ES2389671T3 - Derivados antitumorales de ecteinascidina ET-743 - Google Patents

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ES2389671T3 ES07011446T ES07011446T ES2389671T3 ES 2389671 T3 ES2389671 T3 ES 2389671T3 ES 07011446 T ES07011446 T ES 07011446T ES 07011446 T ES07011446 T ES 07011446T ES 2389671 T3 ES2389671 T3 ES 2389671T3
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Carmen Cuevas
Simon Munt
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Abstract

Un compuesto de la fórmula general Ia:en la que R1 R2, y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, C(>=O)R', C(>=O)OR', P>=O(OR')2, alquiloC1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o nosustituido, arilo sustituido o no sustituido;R4 es alquilo que tiene 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquenilo C2-C12, aralquilo, CH3-(CH2)n-CO- donde n es 1, 2, 4, 6,12, 14, o 16, biotina, haloalquil-CO-, arilalquenil-CO-, alquil-O-CO-, alquenil-O-CO-, arilalquil-O-CO-;R6 y R7 son ambos >=O y las líneas de puntos indican un anillo de quinona, o R6 es -OR3, en el que R3 es H, C(>=O)R',C(>=O)OR', alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, R7 es H, y las líneas de puntos indican un anillo de fenilo;Cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN,halógeno, C(>=O)H, C(>=O)CH3, CO2H, PO(OR')2, alquilo C1-C18 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C18 sustituido osin sustituir, alquinilo C2-C18 sustituido o sin sustituir, o arilo sustituido o sin sustituir;X2, X3, X4, X5, X6 se seleccionan independientemente de H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', C(>=O)R', C(>=O)OR',NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(>=O)R', CN, halógeno, alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupoheteroaromático sustituido o no sustituido;en la que X1 se selecciona independientemente de OR1, CN, (>=O) o H;en la que cuando R1, R2, R3, R4 y R5 están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan cada unoindependientemente del grupo que consiste en OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', C(>=O)R', C(>=O)OR', NO2, NH2,NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, halógeno, >=O, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o nosustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido ono sustituido.

Description

Derivados antitumorales de ecteinascidina ET-743
La presente invención se refiere a derivados de las ecteinascidinas, particularmente ecteinascidina 743, ET-743.
Las ecteinascidinas tales como ET-743 son agentes antitumorales extremadamente potentes aislados del tunicado marino Ecteinascidia turbinata. Se han notificado varias ecteinascidinas previamente en la bibliografía científica y de patentes. Véanse, por ejemplo:
La patente estadounidense número 5.256.663, que describe composiciones farmacéuticas que comprenden materia extraída del invertebrado marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y designadas en ese documento como ecteinascidinas, y el uso de tales composiciones como agentes antibacterianos, antivirales y/o antitumorales en mamíferos.
La patente estadounidense número 5.089.273, que describe composiciones novedosas de materia extraída del invertebrado marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y designadas en ese documento como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B y 770. Estos compuestos son útiles como agentes antibacterianos y/o antitumorales en mamíferos.
La patente estadounidense número 5.478.932, que describe ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeño Ecteinascidia turbinata, que proporcionan protección in vivo frente al linfoma P388, melanoma B16, sarcoma de ovarios M5076, carcinoma pulmonar de Lewis, y los xenoinjertos de carcinoma mamario humano MX-1 y pulmonar humano LX-1.
La patente estadounidense número 5.654.426, que describe varias ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeño Ecteinascidia turbinata, que proporcionan protección in vivo frente al linfoma P388, melanoma B16, sarcoma de ovarios M5076, carcinoma pulmonar de Lewis, y los xenoinjertos de carcinoma mamario humano MX-1 y pulmonar humano LX-1.
La patente estadounidense número 5.721.362, que describe un procedimiento sintético para la formación de compuestos de ecteinascidina y estructuras relacionadas.
La patente estadounidense número 6.124.293, que se refiere a ecteinascidinas semisintéticas.
El documento WO 9846080, que proporciona ecteinascidinas N-óxido y sustituidas con nucleófilo.
El documento WO 9958125, que se refiere a un metabolito de ecteinascidina.
El documento WO 0069862, que describe la síntesis de compuestos de ecteinascidina a partir de cianosafracina B.
Los documentos WO 0177115, WO 0187894 y WO 0187895, que describen nuevos compuestos sintéticos de la serie de la ecteinascidina, su síntesis y propiedades biológicas.
Véanse también: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202-9203; Rinehart, et al., Journal of National Products 1990, “Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources”, 53, 771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem. 1990, “Biologically active natural products”, 62, 1277-1280; Rinehart, et al., J. Org. Chem. 1990, “Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, y 770: Potent Antitumor Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata”, 55, 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem. 1990, “Antitumor Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata”, 55, 4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, “Additional antitumor ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo”, 89, 11456-11460; Science 1994, “Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs”, 266, 1324; Koenig, K.E., “Asymmetric Synthesis”, ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol. 5, 1985, pág. 71; Barton, et al., J. Chem Soc. Perkin Trans. I 1982, “Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guandidine Bases”, 2085; Fukuyama et al., J. Am Chem. Soc. 1982, “Stereocontrolled Total Synthesis of (+) -Saframycin B”, 104, 4957; Fukuyama et al., J. Am Chem Soc. 1990, “Total Synthesis of (+) -Saframycin A”, 112, 3712; Saito, et al., J. Org. Chem. 1989, “Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A”, 54, 5391; Still, et al., J. Org. Chem. 1978, “Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution”, 43, 2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem. 1976, 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam. 1993, 10, 793-817; Shamma et al., “Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids”, pág. 206, 1979; Lown et al., Biochemistry 1982, 21, 419-428; Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions 1985, 52, 361-375; Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem. 1986, 17, 65-143; Rinehart et al., “Topics in Pharmaceutical Sciences 1989” págs. 613-626, D. D. Breimer, D.J. A. Cromwelin, K.K. Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, Los Países Bajos (1989); Rinehart et al., “Biological Mass Spectrometry,” 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam. 1993, 10, 793-817; Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc. 1989, 111: 2721-2722; Lichter et al., “Food and Drugs from the Sea Proceedings” (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer 1996, 73: 875-883; Pommier et al., Biochemistry 1996, 35: 13303-13309, Rinehart, K. L. Med. Res.
Rev. 2000, 20, 1-27 y Manzanares I. et al. Org. Lett. 2000, 2 (16), 2545-2548; Corey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 3496-3501. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general Ia.:
como se definen en la reivindicación 1.
Los sustituyentes de halógeno adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen F, Cl, Br y I.
Los grupos alquilo tienen preferiblemente desde 1 hasta 24 átomos de carbono. Una clase más preferida de grupos alquilo tiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y lo más preferiblemente 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono. Otra clase más preferida de grupos alquilo tiene de 12 a aproximadamente 24 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 12 a aproximadamente 18 átomos de carbono, y lo más preferiblemente 13, 15 ó 17 átomos de carbono. Metilo, etilo y propilo incluyendo isopropilo son grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Tal como se usa en el presente documento, el término alquilo, a menos que se modifique de otra manera, se refiere tanto a grupos cícliclos como no cíclicos, aunque los grupos cíclicos comprenderán al menos tres miembros del anillo de carbono.
Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los términos alquenilo y alquinilo tal como se usan en el presente documento se refieren tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque se prefieren más generalmente grupos no cíclicos lineales o ramificados.
Los grupos alcoxilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen grupos que tienen uno o más enlaces de oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y lo más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Los grupos alquiltio preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Se prefieren particularmente grupos alquiltio que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Los grupos alquilsulfinilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefieren particularmente grupos alquilsulfinilo que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Los grupos alquilsulfonilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfonilo (SO2) y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefieren particularmente grupos alquilsulfonilo que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos de amina primaria, secundaria y/o terciaria, y desde 1 hasta 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los grupos de amina secundaria y terciaria son generalmente más preferidos que los restos de amina primaria.
