BRPI0618630A2 - compostos úteis em terapia, formulação farmacêutica que os contém, e seus usos - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS úTEIS EM TERAPIA, FORMULAçãO FARMACêUTICA QUE OS CONTéM, E SEUS USOS. Compostos de fórmula (I), ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste, em que R^1^e R^3^ independentemente representam H, C~1-6~ alquila, C~3-8~ cicloalquila, ou halogênio; R^2^ representa C~1-6~ alquila, CF~3~ ou arila; a representa 1 ou 2; R^4^, R^5^, R^7^ e R^8^ independentemente representam H, C ~1-6~ alquila, C~1-6~ alquilóxi, CN ou halogênio, ou R^4^ e R^5^, ou R^7^ e R^8^, juntamente com o anel a qual eles são ligados formam uma arila ou sistema de anel fundido heterocíclico; X representa C ou N; Y representa CH~2~ ou O; R^6^ representa H, CN ou halo, mas quando X representa N então R^6^ representa H; podem ser úteis para o tratamento de endometriose, fibroides uterinos (leiomiomata), menorragia, adenomiose, dismenorreia primária e secundária (incluindo os sintomas de dispareunia, disquezia e dor pélvica crónica), ou síndrome da dor pélvica crónica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS UTÉIS EM TERAPIA, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS CONTÉM, E SEUS USOS".

Esta invenção refere-se aos novos compostos, e seus derivados, que são úteis na terapia e aos processos para a sua preparação. Também se refere aos intermediários usados na preparação de tais compostos e deri- vados, composições contendo-os e seu uso.

A endometriose é uma doença ginecológica comum que afeta de 10 a 20 % das mulheres na idade reprodutiva e se manifesta na presença de glândulas endométricas ectópicas funcionais e estroma em locais fora da cavidade uterina {Prentice, A. (2001). Bmj 323, 93-95.}. Os pacientes com endometriose podem se apresentar com muitos sintomas e gravidade dife- rentes. Mais comumente isto é dismenorreia, mas dor pélvica crônica, diapa- reunia, disquezia, menorragia, dor abdominal ou lombar mais baixa, infertili- dade, barriga inchada e dor na micturição são também partes da constela- ção de sintomas de endometriose.

Originalmente descrito por Von Rokitansky in 1860 {Von Roki- tansky, C. (1860). Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37, 577-581}, a patogênese exata da endometriose é incerta {Witz, C. A. (1999). Clinicai Obstetrics & Gynaecology 42, 566-585.; Witz, C. A. (2002). Gynaecologic & Obstetric Investigation 53, 52-62.}, mas a teoria mais amplamente aceita é a implantação, ou teoria de Sampson {Sampson, J. A. (1927). American Jour- nal of Obstetrics & Gynaecology 14, 422-429.}. A teoria de Sampson propõe que o desenvolvimento da endometriose é uma conseqüência da dissemina- ção e implantação retrógradas do tecido endométrio na cavidade peritoneal durante a menstruação. Seguinte a conexão, os fragmentos do endométrio recrutam um fornecimento vascular e passam por ciclos de proliferação e derramamento sob os controles hormonais locais e sistêmicos. Na mulher com tubas de Falópio patentes, a menstruação retrógrada parece ser um fenômeno universal {Liu, D. T. (Hitchcock, A.). British Journal of Obstetrics & Gynaecology 93, 859-862.}. A doença freqüentemente se manifesta em si como endometriose ou adenomiose rectovaginal, endometriomas císticos ovarianos e, mais comumente, endometriose peritoneal. Os principais sítios de conexão e desenvolvimento de lesão dentro da pélvis são os ovários, Ii- gamentos extensos e redondos, tubas de Falópio, cerviz, vagina, peritôneo e o fundo de saco de Douglas. Na sua forma mais grave, a endometriose pode causar modificação estrutural profunda na cavidade peritoneal, incluindo a - derências de múltiplos órgãos e fibrose.

A endometriose sintomática pode ser manipulada medicai e ci- rurgicamente, onde a intenção for remover o tecido Iesionado ectópico. A intervenção cirúrgica pode ser ou conservativa, direcionada para preservar o potencial reprodutivo do paciente, ou comparativamente radical para doença grave, envolvendo a dissecação do trato urinário, intestinos e septo rectova- ginal, ou histerectomia abdominal e salpingo-ooforectomia bilateral. Os tra- tamentos farmacológicos médicos tais como terapias androgênicas, danazol e gestrinona, a constelação de agonistas GnRH, buserelina, goserelina, Ieu- prolide, nafarelina e triptorelina, antagonistas GnRH, cetrorelix e abarelix, assim como os progestogênios, incluindo acetato de medroxiprogesterona, induzem a atrofia da lesão mediante a supressão da produção de estrogê- nio. Estes métodos não estão fora dos efeitos colaterais indesejáveis; dana- zol e gestrinona incluem ganho de peso, hirsuitismo, acne, mudanças de humor e efeitos metabólicos sobre o sistema cadiovascular. O grupo de a- gonistas e antagonistas GnRH é observado de motivar uma supressão pro- funda de estrogênio que leva aos efeitos vasomotores (fogachos) e depleção da densidade mineral óssea, que restringe seu uso a apenas seis meses de terapia. O grupo de progestogênios, incluindo o acetato de medroxiprogeste- rona, suprime as gonadotropinas, mas não infra-regula a produção de estro- gênio ovariano na mesma medida como o análogo de GnRH. Os efeitos co- laterais incluem sangramento irregular, intumescimento, ganho de peso e efeitos metabólicos sobre o sistema cardiovascular.

Leiomiomas uterinos {Flake, G. P., et al. (2003). Environmental Health Perspectives 111, 1037-1054.; Walker, C. L. (2002). Recent Progress in Hormone Research 57, 277-294.}, ou fibrose, são os tumores benignos mais comuns observados nas mulheres e ocorrem na maioria das mulheres pelo prazo que elas alcançam a menopausa. Embora os fibroides uterinos sejam a indicação mais freqüente para a histerectomia nos Estados Unidos, assim como com a endometriose, notavelmente pouco é conhecido a cerca da patofisiologia subjacente da doença. Assim como com as lesões indome- trióticas, a presença de fibroides uterinos aumentados é associad com a hemorragia uterina anormal, dismenorreia, dor pélvica e infertilidade. Fora da manipulação cirúrgica, os tratamentos médicos comumente usados para a endometriose, tais como análogos de GnRH ou danazol, foram mostrados de suprimir o desenvolvimento de fibroide mediante a indução de um estado hipo- estrogênico reversível {Chrisp, P., and Goa1 K. L. (1990). Drugs 39, 523-551.; Chrisp, P., and Goa, K. L. (1991). Drugs 41, 254-288.; De Leo, V., et al. (2002). Drug Safety 25, 759-779.; Ishihara, H., et al. (2003). Fertility & Sterility 79, 735-742.}. No entanto, a manipulação da doença futura tanto dos fibroides uterinos quanto da endometriose contarão com o desenvolvimento de agen- tes mais eficazes, bem tolerados e seguros do que aqueles que estão cor- rentemente disponíveis.

As progestinas esteroides (isto é, agonistas do receptor da pro- gesterona) são comumente usadas na saúde da mulher, tal como na contra- cepção e terapia hormonal e para o tratamento de distúrbios ginecológicos. Estudos recentes na mulher e em primatas não humanos também indicam que os antagonistas receptores de progesterona podem ter aplicações po- tenciais na contracepção e para o tratamento de distúrbios reprodutivos tais como fibroides e endometriose. Correntemente, todos os agonistas e anta- gonistas do receptor de progesterona clinicamente disponíveis são compos- tos esteroides. Eles freqüentemente causam vários efeitos colaterais devido às suas interações funcionais com outros receptores esteroides ou por cau- sa dos efeitos associados com seus metabólitos esteroides {Winneker, Ri- chard C. et al.; Endocrinology and Reproductive Disorders Division, Wo- men's Health Research Institute, Collegeville, PA, USA. Seminars in Repro- ductive Medicine (2005), 23(1), 46-57}.

Os antagonistas receptores da progesterona [antiprogestinas (APs)], incluindo os membros fundidos da classe mifepristona (RU-486; Roussel UCLAF, Romainville1 France), onapristona (ZK 98 299; Schering AG), ZK 137 316 e ZK-230 211, são compostos que se ligam ao receptor de progesterona (PR) e impedem a expressão do gene induzida pela progeste- rona {Spitz, I. M. (2003). Steroids 68, 981-993.}. Atuando sobre o endométrio preparado com estrogênio, a progesterona desempenha um papel essencial na diferenciação e morfogênese ductal do tecido endométrico, mas também participa da inibição da contratilidade e da polarização das respostas de leu- cócitos Th1/Th2 que são críticas para a implantação embrionária e para a manutenção da gravidez. Vários estudos têm investigado os efeitos benéfi- cos potenciais da antiprogestinas sobre os sinais e sintomas da endometrio- se {Grow, D. R., et al. (1996). Journal of Clinicai Endocrinology & Metabolism 81, 1933-1939.; Kettel, L. M., et al. (1996). Fertility & Sterility 65, 23-28.; Ket- tel, L. M., et al. (1998). American Journal of Obstetrics & Gynaecology 178, 1151-1156.} and uterine fibroids {Eisinger, S. H., et al. (2003). Obstetrics & Gynaecology 101, 243-250.; Murphy, Α. A., and Castellano, Ρ. Z. (1994). Current Opinion in Obstetrics & Gynaecology 6, 269-278.; Murphy1 Α. A., et al. (1995). Fertility & Sterility 63, 761-766.; Steinauer, J., Pritts, et al. (2004). Obstetrics & Gynaecology 103, 1331-1336.; Yang, Y., et al. (1996). Chinese. Chung-Hua Fu Chan Ko Tsa Chih [Chinese Journal of Obstetrics & Gynaeco- logy] 31, 624-626.}. Ao contrário dos análogos de GnRH, e outros métodos farmacológicos convencionais, as antiprogestinas, especialmente mifepristo- na, parecem ser capazes de reduzir a lesão ou volume de fibroides, enquan- to mantém um nível tônico de secreção de estrogênio ovariano. Tais antipro- gestinas induzem a amenorreia e compactação endométrica, e também pa- rece suficientemente proteger contra a perda óssea dependente do estrogê- nio rápida {Grow, D. R., et al. (1996). Journal of Clinicai Endocrinology & Me- tabolism 81, 1933-1939.}. Ao contrário, os análogos de GnRH causam uma perda rápida na densidade mineral óssea, um aspecto clínico que limita sua duração de tratamento em 6 meses. Embora a mifepristona seja uma anti- progestina potente, também possui atividade anti-glicocorticoide equipotente. Fora de um tratamento paliativo de hipercortisolismo para a síndrome de Cu- shing {Chu, J. W., et al. (2001). J Clin Endocrinol Metab 86, 3568-3573.; Sartor, O., and Cutler1 G. B., Jr. (1996). Clin Obstet Gynaecol 39, 506-510.; Spitz1 I. Μ. (2003). Steroids 68, 981-993.; Van Look1 Ρ. F., and von Hertzen, H. (1995). Human Reproduction Update 1, 19-34.}, a atividade anti-clicocorti- coide é um aspecto indesejável da mifepristona e potencialmente muitas das classes esteroidais de antiprogestinas.

Uma outra classe de compostos esteroidais e não esteroidais, denominada os moduladores do receptor de progesterona (PRMs, ou meso- progestinas), incluindo asoprisnil (J867, benzaldeído, 4-[(11β, 17p)-17-metóxi- 17-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11-il]-, 1-oxima; Jenpharm1 TAP), J912, J956, J1042, também foi descrita. Além da sua utilidade potencial na substi- tuição hormonal e como contraceptivos, estas classes de compostos podem ser consideradas de terem utilidade no tratamento de endometriose e Ieio- mioma uterino {Chwalisz, K., et al. (2004). Semin Reprod Med 22, 113-119.; Chwalisz1 K., et al. (2002). Annals of the New York Academy of Sciences 955, 373-388; discussion 389-393.; DeManno, D., et al. (2003). Steroids 68, 1019-1032.}. Asoprisnil e PRMs estruturalmente relacionados diferem das antiprogestinas e progestina em modelos animais, demonstrando a atividade progestogênica parcial no endométrio de coelho (McPhaiFs test {McPhail, M. K. (1934). Journal of physiology 83, 145-156.}) e vagina de porquinho-da- índia, por exemplo. Estudos pré-clínicos com asoprisinila em primatas indica- ram que os PRMs suprimem o desenvolvimento endométrico e, ao contrário dos efeitos das progestinas, a expressão de ER e PR endométricos não é reprimida {Chwalisz, K., et al. (2000). Steroids 65, 741-751.; DeManno, D., et al. (2003). Steroids 68,1019-1032.; Elger, W., et al. (2000). Steroids 65, 713-723.}.

Os compostos da presente invenção foram observados terem propriedades farmacêuticas úteis. Eles podem ser usados para tratar a en- dometriose, fibroides uterinos (Ieiomiomata) e menorragia, adenomiose, dismenorreia primária e secundária (incluindo sintomas de dispareunia, dis- quezia e dor pélvica crônica), síndrome da dor pélvica crônica, puberdade precoce, amadurecimento cervical, contracepção (emergência), carcinona da mama, carcinoma do ovário, carcinoma endometrial, carcinoma da próstata, carcinoma pulmonar, carcinoma testicular, carcinoma gástrico, meningioma, ansiedade, síndrome pré-menstrual, distúrbio disfórico pré-menstrual, abuso e recompensa de álcool, ou doenças de Charcot-Marie-Tooth.

Particularmente de interesse são as seguintes doenças ou dis- túrbios: endometriose, fibroides uterinos (Ieiomiomata), menorragia, adeno- miose, dismenorreia primária e secundária (incluindo os sintomas de dispa- reunia, disquezia e dor pélvica crônica), e síndrome da dor pélvica crônica.

Em particular, os compostos e derivados da presente invenção apresentam atividade como antagonistas do receptor de progesterona e po- dem ser úteis para o tratamento onde o antagonismo do receptor de proges- terona é indicado.

Mais particularmente, os compostos e derivados da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da endometriose e/ou fibroides uterinos (leiomiomata).

O Pedido de Patente Internacional WO 02/085860 descreve de- rivados de pirazol da fórmula:

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que R1, R2, R3 e R4 são como aqui definidos, que são moduladores da transcriptase reversa do HIV.

De acordo com a presente invenção é fornecido um composto da fórmula (I),

<formula>formula see original document page 7</formula>

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste, em que

R1 e R3 independentemente representam H, C1-6 alquila, C3-8 ci- cloalquila ou halogênio;

R2 representa C1-6 alquila, CF3 ou arila; a representa 1 ou 2;

R41 R5, R7 e R8 independentemente representam H1 C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, CN ou halogênio, ou R4 e R51 ou R7 e R81 juntamente com o anel a qual eles são ligados formam uma arila ou sistema de anel fundido 5 heterocíclico;

X representa C ou N;

Y representa CH2 ou O; e

R6 representa H, CN ou halo, mas quando X representa N então R6 está ausente.

Nas definições acima os grupos de alquila contendo o número requerido de átomos de carbono, exceto quando incidado, podem ser de cadeia não ramificada ou ramificada. Exemplos incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, sec-butila e t-butila. Exemplos de alquilóxi incluem metóxi, etóxi, n-propilóxi, i-propilóxi, n-butilóxi, i-butilóxi, sec-butilóxi e t-bu- tilóxi. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. O termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou io- do.

Os anéis de arila incluídos dentro da definição de arila são fenila ou naptila;

Os heterociclos incluídos dentro da definição de anel heterocícli- co são pirrolila, imidazolila, triazolila, tienila, furila, tiazolila, oxazolila, tiadia- zolila, oxadiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, indolila, isoin- dolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, quinazolinila, ftalazinila, benzoxazolila e quinoxalinila, juntamente com as suas versões parcial ou completamente saturadas assim como azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, oxazepanila e morfolinila.

Em uma modalidade da invenção R1 representa C1-6 alquila ou C3-8 cicloalquila.

Em uma outra modalidade da invenção R2 representa C1-6 alquila.

