxi–5–morfolinoacetilfenil)–1–metil–3–n–propil–1,6–dihidro–7H–pirazolo[4,3– d]pirimidin–7–ona (véase el documento EP–A–0526004); 3–etil–5–[5–(4–etilpiperazin–1–ilsulfonil)–2–n–propoxifenil]–2– (piridin–2–il)metil–2,6–dihidro–7H–pirazolo[4,3–d]pirimidin–7–ona (véase el documento WO 98/49166); 3–etil–5–[5–(4– etilpiperazin–1–ilsulfonil)–2–(2–metoxietoxi)piridin–3–il]–2–(piridin–2–il)metil–2,6–dihidro–7H–pirazolo[4,3–d]pirimidin–7–

20 ona (véase el documento WO99/54333); (+)–3–etil–5–[5–(4–etilpiperazin–1–ilsulfonil)–2–(2–metoxi–1(R)– metiletoxi)piridin–3–il]–2–metil–2,6–dihidro–7H–pirazolo[4,3–d]pirimidin–7–ona, también conocida como 3–etil–5–{5–[4– etilpiperazin–1–ilsulfonil]–2–([(1R)–2–metoxi–1–metiletil]oxi)piridin–3–il}–2–metil–2,6–dihidro–7H–pirazolo[4,3–d]pirimidin– 7–ona (véase el documento W099/54333); 5–[2–etoxi–5–(4–etilpiperazin–1–ilsulfonil)piridin–3–il]–3–etil–2–[2–metoxietil]– 2,6–dihidro–7H–pirazolo[4,3–d]pirimidin–7–ona, también conocida como 1–{6–etoxi–5–[3–etil–6,7–dihidro–2–(2–

25 metoxietil)–7–oxo–2H–pirazolo[4,3–d]pirimidin–5–il]–3–piridilsulfonil}–4–etilpiperazina (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 8); 5–[2–iso–butoxi–5–(4–etilpiperazin–1–ilsulfonil)piridin–3–il]–3–etil–2–(1–metilpiperidin–4–il)–2,6– dihidro–7H–pirazolo[4,3–d]pirimidin–7–ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 15); 5–[2–etoxi–5–(4– etilpiperazin–1–ilsulfonil)piridin–3–il]–3–etil–2–fenil–2,6–dihidro–7H–pirazolo[4,3–d]pirimidin–7–ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 66); 5–(5–acetil–2–propoxi–3–piridinil)–3–etil–2–(1–isopropil–3–azetidinil)–2,6–dihidro–7H–

30 pirazolo[4,3–d]pirimidin–7–ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 124); 5–(5–acetil–2–butoxi–3–piridinil)–3– etil–2–(1–etil–3–azetidinil)–2,6–dihidro–7H–pirazolo[4,3–d]pirimidin–7–ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 132); (6R,12aR)–2,3,6,7,12,12a–hexahidro–2–metil–6–(3,4–metilendioxifenil)pirazino[2’,1’:6,1]pirido[3,4– b]indol–1,4–diona (tadalafil, IC–351, Cialis®), es decir el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud internacional publicada WO95/19978, así como el compuesto de los ejemplos 1, 3, 7 y 8; 2–[2–etoxi–5–(4–etil–

35 piperazin–1–il–1–sulfonil)–fenil]–5–metil–7–propil–3H–imidazo[5,1–f][1,2,4]triazin–4–ona (vardenafil, LEVITRA®) también conocido como 1–[[3–(3,4–dihidro–5–metil–4–oxo–7–propilimidazo[5,1–f]–as–triazin–2–il)–4–etoxifenil]sulfonil]–4– etilpiperazina, es decir el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud internacional publicada WO99/24433; el compuesto del ejemplo 11 de la solicitud internacional publicada WO93/07124 (EISAI); compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257; 4–(4–clorobencil)amino–6,7,8–

40 trimetoxiquinazolina; N–[[3–(4,7–dihidro–1–metil–7–oxo–3–propil–1H–pirazolo[4,3–d]–pirimidin–5–il)–4– propoxifenil]sulfonil]–1–metil–2–pirrolidin propanamida [“DA–8159” (Ejemplo 68 del documento WO00/27848)]; y 7,8–dihidro–8–oxo–6–[2–propoxifenil]–1H–imidazo[4,5–g]quinazolina y 1–[3–[1–[(4–fluorofenil)metil]–7,8–dihidro–8–oxo– 1H–imidazo[4,5–g]quinazolin–6–il]–4–propoxifenil]carboxamida; 4–[(3–cloro–4–metoxibencil)amino]–2–[(2S)–2– (hidroximetil)pirrolidin–1–il]–N–(pirimidin–2–ilmetil)pirimidin–5–carboxamida (TA–1790); 3–(1–metil–7–oxo–3–propil–6,7–

45 dihidro–1H–pirazolo[4,3–d]pirimidin–5–il)–N–[2–(1–metilpirrolidin–2–il)etil]–4–propoxibencenosulfonamida (DA 8159) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

(ii) 4–bromo–5–(piridilmetilamino)–6–[3–(4–clorofenil)–propoxi]–3(2H)piridazinona; ácido 1–[4–[(1,3–benzodioxol–5– ilmetil)amino]–6–cloro–2–quinozolinil]–4–piperidin–carboxílico, sal monosódica; (+)–cis–5,6a,7,9,9,9a–hexahidro–2–[4– (trifluorometil)–fenilmetil–5–metil–ciclopent–4,5]imidazo[2,1–b]purin–4(3H)ona; furazlocilina; cis–2–hexil–5–metil– 50 3,4,5,6a,7,8,9,9a– octahidrociclopent[4,5]–imidazo[2,1–b]purin–4–ona; 3–acetil–1–(2–clorobencil)–2–propilindol–6– carboxilato; 3–acetil–1–(2–clorobencil)–2–propilindol–6–carboxilato; 4–bromo–5–(3–piridilmetilamino)–6–(3–(4– clorofenil)propoxi)–3–(2H)piridazinona; 1–metil–5(5–morfolinoacetil–2–n–propoxifenil)–3–n–propil–1,6–dihidro–7H– pirazolo(4,3–d)pirimidin–7–ona; ácido 1–[4–[(1,3–benzodioxol–5–ilmetil)amino]–6–cloro–2–quinazolinil]–4– piperidincarboxílico, sal monosódica; Pharmaprojects Nº 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects Nº 5051

55 (Bayer); Pharmaprojects Nº 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojects Nº 5069 (Schering Plough); GF–196960 (Glaxo Wellcome); E–8010 y E–4010 (Eisai); Bay–38–3045 y 38–9456 (Bayer); documentos FR229934 y FR226807 (Fujisawa); y Sch–51866.

Preferiblemente, el inhibidor de PDEV se selecciona entre sildenafil, tadalafil, vardenafil, DA–8159 y 5–[2–etoxi–5–(4– etilpiperazin–1–ilsulfonil)piridin–3–il]–3–etil–2–[2–metoxietil]–2,6–dihidro–7H–pirazolo[4,3–d]pirimidin–7–ona. Más

60 preferentemente, el inhibidor de PDE5 es sildenafil y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La sal preferida es citrato de sildenafil.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con un antagonista de V1a. Así, en un aspecto más de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista del receptor de progesterona y uno o más antagonistas de V1a en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de la endometriosis.

5 Un antagonista del receptor de vasopresina V1a adecuado es, por ejemplo, (4–[4–bencil–5–(4–metoxi–piperidin–1– ilmetil)–4H–[1,2,4]triazol–3–il]–3,4,5,6–tetrahidro–2H–[1,2’]bipiridinilo), que es el Ejemplo 26 en el documento WO 2004/37809. Otro ejemplo de un antagonista del receptor de vasopresina V1a adecuado es 8–cloro–5–metil–1– (3,4,5,6–tetrahidro–2H–[1,2’]bipiridinil–4–il)–5,6–dihidro–4H–2,3,5,10b–tetraazo–benzo[e]azuleno, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es el Ejemplo 5 en el documento WO 04/074291.

10 Otros ejemplos de antagonistas del receptor de vasopresina V1a para uso en la invención son: SR49049 (Relcovaptán), atosibán (Tractocile®), conivaptán (YM–087), VPA–985, CL–385004, Vasotocina y OPC21268. Además, los antagonistas del receptor de V1a descritos en el documento WO 01/58880 son adecuados para uso en la invención.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con un antagonista del receptor alfa

15 adrenérgico (también conocido como bloqueante del α–adrenoceptor, bloqueante de receptores α o bloqueante α). De esta manera, en un aspecto más de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista del receptor de progesterona y uno o más antagonistas del receptor alfa adrenérgico en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de la endometriosis.

Los antagonistas del receptor α1–adrenérgico útiles para la presente invención incluyen, pero sin limitación,

20 terazosina (patente de Estados Unidos Nº 4 026 894), doxazosina (patente de Estados Unidos Nº 4 188 390), prazosina (patente de Estados Unidos Nº 3 511 836), bunazosina (patente de Estados Unidos Nº 3 920 636), alfuzosina (patente de Estados Unidos Nº 4 315 007), naftopidil (patente de Estados Unidos Nº 3 997 666), tamsulosina (patente de Estados Unidos Nº 4 703 063), silodosina (patente de Estados Unidos Nº 5 387 603), fentolamina y mesilato de fentolamina (patente de Estados Unidos Nº 2 503 059), trazodona (patente de Estados

25 Unidos Nº 3 381 009), indoramina (patente de Estados Unidos Nº 3 527 761), fenoxibenzamina (patente de Estados Unidos Nº 2 599 000), alcaloides de rauwolfa (producto natural de shrub Rauwolfia serpentina), Recordati 15/2739 (documento WO 93/17007), SNAP 1069 (documento WO 94/08040 por ejemplo 3, compuesto 9, página 77 y tabla 3, página 86), SNAP 5089 (documento WO 94/10989), RS17053 (documento US–5 436 264), SL 89,0591 (documento EP 435749) y abanoquil (documento EP 100200); los compuestos descritos en la Publicación de Solicitud

30 Internacional Nº WO 03/076427 en particular 5–ciclopropil–7–metoxi–2–(2–morfolin–4–ilmetil–7,8–dihidro[1,6]–naftiridin– 6(5H)–il)–4(3H)–quinazolinona (ejemplo 11), y los compuestos descritos en la publicación de solicitud internacional nº WO 98/30560 en particular 4–amino–6,7–dimetoxi–2–(5–metanosulfonamido–1,2,3,4–tetrahidroisoquinol–2–il)–5–(2– piridil)quinazolina (ejemplo 19); y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son antagonistas del receptor α–adrenérgico preferentes doxazosina, 5–ciclopropil–7–metoxi–2–(2–morfolin–4–ilmetil–7,8–dihidro[1,6]–

35 naftiridin–6(5H)–il)–4(3H)–quinazolinona y 4–Amino–6,7–dimetoxi–2–(5–metanosulfonamido–1,2,3,4–tetrahidroisoquinol–2– il)–5–(2–piridil)quinazolina y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. La sal mesilato de 4–Amino–6,7– dimetoxi–2–(5–metanosulfonamido–1,2,3,4–tetrahidroisoquinol–2–il)–5–(2–piridil)quinazolina es de particular interés (véase el documento WO 01/64672).

Los antagonistas del receptor α2–adrenérgico adecuados para la presente invención incluyen dibenamina

40 (documento DE 824208), tolazolina (patente de Estados Unidos Nº 2 161 938), trimazosina (patente de Estados Unidos Nº 3 669 968), efaroxano (documento EP 71368), yohimbina (MR Goldberg y col , Pharmacol Rev 35, 143– 180 (1987)), idazoxano (documento EP 33655) y clonidina (patente de Estados Unidos Nº 3 202 660);

Los agonistas del receptor α–adrenérgico no selectivos adecuados para la presente invención incluyen dapiprazol (patente de Estados Unidos Nº 4 252 721);

45 Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con un inhibidor de 5–alfa reductasa. De esta manera, en un aspecto más de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista del receptor de progesterona y uno o más inhibidores de 5–alfa reductasa en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de la endometriosis.