Los grupos heterocíclicos adecuados incluyen grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos. Los grupos heteroaromáticos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, cumarinilo incluyendo 8-cumarinilo, quinolinilo incluyendo 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol. Los grupos heteroalicíclicos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolindinilo.
Los grupos arilo carbocíclicos adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de anillo único o múltiples anillos, incluyendo compuestos de múltiples anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo carbocíclicos típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de anillo de carbono. Los grupos arilo carbocíclicos específicamente preferidos incluyen fenilo incluyendo fenilo sustituido tal como fenilo 2-sustituido, fenilo 3-sustituido, fenilo 2,3-sustituido, fenilo 2,5-sustituido, fenilo 2,3,5-sustituido y 2,4,5-sustituido, incluyendo en los que uno o más de los sustituyentes del fenilo es un grupo atractor de electrones tal como halógeno, ciano, nitro, alcanoílo, sulfinilo, sulfonilo y similares; naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo; bifenilo; fenantrilo; y antracilo.
Las referencias en el presente documento a grupos R’ sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren al resto especificado, normalmente alquilo o alquenilo, que puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles con uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como grupos alcanoílo C1-6 tal como acilo y similares, carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta 6 átomos de carbono y más preferiblemente 1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen aquellos que tienen uno o más enlaces de oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquiltio incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfinilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo (por ejemplo, siendo R un resto de bifenilo sustituido o no sustituido); y aralquilo tal como bencilo; grupos heterocíclicos incluyendo grupos heteroalicíclicos y heteroaromáticos, especialmente con de 5 a 10 átomos de anillo de los que de 1 a 4 son heteroátomos, más preferiblemente grupos heterocíclicos con 5 ó 6 átomos de anillo y 1 ó 2 heteroátomos o con 10 átomos de anillo y de 1 a 3 heteroátomos.
Los grupos R’ preferidos están presentes en grupos de fórmula R’, COR’ o OCOR’ e incluyen alquilo o alquenilo, que pueden estar sustituidos en una o más posiciones disponibles con uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente w-cloro o perfluoro; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono, e incluyendo especialmente aminoácidos, en particular glicina, alanina, arginina, asparagina, ácido asparagínico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina, especialmente formas protegidas de tales aminoácidos; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo; y aralquilo tal como bencilo; grupos heterocíclicos incluyendo grupos heteroalicíclicos y heteroaromáticos, especialmente con de 5 a 10 átomos de anillo de los que de 1 a 4 son heteroátomos, más preferiblemente grupos heterocíclicos con 5 ó 6 átomos de anillo y 1 ó 2 heteroátomos o con 10 átomos de anillo y de 1 a 3 heteroátomos, estando sustituidos opcionalmente los grupos heterocíclicos con uno o más de los sustituyentes permitidos para R’ y especialmente amino tal como dimetilamino o con ceto.
DESCRIPCIÓN DE REALIZACIONES PREFERIDAS
Una clase de compuestos preferidos de esta invención incluye compuestos de esta invención que tienen uno o más de los siguientes sustituyentes:
R1 es hidrógeno;
alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; C(=O)R’, en el que R’ es alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 24 átomos de carbono, especialmente de 1 a 8 o de 12 a 18 átomos de carbono; haloalquilo, más preferiblemente w-cloro o perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente w-cloroetilo o perfluorometilo, etilo o propilo; alquilo heterocíclico, más preferiblemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un sustituyente w-heterocíclico que tiene adecuadamente de 5 a 10 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos, incluyendo grupo heteroalicíclico condensado con 3 heteroátomos, tal como biotina; aminoalquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente de 2 átomos de carbono, con un grupo w-amino opcionalmente protegido por ejemplo con alcoxicarbonilo tal como (CH3)3C-O-C=O-u otro grupo protector;
arilalquileno, especialmente cinamoílo; alquileno, especialmente vinilo o alilo; aralquilo, tal como bencilo; o
C(=O)OR’, en el que R’ es alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alquilo ramificado; alquenilo, más preferiblemente alilo;
R2 es hidrógeno, metilo, o un grupo protector incluyendo alcoxicarbonilo tal como (CH3)3C-O-C=O-.
R3 es hidrógeno;
alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
(C=O)R’, en el que R’ es alcoxilo, especialmente con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 24 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 o de 12 a 18 átomos de carbono; haloalquilo, más preferiblemente perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente perfluorometilo, etilo o propilo; arilalquileno, especialmente cinamoílo, alquilo heterocíclico, más preferiblemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un sustituyente w-heterocíclico que tiene adecuadamente de 5 a 12 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos, incluyendo grupo heterocíclico condensado con 3 átomos de anillo, tal como biotina; heterociclilalquilo, con preferiblemente 1 átomo de carbono en el grupo alquilo, y más preferiblemente metilo heteroalicíclico con de 5 a 10 átomos de anillo y de 1 a 4 átomos de anillo, especialmente grupo heterocíclico condensado con de 1 a 4 heteroátomos, tal como dimetilaminocumarina o cumarina; alquileno, especialmente alilo; aralquilo, tal como bencilo;
(C=O)OR’, en el que R’ es alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquileno, especialmente vinilo o alilo; aralquilo, tal como bencilo.
R4 es C(=O)R’, en el que R’ es alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 24 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 o de 12 a 18 átomos de carbono; haloalquilo, más preferiblemente w-cloro o perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente w-cloroetilo o perfluorometilo, etilo o propilo; aralquilo, tal como bencilo o fenetilo; arilalquileno, especialmente cinamoílo y heterociclilalquilo, más preferiblemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un sustituyente w-heterocíclico que tiene adecuadamente de 5 a 12 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos, incluyendo grupo heterocíclico condensado con 3 átomos de anillo, tal como biotina;
R5 es hidrógeno;
alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
(C=O)OR’, en el que R’ es alquileno, especialmente vinilo.
X1 es hidrógeno, hidroxilo o ciano.
X2 es hidrógeno
X3 es OR’, en el que R’ es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metilo.
X4 es hidrógeno.
X5 es hidrógeno.
X6 es hidrógeno o alquilo, especialmente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de manera más especial hidrógeno.
Los compuestos en los que R3 no es hidrógeno son una clase de compuestos preferidos. En el artículo de Corey et al., Proc. Natl, Acad. Sci. USA 1999, 96, 3496-3501, se muestra una relación de estructura-actividad para los compuestos de tipo ecteinascidina, que indica que es esencial un hidrógeno. Se establece en la página 3498 que “la protección del otro grupo hidroxilo fenólico en la subunidad E daba como resultado una disminución de la actividad”. Nosotros encuentramos que el hidrógeno no es esencial, véanse los compuestos 96, 97 y 98, entre muchos otros.
Los compuestos en los que R4 es un éster o un éter están entre los compuestos preferidos, por ejemplo los compuestos 57, 60, 61, 63, 65, 68 y 76. En general, tienen propiedades toxicológicas mejoradas y por tanto proporcionan una ventana terapéutica más amplia.
En particular, se prefieren compuestos en los que tanto R3 como R4 no son hidrógeno. De esos, los más preferidos son los compuestos con un éster o un éter en estas posiciones, y en particular, ésteres y carbonatos. Véanse los compuestos 78, 82, 83, 84, 86, 88, 92. Los ésteres con grupos voluminosos (residuos aromáticos o alifáticos largos) dan mejores resultados. Los ejemplos de sustituyentes particularmente preferidos incluyen octanoico, palmítico, cinamoílo, hidrociamoílo. Véanse los compuestos 86, 92. Entre los carbonatos, terc-butiloxicarbonilo (tBOC) y viniloxicarbonilo (VOC) son los sustituyentes más preferidos para estas posiciones. Véanse los compuestos 86 y 92, que están entre los mejores en actividad y toxicología. Para los otros sustituyentes en estas posiciones, se prefiere etilo o un grupo voluminoso.