Em mais uma outra modalidade da invenção R3 representa C1-6 alquila ou C3-8 cicloalquila.

Em uma outra modalidade da invenção R4 representa H. Em mais uma outra modalidade da invenção R5 representa H1 C1-6 alquila, ou halogênio.

Em uma outra modalidade da invenção R4 e R5 juntos represen- tam um anel de fenila ou piridinila fundido ao anel a qual eles são ligados. Preferivelmente R4 e R5 juntos representam um anel de fenila fundido ao anel a qual eles são ligados.

Em mais uma outra modalidade da invenção R6 representa CN. Em uma outra modalidade da invenção R7 representa H, C1-6 alquila, ou halogênio.

Em mais uma outra modalidade da invenção R8 representa H.

Em uma outra modalidade da invenção R7 e R8 juntos represen- tam um anel de fenila ou piridinila fundido ao anel a qual eles são ligados. Preferivelmente R7 e R8 juntos representam um anel de fenila fundido ao anel a qual eles são ligados.

Em mais uma outra modalidade da invenção Y representa O.

Em uma outra modalidade da invenção halogênio representa flúor ou cloro.

Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são:

4-(3,5-Diciclopropil-1 -metanossulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila;

4-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2-metil-benzo- nitrila;

4-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil-ben- zonitrila;

2-Cloro-4-(3,5-diciclopropil-1 -metanossulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-benzo- nitrila;

4-(3,5-Diciclopropil-1 -metanossulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-2-fluoro-benzo- nitrila;

3-Cloro-4-(3,5-diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzo- nitrila;

4-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-3-fluoro-benzo- nitrila; 4-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-3-metóxi-ben- zonitrila;

4-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-naftaleno-1- carbonitrila;

5-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-quinolina-8- carbonitrila;

4-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-quinolina; 4-(4-Cloro-3-fluoro-fenóxi)-3,5-diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol; 3,5-Diciclopropil-4-(3,4-difluoro-fenóxi)-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol; 3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-4-(3,4,5-trifluoro-fenóxi)-1H-pirazol; 3,5-Diciclopropil-4-(3,5-difluoro-fenóxi)-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol; 3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-4-(2,4,5-trifluoro-fenóxi)-1H-pirazol; 4-(3-Ciclopropil-1-metanossulfonilmetil-5-metil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2-metil-ben- zonitrila;

4-(5-Ciclopropil-1 -metanossulfonilmetil-3-metil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-2-metil-ben- zonitrila;

4-(3-Ciclopropil-1-metanossulfonilmetil-5-metil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil- benzonitrila;

4-(5-Ciclopropil-1-metanossulfonilmetil-3-metil-1H-pirazol-4-iloxi)-2,6-dimetil- benzonitrila;

4-(1-Metanossulfonilmetil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil-benzoni- trila;

4-(3,5-Dietil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila; 4-(3,5-Dietil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil-benzoni- trila;

4-(3,5-Di-terc-butil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila;

4-(34erc-Butil-1-metanossulfonilmetil-5-metil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila;

4-(5-terc-Butil-1-metanossulfonilmetil-3-metil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila; 4-(3-Cloro-5-ciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazoM-ilóxi)-2,6-dimetil- benzonitrila;

4-(5-Cloro-3-ciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil- benzonitrila; 4-(3-Ciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil-benzo- nitrila;

4-(5-Ciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil-benzo- nitrila;

4-(3,5-Dietil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-benzonitrila;

4-(3,5-Diciclopropil-1-trifluorometanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzo- nitrila;

4-(3,5-Diciclopropil-1-etanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila;

4-[3,5-Diciclopropil-1-(propane-2-sulfonilmetil)-1H^irazoM-ilóxi]-benzonitrila;

4-[3,5-Diciclopropil-1 -(2-metil-propane-2-sulfonilmetil)-1 H-pirazol-4-ilóxi]-ben- zonitrila;

4-(1-Benzenossulfonilmetil-3,5-diciclopropil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila;

4-(3,5-Dietil-1-metanossulfinilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil-benzonitrila;

4-(3,5-Dietil-1-metanossulfinilmetil-1H-pirazol-4-iloxi)-2,6-dimetil-benzonitrila;

e os derivados farmaceuticamente aceitáveis destes.

As formas de realização descritas acima da invenção podem ser combinadas com uma ou mais de outras formas de realização tais que as outras formas de realização sejam fornecidas em que duas ou mais variáveis são definidas mais especificamente em combinação. Por exemplo, dentro do escopo da invenção existe uma outra modalidade em que as variáveis R1, R2 e L todas possuem as definições mais limitadas designadas a elas nas formas de realização mais específicas descritas acima. Todas tais combina- ções das formas de realização mais específicas descritas e definidas acima estão dentro do escopo da invenção.

Os derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção incluem sais, solvatos, complexos, po- limorfos e formas cristalinas destes, promedicamentos, estereoisômeros, isômeros geométricos, formas tautoméricas, e variações isotópicas dos compostos de fórmula (I). Preferivelmente, os derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) compreendem sais, solvatos, éste- res e amidas dos compostos de fórmula (I). Mais preferivelmente, os deriva- dos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) são sais e solvatos.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem os sais de adição de ácidos e de base destes.

Os sais de adição ácidos adequados são formados a partir dos ácidos que formam sais não-tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, glu- ceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridreto/ clo- reto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, malea- to, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de /fosfato de diidrogê- nio, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.

Os sais de base adequados são formados a partir das bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.

Os hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.

Para uma recapitulação sobre sais adequados, ver "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermut (Wiley-VCH, 2002).

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I podem ser preparados por um ou mais de três métodos:

(i) mediante a reação do composto de fórmula (I) com o ácido ou base desejada;

(ii) mediante a remoção de um grupo de proteção instável ao ácido ou base de um precursor adequado do composto de fórmula (I) ou mediante a abertura de anel de um precursor adequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, usando o ácido ou base desejada; ou

(iii) mediante a conversão de um sal do composto de fórmula (I) em um outro pela reação com um ácido ou base apropriada ou por meio de uma coluna de troca de íon adequada.

Todas as três reações são tipicamente realizadas em solução. O sal resultante pode precipitar fora e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado pela evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resul- tante pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.

Os compostos da invenção podem existir em uma série contínua de estados sólidos variando de completamente amorfo a completamente cristalino. O termo 'amorfo' se refere a um estado em que o material carece da ordem de faixa longa no nível molecular e, dependendo da temperatura, pode apresentar as propriedades físicas de um sólido ou um líquido. Tipica- mente tais materiais não fornecem padrões de difração de raio X distintos e, embora apresentando as propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como um líquido. Após aquecimento, uma mudança das proprie- dades sólidas para líquidas ocorre que é caracterizada por uma mudança de estado, tipicamente segunda ordem ('transição vítrea'). O termo 'cristalino' se refere a uma fase sólida em que o material possui uma estrutura interna or- denada regular no nível molecular e fornece um padrão de difração de raio X com picos definidos. Tais materiais quando aquecidos suficientemente tam- bém apresentarão as propriedades de um líquido, mas a mudança de sólido para líquido é caracterizada por uma mudança de fase, tipicamente de pri- meira ordem ('ponto de fusão').

Os compostos da invenção podem também existir na formas não submetidas a solvato ou submetidos a solvato. O termo 'solvato' é aqui usa- do para descrever um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitá- veis, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato' é empregado quando o dito sol- vente for água.

Um sistema de classificação correntemente aceito para hidratos orgânicos é aquele que define hidratos de sítio isolado, canal ou coordenado por íon de metal - ver "Polimorfism in Pharmaceutical Solids" by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Mareei Dekker, 1995). Os hidratos de sítio isolado são aqueles em que as moléculas de água são isoladas do contato direto de uma com a outra mediante a intervenção das moléculas orgânicas. Nos hi- dratos de canal, as moléculas de água se situam nos canais de treliça onde elas ficam próximas das outras moléculas de água. Nos hidratos coordena- dos por íon de metal, as moléculas de água são ligadas ao íon de metal.

Quando o solvente ou a água for firmemente ligado, o complexo terá uma estequiometria bem definida independente da umidade. Quando, no entanto, o solvente ou a água for fracamente ligado, como nos solvatos de canal e compostos hidroscópicos, o teor de água/solvente será depen- dente da umidade e condições de secagem. Em tais casos, a não estequio- metria será a norma.

Também incluídos dentro do escopo da invenção são os com- plexos de múltiplos componentes (diferentes dos sais e solvatos) em que o medicamento e pelo menos um outro componente estão presentes em quan- tidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos deste tipo incluem clatratos (complexos de inclusão de medicamento-hospedeiro) e cocristais. Estes são tipicamente definidos como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros que são ligados entre si através de intera- ções não covalentes, mas podem também ser um complexo de uma molécu- la neutra com um sal. Os co-cristais podem ser preparados pela cristalização de fusão, pela cristalização de solventes, ou por fisicamente triturar os com- ponentes juntos - ver Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004). Para uma recapitulação geral de complexos de múl- tiplos componentes, ver J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (Au- gust 1975).

Os compostos da invenção podem também existir em um estado mesomórfico (mesofase ou cristal líquido) quando submetidos às condições adequadas. O estado mesomórfico é o intermediário entre o estado cristalino real e o estado líquido real (ou fusão ou solução). O mesomorfismo que sur- ge como o resultado de uma mudança na temperatura é descrito como 'ter- motrópico' e que resulta da adição de um segundo componente, tal como água ou um outro solvente, é descrito como 'liotrópico'. Os compostos que possuem o potencial de formar as mesofases liotrópicas são descritos como 'anfifílicos' e consistem em moléculas que possuem um grupo superior polar iônico (tal como -COO Na+, -COO"K+ ou -SO3Na+) ou não-iônico (tal como - N N+(CH3)3)- Para mais informação, ver Cristais and the Polarizing Microsco- pe by Ν. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970).

Em seguida, todas as referências aos compostos de fórmula (I) incluem referências aos sais, solvatos, complexos de múltiplos componentes e cristais líquidos destes e aos solvatos, complexos de múltiplos componen- tes e cristais líquidos de seus sais.

Como indicado acima, os assim chamados 'pró-medicamentos' dos compostos de fórmuia(l) estão também dentro do escopo da invenção. Assim, certos derivados dos compostos de fórmula (I), que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica em si, podem ser convertidos em com- postos de fórmula (I) tendo a atividade desejada, por exemplo, pela clivagem hidrolítica, quando administrados dentro ou no corpo. Tais derivados são referidos como 'promedicamentos'. Outra informação sobre o uso de prome- dicamentos pode ser encontrada em "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and "Bioreversi- ble Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (Ed. Ε. B. Roche, Ame- rican Pharmaceutical Association).

Os pró-medicamentos de acordo com a invenção podem ser pro- duzidos pela substituição das funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de fórmula (I) com certos componentes conhecidos por aqueles versados na técnica como 'pró-componentes' como descrito, por exemplo, em "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Alguns exemplos de promedicamentos de acordo com a inven- ção incluem

(i) onde o composto de fórmula (I) contém uma funcionalidade de álcool (-0H), um éter deste, por exemplo, um composto em que o hidro- gênio da funcionalidade de álcool do composto de fórmula (I) é substituído por (C1-C6) alcanoiloximetila; e

(ii) onde o composto de fórmula (I) contém uma funcionalidade de amino primária ou secundária (-NH2 ou -NHR onde R Φ Η), uma amida deste, por exemplo, um composto em que, quando o caso puder ser, um ou ambos os hidrogênios da funcionalidade de amino do composto de fórmula (I) é/são substituídos por (C1-C10) alcanoíla.

Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de promedicamento podem ser observados nas referências anteriormente mencionadas.

Além do mais, certos compostos de fórmula (I) podem em si mesmos atuar como promedicamentos de outros compostos de fórmula (I).

Também incluídos dentro do escopo da invenção são os meta- bólitos de compostos de fórmula (I)1 isto é, compostos formados in vivo após a administração do medicamento. Assim, dentro do escopo da invenção são considerados os metabólitos dos compostos de fórmula (I) quando formados in vivo.

Os compostos de fórmula (I) contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisômeros. Onde um composto de fórmula (I) contiver um grupo de alquenila ou alqueni- leno, os isômeros cisArans geométricos (ou Z/E) são possíveis. Onde os i- sômeros estruturais forem intraconvertíveis através de uma barreira de e- nergia baixa, o isomerismo tautomérico ('tautomerismo') pode ocorrer. Este pode tomar a forma de tautomerismo de próton nos compostos de fórmula (I) contendo, por exemplo, um grupo de imino, ceto ou oxima, ou o assim cha- mado tautomerismo de valência nos compostos que contêm um componente aromático. Segue-se que um composto isolado pode apresentar mais do que um tipo de isomerismo.

Incluídos dentro do escopo da presente invenção estão todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compos- tos de fórmula I, incluindo os compostos que apresentam mais do que um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais destes. Também incluídos são os sais de adição de ácido ou base em que o contra íon é oticamente ativo, por exemplo, d-lactase ou l-lisina, ou racêmico, por exemplo, dl-tartarato ou dl-arginina.

Os isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas con- vencionais conhecidas por aqueles qualificados na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionária.

As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de e- nantiômeros individuais incluem a síntese de quiral de um precursor ade- quado oticamente puro ou resolução dos racematos ou os (racematos de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão de quiral (HPLC).

Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto adequado oticamente ativo, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto de fórmula (I) conter um componente acídico ou básico, uma base ou ácido tal como 1-feniletilamina ou ácido tar- tárico. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromato- grafia e/ou cristalização fracionária e um ou ambos dos diastereômeros con- vertidos no(s) enantiômero(s) puro(s) correspondente(s) por meios bem co- nhecidos à uma pessoa versada.

Os compostos de quiral da invenção {e seus precursores de qui- ral} podem ser obtidos na forma enantiomericamente enriquecida usando a cromatografia, tipicamente HPLC, sobre uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou he- xano, contendo de 0 a 50 % em volume de isopropanol, tipicamente de 2 % a 20 %, e de 0 a 5 % em volume de uma alquilamina, tipicamente 0,1 % die- tilamina. A concentração do eluato proporciona a mistura enriquecida.

Quando qualquer racemato se cristaliza, cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (racemato verdadeiro) referido acima em que uma forma homogênea de cristal é pro- duzida contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerados em que duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimolares cada uma compreen- dendo um enantiômero único.

Embora ambas as formas de cristal em uma mistura racêmica possuam propriedades físicas idênticas, elas podem ter diferentes proprie- dades físicas comparadas com o racemato real. As misturas racêmicas po- dem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas por aqueles ver- sados na técnica - ver, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Com- pounds" by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994).

A presente invenção inclui todos os compostos farmaceutica- mente aceitáveis isotopicamente rotulados de fórmula (I) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza.

Exemplos de isótopos para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H1 carbono, tal como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123I e 125I, nitrogênio, tal como 13N e 15N, oxigênio, tal como 15O, 17O e 18O1 fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.

Certos compostos isotopicamente rotulados de fórmula (I) aque- les que incorporam um isótopo radioativo, são úteis nos estudos de distribui- ção de tecido no medicamento e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este pro- pósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios prontos de detec- ção.

A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, podem proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos, e em conseqüência pode ser preferível em algumas circunstâncias.

A substituição com isótopos de emissão de positron, tais como 11C,18F,15O e 13N, pode ser útil nos estudos de Positron Emission Topografy (PET) para o exame da ocupação do receptor de substrato.

Os compostos isotopicamente rotulados de fórmula (I) podem geralmente ser preparados pelas técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações acompanhantes usando um reagente apropri- ado isotopicamente rotulado em vez do reagente não rotulado anteriormente empregado.

Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a in- venção incluem aquels em que o solvente de cristalização pode ser isotopi- camente substituído, por exemplo, D2O1 d6-acetona, d6-DMSO.

Os compostos de fórmula (I) devem ser avaliados com relação às suas propriedades biofarmacêuticas, tais como solubilidade e estabilidade de solução (pH cruzado), permeabilidade, etc., de modo a selecionar a forma de dosagem mais apropriada e via de administração para o tratamento da indicação proposta.