Los inhibidores de 5–alfa reductasa incluyen inhibidores de la isoenzima 2 de la 5–alfa reductasa. Son compuestos

50 adecuados para uso en la presente invención PROSCAR® (también conocido como finasterida, patentes de Estados Unidos 4 377 584 y 4 760 071) y compuestos descritos en los documentos WO 93/23420, EP0572166, WO 93/23050, WO 93/23038, WO 93/23048, WO 93/23041, WO 93/23040, WO 93/23039, WO 93/23376, WO 93/23419, EP0572165 y WO 93/23051.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con un agente que disminuya los

55 niveles de estrógenos o que antagonice el receptor de estrógenos. De esta manera, en un aspecto más de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista del receptor de progesterona y uno

o más agentes que disminuyen los niveles de estrógenos o que antagonizan el receptor de estrógenos, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de la endometriosis.

Los agentes que disminuyen los niveles de estrógenos incluyen los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), antagonistas de GnRH e inhibidores de la síntesis de estrógenos. Los agentes que antagonizan el receptor de estrógenos, es decir, antagonistas del receptor de estrógenos, incluyen antiestrógenos.

Los antagonistas de GnRH adecuados para la presente invención incluyen leuprorelina (Prostap – Wyeth), buserelina 5 (Suprefact – Shire), goserelina (Zoladex – Astra Zeneca), triptorelina (De–capeptilo – Ipsen), narfarelina (Synarel – Searle), deslorelina (Somagard – Shire) e histrelina/suprelina (Ortho Pharmaceutical Corp/Shire).

Los antagonistas de GnRH adecuados para la presente invención incluyen teverelix (también conocido como antarelix), abarelix (Plenaxis – Praecis Pharmaceuticals Inc.), cetrorelix (Cetrotide – ASTA Medica) y ganirelix (Orgalutran – Organon).

10 Los anti–estrógenos adecuados para la presente invención incluyen tamoxifeno, Faslodex (Astra Zeneca), idoxifeno (Véase Coombes y col. (1995) Cancer Res. 55, 1070–1074), raloxifeno o EM–652 (Labrie, F y col., (2001) J steroid Biochem Mol Biol, 79, 213).

Los inhibidores de la síntesis de estrógenos adecuados para la presente invención incluyen inhibidores de aromatasa. Los ejemplos de inhibidores de aromatasa incluyen Formestano (4–OH androstendiona), Exemestano,

15 Anastrozol (Arimidex) y Letroxol.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con un ligando alfa–2–delta. De esta manera, en un aspecto más de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista del receptor de progesterona y uno o más ligandos alfa–2–delta, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de la endometriosis.

20 Los ejemplos de ligandos alfa–2–delta para uso en la presente invención son aquellos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, descritos general o específicamente en el documento US4024175, particularmente gabapentina, documento EP641330, particularmente pregabalina, documentos US5563175, WO–A– 97/33858, WO–A–97/33859, WO–A–99/31057, WO–A–99/31074, WO–A–97/29101, WO–A–02/085839, particularmente ácido [(1R,5R,6S)–6–(aminometil)biciclo[3,2,0]hept–6–il]acético, documento WO–A–99/31075, particularmente 3–(1–

25 aminometil–ciclohexilmetil)–4H–[1,2,4]oxadiazol–5–ona y C–[1–(1H–tetrazol–5–ilmetil)–cicloheptil]–metilamina, documento WO–A–99/21824, particularmente ácido (3S,4S)–(1–aminometil–3,4–dimetil–ciclopentil)–acético, documentos WO–A– 01/90052, WO–A–01/28978, particularmente ácido (1α,3α,5α)(3–amino–metil–biciclo[3,2,0]hept–3–il)–acético, documentos EP0641330, WO–A–98/17627, WO–A–00/76958, particularmente ácido (3S,5R)–3–aminometil–5–metil– octanoico, documento WO–A–03/082807, particularmente ácido (3S,5R)–3–amino–5–metil–heptanoico, ácido (3S,5R)–

30 3–amino–5–metil–nonanoico y ácido (3S,5R)–3–amino–5–metil–octanoico, documento WO–A–2004/039367, particularmente ácido (2S,4S)–4–(3–fluoro–fenoximetil)–pirrolidin–2–carboxílico, ácido (2S,4S)–4–(2,3–difluoro–bencil)– pirrolidin–2–carboxílico, (2S,4S)–4–(3–clorofenoxi)prolina y (2S,4S)–4–(3–fluorobencil)prolina, documentos EP1178034, EP1201240, WO–A–99/31074, WO–A–03/000642, WO–A–02/22568, WO–A–02/30871, WO–A–02/30881, WO–A– 02/100392, WO–A–02/100347, WO–A–02/42414, WO–A–02/32736 y WO–A–02/28881, todos incorporados en el

35 presente documento como referencia.

Los ligandos alfa–2–delta preferentes para uso en la combinación de la presente invención incluyen: gabapentina, pregabalina, ácido [(1R,5R,6S)–6–(aminometil)biciclo[3,2,0]hept–6–il]acético, 3–(1–aminometil–ciclohexilmetil)–4H– [1,2,4]oxadiazol–5–ona, C–[1–(1H–tetrazol–5–ilmetil)–cicloheptil]–metilamina, ácido (3S,4S)–(1–aminometil–3,4–dimetil– ciclopentil)–acético, ácido (1α,3α,5α)(3–amino–metil–biciclo[3,2,0]hept–3–il)–acético, ácido (3S,5R)–3–aminometil–5–

40 metil–octanoico, ácido (3S,5R)–3–amino–5–metil–heptanoico, ácido (3S,5R)–3–amino–5–metil–nonanoico, ácido (3S,5R)– 3–amino–5–metil–octanoico, (2S,4S)–4–(3–clorofenoxi)prolina y (2S,4S)–4–(3–fluorobencil)prolina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otros ligandos alfa–2–delta preferentes para uso en la combinación de la presente invención son ácido (3S,5R)–3– amino–5–metiloctanoico, ácido (3S,5R)–3–amino–5–metilnonanoico, ácido (3R,4R,5R)–3–amino–4,5–dimetilheptanoico y

45 ácido (3R,4R,5R)–3–amino–4,5–dimetiloctanoico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los ligandos alfa–2–delta particularmente preferentes para uso en la combinación de la presente invención se seleccionan de gabapentina, pregabalina, ácido (1α,3α,5α)(3–amino–metil–biciclo[3,2,0]hept–3–il)–acético, (2S,4S)–4– (3–clorofenoxi)prolina y (2S,4S)–4–(3–fluorobencil)prolina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con un antagonista del receptor de

50 oxitocina. De este modo, en un aspecto más de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista del receptor de progesterona y uno o más antagonistas de oxitocina, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de la endometriosis.

Ejemplos de antagonistas del receptor de oxitocina adecuados para la presente invención son atosibán (Ferring AB), barusibán (Ferring AB), TT–235 (Northwestern University) y AS–602305 (Serono SA).

55 Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con uno cualquiera o más de los siguientes.

(i): inhibidor de aromatasa;

(ii): agonista del receptor de estrógenos;

(iii) inhibidor de la angiogénesis;

(iv): inhibidor de VEGF; 5 (v) inhibidor de cinasa;

(vi) inhibidor de la proteína farnesil transferasa;

(vii) modulador del receptor de andrógenos;

(viii) agonistas del receptor de andrógenos;

(ix): antagonistas del receptor de andrógenos; 10 (x) agonista del receptor de prostanoides;

(xi): antagonista del receptor de prostanoides;

(xi): inhibidor de la prostaglandina sintetasa,

(xii) bioflavanoide;

(xiii) agente de alquilación; 15 (xiv) modulador de microtúbulos, por ejemplo, estabilizador de microtúbulos;

(xv) inhibidor de topoisomerasa I;

(xvi) inhibidor de metaloproteinasa; o

(xvii) modulador de progesterona.

De este modo, en un aspecto más de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un 20 antagonista del receptor de progesterona y uno cualquiera o más de los siguientes:

(i): inhibidor de aromatasa;

(ii): agonista del receptor de estrógenos;

(iii) inhibidor de la angiogénesis;

(iv): inhibidor de VEGF; 25 (v) inhibidor de cinasa;

(vi) inhibidor de la proteína farnesil transferasa;

(vii) modulador del receptor de andrógenos;

(viii) agonistas del receptor de andrógenos;

(ix): antagonistas del receptor de andrógenos; 30 (x) agonista del receptor de prostanoides;

(xi): antagonista del receptor de prostanoides;

(xi): inhibidor de la prostaglandina sintetasa,

(xii) bioflavanoide;

(xiii) agente de alquilación; 35 (xiv) modulador de microtúbulos, por ejemplo, estabilizador de microtúbulos;

(xv) inhibidor de topoisomerasa I;

(xvi) inhibidor de metaloproteinasa; o

(xvii) modulador de progesterona.

como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de la endometriosis.

En general, los compuestos de la invención se administrarán como una formulación junto con uno o más excipientes

5 farmacéuticamente aceptables. El término “excipiente” se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del (de los) compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la liberación de los compuestos de la presente invención y los

10 procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 19ª Edición (Mack Publishing Company, 1995).

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, y/o administración bucal, lingual o sublingual mediante la

15 cual el compuesto entra directamente en el torrente circulatorio desde la boca.

Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sistemas sólidos, semisólidos y líquidos tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multi– o nanoparticulados, líquidos, o polvos; grageas (incluyendo las llenas de líquido); gomas de mascar; geles; formas de dosificación de rápida dispersión; películas; óvulos; pulverizadores; y parches bucales/mucoadhesivos.

20 Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas (hechas, por ejemplo, de gelatina o de hidroxipropilmetilcelulosa) y comprenden de forma típica un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir

25 de un sello.

Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981–986, de Liang y Chen (2001).

Para formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir a partir del 1% en

30 peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más de forma típica del 5% en peso al 60% en peso de la forma dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante

35 comprenderá del 1% en peso al 25% en peso, preferentemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma de dosificación.

Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades de cohesión a una formulación en comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los

40 comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.

Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes

45 tensioactivos pueden comprender del 0,2% en peso al 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender del 0,2% en peso al 1% en peso del comprimido.

Los comprimidos también contienen por lo general lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente comprenden del 0,25% en peso al 10% en peso, preferentemente del 0,5% en peso al 3%

50 en peso del comprimido.

Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes que enmascaran el sabor.

Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente un 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante y de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante.

Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden, de forma alternativa, granularse por vía húmeda, seca o

5 en estado fundido, congelarse en estado fundido, o extrudirse antes de la formación de los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; puede estar incluso encapsulada.

La formulación de comprimidos se analiza en “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”, Vol. 1, de H. Lieberman and

L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).

10 Las películas orales consumibles son, de forma típica, formas de dosificación de película fina flexibles solubles en agua o hinchables en agua que pueden disolverse rápidamente o mucoadhesivas y comprenden de forma típica un compuesto de fórmula (I), un polímero que forma películas, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente que modifica la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función.

15 El polímero que forma películas puede seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y de forma típica está presente en el intervalo del 0,01% al 99% en peso, más de forma típica en el intervalo del 30 al 80% en peso.

Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del aroma, conservantes, agentes que estimulan la salivación, agentes refrescantes, codisolventes (incluyendo aceites),

20 emolientes, agentes de carga, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes que enmascaran el sabor.

Las películas de acuerdo con la invención se preparan de forma típica por secado evaporativo de películas acuosas finas recubiertas sobre un soporte o papel desprendible. Esto puede realizarse en una estufa o túnel de secado, de forma típica un secador de recubridor combinado, o por liofilización o a vacío.

Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para su liberación inmediata y/o modificada.

25 Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.

Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la patente de Estados Unidos Nº 6 106 864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas se encontrarán en Verma y col., “Pharmaceutical

30 Technology On–line”, 25(2), 1–14, de Verma y col (2001). El uso de la goma de mascar para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo

o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y

35 subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

Las formulaciones parenterales son de forma típica soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más adecuada como una solución estéril no acuosa o como una forma seca a usar

40 junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril apirógena.

La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los expertos en la técnica. La solubilidad de compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que mejoran la

45 solubilidad.

Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada. De este modo, los compuestos de la invención pueden formularse como una suspensión o como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para la administración en forma de un depósito implantado que

50 proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos con fármaco y semisólidos y suspensiones que comprenden microesferas de ácido poli(dl–láctico– coglicólico) cargadas de fármaco (PGLA).

Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica, (intra)dérmica, o transdérmica a la piel

o a la mucosa. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, 55 cremas, pomadas, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración – véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10) 955–958 de Finnin and Morgan (octubre de 1999).

5 Otros medios de administración tópica incluyen administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, PowderjectTM, BiojectTM, etc).

Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para su liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.

10 Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, de forma típica en forma de polvo seco (bien solo, en forma de mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco, como un pulverizador en aerosol desde un recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina) o

15 nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2–tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3– heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosán o ciclodextrina.

El recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo

20 adecuado para dispersar, solubilizar o ampliar la liberación del agente activo, un propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.

Antes de usar en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto del fármaco se microniza a un tamaño adecuado para la administración por inhalación (de forma típica menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como trituración con chorro en espiral, trituración con chorro

25 en lecho fluido, procesado en fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización.

Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blísters y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l–leucina, manitol

30 o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato, preferentemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de 1 μg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 μl a 100 μl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol,

35 agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.

Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención deseadas para administración inhalada/intranasal.

Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para su liberación inmediata y/o

40 modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado.

45 Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para su liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de las mismas o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su

50 solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.

Se ha encontrao que los complejos fármaco–ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo 55 auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las más utilizadas para estos propósitos son las

ciclodextrinas alfa, beta y gamma, cuyos ejemplos pueden encontrarse en las solicitudes de patente internacional números WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.

En caso de que sea necesario administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o estado patológico particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más

5 composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, puedan combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la administración conjunta de las composiciones.

Así, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de formula (I) de acuerdo con la invención, y medios para retener por separado

10 dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o envase de lámina metálica dividido. Un ejemplo de dicho kit es el envase blíster habitual usado para el envasado de comprimidos, capsulas y similares.

El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las composiciones separadas una frente a la otra. Para conseguir una conformidad, el kit comprende de

15 forma típica instrucciones para la administración y puede proporcionarse con lo que se denomina recordatorio de memoria.

Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención esta de forma típica en el intervalo de <1 mg a 1000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de <1 mg a 1000 mg mientras que una la dosificación

20 intravenosa puede requerir únicamente de <1 mg a 500 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas y puede, según el juicio del médico, estar fuera del intervalo típico dado en el presente documento.

Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tal como niños y

25 ancianos.

Como se usa en el presente documento, los términos “tratamiento” y “tratar”, significan aliviar síntomas, eliminar la causa en una base temporal o permanente, o evitar o reducir la aparición de los síntomas. El término “tratamientos” incluye alivio, eliminación de la causa (en una base temporal o permanente) de, o prevención de síntomas y trastornos asociados con endometriosis y/o liomioma uterino. El tratamiento puede ser un tratamiento previo así

30 como un tratamiento al comienzo de los síntomas.

Los compuestos de la presente invención pueden ensayarse en los ensayos que se indican a continuación:

1.0 Ensayo funcional in vitro del efecto antagonista del receptor de progesterona (PR)

El ensayo del efecto antagonista de PR aprovecha la modulación ampliamente documentada de la expresión de la fosfatasa alcalina (AP) en células de carcinoma de mamífero T47D de mama de ser humano {Beck y col., D. P. 35 (1993)}. El antagonista de progesterona RU486 adquiere actividad agonista tras la estimulación de rutas de señalización por AMPc. Proc Natl Acad Sci USA 90, 4441–4445; Fensome y col. (2002). New progesterone receptor antagonists: 3,3–disubstituted–5–aryloxindoles. Bioorg Med Chem Lett 12, 3487–3490; Zhang y col., (2002a). 6–Aryl– 1,4–dihydro–benzo d 1,3 oxazin–2–ones: a novel class of potent, selective, and orally active nonsteroidal progesterone receptor antagonists. Journal of Medicinal Chemistry 45, 4379–4382; Zhang y col., (2003). Novel 6–aryl–1,4– 40 dihydrobenzo d oxazine–2–thiones as potent, selective, and orally active nonsteroidal progesterone receptor agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13, 1313–1316; Zhang y col., (2002b). Potent nonsteroidal progesterone receptor agonists: synthesis and SAR study of 6–aryl benzoxazines. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12, 787–790; Zhang, Z. y col. (2000). In vitro characterization of trimegestone: a new potent and selective progestin. Steroids 65, 637–643}. En presencia de progesterona, la expresión endógena de AP se induce en células T47D y se

45 inhibe mediante compuestos que poseen actividad antagonista de PR. En ausencia de progesterona, también puede observarse cualquier actividad agonista como una inducción de la actividad de AP. Realizando el ensayo en dos formatos (+/– progesterona (P4)), pueden identificarse compuestos que actúan como antagonistas, agonistas o parciales de PR.

Los materiales requeridos para cultivar células T47D y realizar el ensayo de AP inducido por progesterona se indican 50 en la Tabla 1.

Tabla 1

Reactivo: Proveedor Número de catalogo

Células de carcinoma de mamífero humanas T47D: American tissue culture collections; http://www.atcc.org/ HTB–133

Dimetil sulfóxido (DMSO): Sigma D2650

Medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM): Gibco 21969–035

DMEM sin rojo fenol: Gibco 31053–028

L–Glutamax, 200 mM: Gibco 35050–038

Suero de ternero fetal purificado con carbón (CS– FCS): Globepharm

Solución salina tamponada con fosfato (PBS): Gibco 14190–094

Suero bovino fetal (FBS): Sigma F–7524

Kit de detección de quimioluminiscencia BD Great EscAPe SEAP: Fisher K2041–1

Progesterona (P4): Sigma P–6149

F127 plurónico: Molecular Probes P6867

RU486 (Mifepristona): Sigma M–8046

Medio de ensayo (formato de agonista): DMEM sin rojo fenol + CS–FCS al 5% + Glutamax 2mM.

Medio de ensayo (formato de antagonista): DMEM sin rojo fenol + CS–FCS al 5% + Glutamax 2mM + P4 10 nM.

5 En resumen, las células T47D se cultivan mediante propagación en DMEM + FBS al 10% + Glutamax 2 mM a 37ºC/CO2 al 5%. A una confluencia del 80–90%, el medio se cambia por DMEM sin rojo fenol + CS–FCS al 5% (medio de ensayo) y se cultiva durante 24 horas más a 37ºC/CO2 al 5%. Después, las células T47D se cultivan en placas a 2,5 x 104 células/pocillo en 100 μl de medio de ensayo en placas de 96 pocillos suficientes para el ensayo, por triplicado para cada condición. Por ejemplo, para una curva de CI50 de 5 puntos en un compuesto, esto equivale

10 a 36 pocillos (2 x 18 pocillos, ± P4). Después, estas placas se cultivan durante 24 horas a 37ºC/CO2 al 5%, dejando los pocillos externos como blanco mediante la adición de 200 μl de PBS.

Se prepara una solución madre 10 mM de compuestos en DMSO (almacenada a –20ºC en alícuotas de 10 μl). Se usa una solución madre 10 mM en DMSO de RU486 como antagonista de PR puro convencional. Los compuestos en investigación se añaden al medio de ensayo, o a una mezcla de acido plurónico al 0,05% en PBS, ± P4 10 nM

15 para dar una concentración final de 20 μM (es decir, 10 μl de la solución madre 10 mM por 5 μl de medio de ensayo ± P4 10 nM). Las muestras se mezclan minuciosamente y se preparan diluciones en serie de compuestos de 10 μM a 0,1 nM en una placa de 96 pocillos como se indica a continuación:

Los pocillos externos se dejan como blanco. El medio de ensayo (225 μl) se añade a la mitad de la placa (– P4), filas 3–8, y a la otra mitad de la placa, medio de ensayo + P4 10 nM. A la fila 2, se añaden 250 μl de la concentración

20 máxima de compuesto (20 μM ± P4 10 nM). Se retiran 25 μl de la solución madre 20 mM de la fila 2 y se añaden a 225 μl de medio de ensayo ± P4 10 nM en la fila 3 y se mezcla bien. Este proceso se repite hacia abajo de la placa hasta la fila 7 para conseguir diluciones en serie. El control de vehiculo se ajusta para contener DMSO al 0,1% (es decir, de 20 μl a 10 ml de medio de ensayo ± P4 10 nM para dar una concentración de DMSO al 0,2%, añadir 250 μl a la fila 8).

Se transfieren 100 μl de reactivo de las placas de dilución en los correspondientes pocillos que contienen células T47D en 100 μl de medio de ensayo, dando una concentración final de 10 μM a 0,1 nM de compuesto (formato de antagonista P4 5 nM). Las células se mantienen durante 20 horas a 37ºC/CO2 al 5%, después se retira el medio, las 5 células se lavan con PBS (200 μl) y se lisan colocando las células a –80ºC durante 15 minutos y descongelándolas a temperatura ambiente. Se repite la lisis de congelación descongelación, después se añade PBS (50 μl) a cada pocillo. Después de 5 minutos, se añaden a cada pocillo 30 μl de solución de sustrato quimioluminiscente CSPD (final 0,06125 mM, dilución de solución de sustrato 1,25 mM x 20 con un potenciador quimioluminiscente, kit de detección de quimioluminiscencia Great EscAPe SEAP) y se mezcla. Las placas se incuban durante 30 minutos a

10 temperatura ambiente y se mide la luminiscencia en un luminómetro (VICTOR, Wallac).

El ensayo se lleva a cabo por triplicado, en el formato de agonista (P4 no exógena), el ajuste sigmoideo de los resultados se expresa como inducción de fosfatasa alcalina (luminiscencia, unidades arbitrarias o % con respuesta de progesterona máxima como el 100%) por los compuestos de ensayo. En este formato, el valor de CE50 se define como la concentración de fármaco requerida para producir una inducción del 50% de la actividad de AP comparada 15 con 5 nM solo. Los compuestos con agonismo, o agonismo parcial, que es una inducción de la actividad de AP que es sub–máxima a la inducida por P4, se desecha de esta forma. En el formato de antagonista (P4 5 nM), el ajuste de curva de los resultados se expresa como inhibición de la fosfatasa alcalina mediante los compuestos de ensayo. En este formato, el valor de CI50 se define como la concentración de fármaco requerida para producir una inhibición del 50% de la actividad de AP comparada con 5 nM solo. Para los propósitos de los compuestos ilustrados en el

20 presente documento, los valores de CI50 son inferiores a 5 μM. En una realización preferida, el valor de CI50 es inferior a 500 nM. En una realización más preferida, el valor de CI50 es inferior a 50 nM.

2.0 Ensayo funcional in vitro de la actividad glucocorticoide (GR)

Se usa una línea celular SW 1353 transfectada de forma estable con una construcción GR de longitud completa y el virus del tumor mamario de ratón (MMTV)–informador de luciferasa (Luc) para realizar el ensayo funcional in vitro 25 para evaluar la actividad glucocorticoide en este ensayo. Los materiales requeridos para cultivar células SW1353– MMTV–GR–Luc y para realizar el ensayo se indican a continuación, o se enumeran en la Tabla 1.