Se prefieren compuestos con etilo en R5, N 2’, dado que hay actividad a concentraciones inferiores que aquellas a las que el compuesto comienza a ser tóxico.
Los compuestos con cambios en R1 son parte de esta invención, especialmente grupos éster, R1=R’CO-, siendo R’ un grupo aromático o alifático largo. Véanse los compuestos 161, 162, 164, 165, 168, 169, 170, 171, 172, 174, 175. Algunos de estos compuestos tienen sustituyentes tanto en R1 como en R3. Tienen buenas propiedades de actividad/toxicidad. Por ejemplo, 170 es activo y no mielotóxico o tóxico en el corazón. El compuesto 174 es muy activo (E-10) y tóxico a concentraciones superiores (E-8).
Hay compuestos que tienen buenas propiedades ADME (absorción-distribución-metabolismo-excreción) que son buenos indicativos de la farmacocinética.
Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos de la presente invención, preferiblemente aquellos con grupos sustituidos voluminosos, tiene una buena ventana terapéutica y la esterificación de los fenoles con diferentes ácidos y carbonatos da como resultado una mejora general de las propiedades farmacéuticas: hay un descenso significativo de la toxicidad en hepatocitos, y también un buen perfil de interacciones fármaco-fármaco dado que estos derivados no muestran inhibición de citrocromo teniendo además una estabilidad metabólica superior.
En un aspecto relacionado de esta invención, los compuestos tienen una o más de las siguientes características:
R1 no es acetilo. Preferiblemente, tiene al menos 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo hasta 18 ó 24 átomos de carbono. Los sustituyentes adecuados incluyen ésteres COR’, en los que R’ es alquilo, alquenilo, a menudo con uno o más sustituyentes. Se prefieren alquilo, alquilo sustituido, alquenilo y arilalquenilo, incluyendo los sustituyentes adecuados arilo, grupo heterocíclico. Otras definiciones para R1 incluyen ésteres de fórmula COR’ derivados de un aminoácido, opcionalmente un aminoácido protegido.
R3 no es hidrógeno. Preferiblemente es R’, COR’ o COOR’ en los que R’ es un sustituyente con algo de volumen. Tales sustituyentes voluminosos incluyen aquellos con grupos de cadena ramificada, grupos insaturados o grupos cíclicos incluyendo grupos aromáticos. Por tanto, se prefieren grupos alquilo ramificados, cicloalquilo, alquenilo ramificados, arilo, heteroaromáticos y relacionados para su inclusión dentro de la estructura del sustituyente R3. Preferiblemente, el número total de átomos de carbono en R3 es de 2 a 24, más preferiblemente de 6 a 18 átomos de carbono. Normalmente, R3 es un éster, éter o carbonato, siendo de fórmula COR’, R’ o COOR’.
R4 no es hidrógeno. Preferiblemente es R’, COR’ o COOR’ en los que R’ es un sustituyente con algo de volumen. Tales sustituyentes voluminosos incluyen aquellos con grupos de cadena ramificada, grupos insaturados o grupos cíclicos incluyendo grupos aromáticos. Por tanto, se prefieren grupos alquilo ramificados, cicloalquilo, alquenilo ramificados, arilo, heteroaromáticos y relacionados para su inclusión dentro de la estructura del sustituyente R4. Preferiblemente, el número total de átomos de carbono en R4 es de 2 a 24, más preferiblemente de 6 a 18 átomos de carbono. Normalmente, R4 es un éster, éter o carbonato, siendo de fórmula COR’, R’ o COOR’.
Se proporcionan ejemplos de grupos protectores para amino y otros sustituyentes en el documento WO 0069862, y se incorpora expresamente esa descripción.
Sin ser exhaustivo, otra clase de compuestos preferidos de esta invención tiene una o más de las siguientes definiciones:
X1 es H, -CN u -OH, lo más especialmente -OH o -CN.
X2 es hidrógeno.
X3 es metoxilo.
X4 y X5 son hidrógeno.
R1 es preferiblemente H o acetilo; arilalquilo, especialmente bencilo; alquil-CO-(siendo el alquilo de hasta 25 átomos de carbono, tal como hasta 17, 19 ó 21 átomos de carbono y preferiblemente un número impar de átomos de carbono correspondiente a un ácido carboxílico de ácido graso de número par de átomos de carbono o de lo contrario un número bajo de átomos de carbono tal como de 1 a 6) especialmente CH3-(CH2)n-CO en el que n es por ejemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 ó 16; haloalquil-CO-, especialmente trifluorometilcarbonilo; arilalquil-CO-, especialmente bencil-CO-; arilalquenil-CO-, especialmente cinamoil-CO-; lo más especialmente R1 es H, acetilo o cinamoílo.
R2 es H; alquilo, especialmente metilo; alquil-O-CO-, especialmente t-butil-O-CO-o alquenil-O-CO-, especialmente alil-O-CO-.
R3 es preferiblemente H o acetilo; alquilo (siendo el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente alquilo C1 a C3; alquenilo, especialmente alilo; arilalquilo, especialmente bencilo; alquil-CO-(siendo el alquilo de hasta 25 átomos de carbono, tal como hasta 17, 19 ó 21 átomos de carbono y preferiblemente un número impar de átomos de carbono correspondiente a un ácido carboxílico de ácido graso de número par de átomos de carbono o de lo contrario un número bajo de átomos de carbono tal como de 1 a 6) especialmente CH3-(CH2)n-CO-en el que n es por ejemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 ó 16 y derivados del mismo, tal como en biotina; arilalquenil-CO-, especialmente cinamoil-CO-; alquil-O-CO-, especialmente t-butil-O-CO-; arilalquil-O-CO-, especialmente bencil-O-CO-; alquenil-O-CO, especialmente alil-O-CO-.
R4 es preferiblemente alquilo (siendo el alquilo de 2, 3 ó 4 átomos de carbono) especialmente alquilo C2 aC3; alquenilo, especialmente alilo; arilalquilo, especialmente bencilo; CH3-(CH2)n-CO-en el que n es 2, 4, 6, 12, 14 ó 16 y derivados del mismo, tal como en biotina; haloalquil-CO-especialmente trifluorometilcarbonilo; arilalquenil-CO-, especialmente cinamoil-CO-; alquil-O-CO-, especialmente terc-butil-O-CO-; alquenil-O-CO-, especialmente alil-O-CO; arilalquil-O-CO-, especialmente bencil-O-CO-; lo más especialmente R4 es cinamoilo.
R5 es H o alquilo (siendo el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y R5 es lo más especialmente H o alquilo C1 a C3.
Esta solicitud reivindica prioridad de una solicitud de patente británica. Se incorpora expresamente como referencia cualquier descripción que esté en la memoria descriptiva de esa solicitud de prioridad británica y que no esté en la presente solicitud.
Además, se incorpora expresamente como referencia cada uno de los documentos WO 0069862, WO 0177115, WO 0187894 y WO 0187895 para su discusión sobre los sustituyentes que corresponden a los sustituyentes de la presente invención. Cualquier definición proporcionada en cualquiera de estas solicitudes anteriores para un sustituyente particular puede adoptarse para un sustituyentes de un compuesto de esta invención.
Además, no se reivindica ninguno de los compuestos descritos en las solicitudes anteriores, y se renuncia expresamente a cualquiera de tales compuestos. Se incorporan expresamente como referencia cada una de las solicitudes anteriores para la redacción de cualquier descargo de responsabilidad que pudiera ser necesario.