Os compostos da invenção destinados para uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou películas por méto- dos tais como precipitação, cristalização, secagem por congelamento, seca- gem por pulverização ou secagem evaporativa. A secagem por freqüência de microondas ou rádio pode ser usada para este propósito.

Os compostos da invenção podem ser administrados isolada- mente ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais de outros medicamentos (ou como qualquer combinação destes).

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com os inibidores de COX. Assim, em um outro aspecto da invenção, é fornecido um produto farmacêutico contendo um antagonista do receptor de progesterona e um ou mais inibidores de COX como uma prepa- ração combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamen- to da endometriose.

Os inibidores de COX úteis para a combinação com os compos- tos da presente invenção incluem, mas não são limitados a eles:

(i) ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenopro- fen, fenbufen, cetoprofen, indoprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, prapo- profen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen, ácido tiaprofênico, fluprofen, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, di- clofenac, fenclofenac, alclofenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacina, ácido acetil salicílico, indometacina, piroxicam, tenoxicam, nabumetona, cetorolac, azapropazona, ácido mefenâmico, ácido tolfenâmi- co, diflunisal, derivados de podofilotoxina, acemetacina, droxicam, floctafeni- na, oxifenbutazona, fenilbutazona, proglumetacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxipinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâ- mico, ácido niflúmico, flufenisal, sudoxicam, etodolac, piprofen, ácido salicíli- co, trissalicilato de colina magnésio, salicilato, benorilato, fentiazac, clopinac, feprazona, isoxicam e ácido 2-fluoro-a-metil[1,1'-bifenil]-4-acético, éster 4- (nitroóxi)butílico (Ver Wenk, et al., Europ. J. Pharmacol. 453:319-324 (2002));

(ii) meloxicam, (CAS registry number 71125-38-7; descrito na Patente U.S. n2 4.233.299), ou um sal ou promedicamento farmaceuticamen- te aceitável destes;

(iii) celecoxib (Patente U.S. n2 5.466.823), valdecoxib (Patente U.S. n2 5.633.272), deracoxib (Patente U.S. n2 5.521.207), rofecoxib (Paten- te U.S. n2 5.474.995), etoricoxib (Publicação do Pedido de Patente Japonesa N2 WO 98/03484), JTE-522 (Publicação do Pedido de Patente Japonesa N2 9052882), ou um sal ou promedicamento farmaceuticamente aceitável des- tes;

(iv) Parecoxib (descrito na Patente U.S. n2 5.932.598), que é um promedicamento terapeuticamente eficaz do inibidor seletivo Cox-2 tricí- clico valdecoxib (descrito na Patente U.S. n2 5.633.272), em particular pare- coxib de sódio;

(ν) ABT-963 (descrito na Publicação do Pedido de Patente In- ternacional N2 WO 00/24719)

(vi) Nimossulide (descrito na Patente U.S. n2 3.840.597), flosu- Iide (debatido em J. Carter, Exp. Qpin. Ther. Patents, 8(1), 21-29 (1997)), NS-398 (divulgado na Patente U.S. n2 4.885.367), SD 8381 (descrito na Pa- tente U.S. n2 6.034.256), BMS-347070 (descrito na Patente U.S. n2 6.180.651), S-2474 (descrito na Publicação da Patente Européia N2 595546) e MK-966 (descrito na Patente U.S. n2 5.968.974);

(vii) darbufelone (Pfizer), CS-502 (Sankyo), LAS 34475 (Almirall Profesfarma), LAS 34555 (Almirall Profesfarma), S-33516 (Servier), SD 8381 (Pharmacia, descrito na Patente U.S. n- 6.034.256), BMS-347070 (Bristol Myers Squibb, descrito na Patente U.S. ne 6.180.651), MK-966 (Merck), L- 783003 (Merck), T-614 (Toyama), D-1367 (Chiroscience), L-748731 (Merck), CT3 (Atlantic Pharmaceutical), CGP-28238 (Novartis), BF-389 (Bio- for/Scherer), GR-253035 (Glaxo Wellcome), ácido 6-dioxo-9H-purin-8-il- cinâmico (Glaxo Wellcome), e S-2474 (Shionogi).

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com os inibidores de PDE5. Assim, em um outro aspecto da invenção, é fornecido um produto farmacêutico contendo um antagonista do receptor da progesterona e um ou mais inibidores de PDEV como uma pre- paração combinada para o uso simultâneo, separado ou seqüencial no tra- tamento da endometriose.

Os inibidores de PDEV úteis para combinar com os compostos da presente invenção incluem, mas não são limitados a eles:

(i) Preferivelmente 5-[2-etóxi-5-(4-metil-1 -piperazinilsulfonil) fenil]-1 -metil-3-n-propil-1,6-diidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil, por exemplo, vendido como Viagra®) também conhecido como 1-[[3-(6,7- diidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil] sulfo- nil]-4-metilpiperazina (ver EP-A-0463756); 5-(2-etóxi-5-morfolinoacetilfenil)-1- metil-3-n-propil-1,6-diidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (ver EP-A-0526004); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propóxi fenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dii- dro-7H-pirazolo[4,3-dJpirimidin-7-ona (ver WO 98/49166); 3-etil-5-[5-(4-etil- piperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)m dro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona (ver WO 99/54333); (+)-3-etil-5-[5-(4- etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metóxi-1(R)-metiletóxi) piridin-3-il]-2-metil-2,6- diidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, também conhecido como 3-etil-5-{5- [4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([(1R)-2-metóxi-1-metiletil]óxi)piridin-3-i -2,6-diidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-ona (ver WO 99/54333); 5-[2-etóxi- 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metóxi etil]-2,6-diidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, também conhecido como 1-{6-etóxi-5-[3-etil- 6,7-diidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfo- nil}-4-etilpiperazina (ver WO 01/27113, Exemplo 8); 5-[2-iso-Butóxi-5-(4- etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin^ 7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-ona (ver WO 01/27113, Exemplo 15); 5-[2- Etóxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dii^ zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (ver WO 01/27113, Exemplo 66); 5-(5-Acetil-2- propóxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropit-3-azetidinil)-2,6-diidro-7H-pirazolo[^ d]pirimidin-7-ona (ver WO 01/27112, Exemplo 124); 5-(5-Acetil-2-butóxi-3- piridinii)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-diidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidm ona (ver WO 01/27112, Exemplo 132); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexaidro-2- metil-6-(3,4-metilenodioxifenil) pirazino[2', 1 ':6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (tadalafil, IC-351, Cialis®), isto é, o composto dos exemplos 78 e 95 do pedi- do internacional publicado WO 95/19978, assim como o composto dos e- xemplos 1, 3, 7 e 8; 2-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil- 7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil, LEVITRA ®) tam- bém conhecido como 1-[[3-(3,4-diidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as- triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-etilpiperazina, isto é, o composto dos e- xemplos 20, 19, 337 e 336 do pedido internacional publicado WO 99/24433; o composto do exemplo 11 do pedido internacional publicado WO 93/07124 (EISAI); compostos 3 e 14 da Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257; 4- (4-clorobenzil)amino-6,7,8-trimetoxiquinazolina; N-[[3-(4,7-diidro-1 -metil-7- oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-5-il)-4-propxifenil]sulfonil]-1-metil-2- pirrolidina propanamida ["DA-8159" (Exemplo 68 de WO 00/27848)]; e 7,8- diidro-8-oxo-6-[2-propoxifenil]-1H-imidazo[4,5-g]quinazolina e 1-[3-[1-[(4-flu- orofenil) metil]-7,8-diidro-8-oxo-1H-imidazo[4,5-g]quinazolin-6-il]-4-propoxi- fenil] carboxamida; 4-[(3-cloro-4-metoxibenzil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil) pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil) pirimidina-5-carboxamida (TA-1790); 3-(1- metil-7-oxo-3-propil^,7-diidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirro- lidin-2-il)etil]-4-propoxibenzeno sulfonamida (DA 8159) e sais farmaceutica- mente aceitáveis destes.

(ii) 4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propóxi]-3 (2H)piridazinona; ácido 1 -[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amiono]-6-cloro-2- quinozolinil]-4-piperidina-carboxílico, sal de monossódio; (+)-cis-5,6a,7,9,9, 9a-hexaidro-2-[4-(trifluorometil)-feni^

b]purin-4(3H)ona; furazlocilina; cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,6a,7,8, 9,9a- octai- drociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona; indol-6-carboxilato de 3-acetil-1- (2-clorobenzil)-2-propil; 3-acetil-1-(2-clorobenzil)-2-propilindol-6-carboxilato;

4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)propóxi)-3-(2H)piridazinon l-metil-5(5-morfolinoaretil-2-n-propoxifenil)-3-n-pro^^ (4,3-d)pirimidin-7-ona; ácido 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2- quinazolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal de monossódio; Pharmaprojects N9 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects N9 5051 (Bayer); Pharmaprojects N2 5064 (Kyowa Hakko; ver WO 96/26940); Pharmaprojects N2 5069 (Sche- ring Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 e E-4010 (Eisai); Bay- 38-3045 & 38-9456 (Bayer); FR229934 e FR226807 (Fujisawa); e Sch- 51866.

Preferivelmente o inibidor de PDEV é selecionado de sildenafil, tadalafil, vardenafil, DA-8159 e 5-[2-etóxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin- 3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-diidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona. Mais preferivelmente o inibidor de PDE5 é sildenafil e seus sais farmaceuticamen- te aceitáveis. Sildenafil citrato é um sal preferido.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com um antagonista V1a. Desta maneira, em um outro as- pecto da invenção, é fornecido um produto farmacêutico contendo um anta- gonista do receptor de progesterona e um ou mais antagonistas V1a como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento da endometriose.

Um antagonista do receptor V1a da vasopresina é, por exemplo, (4-[4-Benzil-5-(4-metóxi-piperidin-1-ilmetil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6- tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil), que está no Exemplo 26 no WO 2004/37809. Um outro exemplo de um antagonista do receptor V1a vasopressina é 8- cloro-5-Metil-1-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-diidro-4H- 2,3,5,10b-tetraazo-benzo[e]azuleno, ou um sal ou solvato farmaceuticamen- te aceitável deste, que está no Exemplo 5 no WO 04/074291.

Outros exemplos dos antagonistas do receptor V1a da vaso- pressina para uso com a invenção são: SR49049 (ReIcovaptan)1 atosiban (Tractocile®), conivaptan (YM-087), VPA-985, CL-385004, Vasotocin e OPC21268. Adicionalmente, os antagonistas do receptor de V1a descritos no WO 01/58880 são adequados para uso na invenção.

O compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com um antagonista do receptor alfa adrenérgico (também co- nhecido como bloqueador α-adrenoceptor, bloqueador α-receptor ou a- bloqueador). Assim, em um outro aspecto da invenção, é fornecido um pro- duto farmacêutico contendo um antagonista do receptor de progesterona e um ou mais antagonistas do receptor alfa adrenérgico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento da endometriose.

Os antagonistas do receptor αι-adrenérgico úteis para a presen- te invenção incluem, mas não são limitados a eles, terazosin (Patente U.S. n-4.026.894), doxazosin (Patente U.S. ns4.188.390), prazosin (Patente U.S. n2 3.511.836), bunazosin (Patente U.S. n- 3.920.636), alfuzosin (Patente U.S. n2 4.315.007), naftopidil (Patente U.S. n2 3.997.666), tansulosin (Paten- te U.S. n2 4.703.063), silodosin (Patente U.S. n2 5.387.603), fentolamina e mesilato de fentolamina (Patente U.S. n2 2.503.059), trazodona (Patente U.S. n2 3.381.009), indoramin (Patente U.S. n2 3.527.761), fenoxibenzamina (Patente U.S. n2 2.599.000), rauwolfa alcalóides (produto natural da serpen- tina do arbusto Rauwolfia), Recordati 15/2739 (WO 93/17007), SNAP 1069 (WO 94/08040 por exemplo, 3, composto 9, página 77 & tabela 3, página 86), SNAP 5089 (WO 94/10989), RS17053 (US-5.436.264), SL 89.0591 (EP 435749), e abanoquil (EP 100200); os compostos divulgados na Publicação do Pedido Internacional N2 WO 03/076427 em particular 5-ciclopropil-7- metóxi-2-(2-morfolin-4-ilmetil-7,8-diidro[1,6]-naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)- quinazolinona (exemplo 11), e os compostos divulgados na Publicação do Pedido Internacional N2 WO 98/30560 em particular 4-amino-6,7-dimetóxi-2- (5-metanossulfonamido-1,2,3,4-tetraidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina (exemplo 19); e derivados farmaceuticamente aceitáveis destes. Os antago- nistas do receptor α-adrenérgicos preferidos são doxazosin, 5-ciclopropil-7- metóxi-2-(2-morfolin-4-ilmetil-7,8-diidro[1,6]-naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazo- Iinona e 4-Amino-6,7-dimetóxi-2-(5-metanossulfonamido-1,2,3,4-tetraidroiso- quinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina e derivados farmaceuticamente aceitáveis destes. O sal de mesilato de 4-amino-6,7-dimetóxi-2-(5-metanossulfona- mido-1,2,3,4-tetraidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina é de particular interesse (ver o WO 01/64672).

Os antagonistas do receptor a2-adrenérgico adequados para a presente invenção incluem dibenamina (DE 824208), tolazolina (Patente U.S. ns 2.161.938), trimazosina (Patente U.S. ns 3.669.968), efaroxan (EP 71368), ioimbina (MR Goldberg et al, Pharmacol. Rev. 35, 143-180 (1987)), idazoxan (EP 33655), e clonidina (Patente U.S. n- 3.202.660);

Os antagonistas do receptor α-adrenérgicos não seletivos ade- quados para a presente invenção incluem dapiprazol (Patente U.S. n2 4.252.721);

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com um inibidor da 5-alfa reductase. Assim, em um outro aspecto da invenção, é fornecido um produto farmacêutico contendo um an- tagonista do receptor de progesterona e um ou mais inibidores da 5-alfa re- ductase como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento da emdometriose.

Os inibidores da 5-alfa reductase incluem inibidores da isoenzi- ma 5-alfa reductase 2. Os compostos adequados para uso na presente in- venção são PROSCAR® (também conhecidos como finasteride, Patente U.S. 4.377.584 e 4.760.071), os compostos descritos nas WO 93/23420, EP 0572166, WO 93/23050, WO 93/23038, WO 93/23048, WO 93/23041, WO 93/23040, WO 93/23039, WO 93/23376, WO 93/23419, EP 0572165 e WO 93/23051.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com um agente que diminui os níveis de estrogênio, ou que antagoniza o receptor de estrogênio. Assim, em um outro aspecto da inven- ção, é fornecido um produto farmacêutico contendo um antagonista do re- ceptor de progesterona e um ou mais agentes que diminuem os níveis de estrogênio, ou antagonizam o receptor de estrogênio, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento da endometriose.

Os agentes que diminuem os níveis de estrogênio incluem ago- nistas do hormônio de liberação da gonadotropina {GnRH}, antagonistas de GnRH e inibidores da síntese do estrogênio. Os agentes que antagonizam o receptor de estrogênio, isto ê, antagonistas do receptor de estrogênio, inclu- em antiestrogênios.

Os agonistas de GnRH adequados para a presente invenção incluem Ieuprorelin (Prostap - Wyeth), buserelin (Suprefact - Shire), goserelin (Zoladex - Astra Zeneca), triptorelin (De-capeptyl - Ipsen), nafarelin (Synarel - Searle), deslorelin (Somagard - Shire), e histrelin/supprelin (Ortho Phar- maceutical Corp/Shire).

Os antagonistas de GnRH adequados para a presente invenção incluem teverelix (também conhecido como antarelix), abarelix (Plenaxis - Praecis Pharmaceuticals Inc.), cetrorelix (Cetrotide - ASTA Medica), e gani- relix (Orgalutran - Organon).

Os antiestrogênios adequados para a presente invenção incluem tamoxifen, Faslodex (Astra Zeneca), idoxifene (ver Coombes et al. (1995) Câncer Res. 55, 1070-1074), raloxifene ou EM-652 (Labrie, F et al, (2001) J steroid Biochem Mol Biol, 79, 213).