Las células SW1353–MMTV–GR–Luc, cultivadas en DMEM que contiene FBS al 10%, glutamax 2 mM y G418 (0,5 mg/ml, número de catálogo de Gibco 10131–027) se colocan en placas a 0,5 x 104 células/pocillo (placas de fondo transparente de cultivo tisular negras de 384 pocillos (número de catálogo de Greiner 781091)) en 30 μl usando un 30 dispositivo Multidrop micro y se incuban a 37ºC, CO2 al 5% durante una noche. En medio del cultivo se reemplaza con medio de ensayo (30 μl; DMEM–rojo fenol que contiene 1 mg/l de insulina, 2 g/l de hidrolizado de lactalbúmina y ascorbato (0,5 mg/l), añadido justo antes de su uso) durante al menos 4 horas antes de la dosificación. El ensayo se realiza en dos formatos, un formato de antagonista en el que los compuestos de ensayo se evalúan con respecto a su capacidad para bloquear el efecto de la dexametasona 20 nM sobre la actividad de luciferasa, y un formato de

35 agonista. Se usa una placa de 384 pocillos separada para evaluar los compuestos en ambos formatos.

Se usa un robot Genesis para diluir y finalizar las respuestas a la dosis en unidades semilogarítmicas (11 puntos) (comenzando a 1 μM final; 16 compuestos/placas de 384 pocillos) a partir de una placa de 96 pocillos que contiene concentraciones de la disolución madre 4 mM de compuestos a ensayar. Los compuestos en investigación se diluyen en un medio de ensayo + DMSO al 3,75%, o una mezcla de ácido plurónico al 0,05% en PBS. Se prepara un 40 control positivo de dexametasona y RU–486 (1 μM final) a partir de soluciones madre concentradas. Se usa un MATRIX Platemate para transferir 10 μl de compuestos diluidos a placas y 10 μl de medios o patrones, de forma que el volumen final del ensayo sea de 50 μl. Las células y compuestos se incuban a 37ºC, CO2 al 5% durante una noche. Después, el reactivo Glo LuciLite estable (cat. de promega Nº E2520) se reconstituye y se añaden 30 μl por

pocillo, se deja en oscuridad durante 5 minutos y después la placa se lee sobre un contador de luminiscencia Wallac. Todos los puntos de datos se miden por duplicado.

En el formato de agonista, se consigue el ajuste sigmoideo de los resultados, expresado como inducción de luciferasa (% de la respuesta máxima a dexametasona) por los compuestos de ensayo y se determina el valor de 5 CE50. En el formato de antagonista, los resultados se expresan con inhibición de luciferasa por los compuestos de ensayo y se determina un valor de CI50.

3.0 Evaluación in vivo del efecto antagonista del receptor de progesterona usando el ensayo de McPhail

La evaluación cuantitativa clásica de la actividad progestogénica es el ensayo de McPhail, realizado en conejos inmaduros (McPhail, 1934).

10 Todos los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden preparar por rutas convencionales tales como los procedimientos descritos en los procedimientos generales presentados a continuación, o por los procedimientos específios descritos en la sección de Ejemplos, o por procedimientos similares a los mismos.

En los siguientes procedimientos generales, R1 a R8, X, Y y a son como se han definido antes para un compuesto de fórmula (I), a no ser que se indique de otro modo.

15 En el Esquema 1 siguiente, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) mediante la oxidación de un compuesto de fórmula (II). La oxidación transcurre a través del sulfóxido (Ia) (a = 1) a través de la sulfona (Ib) (a = 2):

Esquema 1

Están disponibles muchos oxidantes y condiciones de oxidación adecuados en la literatura científica para convertir

20 sulfuros a sulfóxidos y sulfonas. En particular, un procedimiento preferente es la reacción con Oxone® en una mezcla disolvente tal como metanol y agua, a temperaturas desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo.

En el Esquema 2 siguiente, se pueden preparar sulfuros de fórmula (II) mediante alquilación de pirazoles, de fórmula (III), con compuestos de fórmula (IV) (en la que L1 es un grupo lábil, tal como cloro), y una base adecuada, tal como terc–butóxido potásico, en un disolvente adecuado, tal como dimetoxietano, a temperaturas desde

25 temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo.

Esquema 2

De forma alternativa, se pueden preparar sulfuros de fórmula (II) a partir de compuestos de fórmula (VI), en la que L2 es un grupo lábil tal como cloro, mediante reacción con una sal tiolato de fórmula R2SM+, en la que M+ es un catión 5 tal como Na+, K+ o Cu+, en un disolvente adecuado, tal como 1,4–dioxano, dimetilformamida o tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar por activación del grupo hidroxilo de compuestos de fórmula (V), formando un grupo lábil L2. De preferencia, cuando L2 es cloro esto se puede conseguir con cloruro de tionilo en diclorometano. Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (III) con una fuente de formaldehído, tal como formaldehído acuoso. Cuando R1 f R3 en compuestos de fórmula (III)

10 entonces los compuestos resultantes de fórmula (II), (V) y (VI) pueden existir como regioisómeros opcionalmente separables con R1 y R3 transpuestos.

En el Esquema 3 siguiente, se pueden preparar compuestos de fórmula (III), en la que Y es O, por la condensación de un compuesto de fórmula (VII) con hidrazina o una sal o hidrato de la misma, opcionalmente en presencia de un ácido o una base. La base es preferentemente una base de amina terciaria, tal como trietilamina. El ácido es

15 preferentemente ácido acético. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (VII) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con hidrazina, o la sal o hidrato de la misma y, si se usa, el ácido o base apropiado, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. En un procedimiento preferente, la mezcla de reacción en etanol y ácido acético se caliente hasta reflujo.

Esquema 3

Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (VIII) con compuestos de fórmula (X) y una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un disolvente tal como acetona. Los compuestos de fórmula (VIII) están disponibles de forma comercial o se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IX) con un reactivo de cloración. En un procedimiento típico, se trata primero una solución del compuesto de fórmula (IV), en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, con bromuro de tetrabutilamonio y clorotrimetilsilano, y luego con dimetilsulfóxido seco.

También se usan en esta reacción equivalentes funcionales de compuestos de fórmula (VII). Esto incluye compuestos de fórmula (XI) o (XII) siguientes, en los que L3 es un grupo lábil adecuaado; preferentemente –N(alquilo C1–C6)2, más preferentemente –N(CH3)2.

Así, se puede preparar un compuesto de fórmula (III) mediante la condensación de un compuesto de (XI) o (XII), con hidrazina o una sal o hidrato de la misma, opcionalmente en presencia de un ácido o una base (siendo preferentemente la base una base de amina terciaria, tal como trietilamina, y siendo el ácido preferentemente ácido acético). En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XI) o (XII), en un disolvente

15 adecuado (tal como etanol) con hidrazina o una sal o hidrato de la misma y, si se usa, el ácido o base apropiado, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. En un procedimiento preferente, la mezcla de reacción se caliente a reflujo. Los compuestos de fórmula (XI) o (XII) son particularmente apropiados para la síntesis de compuestos de fórmula (I), en la que R1 o R3, respectivamente, representa H.

Los compuestos de fórmula (XI) en la que R1 es H, y los compuestos de fórmula (XII) en la que R3 es H, y L3 es

20 dimetilamino, se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula (XIII), siguiente, con dimetilacetal de dimetilformamida a una temperatura elevada, preferentemente a aproximadamente 100 ºC.

Los compuestos de fórmula (XIII) están disponibles de forma comercial o se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIV), con un fenol de fórmula (X):

BrCH2COR(1o3)

25 (XIV)

En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XIV), en un disolvente adecuado, tal como acetona, con una base adecuada tal como carbonato de cesio, y el compuesto de fórmula (X). En un

30 procedimiento preferente, la mezcla de reacción se caliente, por ejemplo, a reflujo. Opcionalmente, se puede añadir un catalizador nucleófilo, tal como yoduro sódico o yoduro de tetrabutilamonio.

En el Esquema 4 siguiente, se pueden preparar compuestos de fórmula (III), en la que Y representa CH2, en u procedimiento similar al que se describe en el Esquema 3, mediante la condensación de un compuesto de fórmula

(XV) con hidrazina. Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar por alquilación de compuestos de (IX) con

35 compuestos de fórmula (XVI), en la que L4 es un grupo lábil tal como cloro, bromo o yodo, con una base adecuada tal como hidruro sódico o terc–butóxido potásico, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o 2–butanona a temperaturas desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo.

Esquema 4

Los expertos en la técnica apreciarán que, en muchos casos, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) por transformaciones de grupo funcionales.

Así, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de Fórmula (I) en la que a=1, que comprende oxidar un compuesto de fórmula (II):

en la que R1–R8, X e Y son como se han definido antes.

Por otro lado, se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de Fórmula (I) en la que a=2, que 10 comprende oxidar un compuesto de fórmula (II):

en la que R1–R8, X e Y son como se han definido antes.

Por otro lado, se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de Fórmula (I) en la que a=2, que comprende oxidar un compuesto de fórmula (Ia):

en la que R1–R8, X e Y son como se han definido antes.

La invención incluye todos los polimorfos de las especies mencionadas anteriormente y hábitos cristalinos de los mismos.

Cuando se preparan compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, el experto en la técnica puede

20 seleccionar de forma rutinaria la forma del compuesto de fórmula (II), que proporcione la mejor combinación de características para este fin. Tales características incluyen el punto de fusión, la solubilidad, la procesabilidad y el rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con la que el producto puede purificarse en aislamiento.

Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de ser más potentes, tener una duración de acción más larga, tener un intervalo de actividad más amplio, ser más estables, tener menos efectos secundarios o ser más

25 selectivos, o tener otras propiedades más útiles que los compuestos de la técnica anterior.

De este modo, la invención proporciona:

(i): un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo;

(ii): una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;

5 (iii) un compuesto de fórmula (I) o un derivado o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento;

(iv) el uso de un compuesto de fórmula (I) o de un derivado farmacéuticamente aceptable o composición del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la endometriosis, miomas uterinos (liomiomas), menorragia, adenomiosis, dismenorrea primaria y secundaria (incluyendo síntomas de

10 dispareunia, disquexia y dolor pélvico crónico), síndrome de dolor pélvico crónico;

(v): uso como en (iv) donde la enfermedad o trastorno es endometriosis y/o miomas uterinos (liomiomas);

(vi): un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar endometriosis, miomas uterinos (liomiomas), menorragia, adenomiosis, dismenorrea primaria y secundaria (incluyendo síntomas de dispareunia, disquexia y dolor pélvico crónico), síndrome de dolor pélvico crónico incluyendo tratar a dicho mamífero con

15 una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con un derivado farmacéuticamente aceptable o composición del mismo;

(vii) un procedimiento como en (vi) en el que la enfermedad o trastorno es endometriosis y/o miomas uterinos (liomiomas); Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I).

20 En todos los casos, los espectros de resonancia magnética nuclear 1H (RMN) fueron coherentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (δ) se dan en partes por millón de campo bajo el de tetrametilsilano usando las abreviaturas convencionales para la designación de picos principales: por ejemplo s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho.

Se han usado las siguientes abreviaturas:

25 EMAR espectrometría de masas de alta resolución; EMBR espectrometría de masas de baja resolución; hplc cromatografía líquida de alta resolución; nOe efecto nuclear Overhauser;

p.f. punto de fusión;

30 CDCl3 deuterocloroformo;

D6–DMSO deuterodimetilsulfóxido;

CD3OD deuterometanol

Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran la invención. Todos los materiales de partida están disponibles de forma comercial o se describen en la bibliografía. Todas las temperaturas se dan en ºC. La cromatografía en 35 columna ultrarrápida se llevó a cabo usando gel de sílice Merck 60 (9385). La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice Merck 60 (5729). “Rf” representa la distancia recorrida por un compuesto dividida por la distancia recorrida por el disolvente delante de una placa de TLC. Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato Gallenkamp MPD350 y están sin corregir. La RMN se llevó a cabo usando un espectrómetro de RMN Varian–Unity Inova a 400MHz o un espectrómetro de RMN Varian Mercury a 400MHz. La

40 espectroscopía de masas se llevó a cabo usando un espectrómetro de masas de electropulverización Finnigan Navigator single de cuatro polos o un espectrómetro de masas IQPA Finnigan aQa.