En un aspecto, esta invención se refiere a un derivado de Et-743 o Et-770 o Et-729 que difiere en uno o más de los siguientes aspectos:
R1 no es acetilo, y en particular es un grupo que no es COR’ cuando R’ es hidrógeno, metilo o etilo, o que no es COR’ cuando R’ es hidrógeno, metilo, etilo o propilo.
R1 no es R’ cuando R’ es metilo o etilo, o cuando R’ es metilo, etilo o propilo o cuando R’ es metilo, etilo, propilo o butilo.
R2 no es metilo.
R6 es R3 y no es hidrógeno.
R4 no es hidrógeno.
R5 no es hidrógeno.
R6 y R7 son =O.
X1 no es hidroxilo ni ciano.
En un aspecto, esta invención proporciona un derivado en el que: R1 no es acetilo, y en particular es un grupo que no es COR’ cuando R’ es hidrógeno, metilo o etilo, o que no es COR’ cuando R’ es hidrógeno, metilo, etilo o propilo; R1 no es R’ cuando R’ es metilo o etilo, o cuando R’ es metilo, etilo o propilo o cuando R’ es metilo, etilo, propilo o butilo; y R6 es R3 y no es hidrógeno.
En un aspecto adicional, esta invención proporciona un derivado en el que: R1 no es acetilo, y en particular es un grupo que no es COR’ cuando R’ es hidrógeno, metilo o etilo, o que no es COR’ cuando R’ es hidrógeno, metilo, etilo
o propilo; R1 no es R’ cuando R’ es metilo o etilo, o cuando R’ es metilo, etilo o propilo o cuando R’ es metilo, etilo, propilo o butilo; y R4 no es hidrógeno.
En un aspecto relacionado, esta invención proporciona un derivado en el que: R6 es R3 y no es hidrógeno; y R4 no es hidrógeno.
Aún en otro aspecto, esta invención proporciona un derivado en el que: R1 no es acetilo, y en particular es un grupo que no es COR’ cuando R’ es hidrógeno, metilo o etilo, o que no es COR’ cuando R’ es hidrógeno, metilo, etilo o propilo; R1 no es R’ cuando R’ es metilo o etilo, o cuando R’ es metilo, etilo, propilo o cuando R’ es metilo, etilo, propilo o butilo; R6 es R3 y no es hidrógeno; R4 no es hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse sintéticamente a partir del compuesto intermedio 15 descrito en la patente estadounidense número 5.721.362, ET-770 y ET-729. Se han preparado numerosos compuestos antitumorales activos a partir de este compuesto y se cree que pueden formarse muchos más compuestos de acuerdo con las enseñanzas de la presente descripción.
Las actividades antitumorales de estos compuestos incluyen leucemias, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de ovarios, cáncer de mama, sarcomas y melanomas.
Otra realización especialmente preferida de la presente invención son composiciones farmacéuticas útiles como agentes antitumorales que contienen como principio activo un compuesto o compuestos de la invención, así como los procedimientos para su preparación.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier sólido (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con composición adecuada para administración oral, tópica o parenteral.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparación oral, preparación intraperitoneal e intravenosa.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales, administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere usar tiempos de infusión de hasta 24 horas, más preferiblemente de 2-12 horas, siendo lo más preferido de 2-6 horas. Son especialmente deseables tiempos de infusión cortos que permitan que se lleve a cabo el tratamiento sin pasar la noche en el hospital. Sin embargo, la infusión puede ser de 12 a 24 horas o incluso más larga si se requiere. La infusión puede llevarse a cabo a intervalos adecuados, es decir, de 2 a 4 semanas. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención pueden administrarse mediante encapsulación en liposomas o nanoesferas, en formulaciones de liberación sostenida o mediante otros medios de administración convencionales.
La dosificación correcta de los compuestos variará según la formulación particular, el modo de aplicación y el sitio particular, huésped y tumor que se está tratando. Deben tenerse en cuenta otros factores como la edad, el peso corporal, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, el estado del huésped, las combinaciones de fármaco, las sensibilidades de reacción y la gravedad de la enfermedad. La administración puede llevarse a cabo de manera continua o periódica dentro de la dosis máxima tolerada.
Los compuestos y composiciones de esta invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o proporcionarse como una composición separada para su administración al mismo tiempo o a un tiempo diferente. La identidad del otro fármaco no está particularmente limitada, y los candidatos adecuados incluyen:
a) fármacos con efectos antimitóticos, especialmente aquellos que seleccionan como diana elementos citoesqueléticos, incluyendo moduladores de microtúbulos tales como fármacos de taxano (tales como taxol, paclitaxel, taxotere, docetaxel), podofilotoxinas o alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina);
b) fármacos antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, análogos de purina tales como pentostatina, metotrexato);
c) agentes alquilantes tales como mostazas de nitrógeno (tales como ciclofosfamida o ifosfamida);
d) fármacos que seleccionan como diana el ADN tales como los fármacos de antraciclina adriamicina, doxorubicina, farmorubicina o epirubicina; e) fármacos que seleccionan como diana topoisomerasas tales como etopósido; f) hormonas y agonistas o antagonistas de hormonas tales como estrógenos, antiestrógenos (tamoxifeno y
5 compuestos relacionados) y andrógenos, flutamida, leuprorelina, goserelina, ciproterona u octreotida; g) fármacos que seleccionan como diana la transducción de señales en células tumorales incluyendo derivados de anticuerpos tales como herceptina;
h) fármacos alquilantes tales como fármacos de platino (cis-platino, carboplatino, oxaliplatino, paraplatino) o nitrosoureas; 10 i) fármacos que afectan potencialmente a la metástasis de tumores tales como inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz; j) terapia génica y agentes antisentido; k) productos terapéuticos de anticuerpos; l) otros compuestos bioactivos de origen marino, en particular las didemninas tales como aplidina; 15 m) análogos de esteroides, en particular dexametasona; n) fármacos antiinflamatorios, en particular dexametasona; y
o) fármacos antieméticos, en particular dexametasona. Se incluyen ejemplos de actividades biológicas de los compuestos de la presente invención en las tablas I, II y III al final del documento.
20 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS Los métodos preferidos para producir los compuestos se describen a continuación en los esquemas I-VI.
El esquema I incluye reacciones de acilación mediante los diferentes procedimientos descritos en la parte experimental. El compuesto I corresponde a Et-770. Partiendo de este compuesto es posible obtener compuestos diana siguiendo métodos de acilación: A ((RCO)2O/base), B (RCOCl/base), C (RCOOH/DMAP/EDC.HCl) y D (ROCOCl/base). Se han realizado otras reacciones de acilación a partir del compuesto 25 que pertenece a la familia de las estructuras de fórmula I y el compuesto 47 cuya estructura se describe adicionalmente.
Los compuestos 29, 30, 31, 32 y 33 con compuestos en los que R1, R2 y R3 son un radical vinilo o un átomo de hidrógeno.
En el esquema II el método E implica reacciones de alquilación (RBr/CS2CO3) y el método G (RCHO/NaBCNBH3/AcOH) es la alquilación reductora en N-2’. Los compuestos 34, 35 y 36 se obtienen cuando la reacción de alquilación se realiza con MeI. Con estas metodologías se generan derivados de N y O-alquilo partiendo del compuesto 1. En el compuesto 53 se introduce un grupo fosfato en la posición C-6’ usando fosfito de dibencilo.
El esquema III incluye la hidrólisis de terc-butilcarbonato en C-6’ mediante el método F (TFA/H2O/CH2Cl2) y la hidrólisis de grupos acetilo en C-5 a partir del compuesto 42 con KOH/H2O/THF y en C-6’ a partir del compuesto 6 con TEA/MeOH/THF. También se describe la formación del compuesto 52 partiendo del compuesto 1 mediante una reacción de oxidación del anillo aromático correcto.