Os inibidores da síntese do estrogênio adequados para a pre- sente invenção incluem os inibidores de aromatase. Exemplos de inibidores de aromatase incluem Formestane (4-OH androstenodiona), Exemestane, Anastrozol (Arimidex) e Letroxol.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com um Iigante alfa-2-delta. Assim, em um outro aspecto da invenção, é fornecido um produto farmacêutico contendo um antagonista do receptor de progesterona e um ou mais Iigantes alfa-2-delta, como uma pre- paração combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no trata- mento da endometriose.

Exemplos de Iigantes alfa-2-delta para uso na presente invenção são aqueles compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, geral ou especificamente divulgados na US 4024175, particularmente gabapentina, EP 641330, particularmente pregabalina, US 5563175, WO-A-97/33858, WO-A- 97/33859, WO-A-99/31057, WO-A-99/31074, WO-A-97/29101, WO-A- 02/085839, particularmente ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0] hept-6-il]acético, WO-A-99/31075, particularmente 3-(1-aminometil-ciclo- exilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e C-[1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloeptil]- metilamina, WO-A-99/21824, particularmente ácido (3S,4S)-(1-aminometil- 3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, WO-A-01/90052, WO-A-01/28978, particu- Iarmente ácido (1a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, EP 0641330, WO-A-98/17627, WO-A-OO/76958, particularmente ácido (3S,5R)- 3-aminometil-5-metil-octanóico, WO-A-03/082807, particularmente ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nona- nóico e ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanóico, W0-A-2004/039367, parti- cularmente ácido (2S,4S)-4-(3-fluoro-fenoximetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido (2S,4S)-4-(2,3-difluoro-benzil)-pirrolidina-2-carboxílico, (2S,4S)-4-(3- clorofenóxi)prolina e (2S,4S)-4-(3-fluorobenzil)prolina, EP 1178034, EP 1201240, WO-A-99/31074, WO-A-03/000642, WO-A-02/22568, WO-A-02/30871, WO-A-02/30881 W0-A-02/100392, W0-A-02/100347, W0-A-02/42414, WO-A- 02/32736 e W0-A-02/28881, todos dos quais são aqui incorporados por refe- rência.

Os Iigantes de alfa-2-delta preferidos para uso na combinação da presente invenção incluem: gabapentina, pregabalina, ácido [(1R,5R,6S)- 6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-cicloexilmetil)- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (1α,3α,5a) (3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil- 5-metil-octanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanóico, ácido (3S,5R)- 3-amino-5-metil-nonanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanóico, (2S,4S)- 4-(3-clorofenóxi)prolina e (2S,4S)-4-(3-fluorobenzil)prolina ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis destes.

Outros Iigantes de alfa-2-delta preferidos para uso na combina- ção da presente invenção são ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanóico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetilepta- nóico e ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanóico, e os sais farmaceu- ticamente aceitáveis destes.

Os Iigantes de alfa-2-delta particularmente preferidos para uso na combinação da presente invenção são selecionados de gabapentina, pregabalina, ácido (1 a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, (2S,4S)-4-(3-clorofenóxi)prolina e (2S,4S)-4-(3-fluorobenzil)prolina ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com um antagonista do receptor de oxitocina. Assim, em um outro aspecto da invenção, é fornecido um produto farmacêutico contendo um antagonista do receptor de progesterona e um ou mais antagonistas de oxitocina, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento da endometriose.

Exemplos de antagonistas do receptor de oxitocina adequados para a presente invenção são atosiban (Ferring AB), barusiban (Ferring AB), TT-235 (Nortwestern University), e AS-602305 (Serono SA).

Os conteúdos dos pedidos de patente publicados mencionados acima, e em particular as fórmulas gerais dos compostos terapeuticamente ativos das reivindicações e compostos nelas exemplificados, são aqui incor- porados em sua totalidade por referência.

Os compostos da presente invenção podem também ser admi- nistrados em combinação com qualquer um ou mais dos seguintes

(i) Inibidor de aromatase;

(ii) Agonista do receptor de estrogênio;

(iii) Inibidor da angiogênese;

(iv) Inibidor de VEGF;

(v) Inibidor da Cinase;

(vi) Inibidor da proteína farnesil transferase;

(vii) Modulador do receptor de androgênio;

(viii) Agonistas do receptor de androgênio; (ix) Antagonistas do receptor de androgênio;

(x) Agonista do receptor de prostanoide;

(xi) Antagonista do receptor de prostanoide;

(xi) Inibidor da prostaglandina sintetase;

(xii) Bioflavanoide;

(xiii) Agente de alquilação;

(xiv) Modulador de microtúbulo, por exemplo, estabilizante de microtobúlo;

(xv) Inibidor da topoisomerase I;

(xvi) Inibidor da metaloprotease; ou

(xvii) Modulador da progesterona.

Assim, em um outro aspecto da invenção, é fornecido um produ- to farmacêutico contendo um antagonista do receptor da progesterona e qualquer um ou mais dos seguintes

(i) Inibidor de aromatase;

(ii) Agonista do receptor de estrogênio;

(iii) Inibidor da angiogênese;

(iv) Inibidor de VEGF;

(v) Inibidor da cinase;

(vi) Inibidor da proteína farnesil transferase;

(vii) Modulador do receptor de androgênio;

(viii) Agonistas do receptor de androgênio;

(ix) Antagonistas do receptor de androgênio;

(x) Agonista do receptor de prostanoide;

(xi) Antagonista do receptor de prostanoide;

(xi) Inibidor da prostaglandina sintetase;

(xii) Bioflavanoide;

(xiii) Agente de alquilação;

(xiv) Modulador de microtobule, por exemplo, estabilizante de microtobule;

(xv) Inibidor da topoisomerase I;

(xvi) Inibidor da metaloprotease; ou (xvii) Modulador de progesterona.

Como uma preparação combinada para uso simultâneo, separa- do ou seqüencial no tratamento da endometriose.

Geralmente, os compostos da invenção serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farma- ceuticamente aceitáveis. O termo 'excipiente' é aqui utilizado para descrever qualquer ingrediente diferente do(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente para um grande volume dependerá de fatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente sobre a solubilidade e es- tabilidade, e a natureza da forma de dosagem.

As composições farmacêuticas adequadas para a liberação dos compostos da presente invenção e métodos para a sua preparação serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para a sua preparação podem ser observados, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver o trago, de modo que o composto entra no trato gastrointestinal, e/ou administração bucal, Iingual ou sublingual pela qual o composto entra na corrente sangüínea diretamente a partir da boca.

As formulações adequadas para a administração oral incluem sistemas sólidos, semissólidos e líquidos tais como comprimidos; cápsulas duras ou macias contendo multi- ou nano-particulados, líquidos, ou pós; pas- tilhas (incluindo as supridas com líquido); mastigáveis; géis; formas de dosa- gem de dispersão rápida; películas; óvulos; pulverizadores; e emplastros bucais/mucoadesivos.

As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como cargas em cápsu- las macias ou duras (produzidas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropil- metilcelulose) e tipicamente compreendem um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequa- do, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas podem também ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sache.

Os compostos da invenção podem também ser usados nas for- mas de dosagem de dissolução e desintegração rápidas tais como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, H (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).

Para as formas de dosagem em comprimido, dependendo da dose, o medicamento pode preparar de 1 % em peso a 80 % em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5 % em peso a 60 % em peso da forma de dosagem. Além do medicamento, os comprimidos geralmente con- têm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem amido glicolato de sódio, carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, só- dio croscarmelose, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose substituída por alquila inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1 % em peso a 25 % em peso, preferivelmente de 5 % em peso a 20 % em peso da forma de dosagem.

Os aglutinantes são geralmente usados para conceder qualida- des coesivas a uma formulação de comprimido. Os aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Os comprimidos podem também con- ter diluentes, tais como Iactose (monoidrato, monoidrato secado por pulveri- zação, anidro e similares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celu- lose microcristalina, amido e fosfato diidrato de cálcio dibásico.

Os comprimidos podem também opcionalmente compreender agents tensoativos, tais como Iauril sulfato de sódio e polisorbato 80, e gli- dantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presente, os agentes tensoativos podem compreender de 0,2 % em peso a 5 % em peso do com- primido, e os glidantes podem compreender de 0,2 % em peso a 1 % em peso do comprimido.

Os comprimidos também geralmente contêm lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estea- ril fumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com Iauril sulfato de sódio. Os lubrificantes geralmente compreendem de 0,25 % em peso a 10 % em peso, preferivelmente de 0,5 % em peso a 3 % em peso do com- primido.

Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, colorantes, agentes flavorizantes, conservantes e agentes de mascaramento de sabor.

Os comprimidos exemplares contêm até cerca de 80 % de medi- camento, de cerca de 10 % em peso a cerca de 90 % em peso de aglutinan- te, de cerca de 0 % em peso a cerca de 85 % em peso de diluente, de cerca de 2 % em peso a cerca de 10 % em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25 % em peso a cerca de 10 % em peso de lubrificante.

As misturas de comprimidos podem ser comprimidas diretamen- te ou por rolo para formar comprimidos. As misturas de comprimido ou par- tes das misturas podem alternativamente ser granuladas úmidas, secas ou em fusão, congeladas em fusão, ou extrusadas antes da formação de com- primidos. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e po- de ser revestida ou não revestida; pode ainda ser encapsulada.

A formulação de comprimidos é debatida em "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Mareei Dekker, New York, 1980).

As películas orais consumíveis são tipicamente formas de dosa- gem de película fina solúveis em água ou intumescíveis em água flexíveis que podem ser rapidamente dissolvidas ou mucoadesivas e tipicamente compreendem um composto de fórmula (I), um polímero formador de pelícu- la, um aglutinante, um solvente, um umectante, um plastificante, um estabili- zante ou emulsificante, um agente modificador da viscosidade e um solven- te. Alguns componentes da formulação podem executar mais do que uma função.

O polímero formador de película pode ser selecionado de polis- sacarídeos naturais, proteínas ou hidrocoloides sintéticos e está tipicamente presente na faixa de 0,01 a 99 % em peso, mais tipicamente na faixa de 30 a 80% em peso.

Outros ingredientes possíveis incluem anti-oxidantes, colorantes, flavorizantes e intensificadores de sabor, conservantes, agentes estimulador salivar, agentes de esfriamento, co-solventes (incluindo óleos), emolientes, agentes de volume, agentes antiespumantes, tensoativos e agentes de mas- caramento do sabor.

As películas de acordo com a invenção são tipicamente prepa- radas pela secagem evaporativa de películas aquosas finas revestidas em um suporte de reforço descascável ou papel. Isto pode ser feito em um forno ou túnel de secagem, tipicamente um secador revestidor combinado, ou se- cagem por congelamento ou vácuo.

As formulações sólidas para a administração oral podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formula- ções de liberação modificadas incluem a liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.

As formulações de liberação modificada adequadas para os pro- pósitos da invenção são descritas na Patente U.S. n- 6.106.864. Detalhes de outras tecnologias de liberação adequada tais como dispersões de alta e- nergia e partículas osmóticas e revestidas devem ser observados em "Pharmaceutical Technology On-line", 25(2), 1-14, by Verma et al (2001). O uso de goma de mascar para obter liberação controlada é descrito no WO 00/35298.

Os compostos da invenção podem também ser administrados diretamente na corrente sangüínea, no músculo ou em um órgão interno. Meios adequados para a administração parenteral incluem intravenosa, in- tra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraester- nal, intracraniano, intramuscular, intrassinovial e subcutânea. Os dispositivos adequados para a administração parenteral incluem agulha (incluindo micro- agulha) injetores, injetores livres de agulha e técnicas de infusão.

As formulações parenterais são soluções tipicamente aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes tam- ponantes (preferivelmente em um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplica- ções, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser usada em conjunto com um veículo adequado tal como água livre de pirogênio estéril.

A preparação de formulações parenterais sob condições esté- reis, por exemplo, mediante a liofilização, pode facilmente ser executada usando técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas por aqueles versa- dos na técnica. A solubilidade dos compostos de fórmula (I) usados na pre- paração de soluções parenterais pode ser aumentada mediante o uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes intensificadores da solubilidade.

As formulações para a administração parenteral podem ser for- muladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificadas incluem a liberação retardada, sustentada, pulsa- da, controlada, direcionada e programada. Desta maneira, os compostos da invenção podem ser formulados como uma suspensão ou como um líquido sólido, semissólido ou tixotrópico para administração como um depósito im- plantado que fornece liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem sondas revestidas com medicamento e suspensões semissólidas compreendendo microsferas de ácido poli(di-láctico-coglicólico) (PGLA) revestidas com medicamento.

Os compostos da invenção podem também ser administrados tópica, (intra)dérmica ou transdermicamente na pele ou mucosa. As formula- ções típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, pós de polvilhamento, curativos, espumas, películas, emplastros de pele, wafers, implantes, esponjas, fibras, bandagens e micro- emulsões. Os Iipossomas podem também ser usados. Os veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato, petrolato branco, glicerina, po- Iietileno glicol e propileno glicol. Os intensificadores de penetração podem ser incorporados ver, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999).

Outros meios de administração tópica incluem a liberação por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção de microagulha ou livre de agulha (por exemplo, Powderject®, Bioject®, etc.).

As formulações para a administração tópica podem ser formula- das para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação imediata incluem a liberação retardada, sustentada, pulsada, con- trolada, direcionada e programada.

Os compostos da invenção podem também ser administradas intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (ou isoladamente, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose, ou como uma partícula de componente misturado, por exemplo, mis- turado com fosfolipídeos, tais como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco, como uma pulverização de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferivelmente um atomi- zador usando eletroidrodinâmicos para produzir uma névoa fina), ou nebuli- zador, com ou sem o uso de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetra- fluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, ou como gotas nasais. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.

O recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da inven- ção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente al- ternativo adequado para liberação por dispersão, solubilização ou extensão do ativo, um propulsor como solvente e um tensoativo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligoláctico.

Antes do uso em uma formulação de pó seco ou suspensão, o produto medicamentoso é micronizado para um tamanho adequado para liberação por inalação (tipicamente menos do que 5 mícrons). Isto pode ser alcançado por qualquer método de fragmentação apropriado, tal como moa- gem de jato em espiral, moagem de jato em leito fluido, fluido supercrítico que processa para formar nanopartículas, homogeneização de alta pressão, ou secagem por pulverização.

Cápsulas (produzidas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipro- pilmetilcelulose), vesículas e cartuchos para uso em um inalador ou insufla- dor podem ser formuladas para conter uma mistura em pó do composto da invenção, uma base em pó adequada tal como Iactose ou amido e um modi- ficador do desempenho tal como l-leucina, manitol ou estearato de magné- sio. A Iactose pode ser anídrica ou na forma do monoidrato, preferivelmente esta. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sor- bitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.

Uma formulação de solução adequada para uso em um atomi- zador usando eletroidrodinâmicos para produzir uma névoa fina pode conter de 1 Mg a 20 mg do composto da invenção per atuação e o volume de atua- ção pode variar de 1 μΙ a 100 μΙ. Uma formulação típica pode compreender um composto de fórmula (I), propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Os solventes alternativos que podem ser usados em lugar de propile- no glicol incluem glicerol e polietileno glicol.

Flavorizantes adequados, tais como metnol e levomentol, ou a- doçantes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados nestas formulações da invenção planejadas para administração inala- da/intranasal.

As formulações para a administração inalada/intranasal podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada usando, por exemplo, PGLA. As formulações de liberação modificada incluem a libe- ração retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programa- da.

Os compostos da invenção podem ser administrados retal ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, glóbulos vaginais ou enema. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas várias alternativas podem ser usadas como apropriado.

As formulações para a administração retal/vaginal podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formula- ções de liberação modificada incluem a liberação retardada, sustentada, pul- sada, controlada, direcionada e programada.

Os compostos da invenção podem ser combinados com entida- des macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e derivados adequa- dos destes ou polímeros contendo polietileno glicol, de modo a melhorar sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer um dos métodos anteriormente mencionados de administração.