Cuando se indica que los compuestos se prepararon del modo descrito para una Preparación o Ejemplo anterior, el experto en la técnica apreciará que los tiempos de reacción, número de equivalentes de reactivos y temperaturas de reacción se pueden modificar para cada reacción específica y que, no obstante, puede ser necesario o dessable

45 emplear diferentes condiciones de procesado o purificación.

Preparación 1: 1,3–Diciclopropil–propano–1,3–diona Se añadió ciclopropanocarboxilato de metilo (20,2 ml, 286,3 mmol) a una solución agitada de 1–ciclopropiletanona (9 ml, 152,4 mmol) en dimetilsulfóxido (25 ml). Se añadió metóxido sódico en polvo (10,8 g, 200 mmol) y la reacción se agitó a 55 ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con tolueno, se neutralizó con ácido

5 clorhídrico 6M, y luego se extrajo con tolueno. Los extractos reunidos se lavaron con carbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (14,9 g, 78%) como una mezcla 2:1 de las formas enol: cetona.

RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 0,79–0,87 (m, 4H), 0,98–1,01 (m, 4H), 1,46–1,51 (m, 2H–enol), 1,93–1,97 (m, 2H– ceto), 3,70 (s, 2H–ceto), 5,65 (s, 1H–enol); EMBR: IQPA+: m/z 153 [MH+] ; APCl– m/z 151 [M–H]–.

10 Preparación 2: �?cido 3–oxobutanoico

Se disolvió hidróxido sódico (37,9 g, 947 mmol) en agua (770 ml) y se añadió a una solución de éster metílico del ácido 3–oxobutanoico (100 g, 861 mmol), a temperatura ambiente, durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, después de lo cual se inactivó con sulfato amónico (700 g) y se acidificó lentamente con una

15 solución de ácido clorhídrico concentrado (21,5 ml) en agua (250 ml), con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se extrajo entonces con éter dietílico (6 x 200 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (58,2 g, 60%) como un aceite amarillo pálido, que era una mezcla de tautómeros ceto:enol. RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 2,00 (s, 3H–enol), 2,30 (s, 3H–ceto), 3,51 (s, 2H–ceto), 5,02 (s,1 H–enol).

20 Preparación 3: 1–Ciclopropil–1,3–butanodiona

Se calentaron a reflujo bajo nitrógeno durante una hora virutas de magnesio (3,04 g, 125 mmol), suspendidas en

metanol (145 ml), luego se enfriaron hasta temperatura ambiente y se añadió gota a gota el �–ceto ácido de la

Preparación 2 (25,5 g, 250 mmol) disuelto en metanol (25 ml), con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se 25 agitó durante 1 hora, a temperatura ambiente, y luego se eliminó el disolvente a presión reducida dando la sal de

magnesio del ácido. Entre tanto, se disolvió ácido ciclopropano–carboxílico (9,91 ml, 125 mmol) en dimetilformamida

(200 ml). Se añadió entonces gota a gota carbonildiimidazol (22,4 g, 138 mmol), bajo nitrógeno, a 0 ºC. Esta mezcla

de reacción se agitó durante 1,5 horas, y luego se añadió la sal de magnesio anterior en forma de una solución en

N,N–dimetilformamida (100 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 92 30 horas, y luego se vertió en ácido clorhídrico acuoso 2M (85 ml), seguido por dilución con agua (170 ml). La mezcla

se extrajo con éter dietílico (6 x 200 ml), y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (3 x 200ml), se

secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó por

cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con pentano: éter dietílico (100:0 luego 90:10 luego 80:20, en

volumen) proporcionando el compuesto del epígrafe (7,39 g, 24%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400MHz, 35 CDCl3): 5 = 0,83–0,95 (m, 2H), 1,06–1,10 (m, 2H), 1,54–1,63 (m, 1H), 2,00 (s, 3H); EMBR (electropulverización): m/z

149 [MNa+].

Preparación 4: 2–Cloro–1,3–diciclopropil–1,3–propanodiona

Se añadió clorotrimetilsilano (36 ml, 296 mmol) gota a gota a una solución agitada de bromuro de tetrabutilamonio

40 (1,54 g, 5 mmol) en acetonitrilo seco (100 ml) a temperatura ambiente, bajo nitrógeno. La solución resultante se enfrió en hielo y se añadió la dicetona de la Preparación 1 (15 g, 98,7 mmol), como una solución en acetonitrilo (30 ml), gota a gota, seguido por dimetilsulfóxido seco (20 ml, 296 mmol). Se dejó calentar la reacción lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se siluyó con agua, se agitó durante 10 minutos luego se extrajo con éter dietílico (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con éter dietílico.

45 Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano:éter dietílico (20:1, en volumen) proporcionando el compuesto del epígrafe como una mezcla 2:7 de tautómeros ceto:enol (12,1g, 66%).

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 1,01–1,07 (m, 4H), 1,16–1,21 (m, 4H), 2,23–2,28 (m, 2H–ceto), 2,39–2,44 (m, 2H– enol), 5,07 (s, 1H–ceto); EMBR: IQPA+: m/z 187 [MH+] ; IQPA– m/z 185 [M–H]–

Preparaciones 5 a 8

Los compuestos de las siguientes preparaciones que tienen la fórmula general:

se prepararon por un procedimiento similar al de la Preparación 4, usando la dicetona apropiada como material de 10 partida.

Prep nº: R3, R4 Datos analíticos

5: Me, cPr RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 1,01–1,04 (m, 2H), 1,14–1,20 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,43 (m, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 161 [MH+]; IQPA– m/z 159 [M–H]–; (62% de rendimiento).

6: Et, Et RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 =1,12 (t, 6H), 2,59 (q, 4H), 4,77 (s, 0,2H, dicetona), 15,50 (s, 0,8H, enol); EMBR (termopulverización): m/z 180 [MNH4+] ; (15% de rendimiento).

7: tBu, tBu RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 1,25 (s ancho, 18H), 5,65 (s, 1H); EMBR IQPA– m/z 217 [M–H]–; (95% de rendimiento).

8: Me, tBu RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 1,25 (s ancho, 9H), 2,25 (s, 3H), 5,65 (s, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 177 [MH+] ; IQPA– m/z 159 [M–H]–; (70% de rendimiento).

Preparación 9: 4–(3,5–Diciclopropil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo

Etapa 1: Se calentó a reflujo durante 4 horas una mezcla de clorodicetona de la Preparación 4 (48,2 g, 258 mmol),

15 4–cianofenol (37 g, 310 mmol), carbonato de cesio (101 g, 310 mmol) y acetona (1200 ml). El disolvente se evaporó a continuación a presión reducida y el residuo se repartió entre éter dietílico (1000 ml) y agua (300 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano:diclorometano en una relación de 1:1 hasta que el producto comenzó a eluir y luego en

20 una relación de 1:2 hasta elución completa. El disolvente se evaporó proporcionando el intermedio 4–(1– ciclopropano–carbonil–2–ciclopropil–2–oxo–etoxi)–benzonitrilo como un sólido (44,1 g). [NB – Este intermedio se puede purificar opcionalmente por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo:pentano o llevando a la Etapa 2 como dicetona bruta].

Etapa 2: Se disolvió el 4–(1–ciclopropanocarbonil–2–ciclopropil–2–oxo–etoxi)–benzonitrilo (44 g, 162 mmol) en ácido

25 acético (500 ml). Se añadió entonces una solución de hidrato de hidrazina (8,7 ml, 179 mmol) en etanol (50 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó hasta 90 ºC durante aproximadamente 3 horas. Seguidamente se evaporaron los disolventes a presión reducida y los residuos se repartieron entre éter dietílico (600 ml) e hidróxido amónico acuoso diluido (25 ml de hidróxido amónico concentrado en 500 ml de agua), y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo con éter dietílico (3 x 200 ml) y las fases orgánicas reunidas

30 se lavaron con agua (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido se suspendió en éter diisopropílico (50 ml), se filtró y se aclaró con éter diisopropílico (2 x 30 ml) y pentano (2 x 100 ml) proporcionando el compuesto del epígrafe (39,5 g, 58%) como un sólido incoloro.

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,76–0,81 (m, 8H), 1,59–1,65 (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,60 (d, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 266 [MH+]; IQPA–: m/z 264 [M–H]–.

Preparaciones 10 a 24

Los compuestos de la fórmula general anterior se prepararon usando un procedimiento similar al de la Preparación 9 usando la clorodicetona de la Preparación 4, y el fenol apropiado (Ar1OH disponible de forma comercial, o de las Preparaciones 42 o 45) como materiales de partida.

Prep nº: Ar1– Datos analíticos

10: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,75–0,86 (m, 8H), 1,59–1,66 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,52 (d, 1H); EMBR IQPA+: m/z 280 [MH+]; IQPA–: m/z 278 [M–H]– (45% de rendimiento)

11: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,75–0,81 (m, 8H), 1,60–1,66 (m, 2H), 2,48 (s, 6H), 6,67 (s, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 294 [MH+]; IQPA–: m/z 292 [M–H]– . (55% de rendimiento)

12: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 =0,76–0,79 (m, 4H), 0,82–0,85 (m, 4H), 1,59– 1,64 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,55 (s ancho, 1H), 7,60 (d, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 300 [MH+]; IQPA–: m/z 298 [M–H]–. (50% de rendimiento)

13: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,76–0,87 (m, 8H), 1,63 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,55 (dd; 1H); EMBR: IQPA+: m/z 284 [MH+]; IQPA–: m/z 282 [M–H]–. (48% de rendimiento)

14: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 8 = 0,76–0,85 (m, 8H), 1,63 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H); EMBR ; IQPA+: m/z 300 [MH+]; IQPA–: m/z 298 [M–H]–. (35% de rendimiento)

15: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,74–0,85 (m, 8H), 1,63 (m, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 284 [MH+]; IQPA–: m/z 282 [M–H]–. (38% de rendimiento)

16: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,77–0,81 (m, 8H), 1,64 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 6,75 (d, 1H), 7,20 (m, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 296 [MH+]. (25% de rendimiento)

17: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,73–0,79 (m, 8H), 1,63 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,76 (dd, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,50 (d, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 316 [MH+]; IQPA–: m/z 314 [M–H]–. (25% de rendimiento)

(continuación)

Prep nº: Ar1– Datos analíticos

18: RMN de 1H (400MHz, d–6 acetona): 5 = 0,72–0,80 (m, 8H), 1,69 (m, 2H), 2,81 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,93 (dd, 1,76 Hz, 1H), 9,13 (dd, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 317 [MH+]; IQPA–: m/z 315 [M–H]–. (22% de rendimiento)

19: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,77 (d, 8H), 1,63 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,72 (d, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 292 [MH+]; IQPA– : m/z 290 [M–H]–. (35% de rendimiento)

20: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,74–0,85 (m, 8H), 1,63 (m, 2H), 6,7–6,8 (m, 2H), 7,30 (d, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 293 [MH+]; IQPA–: m/z 291 [M–H]–. (43% de rendimiento)

21: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 8 = 0,74–0,85 (m, 8H), 1,63 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,07 (m, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 277 [MH+]; IQPA–: m/z 275 [M–H]–. (46% de rendimiento)

22: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,75–0,86 (m, 8H), 1,64 (m, 2H), 6,57 (m, 2H), 8,96 (s, 1H); EMBR :IQPA+: m/z 295 [MH+]; IQPA–: m/z 293 [M–H]–. (40% de rendimiento)

23: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,74–0,85 (m, 8H), 1,63 (m, 2H), 6,48 (m, 3H), 7,4 (s ancho, 1H) EMBR :IQPA+: m/z 277 [MH+]; IQPA–: m/z 275 [M–H]– . (41% de rendimiento)

24: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,75–0,86 (m, 8H), 1,64 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 7,02(m, 1H) ;EMBR :IQPA+ :m/z 295 [MH+];IQPA–:m/z 293 [M–H]– .(41%yield)

Preparaciones 25 a 26

Los compuestos de la fórmula general anterior se prepararon usando un procedimiento similar al de la Preparación 9 usando la clorodicetona de la Preparación 5, y el fenol apropiado (Ar1OH disponible de forma comercial, o de las Preparación 42) como materiales de partida.