12 Los diferentes análogos de Et-743 en los que R1, R2 y R3 son grupos acilo, carbonato, carbamato o alquilo se preparan siguiendo el método H (AgNO3/CH3CN/H2O) o I (CuBr/THF/H2O) a partir de los derivados de Et-770 (esquema IV). En ambos casos la reacción implica la transformación del grupo nitrilo en C-21 en el grupo hidroxilo. Otros derivados específicos como los compuestos 96, 97, 98, 99, 100, 101 y 102 se sintetizan a partir de sus análogos correspondientes de Et-770, los compuestos 51, 47, 36, 31, 32, 52 y 48 siguiendo la misma metodología.
En el esquema V el material de partida es el compuesto 106 obtenido a partir del compuesto 4 mediante hidrólisis del grupo acetilo en C-5 con KOH/THF/H2O. A partir del compuesto 106 y mediante reacciones de esterificación y alquilación, pueden prepararse derivados con estructuras de fórmula Ia. La siguiente etapa incluye la hidrólisis del grupo terc-butilcarbonato (método F: TFA/H2O/CH2Cl2 o método J: TMSCl, NaI; CH3CN/H2O) para dar derivados de estructuras de fórmula III que se transforman en los compuestos finales (estructura de fórmula IV) mediante conversión del grupo nitrilo en C-21 en el grupo hidroxilo. Esta última etapa se logra siguiendo el método H (AgNO3/CH3CN/H2O), método I (CuBr/THF/H2O) o método K (CuCl/THF/H2O). En el caso de derivados de estructura de fórmula Ia en los que R1 y R2 son Boc, R1 es radicales Boc, AlaBoc y Voc, la hidrólisis del terc-butilcarbonilo implica también la hidrólisis de estas funcionalidades éster. Estos compuestos se transforman en los análogos finales mediante el método H.
A partir de Et-729 es posible obtener compuestos diana mediante diferentes condiciones experimentales. En los intentos para preparar el compuesto 186, se aislaron otros dos compuestos (184 y 185) tal como se describe en el esquema VI. El tratamiento del compuesto 186 con cloroformiato de Alloc, piridina y DMAP da el compuesto 187. 5 Con anhídrido de Boc con o sin DIPEA pueden obtenerse derivados de Boc (compuestos 188, 189 y 190). A partir del compuesto 190, mediante una reacción de alquilación (Cs2CO3, bromuro de alilo) se prepara el compuesto 199 que se transforma en el compuesto 201 mediante hidrólisis de grupos carbonato de terc-butilo siguiendo el método
F.
A partir del compuesto clave 188, mediante reacciones de esterificación, es posible generar compuestos de
10 estructura de fórmula Ia mono o disustituidos. La hidrólisis del grupo carbonato de terc-butilo (método F) y la transformación del grupo nitrilo en C-21 en el grupo hidroxilo (método H) conducen a los compuestos de estructura de fórmula III. También a partir del compuesto 188, mediante una metilación reductora, se obtiene el compuesto 200 con un grupo metilo en la posición N-2’. La hidrólisis del enlace amida (método F) y la conversión del grupo nitrilo en el grupo hidroxilo (método H) da el compuesto 217.
En este esquema, puede obtenerse el compuesto 221 a partir del compuesto 218, descrito en la patente WO 01/77115 A1 como compuesto 24, siguiendo una reacción de transaminación para dar 219 y una ciclación de Pictect-Spengler para proporcionar el compuesto 220. La etapa final es la conversión del grupo nitrilo en OH en C-21
5 con la metodología habitual (método K) usando AgNO3. También puede obtenerse el compuesto 224 a partir del compuesto 222, descrito en el documento WO 00/69862 como compuesto 36, siguiendo una ciclación Pictect-Splenger para dar el compuesto 223. La etapa final es la conversión del grupo nitrilo en OH en C-21 con la metodología habitual (método K).
PARTE EXPERIMENTAL
10 Los siguientes ejemplos demuestran la preparación de compuestos de la invención (Ejemplos 2, 3, 5 a 8, 10 a 14, 16, 17, 20 to 26, 28 to 33, 37, 38, 46, 47, 48, 49, 51 to 54, 56 to 64, 68 a 73, 75 to 79, 86, 87, 90 to 113, 151 a 154, 166, 167, 169 to 174, 178 a 183 and 186 to 191) e intermedios o compuestos comparativos (Ejemplos 1, 4, 9, 15, 18, 19, 27, 34 a 36, 39 a 45, 50, 55, 65, 66, 67, 74, 80 a 85, 88, 89, 114 a 150, 155 a 165, 168, 175, 176, 177, 184, 185 y 192 y 197)
15 Método A: a una disolución de 1 equivalente de ET-770 (1) en CH2Cl2 (0,032 M) bajo argón se añadieron 2 equivalentes del anhídrido y 2 equivalentes de piridina. Se siguió la reacción mediante CCF y se extinguió con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
Ejemplo 1.
2. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,73 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,35-2,12 (m, 2H);
2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,23 (s, 3H)’; 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,1, 168,9, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,5, 132,5, 130,8,
129,3, 128,7, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 118,0, 114,0, 111,8, 102,0, 101,8, 64,8, 61,1, 60,3, 60,1, 59,5, 55,1, 54,7, 53,3, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 29,6, 28,6, 24,1, 20,5, 20,3, 15,7, 9,6. EM-ESI m/z: Calc. para C42H44N4O10S: 812,3 encontrado (M+H+): 813,3 Ejemplo 2
3. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,48 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,50 (s, 1H); 4,70-4,78 (m, 2H); 4,39 (s, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,12-4,08 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,55 (d, 1H); 3,42-3,39
10 (m, 1H); 3,22 (d, 1H); 2,90 (d, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,51 (d, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,27-2,03 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 168,5, 167,6, 147,3, 145,4, 145,2, 143,1, 141,8, 140,7, 130,8, 129,7, 127,0, 126,3, 125,3, 122,5, 121,4, 118,5, 117,8, 114,3, 114,0, 113,8, 109,5, 102,1, 71,4, 62,2, 61,0, 60,3, 60,2, 60,1, 55,3, 55,1, 54,9, 42,6, 41,9, 39,0, 31,7, 29,3, 24,8, 22,8, 20,5, 15,7, 14,2, 9,9.
15 EM-ESI m/z: Calc. para C42H41F3N4O11S: 867,2 encontrado (M+H+): 866,2
Ejemplo 3
4. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,74 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m,
20 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,35-2,21 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 168,0, 151,5, 148,5, 147,8, 145,3, 143,0, 141,2, 140,0, 138,8, 132,4, 130,7, 129,2, 128,6, 122,1, 122,0, 120,6, 118,1, 118,0, 113,9, 111,9, 101,8, 83,3, 64,7, 61,0, 60,2, 60,0, 59,6, 59,5, 55,2, 54,6, 54,5, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 28,6, 27,5, 24,1, 20,3, 15,7, 9,6.
25 EM-ESI m/z: Calc. para C45H50N4O12S: 870,3 encontrado (M+H+): 871,3
5: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,73 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,44 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,93 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,53 (d, 1H); 3,46-3,44 (m, 1H); 3,12-3,04 (m, 1H); 2,97 (d, 2H); 2,83-2,77 (m, 1H); 2,65-2,58 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,32-2,03 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,53 (s, 9H); 1,50 (s, 9H).