Complexos de medicamento-ciclodextrina, por exemplo, são ob- servados de serem de uma forma geral úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Os complexos tanto de inclusão quanto de não inclusão podem ser usados. Como uma alternativa à compleição di- reta com o medicamento, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é, como um veículo, diluente ou solubilizante. Os mais comu- mente usados para estes propósitos são alfa, beta- e gama-ciclodextrinas, exemplos das quais podem ser observados nos Pedidos de Patente Interna- cional n-s WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.

Visto que pode ser desejável administrar uma combinação de compostos ativos, por exemplo, para o propósito de tratamento de uma do- ença ou condição particular, está dentro do escopo da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um composto de acordo com a invenção, podem convenientemente ser combinadas na forma de um kit adequado para a coadministração das composições.

Assim, o kit da invenção compreende duas ou mais composi- ções farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um com- posto de fórmula (I) de acordo com a invenção, e meios para separadamente reter ditas composições, tais como um recipiente, frasco dividido, ou pacote laminado dividido. Um exemplo de um tal kit é o pacote de bolhas familiar usado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e similares.

O kit da invenção é particularmente adequado para a administra- ção de diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para a administração das composições separadas em diferentes intervalos de dosa- gem, ou para a titulação das composições separadas uma contra a outra. Para ajudar na submissão, o kit tipicamente compreende direções para a adminis- tração e pode ser fornecido com um assim chamado auxiliar de memória. Para administração em pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção está tipicamente na faixa de < 1 mg a 1000 mg dependendo, naturalmente, do modo de administração. Por exemplo, a ad- ministração oral pode requerer uma dose diária total de < 1 mg a 1000 mg, enquanto a dose intravenosa pode somente requerer < 1 mg a 500 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e pode, na discrição do médico, cair fora da faixa típica aqui fornecida.

Estas dosagens são baseadas em um indivíduo humano media- no tendo um peso de cerca de 60 kg a 70 kg. O médico facilmente será ca- paz de determinar as doses para indivíduos cujos pesos caiam fora desta faixa, tais como crianças e idosos.

Como aqui usado, os termos "tratamento" e "tratar" significam aliviar os sintomas, eliminar a causa ou em uma base temporária ou perma- nente, ou prevenir ou diminuir o aparecimento dos sintomas. O termo "trata- mento" inclui alívio, eliminação da causa (ou em uma base temporária ou permanente) de, ou prevenção dos sintomas e distúrbios associados com a endometriose e/ou Ieiomioma uterino. O tratamento pode ser um pré- tratamento assim como um tratamento no início dos sintomas.

Os compostos da presente invenção podem ser testados nas triagens demonstradas abaixo:

1.0 Ensaio funcional in vitro para o antagonismo do receptor de progesterona (PR)

O ensaio para o antagonismo do PR leva vantagem da modula- ção extensivamente relatada da expressão de fosfatase alcalina (AP) nas células de carcinoma mamário da mama humana T47D {Beck et al., D. P. (1993). O antagonista de progesterona RU486 adquire atividade agonista após a estimulação das vias de sinalização cAMP. Proc Natl Acad Sci U S A 90, 4441-4445; Fensome et al. (2002). Novos antagonistas do receptor de progesterona: 3,3-dissubstituído-5-ariloxindóís. Bioorg Med Chem Lett 12, 3487-3490; Zhang et al., (2002a). 6-Aril-1,4-diidro-benzo d 1,3 oxazin- 2- onas: uma nova classe de antagonistas do receptor de progesterona poten- te, seletiva e oralmente ativa não esteroidal. Journal of Medicinal Chemistry 45, 4379-4382; Zhang et al., (2003). Novo 6-aril-1,4-diidrobenzo d oxazina-2- tionas como agonistas do receptor de progesterona potente, seletivo e oral- mente ativo não esteroidal. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13, 1313-1316; Zhang et al., (2002b). Agonistas do receptor de progesterona não estoidais potentes: síntese e estudo SAR de 6-aril benzoxazinas. Bioor- ganic & Medicinal Chemistry Letters 12, 787-790; Zhang, Z. et al., (2000). Caracterização in vitro trimegestona: uma nova progestina potente e seleti- va. Steroids 65, 637-643}. Na presença de progesterona, a expressão endó- gena AP é induzida nas células T47D e é inibida por compostos que possu- em atividade antagonística PR. Na ausência de progesterona qualquer ativi- dade agonista é também observada como uma indução de atividade AP. Mediante o funcionamento do ensaio em dois formatos (+/- progesterona (P4)), os compostos que se comportam como antagonistas, agonistas ou parciais PR podem ser identificados.

Os materiais requeridos para desenvolver as células T47D e exe- cutar o ensaio de AP induzido por progesterona são delineados na Tabela 1.

<table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table>

Tabela 1.

Meio de ensaio (formato agonista): DMEM sem vermelho de fe- nol + 5 % CS-FCS + 2 mM Glutamax.

Meio de ensaio (formato antagonista): DMEM sem vermelho de fenol + 5 % CS-FCS + 2 mM Glutamax + 10 nM P4.

Resumidamente, as células T47D são desenvolvidas pela pro- pagação em DMEM + 10 % FBS + 2 mM Glutamax em 37 °C/5 % CO2. Na confluência de 80 a 90 %, o meio é trocado para DMEM livre de vermelho de fenol + 5 % CS-FCS (Meio de ensaio) e cultivado durante mais 24 h a 37 °C/5 % CO2. As células T47D são depois plaqueadas em 2,5 χ 104 célu- las/poço em 100 μΙ_ de meio de ensaio em placas de 96 poços suficientes para o ensaio, em triplicatas de cada condição. Por exemplo, para uma cur- va IC50 de 5 pontos em um composto, isto é, equivalente a 36 poços (2x18 poços, ± P4). Estas placas são depois cultivadas durante 24 hrs a 37 °C/5 % CO2, deixando ficar os poços externos vazios mediante a adição de 200 μΙ_ de PBS.

Uma solução de carga 10 mM de compostos é preparada em DMSO (armazenada -20 0C em alíquotas de 10 μΙ_). Uma carga de DMSO 10 mM de RU486 é usada como um antagonista de PR puro padrão. Os compostos sob investigação são adicionados ao meio de ensaio, ou uma mistura de 0,05 % ácido plurônico em PBS, ± 10 nM P4 para fornecer uma concentração final de 20 μΜ (isto é, 10 μί da carga 10 mM a 5 μΙ_ de neui de ensaio ± 10 nM P4). As amostras são misturadas completamente e diluições seriais dos compostos de 10 μΜ a 0,1 nM em uma placa de 96 poços, são preparadas como se segue:

Os poços externos são deixados vazios. O meio de ensaio (225 μL) é adicionado na metade da placa (- P4), séries de 3 a 8, e a outra meta- de da placa, meio de ensaio + 10 nM P4. A série 2, 250 μL da concentração máxima do composto (20 μΜ ± 10 nM P4) são adicionado. 25 μL da carga de 20 mM da série 2 são removidos e adicionados aos 225 μL de meio de ensaio ± 10 nM P4 na série 3 e completamente misturados. Este processo é repetido ao longo da placa para a série 7 para obter diluições seriais. O con- trole de veículo é ajustado para conter 0,1 % DMSO (isto é, 20 μL a 10 mL de meio de ensaio ± 10 nM P4 para fornecer uma concentração de 0,2 % DMSO, adicionar 250 μL à série 8).

100 μL de reagente das placas de diluição são transferidos para dentro dos poços correspondentes contendo células T47D

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em 100 μL de meio de ensaio, para fornecer uma concentração final de 10 μΜ a 0,1 nM de composto (5 nM formato antagonista P4). As células foram incubadas durante 20 hrs a 37°C/5 % CO2, depois o meio é removido, as células lavadas com PBS (200 μL) e submetidas a Iise mediante a colocação das células a -80°C durante 15 min e descongelamento em temperatura ambiente. O congelamento-descongelamento de Iise é repetido, depois PBS (50 μL) é adicionado a cada poço. Após 5 min, 30 μL de solução de substrato quimioluminescente CSPD (final 0,06125 mM, 1,25 mM solução de substrato χ 20 diluição com intensificador quimioluminescente, Great EscAPe SEAP Chemiluminescence Detection kit) são adicionados em cada poço e mistura- dos. As placas são incubadas durante 30 min em temperatura ambiente e a luminescência medida em um luminômetro (VICTOR1 Wallac).

O ensaio é executado em triplicata, no formato agonista (ne- nhum P4 exogenoso), o ajuste sigmoide dos resultados é expresso como indução da fosfatase alcalina (luminescência, unidades arbitrárias ou % com resposta de progesterona máxima como 100 %) pelos compostos de teste. Neste formato, o valor EC50 é definido como a concentração de medicamen- to requerido para produzir uma indução de 50 % de atividade AP comparada com 5 nM isoladamente. Os compostos com agonismo, ou agonismo parcial, isto é, uma indução de atividade AP que é sub-máxima àquela induzida por P4, são descartados desta maneira. No formato antagonista (5 nM P4), a curva que ajusta os resultados é expressa como inibição da fosfatase alcali- na pelos compostos de teste. Neste formato, o valor IC50 é definido como a concentração de medicamento requerida para produzir uma inibição de 50 % de atividade AP comparado com 5 nM isoladamente. Para os propósitos dos compostos aqui exemplificados, os valores IC50 são menores do que 5 μΜ. EM uma modalidade preferida, o valor IC50 é menor do que 500 nM. EM uma modalidade mais preferida, o IC50 é menor do que 50 nM.

2.0 Ensaio funcional in vitro com relação à atividade de glicocor- ticoide (GR)

Uma linhagem celular SW1353, estavelmente transfectada com um constructo GR de comprimento total e Iuciferase (Luc) repórter do vírus do tumor mamário de camundongo (MMTV), é usada para executar o ensaio funcional in vitro com relação à atividade glicocorticoide neste ensaio. Os materiais requeridos para desenvolver as células SW1353-MMTV-GR-Luc e executar o ensaio são indicados abaixo, ou delineados na Tabela 1.

As células SW1353-MMTV-GR-Luc, desenvolvidas em DMEM contendo 10 % FBS1 2 mM glutamax e G418 (0,5 mg/ml, Gibco catalisador ns 10131-027), são plaqueadas em 0,5 χ 104 células/poço (placas de fundo transparente de cultura de tecido pretas com 384m poços (Greiner cat n° 781091)) em 30 μL usando um micro Multidrop e são incubadas em 37 °C, 5 % CO2 durante a noite. O meio de cultura é substituído com meio de ensaio (30 μL; DMEM- vermelho de fenol contendo 1 mg/L de insulina, 2 g/L hidroli- sato de Iactalbumina e ascorbato (0,5 mg/L), adicionados exatamente antes do uso) durante pelo menos 4 hrs antes da dosagem. O ensaio é executado em dois formatos, um formato antagonista em que os compostos de teste são avaliados com relação à sua capacidade de bloquear o efeito de 20 nM dexametasona sobre a atividade de luciferase, e um formato de agonista. Uma placa de 384 separada é usada para avaliar os compostos em ambos os formatos.

Um robô Genesis é usado para diluir e estampar as respostas de dose de Vt. unidade Iog (11 pontos) (partindo em 1 μΜ final; 16 compos- tos/placa com 384 poços) de uma placa com 96 poços contendo concentra- ções de carga 4 mM de compostos a serem testados. Os compostos sob investigação são diluídos no meio de ensaio + 3,75 % DMSO, ou uma mistu- ra de 0,05 % ácido plurônico em PBS. Um controle positivo de dexametaso- na e RU-486 (1 μΜ final) é preparado a partir das cargas concentradas. Um MATRIX Platemate é usado para transferir 10 μΙ_ de compostos diluídos para as placas e 10 μί de meio ou padrão, de modo que o volume final do ensaio é 50 μΙ. As células e compostos são incubados em 37 0C, 5 % CO2 durante a noite. O reagente Steady-Glo LuciLite (Promega cat ns E2520) é depois re- constituído e 30 μί adicionados per poço, deixados no escuro durante 5 mins e depois a placa é interpretada em um contador de luminescência Wal- lac. Todos os pontos de dados são medidos em duplicata.

No formato agonista, o ajuste sigmoide dos resultados, expresso como indução de luciferase (% de resposta de dexametasona máxima) pelos compostos de teste, é obtido e o valor EC5O é determinado. No formato an- tagonista, os resultados são expressos como inibição de luciferase pelos compostos de teste e um valor IC50 é determinado.

3.0 Avaliação in vivo com relação ao antagonista do receptor de progesterona usando o ensaio de McPhaiI

A avaliação quantitativa clássica da atividade progestogênica é o ensaio de McPhaiI1 executado no coelho imaturo (McPhail, 1934).

Todos os compostos de acordo com a fórmula (I) podem ser preparados pelas vias convencionais tais como os procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados abaixo, ou pelos métodos específicos descritos na seção de Exemplos, ou pelos métodos similares a estes. A pre- sente invenção também abrange qualquer um ou mais destes processos para a preparação dos compostos de fórmula (I), além de qualquer novo in- termediário aqui usado.

Nos seguintes métodos gerais, de R1 a R81 X, Y e a são como anteriormente definidos para um composto de fórmula (I) a não ser que de outra maneira mencionado.

No Esquema 1 abaixo, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pela oxidação de um composto de fórmula (II). A oxidação pros- segue através do sulfóxido (Ia) (a = 1) através da sulfona (Ib) (a = 2):

<formula>formula see original document page 44</formula>

Esquema 1

Muitos oxidantes adequados e condições de oxidação são dis- poníveis na literatura científica para converter sulfetos em sulfóxidos e sulfo- nas. Em particular, um método preferido é a reação com Oxone® em uma mistura de solvente tal como metanol e água, em temperaturas a partir da ambiente até a de refluxo.

No Esquema 2 abaixo, os sulfetos de fórmula (II) podem ser preparados pela alquilação de pirazóis, de fórmula (III)1 com compostos de fórmula (IV) (onde L1 é um grupo de partida, tal como cloro), e uma base a - dequada, tal como terc-butóxido de potássio, em um solvente adequado, tal como dimetoxietano, em temperaturea a partir da ambiente até a de refluxo.

<formula>formula see original document page 45</formula>

Esquema 2

Alternativamente, os sulfetos de fórmula (II) podem ser prepara- dos a partir dos compostos de fórmula (VI), onde L2 é um grupo de partida tal como cloro, mediante a reação com um sal de tiolato de fórmula R2SM+, onde M+ é um cátion tal como Na+, K+ ou Cu+, em um solvente adequado, tal como 1,4-dioxano, dimetilformamida ou tetraidrofurano. Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados pela ativação da hidroxila dos compostos de fórmula (V), para formar um grupo de partida L2. Preferivelmente, quando L2 for cloro este pode ser obtido com cloreto de tionila em diclorometano. Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados pela reação dos compos- tos de fórmula (III) com uma fonte de formaldeído, tal como formaldeído a- quoso. Quando R1 φ R3 nos compostos de fórmula (III) então os compostos resultantes de fórmula (II), (V) e (VI) podem existir como regioisômeros op- cionalmente separáveis com R1 e R3 transposto. No Esquema 3 abaixo, os compostos de fórmula (III), quando Y for O, podem ser preparados pela condensação de um composto de fórmula (VII) com hidrazina ou um sal ou hidrato desta, opcionalmente na presença de um ácido ou uma base. A base é preferivelmente uma base de amina terciária, tal como trietilamina. O ácido é preferivelmente ácido acético. Em um procedimento típico, uma solução do composto de fórmula (VII) em um solvente adequado, tal como etanol, é tratada com hidrazina, ou o seu sal ou hidrato, e, se usado, o ácido ou base apropriada, em uma temperatura a par- tir da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. Em um procedimento preferido, a mistura de reação em etanol e ácido acético é a- quecida sob refluxo.