Prep nº: Ar1– Datos analíticos

25: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,77–0,81 (m, 4H), 1,66 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,77 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,52 (d, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 254 [MH+]; IQPA– : m/z 252 [M–H]–; (71 % de rendimiento)

(continuación)

Prep nº: Ar1– Datos analíticos

26: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,76–0,82 (m, 4H), 1,67 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,47 (s, 6H), 6,64 (s, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 268 [MH+]; IQPA–: m/z 266 [M–H]–; (62% de rendimiento)

Preparación 27

Los compuestos de la fórmula general anterior se prepararon por un procedimiento similar al de la Preparación 9 usando 3–cloro–2,4–pentanodiona comercial y el fenol apropiado (Ar1OH) como materiales de partida.

Prep nº: Ar1– Datos analíticos

27: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 2,12 (s, 6H), 2,47 (s, 6H), 6,62 (s, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 242 [MH+]; IQPA–: m/z 240 [M–H]–. (55% de rendimiento)

Preparaciones 28 a 29

Los compuestos de la fórmula general anterior se prepararon por un procedimiento similar al de la Preparación 9 usando la clorodicetona de la Preparación 6 y el fenol apropiado (Ar1OH) como materiales de partida.

Prep nº: Ar1– Datos analíticos

28: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 1,14 (t, 6H), 2,48 (q, 4H), 6,95 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 10,31 (s ancho, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 242 [MH+]; IQPA–: m/z 240 [M–H]–; (45% de rendimiento)

29: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 1,17 (t, 6H), 2,47–2,50 (m, 10H), 6,62 (s, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 270 [MH+]; IQPA–: m/z 268 [M–H]– (49% de rendimiento)

Preparaciones 30 a 31

Los compuestos de la fórmula general anterior se prepararon por un procedimiento similar al que se describe para la Preparación 9 usando 4–cianofenol y las clorodicetonas apropiadas descritas en las Preparaciones 6 y 7 como materiales de partida.

Prep nº: R3, R4 Datos analíticos

30: tBu, tBu RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 1,2 (s, 18H), 6,95 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 10,0 (s ancho, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 298 [MH+]; IQPA–: m/z 296 [M–H]–; (37% de rendimiento)

31: Me, tBu RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 1,25 (s, 9H), 2,0 (s, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,0 (s ancho, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 256 [MH+]; IQPA–: m/z 254 [M–H]–; (44% de rendimiento)

Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 3,43 g, 86 mmol) a una solución de 3,5–heptanediona (10 g, 78 mmol), en 2–butanona (200 ml), bajo nitrógeno. Se observó una ligera exotermia durante la generación de gas. Se añadió entonces yoduro sódico (11,7 g, 78 mmol), seguido de bromuro de 4–cianobencilo (15,29 g, 78 mmol) en 2– 10 butanona (20 ml) y se formó un precipitado. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Se filtró seguidamente para separar el precipitado y se concentró a presión reducida. El residuo se agitó en diclorometano (100 ml) y se separó por filtración el bromuro sódico. El filtrado de diclorometano se lavó entonces con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida dando un sólido naranja. Este se suspendió en éter dietílico y se separó por filtración proporcionando el

15 compuesto del epígrafe (11,01 g, 58%) como un sólido amarillo pálido.

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,98 (t, 6H), 2,29–2,35 (m, 2H), 2,42–2,52 (m, 2H), 3,19 (d, 2H), 3,97 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,56 (d, 2H); EMBR: IQPA–: m/z 242 [M–H].

Preparación 33: 4–[(3,5–Dietil–1H–pirazol–il)metil]benzonitrilo

20 El compuesto del epígrafe (4,9 g, 45%) se preparó por un procedimiento similar al de la Etapa 2 de la Preparación 9 usando la dicetona de la Preparación 32 e hidrazina como materiales de partida.

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 =1,16 (t, 6H), 2,51 (q, 4H), 3,82 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,55 (d, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 240 [MH+].

Preparación 34: 4–(2–Ciclopropil–2–oxoetoxi)–2,6–dimetilbenzonitrilo

Se añadió bromo (12,84 ml, 250 mmol) gota a gota durante 10 minutos, a una solución enfriada en hielo de ciclopropilmetilcetona (21 g, 250 mmol), en metanol (150 ml), bajo nitrógeno. Se dejó transcurrir la reacción, siendo la temperatura mínima interna inferior a 10 ºC, hasta que se observó decoloración. La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. Se añadió agua (75 ml) y la mezcla de reacción se agitó

30 durante otros 15 minutos. La mezcla se diluyó con agua (225 ml) y se extrajo 4 veces con éter dietílico (4 x 250 ml). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con solución acuosa al 10% de bicarbonato sódico (250 ml), seguido por agua (250 ml), seguido por salmuera (250 ml), luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 2–bromo–1–ciclopropiletanona.

Se añadió carbonato de cesio (30,7 g, 111,16 mmol) a una solución de 4–hidroxi–2,6–dimetilbenzonitrilo (15,27 g, 101,89 mmol), en acetona (377 ml). Seguidamente se añadió a la suspensión, gota a gota durante 5 minutos 2– bromo–1–ciclopropiletanona (15,1 g, 62,6 mmol), en acetona (100 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida y el residuo se repartió entre 5 solución acuosa saturada de carbonato potásico (300 ml) y diclorometano (300 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (250 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:pentano

(50:50 hasta 80:20, en volumen) proporcionando el compuesto del epígrafe (13,5 g, 64%) como un sólido.

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,97–1,01 (m, 2H), 1,12–1,15 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 4,71 (s, 2H), 6,61 10 (s, 2H); EMBR: IQPA+: 230 [MH+].

Preparación 35: 4–{[(E/Z)–1–(Ciclopropilcarbonil)–2–(dimetilamino)vinil]oxi}2,6–dimetilbenzonitrilo

El benzonitrilo de la Preparación 34 (11,8 g, 51,46 mmol) y dimetilacetal de N,N–dimetilformamida (13,7 ml, 102,93 mmol) se calentaron a 105 ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida. El 15 producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:pentano

(50:50 luego 80:20 luego 100:0, en volumen) proporcionando el compuesto del epígrafe (11,19 g, 76%) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,63 (s ancho, 2H), 0,91 (s ancho, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,44 (s, 6H), 2,96 (s, 6H), 6,69 (s, 2H); EMBR: IQPA+: 285 [MH+].

20 Preparación 36: 4–[(3–Ciclopropil–1H–pirazol–4–il)oxi]2,6–dimetilbenzonitrilo

El benzonitrilo de la Preparación 35 (11,19 g, 39,3 mmol) se disolvió en ácido acético (62 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (2,11 ml, 43,6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre agua (150 ml) y éter dietílico (200

25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (9,71 g, 98%) como un sólido.

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,82–0,88 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 6,70 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 10,5 (s ancho, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 254 [MH+]; IQPA–: m/z 252 [M–H]–.

Preparación 37: 4–[(3–Ciclopropil–1–tetrahidro–2H–piran–2–il–1H–pirazol–4–il)oxi]–2,6–dimetilbenzonitrilo

Se añadió ácido p–toluenosulfónico (20 mg, 0,12 mmol) a una solución del benzonitrilo de la Preparación 36 (1 g, 3,94 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). Se añadió entonces, gota a gota a temperatura ambiente 3,4–dihidro–2H– pirano (664 mg, 7,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, durante 15 horas. Esta se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y bicarbonato

35 sódico acuoso (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (1,33 g, 100%).

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,74–0,79 (m, 2H), 0,83–0,87 (m, 2H), 1,54–1,76 (m, 5H), 1,85 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 3,51 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), contaminado con algo de 3,4– dihidro–2H–pirano; EMBR IQPA+: m/z 338 [MH+] y m/z 254 [M–THP].

Preparaciones 38 y39: 4–[(5–Cloro–3–ciclopropil–1–tetrahidro–2H–piran–2–il–1H–pirazol–4–il)oxi]–2,6–dimetilbenzonitrilo y 4–[(5–cloro–3–ciclopropil–1H–pirazol–4–il)oxi]–2,6–dimetilbenzonitrilo

Se añadió N–clorosuccinimida (764 mg, 5,71 mmol) a una solución del pirazol de la Preparación 37 (1,33 g, 3,9 mmol) en N,N–dimetilformamida (30 ml). La mezcla de reacción se calentó entonces a 50 ºC durante 15 horas. Esta se evaporó entonces a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). Las

10 fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó, por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (gradiente desde 2: 98 a 30:70, en volumen)proporcionando el compuesto de la Preparación 38 (388 mg, 18%) que eluyó primero.

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,65 (m, 1H), 0,84–0,92 (m, 3H), 1,60–1,63 (m, 2H), 1,68–1,73 (m, 3H), 1,94 (m, 15 1H), 2,14 (m, 1H), 2,48 (s, 7H), 3,67 (t, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,62 (s, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 288 [(M–THP)H+].

Una elución adicional proporcionó el compuesto de la Preparación 39 (325 mg, 20%).

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,80–0,82 (m, 2H), 0,86–0,94 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 2,49 (s, 6H), 6,65 (s, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 288 [MH+] ; IQPA–: m/z 286 [M–H].

Preparación 40: 4–(3,5–Diciclopropil–1–hidroximetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo

Se calentó hasta 60 ºC durante 4 horas una mezcla del pirazol de la Preparación 9 (2,9 g, 10,9 mmol) y formaldehído acuoso (solución al 37 % en peso en agua, 40 ml). La mezcla se enfrió y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y cloruro amónico acuoso saturado (50 ml), y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con cloruro amónico acuoso saturado (3 x 30 ml) y luego con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se

25 filtró y se concentró a presión reducida dando el compuesto del epígrafe como un semisólido (4,6 g, >100% debido a impurezas).

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,78–0,82 (m, 8H), 1,6 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 296 [MH+].

Preparación 41: 4–(1–Clorometil–3,5–diciclopropil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo

Se añadió cloruro de tionilo (1,14ml, 15,2 mmol) a una solución del hidroximetilpirazol bruto de la Preparación 40 (aproximadamente 10,9 mmol bruto) en diclorometano (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se añadió otra porción de cloruro de tionilo (1,14ml, 15,2 mmol) y se continuó durante otros 90

minutos más. La mezcla se evaporó a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno (5 x 30 ml) dando el compuesto del epígrafe bruto como un sólido (3,8 g). RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,78–0,82 (m, 8H), 1,55 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 5,9 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H). Preparación 42: 4–Hidroxi–2–metilbenzonitrilo

Se añadió gota a gota tricloruro de boro (1M en diclorometano, 747 ml, 747 mmol), a –78 ºC, a una suspensión del 4– metoxi–2–metil–benzonitrilo disponible de forma comercial (44 g, 298 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (121 g, 327 mmol) en diclorometano (750 ml), bajo nitrógeno, durante 40 minutos. Una vez completada la adición, se calentó la solución amarilla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de 10 reacción se inactivó entonces mediante la adición gota a gota de agua, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 ºC. La mezcla se filtró a través de Arbocel™ y se separaron las fases. Las fases acuosas se extrajeron de nuevo con diclorometano (250 ml). Las faes orgánicas se reunieron, se lavaron con solución de tiosulfato sódico (150 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida dando un aceite amarillo espeso. La trituración del aceite en diclormetano, seguida por filtración, proporcionó una primera tanda del

15 compuesto del epígrafe (10,8 g, 27%) como un sólido blanco. El filtraso se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con pentano: acetato de etilo (70:30, en volumen) proporcionando más compuesto del epígrafe como un sólido blanco (14,4 g, 36%).