30 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 168,4, 151,5, 151,2, 148,5, 148,1, 145,6, 144,0, 141,3, 140,1, 138,9, 132,3, 131,3, 130,3, 128,7, 126,9, 124,3, 122,2, 121,0, 117,8, 113,8, 111,8, 101,9, 83,4, 83,2, 64,9, 61,1, 60,0, 59,9, 59,6,
59,1, 55,6, 55,2, 54,4, 42,2, 41,9, 41,5, 39,5, 28,6, 27,6, 27,5, 23,9, 20,1, 15,7, 9,6. EM-ESI m/z: Calc. para C50H58N4O14S: 970,1 encontrado (M+H+): 971,3. Ejemplo 4
5 Se obtiene el compuesto 6 con 45 equivalentes de Ac2O y 113 equivalentes de piridina y una cantidad catalítica de DMAP.
6. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,95 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,44 (sa, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 3,00-2,97 (m, 2H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,38-2,15 (m, 2H),
10 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C44H46N4O12S: 854,3 encontrado (M+H+): 855,3
Ejemplo 5
Método B: a una disolución de 1 equivalente de Et-770 (1) en CH2Cl2 (0,032 M) bajo argón a temperatura ambiente se añadieron 2 equivalentes de base y 2 equivalentes del cloruro de ácido. Se siguió la reacción mediante CCF y se 15 extinguió con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases orgánicas con Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
Tras la purificación cromatográfica se recuperó el 25% del material de partida.
7. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,74 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32
20 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,94-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,35-2,11 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,73 (m, 2H); 1,00 (t, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,1, 168,9, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 132,4, 130,8, 129,3, 128,6, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 114,0, 111,7, 107,2, 101,8, 64,8, 61,0, 60,3, 60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 25 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 35,8, 33,7, 29,6, 28,6, 24,1, 20,3, 18,5, 15,7, 14,0, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc., para C44H48N4O11S: 840,3 encontrado (M+H+): 841,3.
Ejemplo 6 Tras la purificación cromatográfica se recuperó el 28% del material de partida.
8. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,80 (d, 1H); 7,56-7,54 (m, 2H); 7,41-7,39 (m, 3H); 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,59 (d, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,74 (s, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H);
5 3,79 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H); 2,82-2,75 (m, 1H); 2,64-2,59 (m, 1H); 2,54-2,46 (m, 1H); 2,38-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,1, 169,0, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,5, 132,5, 130,8, 129,3, 128,9, 128,6, 127,4, 127,3, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,1, 60,3, 60,1, 59,6, 59,5, 55,1 54,7, 54,6, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 29,7, 28,6, 24,1, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C49H48N4O11S: 900,3 encontrado (M+H+): 901,3
Ejemplo 7
Se obtuvo el compuesto 9 usando 10 equivalentes de cloruro de butirilo y 10 equivalentes de TEA.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,95 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,80 (d, 1 H); 3,75 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,44 (s, 1 H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H); 2,85-2,79 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,61 (t, 2H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,33-2,02 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,86 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,09 (t, 3H); 1,00 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc., para C48H54N4O12S: 910,3 encontrado (M+ H+): 911,3.
Ejemplo 8 10. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,94 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,63-7,54 (m, 4H); 7,46-7,39 (m, 6H); 6,99 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,66 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,04 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,35 (s, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,13 (dd, 1 H); 3,92 (d, 1 H); 3,79 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,54 (d, 1H); 3,48-3,45 (m, 1H); 3,20-3,10 (m, 1H); 3,01-2,99 (m, 2H); 2,88-2,80 (m, 1H); 2,74,2,62 (m, 1H); 2,56-2,50 (m, 1H); 2,41-2,15 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C58H54N4O12S: 1030,3 encontrado (M+H+):1031,3.
Ejemplo 9
10 Se realizó la reacción usando 4 equivalentes de cloruro de hidrocinamoílo y 2 equivalentes de piridina. Tras la purificación cromatográfica se recuperó el 25% del material de partida.
11. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,31-7,20 (m, 5H); 6,59 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,76 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,563,50 (m, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,42 (s, 1H); 3,14-2,92 (m, 3H); 3,02 (t, 2H); 2,87-2,78 (m, 1H); 2,83 (t, 2H); 2,67-2,43 (m,
15 4H); 2,3,2,25 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,2, 171,2, 148,6, 148,0, 145,5, 143,2, 141,5, 140,4, 140,3, 138,7, 132,6, 131,0, 129,6, 128,8, 128,7, 128,6, 128,5, 126,5, 122,6, 121,2, 120,9, 118,3, 118,2, 114,2, 111,9, 102,1, 65,0, 61,3, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 54,8, 54,7, 42,3, 42,1, 41,8, 39,6, 35,6, 35,5, 31,4, 30,9, 29,9, 28,6, 24,3, 20,6, 16,0, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para C49H50N4O11S: 902,3 encontrado (M+H+): 903,2.
20 Ejemplo 10 12. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,59 (s, 1H); 4,37 (s, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,19-4,16 (m, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,53 (s, 1H); 3,43 (d, 1H); 3,07-2,80 (m, 5H); 3,00 (t, 2H); 2,83 (t, 2H); 2,61-2,57 (m, 1H); 2,44-2,33 (m, 1H); 2,37 (m, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,03 (s; 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C43H45ClN4O11S: 860,2 encontrado (M+H+): 861,3.
Ejemplo 11
13. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,69 (s, 1H); 6,63 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,04 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,02
10 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,82-2,76 (m, 1H); 2,69-2,59 (m, 1H); 2,54-2,48 (m, 1H); 2,36-2,14 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C44H41F7N4O11S: 966,2 encontrado (M+H+): 967,3.
Ejemplo 12
15 Método C: a una disolución de 1 equivalente de ET-770 (1) en CH2Cl2 (0,032 M) bajo argón se añadieron 2 equivalentes de ácido, 2 equivalentes de DMAP y 2 equivalentes de EDC.HCl. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Tras este tiempo, se diluyó con CH2Cl2, se lavó con salmuera y se secó la capa orgánica con Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
14. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,17 (d 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,94-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,35-2,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,73-1,68 (m, 2H); 1,25-1,15 (m, 8H); 1,02 (t, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,1, 171,8, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,6, 132,4, 130,8, 129,3, 128,6, 122,9, 122,4, 121,0, 120,7, 120,6, 118,1, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,0, 60,3, 60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,3, 41,8, 41,5, 39,5, 33,9, 33,7, 31,9, 31,6, 30,1, 29,3, 28,9, 28,8, 28,6, 26,9, 24,9, 24,1, 22,6, 22,5, 20,3, 15,7, 14,0, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para C48H56N4O11S: 896,3 encontrado (M+H+): 897,3.
Ejemplo 13
Se obtiene el compuesto 15 siguiendo el método C, usando 10 equivalentes de ácido octanoico y 10 equivalentes de EDC·HCl y 10 equivalentes de DMAP:
15. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,94 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,80 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,44 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H); 2,88-2,79 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,61 (t, 2H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,352,15 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,88-1,78 (m, 2H); 1,74-1,56 (m, 4H); 1,39-1,24 (m, 20H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 182,1, 172,2, 172,0 171,4, 148,7, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,4, 138,9, 132,3, 131,7, 130,8, 128,8, 127,4, 124,6, 122,8, 121,0, 118,0, 114,1, 111,9, 102,2, 65,1, 61,3, 60,3, 60,2, 59,8, 59,4, 56,1, 55,3, 54,6, 42,6, 42,3, 41,8, 39,7, 34,4, 34,1, 33,8, 31,8, 29,9, 29,4, 29,2, 29,1, 29,0, 28,7, 25,4, 25,2, 24,9, 24,2, 22,7, 20,5, 16,0, 14,2, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para C56H70N4O12S: 1022,4 encontrado (M+H+): 1023,5
Ejemplo 14
Se obtuvieron los compuestos 16 y 17 usando el método C.