<formula>formula see original document page 46</formula>

Esquema 3

Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados pela rea- ção dos compostos de fórmula (VIII) com compostos de fórmula (X) e uma base adequada, tal como carbonato de césio, em um solvente tal como ace- tona. Os compostos de fórmula (VIII) são ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula (IX) com um reagente de cloração. Em um procedimento típico, uma solução esfriada do composto de fórmula (IV), em um solvente adequado, tal como acetonitrila, é tratada primeiro com brometo de tetrabutilamônio e clorotrimetilsilano, e de- pois dimetilsulfóxido seco.

Os equivalentes funcionais dos compostos de fórmula (VII) tam- bém podem ser usados nesta reação. Estes incluem compostos de fórmula (XI) ou (XII) abaixo, em que L3 é um grupo de partida adequado; preferivel- mente -N(C1-C6 alquil)2, mais preferivelmente -N(CH3)2. <formula>formula see original document page 47</formula>

Desta maneira, um composto de fórmula (III) pode ser preparado pela condensação de um composto de fórmula (XI) ou (XII), com hidrazina, ou um sal ou hidrato desta, opcionalmente na presença de um ácido ou uma base (a base preferivelmente sendo uma base de amina terciária, tal como trie- tilamina, e o ácido preferivelmente sendo ácido acético). Em um procedimento típico, uma solução do composto de fórmula (XI) ou (XII), em um solvente ade- quado (tal como etanol) é tratado com hidrazina, ou o seu sal ou hidrato, e, se usado, o ácido ou base apropriada, em uma temperatura a partir da temperatu- ra ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. Em um procedimento preferido, a mistura d ereação é aquecida sob refluxo. Os compostos de fórmula (XI) ou (XII), são particularmente adequados para a síntese dos compostos de fórmula (I), em que R1, ou R3, respectivamente, representa H.

Os compostos de fórmula (XI) em que R1 é H, e compostos de fórmula (XII) em que R3 é H, e L3 é dimetilamino, podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula (XIII), abaixo, com dimetilformamida dimeti- lacetal em uma temperatura elevada, preferivelmente ao redor de 100°C.

<formula>formula see original document page 47</formula>

Os compostos de fórmula (XIII) são ou comercialment disponí- veis ou podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula (XIV), com um fenol de fórmula (X):

<formula>formula see original document page 47</formula>

Em um procedimento típico, uma solução do composto de fór- mula (XIV), em um solvente adequado, tal como acetona, é tratada com uma base adequada, tal como carbonato de césio, e o composto de fórmula (X). Em um procedimento preferido, a mistura de reação é aquecida, por exem- plo, sob refluxo. Opcionalmente, um catalisador nucleofílico, tal como iodeto de sódio ou iodeto de tetrabutilamônio, pode ser adicionado.

No Esquema 4 abaixo, os compostos de fórmula (III), em que Y representa CH2, podem ser preparados em um método similar àquele descri- to no Esquema 3, mediante a condensação de um composto de fórmula (XV) com hidrazina. Os compostos de fórmula (XV) podem ser preparados pela alquilação de compostos de fórmula (IX) com compostos de fórmula (XVI), onde L4 é um grupo de partida tal como cloro, bromo ou iodo, com uma base adequada tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, em um solvente adequado tal como tetraidrofurano ou 2-butanona em temperaturas da ambiente até a de refluxo.

<formula>formula see original document page 48</formula>

Esquema 4

Será observado por aqueles versados na técnica que, em muitos casos, os compostos da fórmula (I) podem ser convertidos em outros com- postos da fórmula (I) pelas transformações do grupo funcional.

Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção, é forneci- do um processo para a preparação de compostos de Fórmula (I) em que a = 1, que compreende a oxidação de um composto de fórmula (II):

<formula>formula see original document page 48</formula>

em que R1-R8, X e Y são como definidos acima.

Além disso, é fornecido um processo para a preparação de compostos de Fórmula (I) em que a = 2, que compreende a oxidação de um composto de fórmula (II):

<formula>formula see original document page 49</formula>

em que R1-R8, X e Y são como definidos acima.

Além disso, é fornecido um processo para a preparação de compostos de Fórmula (I) em que a = 2, que compreende a oxidação de um composto de fórmula (Ia):

<formula>formula see original document page 49</formula>

em que R1-R8, X e Y são como definidos acima.

Da mesma forma dentro do escopo da invenção estão os com- postos intermediários de fórmula (II)1 como mais acima definido, todos sais, solvatos e complexos destes e todos solvatos e complexos de sais destes como definido mais acima para os compostos de fórmula (I). A invenção in- clui todos os polimorfos das espécies anteriormente mencionadas e hábitos de cristal destes.

Quando se prepara os compostos de fórmula (I) de acordo com o invenção, é aberto a uma pessoa versada na técnica para rotineiramente selecionar a forma de composto de fórmula (II), que forneça a melhor combi- nação dos aspectos para este propósito. Tais aspectos incluem o ponto de fusão, solubilidade, processabilidade e rendimento da forma intermediária e a facilidade resultante com a qual o produto pode ser purificado no isolamento.

Os compostos da invenção podem ter a vantagem que eles são mais potentes, possuem uma duração mais longa de ação, possuem uma faixa mais ampla de atividade, são mais estáveis, possuem menos efeitos colaterais ou são mais seletivos, ou possuem propriedades mais úteis do que os compostos da técnica anterior. Assim a invenção fornece:

(i) um composto de fórmula (I) ou um derivado farmaceutica- mente aceitável deste;

(ii) um processo para a preparação de um composto de fórmu- la (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste;

(iii) uma formulação farmacêutica incluindo um composto de fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste, juntamente com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável;

(iv) um composto de fórmula (I) ou um derivado farmaceutica- mente aceitável ou composição deste, para uso como um medicamento;

(ν) o uso de um composto de fórmula (I) ou de um derivado farmaceuticamente aceitável ou composição deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de endometriose, fibroides uterinos (leiomi- omata), menorragia, adenomiose, dismenorreia primária e secundária (inclu- indo os sintomas de dispareunia, disquezia e dor pélvica crônica), e síndro- me da dor pélvica crônica;

(vi) uso como em (v) onde a doenças ou distúrbios é endome- triose e/ou fibroides uterinos (leiomiomata);

(vii) um método de tratamento de um mamífero para tratar endo- metriose, fibroides uterinos (leiomiomata), menorragia, adenomiose, dismenor- reia primária e secundária (incluindo os sintomas de dispareunia, disquezia e dor pélvica crônica), e síndrome da dor pélvica crônica incluindo o tratamento de dito mamífero com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou com um derivado ou composição farmaceuticamente aceitável deste;

(viii) um método como em (vii) onde a doença ou distúrbio é en- dometriose e/ou fibroides uterinos (leiomiomata);

(ix) intermediários das fórmulas (II);

As preparações e exemplos que seguem ilustram a preparação dos compostos de fórmula (I).

Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) 1H foram em todos os casos consistentes com as estruturas propostas. As mudanças químicas características (δ) são fornecidas em partes-per-milhão a jusante a partir de tetrametilsilano usando abreviações convencionais para a designa- ção de picos principais: por exemplo, s, singleto; d, dobleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, amplo.

As seguintes abreviações foram utilizadas do começo ao fim: HRMS espectrometria de massa de alta resolução; LRMS espectrometria de massa de baixa resolução; hplc cromatografia líquida de alto desempenho;

nOe efeito Overhauser nuclear;

m.p ponto de fusão;

CDCb deuteroclorofórmio;

D6-DMSO deuterodimetilsulfóxido;

CD3OD deuterometanol

As Preparações e Exemplos que se seguem ilustram a invenção, mas não a limitam de qualquer maneira. Todos os materiais de partida são comercialmente disponíveis ou descritos na literatura. Todas as temperatu- ras estão em°C. A cromatografia de coluna instantânea foi realizada usando Merck sílica-gel 60 (9385). A cromatografia de camada fina (TLC) foi realiza- da em placas de Merck sílica-gel 60 (5729). "Rf" representa a distância per- corrida por um composto dividida pela distância percorrida pela frente do solvente em uma placa TLC. Os pontos de fusão foram determinados usan- do um mecanismo Gallenkamp MPD350 e não são corrigidos. A RMN foi realizada usando um espectrômetro de RMN Varian-Unity Inova 400 MHz ou um espectrômetro de RMN Varian Mercury 400 MHz. A espectroscopia de massa foi realizada usando um espectrômetro de massa por eletropulveriza- ção quádruplo único Finnigan Navigator ou um espectrômetro de massa Fin- nigan aQa APCI.

Aonde for mencionado que os compostos foram preparados da maneira descrita para uma Preparação ou Exemplo mais no princípio, a pes- soa versada observará que os tempos de reação, números de equivalentes de reagentes e temperaturas de reação podem ser modificados para cada reação específica, e que pode todavia ser necessário ou desejável empregar diferentes condições de preparação ou purificação. Preparação 1: 1,3-Diciclopropil-propano-1,3-diona

<formula>formula see original document page 52</formula>

Metilciclopropanocarboxilato (20,2 ml, 286,3 mmols) foi adicio- nado à uma solução agitada de 1-ciclopropiletanona (9 ml, 152,4 mmols) em dimetilsulfóxido (25 ml). Pó de metóxido de sódio (10,8 g, 200 mmols) foi adicionado, e a reação foi agitada em 55°C durante 8 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com tolueno, neutralizada com 6M ácido clorídri- co, e depois extraída com tolueno. Os extratos combinados foram lavados com carbonato de sódio, secados por sulfato de magnésio e evaporados in vácuo para fornecer o composto do título (14,9 g, 78 %) como uma mistura 2:1 de formas de enohcetona.

1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ = 0,79 - 0,87 (m, 4H), 0,98 -1,01 (m, 4H), 1,46 - 1,51 (m, 2H - enol), 1,93 - 1,97 (m, 2H - ceto), 3,70 (s, 2H - ceto), 5,65 (s, 1H - enol); LRMS : APCI+ : m/z 153 [MH+]; APCI" m/z 151 [M - H]-

Preparação 2: ácido 3-oxobutanóico

<formula>formula see original document page 52</formula>

Hidróxido de sódio (37,9 g, 947 mmols) foi dissolvido em água (770 ml) e adicionado à uma solução de éster metílico de ácido 3-oxo- butanóico (100 g, 861 mmols), em temperatura ambiente, durante 20 minu- tos. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas, após cujo tempo foi extinta com sulfato de amônio (700 g) e acidificada lentamente com uma so- lução de ácido clorídrico concentrado (21,5 ml) em água (250 ml), com esfri- amento de gelo. A mistura de reação foi depois extraída com éter dietílico (6 χ 200 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secados por sulfato de magnésio, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (58,2 g, 60 %) como um óleo amarelo claro, que era uma mistura de tautômeros ceto:enol.

1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,00 (s, 3H - enol), 2,30 (s, 3H - ceto), 3,51 (s, 2H - ceto), 5,02 (s, 1H - enol). Preparação 3: 1-Ciclopropil-1,3-butanodiona

<formula>formula see original document page 53</formula>

Expressões de magnésio (3,04 g, 125 mmols), colocadas em suspensão em metanol (145 ml), foram aquecidas em refluxo sob nitrogênio durante 1 hora, depois esfriadas para a temperatura ambiente e o ácido β- ceto da Preparação 2 (25,5 g, 250 mmols) dissolvido em metanol (25 ml) foi adicionado por gotejamento, com esfriamento de gelo. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora, em temperatura ambiente, e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o sal de magnésio do ácido. Enquanto isso, ácido ciclopropano-carboxílico (9,91 ml, 125 mmols) foi dissolvi- do em dimetilformamida (200 ml). Carbonildiimidazol (22,4 g, 138 mmols) foi depois adicionado em partes, sob nitrogênio, a 0°C. Esta mistura de reação foi agitada durante 1,5 hora, e depois o sal de magnésio do acima foi adicio- nado como uma solução em N,N-dimetilformamida (100 ml) em 0°C. A mis- tura de reação foi deixada se agitar em temperatura ambiente durante 92 horas, e depois foi despejada em 2M ácido clorídrico aquoso (85 ml), segui- do pela diluição com água (170 ml). A mistura foi extraída com éter dietílico (6 χ 200 ml), e os extratos orgânicos combinados foram depois lavados com salmoura (3 χ 200ml), secados por sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O óleo laranja residual foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo com pentano:éter dietílico (100:0 depois 90:10 depois 80:20, em volume) para fornecer o composto do título (7,39 g, 24 %) como um óleo amarelo.

1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,83 - 0,95 (m, 2H), 1,06 - 1,10 (m, 2H), 1,54 -1,63 (m, 1H), 2,00 (s, 3H); LRMS (eletropulverização): m/z 149 [MNa+].

Preparação 4: 2-Cloro-1,3-diciclopropil-1,3-propanodiona

<formula>formula see original document page 53</formula>

Clorotrimetilsilano (36 ml, 296 mmols) foi adicionado por goteja- mento à uma solução agitada de brometo de tetrabutilamônio (1,54 g, 5 mmols) em acetonitrila seca (100 ml) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A solu- ção resultante foi esfriada em gelo, e a dicetona da Preparação 1 (15 g, 98,7 mmols), como uma solução em acetonitrila (30 ml), foi adicionada por gote- jamento, seguido por dimetilsulfóxido seco (20 ml, 296 mmols). A reação foi deixada se aquecer lentamente para a temperatura ambiente, e agitada du- rante 18 horas. A mistura foi diluída com água, agitada durante 10 minutos e depois extraída com éter dietílico (50 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída novamente com éter dietílico. As camadas or- gânicas foram combinadas, secadas por sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cro- matografia de coluna em sílica-gel eluindo com pentano:éter dietílico (20:1, em volume) para fornecer o composto do título como uma 2:7 mistura de tautômeros ceto:enol (12,1 g, 66 %).

1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,01 - 1,07 (m, 4H), 1,16 - 1,21 (m, 4H), 2,23 - 2,28 (m, 2H - ceto), 2,39-2,44 (m, 2H - enol), 5,07 (s, 1H - ceto); LRMS: APCI+ : m/z 187 [MH+]; APCI" m/z 185 [M - H]"

Preparações de 5 a 8

Os compostos das seguintes preparações tendo a fórmula geral:

<formula>formula see original document page 54</formula>

foram preparados por um método similar àquele da Preparação 4, usando o dicetona apropriada como material de partida.

<table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table>

Preparação 9: 4-(3,5-Diciclopropil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 55</formula>

Etapa 1: Uma mistura de clorodicetona da Preparação 4 (48,2 g, 258 mmols), 4-cianofenol (37 g, 310 mmols), carbonato de césio (101 g, 310 mmols) e acetona (1200 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. O sol- vente foi depois evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido en- tre éter dietílico (1000 ml) e água (300 ml). As camdas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (2 χ 500 ml). A camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzi- da. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com pentano:diclorometano em uma relação de 1:1 até que o produ- to comece a eluir, e depois em uma relação de 1:2 para completar a eluição. O solvente foi evaporado para fornecer o intermediário 4-(1-ciclopropano- carbonil-2-ciclopropil-2-oxo-etóxi)-benzonitrila como um sólido (44,1 g). [NB - Este intermediário pode ser opcionalmente purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com misturas de acetato de etila.pentano ou tomado da Etapa 2 como dicetona bruta]

Etapa 2: O 4-(1-ciclopropanocarbonil-2-ciclopropil-2-oxo-etóxi)- benzonitrila (44 g, 162 mmols) foi dissolvido em ácido acético (500 ml). Uma solução de hidrato de hidrazina (8,7 ml, 179 mmols) em etanol (50 ml) foi depois adicionada em temperatura ambiente e a mistura de reação foi aque- cida para 90°C durante aproximadamente 3 horas. Os solventes foram de- pois evaporados sob pressão reduzida e os resíduos foram divididos entre éter dietílico (600 ml) e hidróxido de amônio aquoso diluído (25 ml de hidró- xido de amônio concentrado em 500 ml água), e as camadas foram separa- das. A camada aquosa foi ainda extraída com éter dietílico (3 χ 200 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 50 ml), seca- das por sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido foi transformado em pasta fluida em éter diisopropílico (50 ml), fil- trado e enxaguado com éter diisopropílico (2 χ 30 ml) e pentano (2 χ 100 ml) para fornecer o composto do título (39,5 g, 58 %) como um sólido incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,76 - 0,81 (m, 8H), 1,59 - 1,65 (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,60 (d, 2H); LRMS: APCI+: m/z 266 [MH+]; APCr: m/z 264 [M - H]".