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 =2,46 (s, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,45 (d, 1H); EMBR: IQPA–: m/z 132 [M–H]–.

Preparación 43: Éster 5–metoxi–quinolin–8–ílico del ácido trifluorometanosulfónico

Se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (12 ml, 77,0 mmol), durante aproximadamente 5 minutos, a una solución agitada de 5–metoxi–quinolin–8–ol (Synth. Commun. 1997, 27(20), 3573–3579) (1,5 g, 8,6 mmol) y piridina (5,5 ml, 68,5 mmol) en diclorometano (34 ml) a 0 ºC, bajo nitrógeno. Se dejó calentar la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 horas. La mezcla se repartió entonces entre diclorometano

25 (100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 ml). El extracto orgánico se lavó de nuevo con agua (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando un sólido amarillo bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5%, pentano al 95%, proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (2,62 g, 99%).

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 4,02 (s, 3 H) 6,79 (d, 1 H) 7,50 (m, 2 H) 8,58 (dd, 1 H) 9,03 (dd, 1 H); EMBR: 30 IQPA+: m/z 308 [MH+].

Preparación 44: 5–Metoxi–quinolina–8–carbonitrilo

Se mezclaron en un matraz de fondo redondo de 250 ml y se llenó con nitrógeno cianuro sódico (835 mg, 17,0 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (492 mg, 0,42 mmol), yoduro de cobre (I) (162 mg, 0,85 mmol) y el producto 35 de la Preparación 43 (2,62 g, 8,52 mmol). Se añadió acetonitrilo (43 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (200 ml) y se filtró a través de Arbocel™. El filtrado se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (gradiente desde 10:90 a 30:70, en volumen) proporcionando el compuesto del epígrafe como un

40 sólido amarillo pálido (1290 mg, 82%).

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 4,08 (d, 3 H) 6,90 (d, 1 H) 7,51 (dd, 1 H) 8,06 (d, 1 H) 8,62 (dd, 1 H) 9,09 (dd, 1 H); EMBR: IQPA+: m/z 185 [MH+].

Preparación 45: 5–Hidroxi–quinolina–8–carbonitrilo

A una solución agitada del carbonitrilo de la Preparación 44 (750 mg, 4,1 mmol) en 1–metilpirrolidinona (20 ml), a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, se añadió tiofenolato sódico (673 mg, 6,1 mmol) en una porción. La mezcla

5 resultante se calentó hasta 200 ºC durante 14 horas. La mezcla se repartió entonces entre éter dietílico (100 ml) y NaOH acuoso 1N (50 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1N (~50 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml), y se secó el extracto orgánico sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (210 mg, 30%).

RMN de 1H (400MHz, d–6 acetona): 5 = 7,15 (d, 1 H), 7,63 (m, 1H) 8,11 (dd, 1 H) 8,70 (d, 1 H) 9,07 (m, 1 H) 9,09 10 (dd, 1 H); EMBR: IQPA+: m/z 171 [MH+].

Ejemplo 1: 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo

Etapa 1:

El pirazol de la Preparación 9 (10 g, 37,7 mmol) se disolvió en dimetoxietano (200 ml). A esta solución se añadió

15 terc–butóxido potásico (4,65 g, 42 mmol) y luego se calentó la mezcla hasta 60 ºC durante 30 minutos. Se añadió clorometil–sulfuro de metilo (4 g, 42 mmol) y la temperatura de reacción se mantuvo a 60 ºC durante 2 horas. El análisis por TLC indicó que la reacción no se había completado de modo que se añadieron más porciones de terc– butóxido potásico (2 g, 18 mmol) y clorometilo–sulfuro de metilo (2 g, 21 mmol). Después de otros 90 minutos se enfrió la reacción y se repartió entre éter dietílico (500 ml) e hidróxido sódico acuoso 2N (200 ml). Se separaron las

20 fases y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (100 ml). Los extractos orgánicos se reunieron y se lavaron con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó dando un aceite amarillo del intermedio bruto (4–(3,5–diciclopropil–1–metilsulfanilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo). [NB – Este intermedio se puede purificar también por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo:pentano o se lleva a la Etapa 2 como sulfuro bruto].

25 Etapa 2:

Se añadió Oxone® (30 g, 49 mmol) a una solución del intermedio de la Etapa 1 en metanol (500 ml) y agua (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 18 horas y se añadió una porción adicional de Oxone® (10 g, 16 mmol). Después de otras 2 horas a 60 ºC la mezcla se repartió entre éter dietílico (800 ml) e hidróxido sódico acuoso 1 N (300 ml). Se separaron las fases y la fase acuossa se extrajo dos veces con éter dietílico (2 x 100 ml). Los

30 extractos orgánicos se reunieron y se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron dando un sólido amarillo. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (1:1) dando el compuesto del epígrafe (7,4 g). Este sólido se cristalicó en etanol dando el compuesto del epígrage puro (5,4 g, 40%)

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,71 (m, 2H), 0,78–0,85 (m, 6H), 1,58 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 5,26 (s, 35 2H), 6,99 (d, 2H), 7,61 (d, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 358 [MH+]; mpt. 141,5–142,5 ºC.

Ejemplos 2 a 16

Los compuestos de la fórmula general indicada antes se prepararon usando un procedimiento similar al Ejemplo 1 usando los pirazoles de las Preparaciones 10 a 24.

Ej nº: Ar1– Datos analíticos

2: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,69–0,72 (m, 2H), 0,78–0,81 (m, 4H), 0,85–0,87 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,54 (d, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 372 [MH+]; Mp=140,7 to 141,3 ºC; (72% de rendimiento)

3: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,69–0,73 (m, 2H), 0,78–0,81 (m, 4H), 0,83–0,88 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 2,48 (s, 6H), 3,02 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,64 (s, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 386 [MH+]; (75% de rendimiento)

4: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,69–0,72 (m, 2H), 0,78–0,83 4H), 0,87–0,90 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,61 (d, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 392 [MH+]; (85% de rendimiento)

5: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,71 (m, 2H), 0,79–0,89 (m, 6H), 1,57 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,56 (m, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 376 [MH+]; (88% de rendimiento)

6: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,81 (m, 4 H) 1,60 (m, 1 H) 1,71 (m, 1 H) 3,03 (s, 1 H) 5,26 (s, 1 H) 6,82 (d, 1 H) 7,49 (dd, 1 H) 7,74 (d, 1 H); EMBR: IQPA+ m/z 392 [MH+]; (75% de rendimiento)

7: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,72–0,89 (m, 3H), 1,61 (m, 1H), 1,71(m, 1H), 3,02 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,46 (dd, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 376 [MH+]; (85% de rendimiento)

8: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,72–0,85 (m, 8H), 1,59 (m, 1H), 1,73 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,20 (m, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 388 [MH+]; (70% de rendimiento)

9: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,65–0,74 (m, 8H), 1,51 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,42 (d, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 408 [MH+]; (90% de rendimiento)

10: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,72–0,77 (m, 8H), 1,50 (m, 1H), 1,71 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,71 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,72 (dd, 1H), 9,11 (dd, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 409 [MH+]; (85% de rendimiento)

(continuación)

Ej nº: Ar1– Datos analíticos

11: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,69–0,87 (m, 8H), 1,58 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,72 (d, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 384 [MH+]; (69% de rendimiento)

12: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,65–0,74 (m, 8 H) 1,59 (m, 1 H) 1,73 (m, 1 H) 3,02 (s, 3H)5,25 (s, 2H)6,64 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,30 (m, 1H); EMBR :IQPA+: m/z 385/387 [MH+]; (80% de rendimiento)

13: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,65–0,74 (m, 8 H) 1,59 (m, 1 H) 1,73 (m, 1 H) 3,02 (s, 3H) 5,25 (s, 2 H) 6,60 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,08 (m, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 369 [MH+]; (75% de rendimiento)

14: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,73 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 1,13 (d, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,55 (dd, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 387 [MH+]; (50% de rendimiento)

15: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,65–0,74 (m, 8H), 1,59 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,40–6,55 (m, 3H); EMBR: IQPA+: m/z 369 [MH+]; (77% de rendimiento)

16: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,65–0,74 (m, 8H), 1,59 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,65 (m, 1H), 7,04 (m,1H); EMBR :IQPA+: m/z 387 [MH+]; (78% de rendimiento)

Ejemplos 17 a 20

Los compuestos de las fórmulas generales indicadas antes se prepararon por un procedimiento similar al Ejemplo 1 usando los pirazoles de las Preparaciones 25 a 26. Los regioisómeros se separaron usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo el regioisómero 1 antes que el regioisómero 2.

Ej. nº: Ar1– Datos analíticos

17, 18: Regioisómero 1: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,78–0,82 (m, 4H), 1,60 (m, 1 H), 2,18 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,53 (d, 1 H); EMBR: IQPA+: m/z 346 [MH+]; (35% de rendimiento) Regioisómero 2: RMN de 1H (400MHz, CDCl3):5=0,70–0,73 (m, 2H), 0,85–0,89 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,53 (d, 1H); EMBR: IQPA+: m/z 346 [MH+]; (25% de rendimiento)

(continuación)

Ej. nº: Ar1– Datos analíticos

19, 20: Regioisómero 1: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,80–0,83 (m, 4H), 1,63 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,48 (s, 6H), 2,97 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,63 (s, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 360 [MH+]. (30% de rendimiento) Regioisómero 2: RMN de 1H (400MHz, CDCl3):5=0,71–0,73 (m, 2H), 0,85–0,88 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,47 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,59 (s, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 360 [MH+]. (22% de rendimiento)

Ejemplo 21

Los compuestos de la fórmula general indicada antes se prepararon por un procedimiento similar al del Ejemplo 1 usando el pirazol de la Preparación 27.

Ej. nº: Ar1– Datos analíticos

21: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 2,06 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,48 (s, 6H), 3,00 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,60 (s, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 334 [MH+]. (86% de rendimiento)

Ejemplos 22 a 23

10 Los compuestos de la fórmula general indicada antes se prepararon por un procedimiento similar al del Ejemplo 1 usando los pirazoles de las Preparaciones 28 a 29.

Ej. nº: Ar1– Datos analíticos

22: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 1,12 (t, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,64 (q, 2H), 3,02 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,60 (d, 2H); EMBR: IQPA+ :m/z 334 [MH+]. (88% de rendimiento)

23: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 1,13 (t, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,64 (q, 2H), 3,01 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,61 (s, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 362 [MH+]; (90% de rendimiento)

Ejemplos 24 a 26

Los compuestos de la fórmula general indicada antes se prepararon por un procedimiento similar al del Ejemplo 1 usando los pirazoles de las Preparaciones 30 a 31. Los regioisómeros 25 y26 se separaron por cromatografía, eluyendo 25 antes que 26.

Ej. nº: R3, R4 Datos analíticos

24: tBu, tBu RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 1,15 (s, 9H), 1,3 (s, 9H), 3,2 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,60 (d, 2H); EMBR: IQPA+ :m/z 390 [MH+]. (50% de rendimiento).

25: Me, tBu RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 1,2 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,60 (d, 2H); EMBR: IQPA+ :m/z 348 [MH+]. (10% de rendimiento).

26: tBu, Me RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 1,4 (s, 9H), 1,95 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,60 (d, 2H); EMBR: IQPA+ :m/z 348 [MH+]. (5% de rendimiento)

Ejemplos 27 y 28: 4–(3–Cloro–5–ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo y 4–(5– Cloro–3–ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo

Los Eajemplos 27 y 28 se prepararon por un procedimiento similar al del Ejemplo 1 usando el pirazol de la Preparación 39, pero los regioisómeros se aislaron como una mezcla 40:60.