16: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,61 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,75 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,95-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,68-2,55 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,39-2,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,73-1,64 (m, 2H); 1,40-1,17 (m, 27H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 171,8, 168,0, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,6, 132,3, 130,8, 129,8, 129,3, 128,6, 122,4, 121,0, 120,7, 118,0, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,0, 60,2, 60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,6, 54,6, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 33,9, 31,8, 29,7, 29,63, 29,60, 29,44, 29,30, 29,21, 29,07, 28,9, 28,5, 24,9, 24,1, 22,6,
20,3, 15,7, 14,0, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para C56H72N4O11S: 1008,4 encontrado (M+H+): 1009,5.
17: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,94 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,18 (d 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,49 (s, 1H); 3,15-3,05 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H); 2,83-2,75 (m, 1H); 2,68-2,55 (m, 1H); 2,62 (t, 2H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,362,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,86-1,78 (m, 2H); 1,72-1,75 (m, 2H); 1,40-1,10 (m, 54H).
EM-ESI m/z: Calc. para C72H102N4O12S: 1246,7 encontrado (M+H+): 1247,6.
Ejemplo 15
Se obtiene el compuesto 18 con 1,5 equivalentes de ácido, 2,5 equivalentes de DMAP y 2,5 equivalentes de EDC.HCl (método C).
18 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,74 (d, 2H), 7,64 (t, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,98 (d, 2H), 5,96-5,83 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,37-5,18 (m, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,88-4,79 (m, 1H), 4,58 (da, 3H), 4,32 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,45-3,42 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 5H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 1H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,32-2,13 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C61H61N5O13S2: 1135,4 encontrado (M+H+): 1136,3.
Ejemplo 16
Se obtuvo una mezcla de los compuestos 19 y 20 con 1,5 equivalentes de biotina, 2,5 equivalentes de DMAP y 2,5 equivalentes de EDC.HCl (método C).
19: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,00 (d, 2H), 5,81 (sa, 1H), 5,26 (sa, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,83 (sa, 1H), 4,57 (sa, 3H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,33-4,29 (m, 3H), 4,18 (d, 1H), 4,14-4,11 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,52-3,50 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,94-2,87 (m, 3H), 2,78-2,70 (m, 2H), 2,62-2,48 (m, 4H), 2,38-2,16 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,79-1,50 (m, 6H).
EM-ESI m/z: Calc. para C50H56N6O12S2: 996,3 encontrado (M+H+): 997,3.
20: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,95 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,52 (sa, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,57 (sa, 1H), 5,40 (sa, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,99 (sa, 1H), 4,92 (sa, 1H), 4,51-4,28 (m, 6H), 4,18 (d, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,80-3,77 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,24-3,12 (m, 3H), 3,02-2,52 (m, 13H), 2,33-2,15 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,87-1,47 (m, 12H).
EM-ESI m/z: Calc. para C60H70N8O14S3: 1222,4 encontrado (M+H+): 1223,3.
24 Ejemplo 17
Se obtuvo el compuesto 21 usando el método C.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 8,66 (s, 1H); 7,66-7,59 (m, 2H); 7,35-7,29 (m, 2H); 6,74 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,81 (s, 1H); 5,02 (d, 1 H); 4,55 (s, 1 H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,134,06 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,80-2,75 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,47 (m, 1H); 2,37-2,11 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C50H46N4O13S: 942,8 encontrado (M+Na+): 965,1.
Ejemplo 18
22, 23. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,46 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 6,89 (s, 1H); 6,64-6,34 (m, 9H); 6,19 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,80 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 4,27-4,23 (m 2H); 4,19-4,15 (m, 2H); 4,10 (dd, 1H); 4,09 (dd, 1H); 4,01-3,90 (m, 2H); 3,85 (s, 4H); 3,77 (s,
15 6H); 3,68 (s, 2H); 3,59 (s, 1H); 3,56-3,46 (m, 2H); 3,49 (s, 6H); 3,40 (s, 2H); 3,13-3,06 (m, 2H); 3,04 (s, 12H); 2,96 (s, 6H); 2,92 (d, 4H); 2,81-2,73 (m, 2H); 2,63-2,56 (m, 2H); 2,49-2,41 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C53H53N5O13S (22) 1000,08 y calc. para C66H64N6O16S (23) 1229,3, encontrado (M+): 1000,2
(22) y 1229,2 (23).
20 Ejemplo 19 Se obtuvo el compuesto 24 usando el método C.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,61 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,98 (d, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,09 (da, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,54-4,51 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,13-3,04 (m, 1H), 2,94-2,92 (m, 2H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,50-2,45 (m,
5 1H), 2,35-2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,48 (d, 3H), 1,43 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 171,5, 168,1, 154,9, 148,1, 147,8, 145,3, 142,9, 141,2, 140,0, 138,2, 132,7, 130,7, 129,3, 128,6, 122,2, 120,9, 120,6, 118,0, 113,9, 113,3, 111,7, 101,8, 79,8, 64,8, 61,0, 60,2, 60,1, 59,5, 59,5, 55,1, 54,6, 54,5, 42,1, 41,8, 41,5, 39,4, 28,5, 28,2, 24,1, 20,4, 18,7, 15,7, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para C48H55N5O13S: 941,3 encontrado (M+H+): 942,3.
10 Ejemplo 20
La reacción se realiza con 3,3 equivalentes de cloruro de Alloc y 3,3 equivalentes de piridina.
25. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,70 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,07-5,89 (m, 1H), 6,00 (d, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,42-5,27 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,69-4,66 (m, 2H), 4,56 (sa, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,51 (da, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,70-2,57 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,37-2,12 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C44H46N4O12S: 854,3 encontrado (M+H+): 855,0.
Ejemplo 21
Se realizó la reacción con exceso de cloruro de Alloc y piridina y DMAP catalítico (método D). Se recuperó algo de material de partida tras la purificación cromatográfica.
26. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,96 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,06-5,89 (m, 2H), 6,01 (d, 2H), 5,44-5,27 (m, 4H), 5,00 (d, 1H), 4,82-4,67 (m, 4H), 4,47 (sa, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19-4,09 (m, 2H), 3,94 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,15-3,03 (m, 1H), 2,99-2,97 (m, 2H), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,53-2,44
(m, 1H), 2,32-2,17 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). EM-ESI m/z: Calc. para C48H50N4O14S: 938,3 encontrado (M+H+): 939,3. Ejemplo 22
5 Se realizó la reacción con 3,0 equivalentes de piridina (método D).
27. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,38-7,33 (m, 5H); 6,69 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,99 (dd, 2H); 5,75 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,94-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,492,44 (m, 1H); 2,35-2,13 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
10 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,9, 134,9, 132,8, 130,7, 129,3, 128,7, 128,5, 128,3, 121,9, 121,0, 120,7, 118,0, 114,0, 111,9, 101,8, 70,2, 64,8, 61,0, 60,3, 60,1, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 29,6, 28,6, 24,1, 20,3, 15,7, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para C48H48N4O12S: 904,3 encontrado (M+ H+): 905,3.
Ejemplo 23
28: se obtuvo siguiendo el método C, usando TEA como base.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,40-7,34 (m, 10H); 6,95 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 5,99 (dd, 2H); 5,33 (d, 1H); 5,23 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,43 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,44 (s, 1H); 3,20-3,01 (m, 1H); 2,97-2,96 (m, 2H); 2,82-2,75 (m, 1H); 2,68-2,56 (m,
20 1H); 2,51-2,42 (m, 1H); 2,28-2,00 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,12 (s,3H); 2,03 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,2, 168,7, 153,4, 153,1, 148,6, 148,2, 145,7, 144,3, 141,5, 140,4, 139,1, 135,1, 132,8, 131,7, 130,8, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 128,5, 128,4, 127,5, 124,5, 122,4, 122,2, 121,1, 117,9, 114,0, 113,6, 112,1, 102,1, 70,7, 70,5, 65,2, 61,3, 60,4, 60,2, 59,8, 59,4, 55,7, 55,3, 54,6, 42,4, 42,1, 41,7, 39,7, 28,8, 24,1, 20,2, 15,9, 9,8.