Preparações: de 10 a 24

<formula>formula see original document page 56</formula>

Os compostos da fórmula geral fornecidos acima foram prepara- dos mediante o uso de um método similar à Preparação 9 usando a clorodi- cetona da Preparação 4, e o fenol apropriado (AriOH disponível comercial- mente, ou das Preparações 42 ou 45) como os materiais de partida.

<table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table>

Preparações: de 25 a 26

<formula>formula see original document page 58</formula>

Os compostos da fórmula geral fornecidos acima foram prepara- dos por um método similar à Preparação 9 usando a clorodicetona da Prepa- ração 5, e o fenol apropriado (Ar1OH disponível comercialmente, ou das Preparações 42).como os materiais de partida

<table>table see original document page 59</column></row><table>

Preparação 27

<formula>formula see original document page 59</formula>

Os compostos da fórmula geral fornecidos acima foram prepara- dos por um método similar à Preparação 9 usando 3-cloro-2,4-pentanodiona comercial e o fenol apropriado (AriOH) como os materiais de partida.

<table>table see original document page 59</column></row><table>

Preparações: de 28 a 29

<formula>formula see original document page 59</formula>

Os compostos da fórmula geral fornecidos acima foram prepara- dos por um método similar à Preparação 9 usando a clorodicetona da Prepa- ração 6, e o fenol apropriado (AnOH) como os materiais de partida.

<table>table see original document page 60</column></row><table>

Preparações: de 30 a 31

<formula>formula see original document page 60</formula>

Os compostos da fórmula geral fornecidos acima foram prepara- dos por um método similar àquele descrito para a Preparação 9 usando 4- cianofenol e as clorodicetonas apropriadas descritas nas Preparações 7 & 8 como os materiais de partida.

<table>table see original document page 60</column></row><table> Preparação 32: 4-(3-Oxo-2-propionilpentil)benzonitrila

Hidreto de sódio (60 % dispersão em óleo, 3,43 g, 86 mmols) foi adicionado à uma solução de 3,5-heptanodiona (10 g, 78 mmols), em 2-buta- nona (200 ml), sob nitrogênio. Um exotérmico leve foi observado durante a evolução de gás. Iodeto de sódio (11,7 g, 78 mmols) foi depois adicionado, seguido por brometo de 4-cianobenzila (15,29 g, 78 mmols) em 2-butanona (20 ml) e um precipitado foi formado. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 16 horas. Foi depois filtrada para remover o precipitado e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em diclorometano (100 ml) e brometo de sódio sólico foi removido por filtração. O filtrado de diclorometano foi depois lavado com água (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi coletada, secada por sulfato de magnésio e concentra- da sob pressão reduzida para fornecer um sólido laranja. Este foi transfor- mado em pasta fluida em éter dietílico e extraído por filtração para fornecer o composto do título (11,01 g, 58 %) como um sólido amarelo pálido.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,98 (t, 6H), 2,29 - 2,35 (m, 2H), 2,42 - 2,52 (m, 2H), 3,19 (d, 2H), 3,97 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,56 (d, 2H); LRMS: APCI": m/z 242 [M - H].

Preparação 33: 4-[(3,5-Dietil-1 H-pirazol-4-il)metil]benzonitrila

O composto do título (4,9 g, 45 %) foi preparado por um método similar àquele da Etapa 2 da Preparação 9 usando a dicetona da Preparação 32 e hidrazina como os materiais de partida.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,16 (t, 6H), 2,51 (q, 4H), 3,82 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,55 (d, 2H); LRMS : APCI+: m/z 240 [MH+]. Preparação 34: 4-(2-Ciclopropil-2-oxoetóxi)-2,6-dimetilbenzonitrila

<formula>formula see original document page 62</formula>

Bromo (12,84 ml, 250 mmols) foi adicionado por gotejamento, durante 10 minutos, à um solução esfriada com gelo de ciclopropilmetilceto- na (21 g, 250 mmols), em metanol (150 ml), sob nitrogênio. A reação foi dei- xada presseguir com a temperatura interna sendo mantida sob 10°C, até que a descoloração tenha sido observada. A mistura de reação foi depois agitada em temperatura ambiente durante mais 30 minutos. Água (75 ml) foi adicio- nada e a mistura de reação foi agitada durante mais 15 minutos. A mistura foi diluída com água (225 ml) e extraída 4 vezes com éter dietílico (4 χ 250 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa a 10 % de bicarbonato de sódio (250 ml), seguido por água (250 ml), seguido por salmoura (250 ml), depois secadas por sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-bromo-1- ciclopropiletanona.

Carbonato de césio (30,7 g, 111,16 mmols) foi adicionado à uma solução de 4-hidróxi-2,6-dimetilbenzonitrila (15,27 g, 101,89 mmols), em acetona (377 ml). Depois 2-bromo-1-ciclopropiletanona (15,1 g, 62,6 mmols), em acetona (100 ml), foi adicionada por gotejamento, durante 5 minutos, à suspensão e a mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. A mistura de reação foi depois concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (300 ml) e diclorometano (300 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (250 ml), secada por sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por croma- tografia instantânea em sílica-gel eluindo com diclorometano:pentano (50:50 a 80:20, em volume) para fornecer o composto do título (13,5 g, 64 %) como um sólido.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : δ = 0,97 - 1,01 (m, 2H), 1,12 - 1,15 (m, 2H), 2,19 (m, 1 Η), 2,47 (s, 6Η), 4,71 (s, 2Η), 6,61 (s, 2H); LRMS : APCI+ : 230 [ΜΗ+]

Preparação 35: 4-{[(Ε/Ζ)-1 -(Ciclopropilcarbonil)-2-(dimetilamino)vinil] óxi}- 2,6-dimetilbenzonitrila

<formula>formula see original document page 63</formula>

A benzonitrila da Preparação 34 (11,8 g, 51,46 mmols) e N1N- dimetilformamida dimetil acetal (13,7 ml, 102,93 mmols) foram aquecidas em 105°C durante 12 horas. A mistura de reação foi depois concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo com diclorometano:pentano (50:50 depois 80:20 depois 100:0, em volume) para fornecer o composto do título (11,19 g, 76 %) como um sólido branco.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : δ = 0,63 (brs, 2H), 0,91 (brs, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,44 (s, 6H), 2,96 (s, 6H), 6,69 (s, 2H); LRMS : APCI+ : 285 [MH+]. Preparação 36: 4-[(3-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)óxi]-2,6-dimetilbenzonitrila

<formula>formula see original document page 63</formula>

A benzonitrila da Preparação 35 (11,19 g, 39,3 mmols) foi dis- solvida em ácido acético (62 ml). Hidrato de hidrazina (2,11 ml, 43,6 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão re- duzida, e o resíduo foi dividido entre água (150 ml) e éter dietílico (200 ml). A camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (9,71 g, 98 %) co- mo um sólido.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,82 - 0,88 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 6,70 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 10,5 (brs, 1H); LRMS : APCI+ : m/z 254 [MH+]; APCr : m/z 252 [Μ - H]".

Preparação 37: 4-[(3-Ciclopropil-1 -tetrahidro-2H-piran-2-il-1 H-pirazol-4-il)óxi]- 2,6-dimetilbenzonitrila

<formula>formula see original document page 64</formula>

Ácido p-tolueno sulfônico (20 mg, 0,12 mmol) foi adicionado a uma solução da benzonitrila da Preparação 36 (1 g, 3,94 mmols) em tetrai- drofurano (30 ml). 3,4-Diidro-2H-pirano (664 mg, 7,9 mmols) foi depois adi- cionado por gotejamento em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente, sob nitrogênio, durante 15 horas. Foi de- pois evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (100 ml) e bicarbonato de sódio aquoso (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada por sulfato de sódio, filtrada e con- centrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,33 g, 100 %).

1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) : δ = 0,74 - 0,79 (m, 2H), 0,83 - 0,87 (m, 2H), 1,54 - 1,76 (m, 5H), 1,85 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 3,51 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), contaminado com um pouco de 3,4- diidro-2H-pirano; LRMS : APCI+ : m/z 338 [MH+] e m/z 254 [M - TP]. Preparações 38 e 39: 4-[(5-Cloro-3-ciclopropil-1 -tetraidro-2H-piran-2-il-1 H- pirazol-4-il)óxi]-2,6-dimetilbenzonitrila & 4-[(5-cloro-3-ciclopropil-1 H-pirazol-4- il) óxi]-2,6-dimetilbenzonitrila

<table>table see original document page 64</column></row><table>

N-Clorossuccinimida (764 mg, 5,71 mmols) foi adicionada à uma solução do pirazol da Preparação 37 (1,33 g, 3,9 mmols) em N,N-dimetilfor- mamida (30 ml). A mistura de reação foi depois aquecida em 50°C durante 15 horas. Foi depois evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividi- do entre diclorometano (50 ml) e água (50 ml). As camadas orgânicas foram secadas por sulfato de sódio, filtradas, e depois concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo com acetato de etila:pentano (gradiente de 2:98 a 30:70, em volume) para fornecer o composto da Preparação 38 (388 mg, 18 %) eluído antes de tudo.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ= 0,65 (m, 1H), 0,84 - 0,92 (m, 3H), 1,60 - 1,63 (m, 2H), 1,68 - 1,73 (m, 3H), 1,94 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,48 (s, 7H), 3,67 (t, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,62 (s, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 288 [(M-TP)H+].

Outra eluição forneceu o composto da Preparação 39 (325 mg, 20 %).

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,80 - 0,82 (m, 2H), 0,86 - 0,94 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 2,49 (s, 6H), 6,65 (s, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 288 [MH+] ; APCr : m/z 286 [M - H].

Preparação 40: 4-(3,5-Diciclopropil-1-hidroximetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 65</formula>

Uma mistura do pirazol da Preparação 9 (2,9 g, 10,9 mmols) e formaldeído aquoso (37 % em peso de solução em água, 40 ml) foi aquecida para 60°C durante 4 horas. A mistura foi esfriada e dividida entre acetato de etila (100 ml) e cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio a- quoso saturado (3 χ 30 ml) e depois salmoura (30 ml), secada por sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o compos- to bruto do título como um semi-sólido (4,6 g, >100 % devido às impurezas).

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,78 - 0,82 (m, 8H), 1,6 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 296 [MH+].

Preparação 41: 4-(1-Clorometil-3,5-diciclopropil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 66</formula>

Cloreto de tionila (1,14ml, 15,2 mmols) foi adicionado à uma so- lução do hidroximetil pirazol bruto da Preparação 40 (aproximadamente 10,9 mmols bruto) em diclorometano (50 ml). A mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 24 horas e depois uma outra porção de cloreto de tionila (1,14ml, 15,2 mmols) foi adicionada e a agitação continuou durante um adi- cional de 90 minutos. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e sub- metida a azeótropo com tolueno (5 χ 30 ml) para fornecer o composto bruto do título como um sólido (3,8 g).

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,78 - 0,82 (m, 8H), 1,55 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 5,9 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H).

Preparação 42: 4-Hidróxi-2-metil benzonitrila

<formula>formula see original document page 66</formula>

Tricloreto de boro (1M em diclorometano, 747 ml, 747 mmols) foi adicionado por gotejamento, em -78°C, à uma suspensão de 4-metóxi-2- metil-benzonitrila comercialmente disponível (44 g, 298 mmols) e iodeto de tetrabutilamônio (121 g, 327 mmols) em diclorometano (750 ml), sob nitrogê- nio, durante 40 minutos. Assim que a adição estava completa, a solução amarela foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 16 ho- ras em temperatura ambiente. A mistura de reação foi depois extinta median- te a adição por gotejamento de água mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C. A mistura foi filtrada através de Arbocel® e as camadas foram separadas. As camadas aquosas foram extraídas novamente com diclorometano (250 ml).

As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução de tios- sulfato de sódio (150 ml), secadas por sulfato de magnésio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida para fornecer óleo amarelo espesso. A trituração do óleo em diclorometano, seguido por filtração, forneceu uma primeira co- lheita do composto do título (10,8 g, 27 %) como um sólido branco. O filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel, eluin- do com pentano:acetato de etila (70:30, por volume) para fornecer mais do composto do título como um sólido branco (14,4 g, 36 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,46 (s, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,45 (d, 1H); LRMS : APCr : m/z 132 [M - H]".

Preparação 43: Éster de 5-metóxi-quinolin-8-ila de ácido trifluorometanossul- fônico

<formula>formula see original document page 67</formula>

Anidrido trifluorometanossulfônico (12 ml, 77,0 mmols) foi adi- cionado lentamente, durante aproximadamente 5 minutos, à uma solução agitada de 5-metóxi-quinolin-8-ol (Synth. Commun. 1997, 27(20), 3573-3579) (1,5 g, 8,6 mmols) e piridina (5,5 ml, 68,5 mmols) em diclorometano (34 ml) a 0°C, sob nitrogênio. A mistura resultante foi deixada se aquecer para a tem- peratura ambiente e agitada durante mais 16 horas. A mistura foi depois di- vidida entre diclorometano (100 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 ml). O extrato orgânico foi ainda lavado com água (100 ml), se- cado por sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo bruto. Purificação por cromatografia instan- tânea em sílica-gel, eluindo com 5 % acetato de etila, 95 % pentano, forne- ceu o composto do título como um sólido amarelo pálido (2,62 g, 99 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 4,02 (s, 3 H) 6,79 (d, 1 H) 7,50 (m, 2 H) 8,58 (dd, 1 H) 9,03 (dd, 1 H); LRMS : APCI+: m/z 308 [MH+]. Preparação 44: 5-Metóxi-quinolina-8-carbonitrila

<formula>formula see original document page 67</formula> Cianureto de sódio (835 mg, 17,0 mmols), tetraquis(trifenilfos-

fina) paládio (492 mg, 0,42 mmol), iodeto de cobre (I) (162 mg, 0,85 mmol) e o produto da Preparação 43 (2,62 g, 8,52 mmols) foram misturados em um frasco de fundo redondo de 250 ml e esguichado com nitrogênio. Acetonitrila (43 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida em refluxo sob ni- trogênio durante 2 horas. A mistura foi depois diluída com acetato de etila (200 ml) e filtrada através de Arbocel®. O filtrado foi lavado com água (100 ml), secado por sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão re- duzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em síli- ca-gel eluindo com acetato de etila:pentano (gradiente de 10:90 a 30:70, em volume) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (1290 mg, 82 %).

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 4,08 (d, 3 H) 6,90 (d, 1 H) 7,51 (dd, 1 H) 8,06 (d, 1 H) 8,62 (dd, 1 H) 9,09 (dd, 1 H); LRMS : APCI+: m/z 185 [MH+].

Preparação 45: 5-Hidróxi-quinolina-8-carbonitrila

<formula>formula see original document page 68</formula>

À uma solução agitada da carbonitrila da Preparação 44 (750 mg, 4,1 mmols) em 1-metil pirrolidinona (20 ml), em temperatura ambiente, sob nitrogênio, foi adicionado tiofenolato de sódio (673 mg, 6,1 mmols) de uma vez. A mistura resultante foi aquecida para 200°C durante 14 horas. A mistura foi depois dividida entre éter dietílico (100 ml) e 1N NaOH aquoso (50 ml). A fase aquosa foi acidificada com 1N HCl (~50 ml) e extraída com éter dietílico (2 χ 50 ml), e o extrato orgânico foi secado por sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (210 mg, 30 %).

1H-RMN (400 MHz, d-6 acetona): δ = 7,15 (d, 1 H), 7,63 (m, 1H) 8,11 (dd, 1 H) 8,70 (d, 1 H) 9,07 (m, 1 H) 9,09 (dd, 1 H); LRMS : APCI+: m/z 171 [MH+].