RMN de 1H (400MHz, CDCl3):5=0,78–0,80 (m, 2H, regioisómero A mayoritario), 0,84–0,88 (m, 4H, regioisómero B minoritario), 0,93–0,96 (m, 2H, A), 1,69 (m, 1H, A), 1,79 (m, 1H, B), 2,50 (s, 6H, A+B), 3,04 (s, 3H, B), 3,10 (s, 3H, A), 15 5,19 (s, 2H, B), 5,31 (s, 2H, A), 6,62 (s, 2H, A), 6,67 (s, 2H, B); EMBR: IQPA+: m/z 380 [MH+].

Ejemplos 29 y 30

Regioisómero 1 Regioisómero 2

Los compuestos de la fórmula general indicada antes se prepararon por un procedimiento similar al del Ejemplo 1 20 usando el pirazol de la Preparación 36. Los regioisómeros se separaron usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo el regioisómero 1 antes que el regioisómero 2.

Ej nº: Datos analíticos

29: Regioisómero 1: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,85 (m, 4 H) 1,66 (m, 1 H) 2,48 (s, 6 H) 2,90 (s, 3 H) 5,13 (s, 2 H) 6,70 (s, 2 H) 7,48 (s, 1 H); EMBR: IQPA+: m/z 346 [MH+]; (32% de rendimiento)

30: Regioisómero 2: RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,75 (m, 2 H) 0,91 (m, 2 H) 1,77 (m, 1 H) 2,48 (m, 6 H) 3,05 (s, 3 H) 5,36 (s, 2 H) 6,65 (s, 2 H) 7,39 (s, 1 H); EMBR: IQPA+: m/z 346 [MH+]; (4% de rendimiento)

Ejemplo 31: 4–({3,5–Dietil–1–[(metilsulfonil)metil]–1H–pirazol–4–il}–metil)benzonitrilo

El compuesto del epígrafe (123 mg, 87%) se preparó por un procedimiento similar al del Ejemplo 1 usando el pirazol de la Preparación 33.

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 1,04–1,12 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,67 (q, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,56 (d, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 332 [MH+].

Ejemplo 32: 4–(3,5–Diciclopropil–1–trifluorometanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo

10 Etapa 1:

Se añadió CuSCF3 (0,21 g, 1,28 mmol) a una solución del clorometil pirazol de la Preparación 41 (0,2 g, 0,64 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y se agió durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (3 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por

15 cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (10:90) dando el intermedio de sulfuro (75 mg, 31%).

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,78–0,82 (m, 8H), 1,25 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H). EMBR: IQPA+: m/z 380 [MH+].

Etapa 2:

20 Se añadió Oxone® (610 mg, 1 mmol) a una solución del intermedio de sulfuro (75 mg) de la Etapa 1 anterior en metanol (10 ml) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se añadió otra porción de Oxone® (244 mg, 0,2 mmol). Después de otras 24 horas, la mezcla se repartió entre éter dietílico (30 ml) y agua (30 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se reunieron y se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se secaron, se

25 filtraron y se evaporaron dando un residuo marrón. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5–10% de diclorometano en pentano dando el compuesto del epígrafe (16 mg, 20 %).

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,65–0,90 (m, 8H), 1,55 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,99 (d, 2H). 7,6 (d, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 412 [MH+].

Ejemplo 33: 4–(3,5–Diciclopropil–1–etanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo

Etapa 1:

Se añadió etiltiolato sódico (54 mg, 0,64 mmol) a una solución del clorometil pirazol de la Preparación 41 (0,2 g, 0,64 mmol) en 1,4–dioxano (5 ml) y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua

5 (30 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (3 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (10:90) dando el intermedio de sulfuro como un sólido (135 mg, 70%).

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,65–0,82 (m, 8H), 1,2 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 2,65 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 10 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H).EMBR: IQPA+ :m/z 340 [MH+].

Etapa 2:

Se añadió Oxone® (732 mg, 12 mmol) a una solución del intermedio de sulfuro (135 mg) de la Etapa 1 anterior en metanol (10 ml) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se repartió entre éter dietílico (30 ml) y agua (30 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con éter

15 dietílico (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se reunieron y se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron dando un residuo sólido. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5–10% de diclorometano en pentano dando el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro (59 mg, 40 %).

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,7–0,9 (m, 8H), 1,4 (t, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,0 20 (d, 2H), 7,6 (d, 2H).EMBR: IQPA+ :m/z 372 [MH+].

Ejemplos 34 y 35

25 Los compuestos de la fórmula general indicada antes se prepararon por un procedimiento similar al del Ejemplo 33 usando el alquiltiolato sódico apropiado, seguido por oxidación con Oxone®.

Ej. nº: Rx– Datos analíticos

34: –CH(CH3)2 RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,7–0,9 (m, 8H), 1,4 (d, 6H), 1,55 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 386 [MH+]. (31% de rendimiento total)

35: –C(CH3)3 RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 0,70 (m, 2H), 0,79 (m, 4H), 0,87 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,56 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 5,39 (s, 2H) 6,96 (d, 2H), 7,6 (d, 1H); EMBR (electropulverización): m/z 422 [MNa+]. (29% de rendimiento total)

Ejemplo 36: 4–(1–Bencenosulfonilmetil–3,5–diciclopropil–1H–pirazol–iloxi)–benzonitrilo

El compuesto del epígrafe (275 mg, 66% de rendimiento) se preparó por un procedimiento similar al del Ejemplo 1 usando el pirazol de la Preparación 9 (265 mg, 1 mmol) y sulfuro de clorometilfenilo en lugar de sulfuro de clorometil metilo en la Etapa 1, seguido por oxidación usando Oxone®, por un procedimiento similar al de la Etapa 2.

5 RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5 = 0,45 (m, 2H), 0,60–0,70 (m, 4H), 0,88 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,78 (m, 2H); RMS (electropulverización): m/z 420 [MH+]. (66% de rendimiento total).

Controlando los equivalentes de Oxone® en la oxidación del sulfuro a sulfona es posible aislar el intermedio de sulfuro. Esto se ilustra por los siguientes Ejemplos 37 y38.

10 Ejemplo 37: 4–({3,5–Dietil–1–[(metilsulfinil)metil]–1H–pirazol–4–il}oxi)–2,6–dimetilbenzonitrilo

Se añadió Oxone® (0,5 equivalentes; 120 mg, 0,2 mmol) a una solución de una porción del sulfuro formato después de la Etapa 1 del Ejemplo 23 (130 mg, 0,39 mmol) en metanol (10 ml) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre agua

15 (10 ml) y diclorometano (15 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se evaporaron. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo: pentano (1:1, en volumen) proporcionando el compuesto del epígrafe (100 mg, 73%).

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 1,09–1,14 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,62–2,66 (m, 5H), 5,02 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,61 (s, 2H); EMBR: IQPA+ :m/z 346 [MH+]

20 Ejemplo 38: 4–({3,5–Dimetil–1–[(metisulfinil)metil]–1H–pirazol–4–il}oxi)–2,6–dimetilbenzonitrilo

El compuesto del epígrafe (145 mg, 63%) se preparó por un procedimiento similar al del Ejemplo 37 usando una porción del sulfuro formado después de la Etapa 1 del Ejemplo 21 y Oxone® (0,5 equivalentes) como materiales de 25 partida.

RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 5= 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,47 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 4,98 (d, 1H), 5,16 (d, 1H). 6,60 (s, 2H); EMBR: IQPA+: m/z 318 [MH+]

Ejemplo 39

Ejemplos de compuestos específicos, ensayados en el Ensayo 1.0 que se ha descrito antes para determinar el 30 efecto antagonista funcional de la progesterona, se ilustran en la tabla siguiente.

Ejemplo nº: CI50 (nM)

3: 8

5: 44

17: 22

19: 7

20: 15

23: 6

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I):

o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 5 R1 y R3 representan independientemente H, alquilo C1–6, cicloalquilo C3–8 o halógeno;

R2 representa alquilo C1–6, CF3 o arilo; a representa 1 o 2; R4, R5, R7 y R8 representan independientemente H, alquilo C1–6, alquiloxi C1–6, CN o halógeno, o R4 y R5, o R7 y

R8, junto con el anillo al que están unidos forman arilo o un sistema de anillo condensado heterocíclico;

10 X representa C o N; Y representa CH2 o O; y R6 representa H, CN o halo, pero cuando X representa N entonces R6 no está presente.
2.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa alquilo C1–6 o cicloalquilo C3–8.
3.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R2 representa alquilo C1–6.

15 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 representa alquilo C1–6 o cicloalquilo C3–8.
5.

Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 representa H.
6.

Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 representa H, alquilo C1–6 o halógeno.

20 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 y R5 representan juntos un anillo fenilo o piridinilo condensado con el anillo al que están unidos.
8.

Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R6 representa CN.
9.

Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R7 representa H, alquilo C1–6

o halógeno. 25 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R8 representa H.
11.

Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que Y representa O.
12.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo; 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2–metil–benzonitrilo;

30 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 2–Cloro–4–(3,5–diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo; 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosufonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2–fluoro–benzonitrilo; 3–Cloro–4–(3,5–diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo; 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–3–fluoro–benzonitrilo;

35 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–3–metoxi–benzonitrilo; 4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–naftaleno–1–carbonitrilo;

5–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–quinolina–8–carbonitrilo;

4–(3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–quinolina;

4–(4–Cloro–3–fluoro–fenoxi)–3,5–diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol;

5 3,5–Diciclopropil–4–(3,4–difluoro–fenoxi)–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol; 3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–4–(3,4,5–trifluoro–phenoxi)–1H–pirazol; 3,5–Diciclopropil–4–(3,5–difluoro–fenoxi)–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol; 3,5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–4–(2,4,5–trifluoro–phenoxi)–1H–pirazol; 4–(3–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–5–metil–1H–pirazol–4–iloxi)–2–metilbenzonitrilo;

10 4–(5–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–3–metil–1H–pirazol–4–iloxi)–2–metil–benzonitrilo; 4–(3–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–5–metil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 4–(5–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–3–metil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 4–(1–Metanosulfonilmetil–3,5–dimetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 4–(3,5–Dietil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo;

15 4–(3,5–Dietil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 4–(3,5–Di–terc–butil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo; 4–(3–terc–Butil–1–metanosulfonilmetil–5–metil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo; 4–(5–terc–Butil–1–metanosulfonilmetil–3–metil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo; 4–(3–Cloro–5–ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo;

20 4–(5–Cloro–3–ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 4–(3–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 4–(5–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; 4–(3,5–Dietil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–ilmetil)–benzonitrilo; 4–(3,5–Diciclopropil–1–trifluorometanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo;

25 4–(3,5–Diciclopropil–1–etanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo; 4–[3,5–Diciclopropil–1–(propano–2–sulfonilmetil)–1H–pirazol–4–iloxi]–benzonitrilo; 4–[3,5–Diciclopropil–1–(2–metil–propano–2–sulfonilmetil)–1H–pirazol–4–iloxi]–benzonitrilo; 4–(1–Bencenosulfonilmetil–3,5–diciclopropil–1H–pirazol–4–iloxi)–benzonitrilo; 4–(3,5–Dietil–1–metanosulfinilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo;

30 4–(3,5–Dietil–1–metanosulfinilmetil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo; y un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
13.

4–(3–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–5–metil–1H–pirazol–4–iloxi)–2,6–dimetil–benzonitrilo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
14.

Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a

35 13 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15.

Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o un derivado o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
16.

Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o de un derivado o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de endometriosis, miomas uterinos (liomiomas), menorragia, adenomiosis, dismenorrea primaria y secundaria (incluyendo síntomas de dispareunia, disquexia y dolor pélvico crónico), o síndrome de dolor pélvico crónico.

5 17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la enfermedad o trastorno es endometriosis y/o miomas uterinos (liomiomas).
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o un derivado o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de endometriosis, miomas uterinos (liomiomas), menorragia, adenomiosis, dismenorrea primaria y secundaria (incluyendo síntomas de

10 dispareunia, disquexia y dolor pélvico crónico), o síndrome de dolor pélvico crónico.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el uso es en el tratamiento de endometriosis y/o miomas uterinos (liomiomas).