Exemplo 1: 4-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)- benzonitrila <formula>formula see original document page 69</formula>

Etapa 1:

O pirazol da Preparação 9 (10 g, 37,7 mmols) foi dissolvido em dimetoxietano (200 ml). A esta solução foi adicionado terc-butóxido de po- tássio (4,65 g, 42 mmols) e depois o mistura foi aquecida para 60°C durante 30 mins. Clorometil-metilsulfeto (4 g, 42 mmols) foi adicionado e a tempera- tura de reação foi mantida em 60°C durante 2 horas. A análise de TLC indi- cou reação incompleta, desse modo outras porções de terc-butóxido de po- tássio (2 g, 18 mmols) e clorometil-metilsulfeto (2 g, 21 mmols) foram adicio- nadas. Após mais 90 minutos a reação foi esfriada e dividida entre éter dietí- lico (500 ml) e 2N hidróxido de sódio aquoso (200 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (100 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura (100 ml), se- cados por sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para fornecer um óleo amarelo do intermediário bruto (4-(3,5-Diciclopropil-1-metilsulfanilmetil-1H- pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila). [NB - Este intermediário pode ser opcionalmen- te purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com misturas de acetato de etila:pentano ou tomado da Etapa 2 como sulfeto bruto]

Etapa 2:

Oxone® (30 g, 49 mmols) foi adicionado à uma solução do inter- mediário da Etapa 1 em metanol (500 ml) e água (40 ml). A mistura de rea- ção foi agitada em 60°C durante 18 horas e uma outra porção de Oxone® (10 g, 16 mmols) foi adicionada. Após um adicional de 2 horas a 60°C a mis- tura foi dividida entre éter dietílico (800 ml) e 1N hidróxido de sódio aquoso (300 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter dietílico (2 χ 100 ml). Os extratos orgânicos foram combina- dos e lavados com salmoura (100 ml), secados por sulfato de magnésio, fil- trados e evaporados para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com acetato de etila:pentano (1:1) para fornecer o composto do título (7,4 g). Este sólido foi cristalizado a partir do etanol para fornecer o composto puro do título (5,4 g, 40 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,71 (m, 2H), 0,78 - 0,85 (m, 6H), 1,58 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,61 (d, 2H); LRMS : APCI+: m/z 358 [MH+]; mpt. 141,5 - 142,5°C.

Exemplos: de 2 a 16

<formula>formula see original document page 70</formula>

Os compostos da fórmula geral fornecidos acima foram prepara- dos mediante o uso de um método similar ao Exemplo 1 usando os pirazóis das Preparações de 10 a 24.

<table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table>

Exemplos: de 17 a 20

<formula>formula see original document page 72</formula>

Os compostos da fórmula geral fornecidos acima foram prepara- dos por um método similar ao Exemplo 1 usando os pirazóis das Prepara- ções de 25 a 26. Os regioisômeros foram separados usando cromatografia em sílica-gel com regioisômero 1 eluindo antes do regioisômero 2. <table>table see original document page 73</column></row><table> Exemplos: de 22 a 23

<formula>formula see original document page 74</formula>

Os compostos da fórmula geral fornecidos acima foram prepara- dos por um método similar ao Exemplo 1 usando os pirazóis das Prepara- ções de 28 a 29.

<table>table see original document page 74</column></row><table>

Exemplos: de 24 a 26

<formula>formula see original document page 74</formula>

Os compostos da fórmula geral fornecidos acima foram prepara- dos por um método similar ao Exemplo 1 usando os pirazóis das Prepara- ções de 30 a 31. Os regioisômeros 25 & 26 foram separados por cromato- grafia com 25 eluindo antes de 26.

<table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table>

Exemplos 27 e 28: 4-(3-Cloro-5-ciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1 H-pirazol- 4-ilóxi)-2,6-dimetil-benzonitrila & 4-(5-Cloro-3-ciclopropil-1 -metanossulfonil- metil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil-benzonitrila

<formula>formula see original document page 75</formula>

Os Exemplos 27 & 28 foram preparados por um método similar ao Exemplo 1 usando o pirazol da Preparação 39, mas os regioisômeros foram isolados como uma mistura de 40:60.

1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ = 0,78 - 0,80 (m, 2H, regioisômero principal A), 0,84 - 0,88 (m, 4H, regioisômero secundário B), 0,93 - 0,96 (m, 2H, A), 1,69 (m, 1H, A), 1,79 (m, 1H, B), 2,50 (s, 6H, A + B), 3,04 (s, 3H, B), 3,10 (s, 3H, A), 5,19 (s, 2H, B), 5,31 (s, 2H, A), 6,62 (s, 2H, A), 6,67 (s, 2H, B); LRMS : APCI+ : m/z 380 [MH+]. Exemplos: 29 e 30

<formula>formula see original document page 75</formula> Os compostos da fórmula geral fornecidos acima foram prepara- dos por um método similar ao Exemplo 1 usando o pirazol das Preparações 36. Os regioisômeros foram separados usando cromatografia em sílica-gel com o regioisômero 1 eluindo antes do regioisômero 2.

<table>table see original document page 76</column></row><table>

Exemplo 31: 4-({3,5-Dietil-1-[(metilsulfonil)metil]-1H-pirazol-4-il}metil) benzo- nitrila

<formula>formula see original document page 76</formula>

O composto do título (123 mg, 87 %) foi preparado por um mé- todo similar àquele do Exemplo 1 usando o Pirazol da Preparação 33. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ = 1,04 - 1,12 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,67 (q, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,56 (d, 2H); LRMS : APCI+: m/z 332 [MH+].

Exemplo 32: 4-(3,5-Diciclopropil-1 -trifluorometanossulfonilmetil-1 H-pirazol-4- ilóxi)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 76</formula> Etapa 1:

CuSCF3 (0,21 g, 1,28 mmol) foi adicionado à uma solução de o clorometil pirazol da Preparação 41 (0,2 g, 0,64 mmol) em dimetilformamida (10 ml) e agitado durante 3 dias em temperatura ambiente. A mistura foi dilu- ída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (2 χ 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ 30 ml), secados por sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com acetato de etila:pentano (10:90) para fornecer o intermediário de sulfeto (75 mg, 31 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,78 - 0,82 (m, 8H), 1,25 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H).LRMS : APCI+ :m/z 380 [MH+].

Etapa 2:

Oxone® (610 mg, 1 mmol) foi adicionado à uma solução do sulfe- to intermediário (75 mg) da Etapa 1 acima em metanol (10 ml) e água (2 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e uma outra porção de Oxone® (244 mg, 0,2 mmol) foi adicionada. Após um adicional de 24 horas, a mistura foi dividida entre éter dietílico (30 ml) e água (30 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter dietílico (2x10 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura (10 ml), secados por sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para fornecer um resíduo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de 5 a 10 % dicloro- metano em pentano para fornecer o composto do título (16 mg, 20 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,65 - 0,90 (m, 8H), 1,55 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,6 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 412 [MH+]. Exemplo 33: 4-(3,5-Diciclopropil-1 -etanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-ben- zonitrila

<formula>formula see original document page 77</formula> Etapa 1:

Etiltiolato de sódio (54 mg, 0,64 mmol) foi adicionado a uma so- lução do clorometil pirazol da Preparação 41 (0,2 g, 0,64 mmol) em 1,4-dio- xano (5 ml) e agitado durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (30 ml) e extraída com éter dietílico (2 χ 20 ml). Os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ 30 ml), secados por sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com acetato de etila:pentano (10:90) para fornecer o intermediário de sulfeto como um sólido (135 mg, 70%).

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,65 - 0,82 (m, 8H), 1,2 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 2,65 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H).LRMS : APCI+: m/z 340 [MH+].

Etapa 2:

Oxone® (732 mg, 12 mmols) foi adicionado à uma solução do sulfeto intermediário (135 mg) da Etapa 1 acima em metanol (10 ml) e água (2 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e dividida entre éter dietílico (30 ml) e água (30 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter dietílico (2 χ 10 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura (10 ml), secados por sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para forne- cer um resíduo sólido. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel eluindo com um gradiente de 5 a 10 % diclorometani em pentano para fornecer o composto do título como um sólido incolor (59 mg, 40 %). 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ = 0,7 - 0,9 (m, 8H), 1,4 (t, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H).LRMS : APCI+: m/z 372 [MH+].

Exemplos: 34 e 35

<formula>formula see original document page 78</formula> Os compostos da fórmula geral fornecidos acima foram prepara- dos por um método similar ao Exemplo 33 usando o alquiltiolato de sódio apropriado, seguido pela oxidação com Oxone®.

<table>table see original document page 79</column></row><table>

Exemplo 36: 4-(1 -Benzenossulfonilmetil-3,5-diciclopropil-1 H-pirazol-4-ilóxi)- benzonitrila

O composto do título (275 mg, 66 % de rendimento) foi prepara- do por um método similar àquele do Exemplo 1 usando o pirazol da Prepa- ração 9 (265 mg, 1 mmol) e sulfeto de clorometil fenila em vez de sulfeto de clorometil metila na Etapa 1, seguido pela oxidação usando Oxone®, por um método similar à Etapa 2.

1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ = 0,45 (m, 2H), 0,60 - 0,70 (m, 4H), 0,88 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,78 (m, 2H); RMS (eletropulverização) : m/z 420 [MH+]. (66 % de rendimento total)

Mediante o controle dos equivalentes de Oxone® na oxidação de sulfeto em sulfona é possível isolar o intermediário de sulfóxido. Isto é ilus- trado pelos seguintes Exemplos 37 & 38. Exemplo 37: 4-({3,5-Dietil-1 -[(metilsulfinil)metil]-1H-pirazol-4-il}óxi)-2,6-dime- tilbenzonitrila

<formula>formula see original document page 80</formula>

Oxone® (0,5 equivalente; 120 mg, 0,2 mmol)) foi adicionado a uma solução de uma porção do sulfeto formado após a Etapa 1 do Exemplo 23 (130 mg, 0,39 mmol) em metanol (10 ml) e água (2 ml). A mistura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, após cujo tempo foi evaporada in vácuo e o resíduo foi dividido entre água (10 ml) e dicloro- metano (15 ml). As camadas orgânicas foram secadas por sulfato de magnésio, filtradas e depois evaporadas. O produto bruto resultante foi purificado por cro- matografia instantânea em sílica-gel eluindo com acetato de etila:pentano (1:1, em volume) para fornecer o composto do título (100 mg, 73 %). 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ = 1,09 - 1,14 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,62 - 2,66 (m, 5H), 5,02 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,61 (s, 2H); LRMS : AP- Cl+ :m/z 346 [MH+]

Exemplo 38: 4-({3,5-Dimetil-1-[(metilsulfinil)metil]-1 H-pirazol-4-il}óxi)-2,6-dime- tilbenzonitrila

<formula>formula see original document page 80</formula>

O composto do título (145 mg, 63 %) foi preparado por um mé- todo similar àquele do Exemplo 37 usando um porção do sulfeto formado após a Etapa 1 do Exemplo 21 e oxona (0,5 equivalente) como os materiais de partida.

1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ = 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,47 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 4,98 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,60 (s, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 318 [MH+] Exemplo 39:

Os Exemplos de compostos específicos, testados na Triagem 1,0 como descrito acima com relação ao antagonismo de progesterona fun- cional, são ilustrados na tabela abaixo.

<table>table see original document page 81</column></row><table>

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): <formula>formula see original document page 82</formula> ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: R1 e R3 independentemente representam H, C1-6 alquila, C3-8 ci- cloalquila, ou halogênio; R2 representa C1-6 alquila, CF3 ou arila; a representa 1 ou 2; R4, R51 R7 e R8 independentemente representam H, C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, CN ou halogênio, ou R4 e R5, ou R7 e R8, juntamente com o anel ao qual eles são ligados formam uma arila ou sistema de anel fundido heterocíclico; X representa C ou N; Y representa CH2 ou O; e R6 representa H, CN ou halo, mas quando X representa N então R6 está ausente.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R1 representa Ci^alquila ou C3.8cicloalquila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que R2 representa C1-6 alquila.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 representa C1-6 alquila ou C3.8 cicloal- quila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 representa H.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R5 representa H, Ci^ alquila ou halogênio.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 juntos representam um anel de fenila ou piridinila fundido ao anel ao qual eles são ligados.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R6 representa CN.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R7 representa H, C1-6 alquila ou halogê- nio.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R8 representa H.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Y representa O.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: 4-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila; 4-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2-metil-benzo- nitrila; 4-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil- benzonitrila; 2-Cloro-4-(3,5-diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-benzo- nitrila; 4-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-2-fluoro-benzo- nitrila; 3-Cloro-4-(3,5-diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzo- nitrila; 4-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-3-fluoro-benzo- nitrila; 4-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-3-metóxi- benzonitrila; 4-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-naftaleno-1- carbonitrila; 5-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-quinolina-8- carbonitrila; -4-(3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-quinolina; -4-(4-Cloro-3-fluoro-fenóxi)-3,5-diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H- pirazol; -3,5-Diciclopropil-4-(3,4-difluoro-fenóxi)-1 -metanossulfonilmetil-1 H-pirazol; -3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-4-(3,4,5-trifluoro-fenóxi)-1H-pirazol; -3,5-Diciclopropil-4-(3,5-difluoro-fenóxi)-1 -metanossulfonilmetil-1 H-pirazol; -3,5-Diciclopropil-1-metanossulfonilmetil-4-(2,4,5-trifluoro-fenóxi)-1 H-pirazol; -4-(3-Ciclopropil-1-metanossulfonilmetil-5-metil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2-metil-ben- zonitrila; -4-(5-Ciclopropil-1-metanossulfonilmetil-3-metil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2-metil-ben- zonitrila; -4-(3-Ciclopropil-1-metanossulfonilmetil-5-metil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil- benzonitrila; -4-(5-Ciclopropil-1 -metanossulfonilmetil-3-metil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil- benzonitrila; -4-(1-Metanossulfonilmetil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil-benzoni- trila; -4-(3,5-Dietil-1-metanossulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila; -4-(3,5-Dietil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil-benzoni- trila; -4-(3,5-Di-terc-butil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila; -4-(3-terc-Butil-1-metanossulfonilmetil-5-metil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila; -4-(5-terc-Butil-1-metanossulfonilmetil-3-metil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila; -4-(3-Cloro-5-ciclopropil-1 -metanossulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil- benzonitrila; -4-(5-Cloro-3-ciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil- benzonitrila; -4-(3-Ciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil-benzo- nitrila; -4-(5-Ciclopropil-1-metanossulfonilmetil-1 H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil-benzo- nitrila; -4-(3,5-Dietil-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-benzonitrila; -4-(3,5-Diciclopropil-1-trifluorometanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzo- nitrila; -4-(3,5-Diciclopropil-1-etanossulfonilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila; -4-[3,5-Diciclopropil-1-(propano-2-sulfonilmetil)-1H-pirazol-4-iloxi] -4-[3,5-Diciclopropil-1-(2-metil^ropano-2-sulfonilmetil)-1H-pirazol-4-ilóxi]- benzonitrila; -4-(1-Benzenossulfonilmetil-3,5-diciclopropil-1H-pirazol-4-ilóxi)-benzonitrila; -4-(3,5-Dietil-1-metanossulfinilmetil-1 H^irazo -4-(3,5-Dietil-1-metanossulfinilmetil-1H-pirazol-4-ilóxi)-2,6-dimetil-benz e um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, caracterizado pelo fato de que é 4-(3-ciclopropil- -1-metanosulfonilmetil-5-metil-1H-pirazol-4-iloxi)-2,6-dimetil-benzonitrila, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que inclui um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a -13, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um derivado ou composição farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou de um derivado ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de endometriose, fibroides uterinos (lei- omiomata), menorragia, adenomiose, dismenorreia primária e secundária (incluindo os sintomas de dispareunia, disquezia e dor pélvica crônica), ou síndrome da dor pélvica crônica.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é endometriose e/ou fibroides uterinos (leiomiomata).

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou de um derivado ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de endo- metriose, fibroides uterinos (Ieiomiomata)1 menorragia, adenomiose, disme- norreia primária e secundária (incluindo os sintomas de dispareunia, disque- zia e dor pélvica crônica), ou síndrome da dor pélvica crônica.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o uso é no tratamento de endometriose e/ou fibroides uteri- nos (leiomiomata).