25 EM-ESI m/z: Calc. para C56H54N4O14S: 1038,3 encontrado (M+ H+): 1039,8.
Ejemplo 24 Se obtuvo el compuesto 29 usando el método D.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,08 (dd, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,77 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,99 (dd, 1H); 4,63 (dd, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,75 (m, 1H); 2,68-2,57 (m, 1H); 2,52-2,46 (m, 1H); 2,36-2,14 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C43H44N4O12S: 840,2 encontrado (M+ H+): 841,3.
Ejemplo 25
10 Se realizó la reacción con 5,0 equivalentes de TEA y 10 equivalentes de cloroformiato de vinilo (método D).
30: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,14 (dd, 1H); 7,08 (dd, 1H); 6,99 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,03-4,97 (m, 2H); 4,70 (dd, 1H); 4,63 (dd, 1H); 4,48 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4, 17 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,95 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,54 (d, 1H); 3,46 (s, 1H); 3,13-3,05 (m, 1H); 2,99 (d, 2H); 2,88-2,77 (m, 1H); 2,70-2,59 (m, 1H); 2,52-2,46 (m, 1H); 2,27-2,12 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).
15 EM-ESI m/z: Calc. para C46H46N4O14S: 910,2 encontrado (M+ H+): 911,2.
31: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,17 (dd, 1H); 7,07 (dd, 1H); 7,02 (dd, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,33 (s, 1H); 6,07 (d, 1H); 5,95 (d, 1 H); 5,01 (dd, 1H); 4,99 (dd, 1H); 4,83 (d, 1H); 4,75 (dd, 1H); 4,68 (dd, 1 H); 4,65 (dd, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,43 (dd, 1H); 4,35 (s, 1H); 4,12 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,92 (d, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,46-3,44 (m, 1H); 3,34 (d, 1H); 3,02-2,88 (m, 2H); 2,77-2,66 (m, 1H); 2,52-2,27 (m, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,23 (s, 3H);
20 2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C49H48N4O16S: 980,2 encontrado (M+ Na+): 1003,2.
Ejemplo 26
32: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,07 (dd, 1H); 7,01 (dd, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,06 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,65 (dd, 1H); 4,62 (s, 1H); 4,41 (dd, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,15-3,99 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,51-3,27 (m, 3H); 2,96-2,82 (m, 2H); 2,77-2,66 (m, 1H); 2,54-2,44 (m, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C46H46N4O14S: 910,2 encontrado (M+ H+): 911,2.
33: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,02 (dd, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,17 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,47 (s, 1H); 4,82 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,62 (s, 1H); 4,40 (dd, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,11 (d, 1H); 4,01 (dd, 1H); 4,03-3,96 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51-3,38 (m, 3H); 3,22 (d, 1H); 2,96-2,82 (m, 2H); 2,72-2,62 (m, 1H); 2,52-2,40 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,28-2,18 (m, 1H); 2,22 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C43H44N4O12S: 840,2 encontrado (M+ Na+): 863,2.
Ejemplo 27
Método E: a una disolución de 1 equivalente de Et-770 (1), o compuesto 4 en DMF (0,032 M) bajo argón a temperatura ambiente, se añadieron 2 equivalentes de Cs2CO3 y 2 equivalentes de haluro de alquilo. Se siguió la reacción mediante CCF y se extinguió con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases orgánicas con Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
Se obtiene esta mezcla de compuestos con 1,5 equivalentes de MeI y 1,0 equivalentes de Cs2CO3. Tras la purificación cromatográfica, se recupera el 21% del material de partida y una fracción de la mezcla de los tres compuestos.
34: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,60 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,57 (pa, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,95-2,94 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,38-2,04 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C41H44N4O10S: 784,8 encontrado (M+H+): 785,3.
35: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,78 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,47 (pa, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,45-3,42 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,85-2,81 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,53-2,48 (m, 1H), 2,34-2,01 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C42H46N4O10S: 798,3 encontrado (M+H+): 799,2
36: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,76 (s, 1H), 6,47(s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,41 (sa, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,47 (pa, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,44-3,42 (m, 1H), 3,14-3,06 (m, 1H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 2,32-2,11 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,6, 168,1, 164,3, 151,7, 148,6, 145,3, 144,5, 144,2, 141,2, 140,1, 131,4, 130,2, 129,0, 127,6, 125,6, 124,3, 121,3, 118,1, 114,1, 109,7, 101,8, 64,7, 61,2, 60,0, 59,7, 59,4, 59,1, 55,1, 54,9, 54,5, 42,2, 41,9, 41,7, 39,5, 28,7, 24,1, 20,2, 15,8, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para C41H44N4O10S: 784,8 encontrado (M+H+): 785,3.
Ejemplo 28
37. (Método E) 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1 H); 6,40 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,76 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,98 (q, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,56-2,42 (m, 1H); 2,39-2,10 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,37 (t, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,8, 167,9, 148,0, 147,5, 146,3, 143,2, 141,7, 141,6, 141,5, 132,7, 131,0, 130,1, 129,5, 129,0, 128,6, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 112,8, 111,3, 102,1, 68,3, 64,3, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 39,9, 29,6, 29,1, 24,4, 22,8, 20,6, 16,0, 14,3, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para C42H46N4O10S: 798,2 encontrado (M+H+): 799,3.
38. (Método E): 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,72 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,02 (d, 1H); 4,50 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,20 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,99 (q, 2H); 3,96 (q, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H); 2,84-2,78 (m, 1H); 2,70-2,58 (m, 1H); 2,53-2,42 (m, 1H); 2,33-2,11 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,40 (t, 3H); 1,37 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,8, 168,2, 151,0, 147,5, 147,0, 145,5, 141,4, 140,4, 131,4, 130,4, 129,0, 128,5, 128,4, 124,4, 121,5, 118,3, 114,2, 112,8, 111,0, 102,0, 68,3, 64,3, 61,5, 60,0, 59,4, 55,4, 55,3, 54,9, 54,5, 42,2, 42,1, 41,9, 39,8, 29,5, 29,2, 24,4, 22,8, 20,4, 16,4, 16,0, 14,3, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para C44H50N4O10S: 826,3 encontrado (M+H+): 827,3.
Ejemplo 29
39. (Método E) 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,74 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,84 (q, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,96-2,92 (m, 2H); 2,81-2,73 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,54-2,42 (m, 1H); 2,39-2,10 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,80-1-71 (m, 2H); 0,96 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,8, 167,9, 148,0, 147,5, 146,3, 143,2, 141,7, 141,6, 141,5, 131,0, 130,1, 129,5, 129,0, 128,6, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 112,8, 111,3, 102,1, 70,5, 61,3, 60,5, 60,2, 60,0, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,3, 42,1, 41,8, 39,9, 29,9, 24,4, 22,5, 20,6, 16,0, 10,5, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para C43H48N4O10S: 812,3 encontrado (M+H+): 813,3.
40. (Método E). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,77 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,03 (dd, 2H); 5,02 (d, 1H); 4,52 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,22 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,87-3,80 (m, 4H); 3,82 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H); 2,84-2,74 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,53-2,42 (m, 1H); 2,38-2,07 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,83-1,72 (m, 4H); 1,10 (t, 3H); 0,96 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,8, 168,2, 151,2, 147,8, 147,1, 145,5, 141,7, 141,4, 131,4, 130,4, 128,6, 127,8,
125,4, 124,4, 121,5, 118,3, 114,2, 113,0, 111,3, 102,0, 74,3, 70,5, 61,4, 60,0, 59,6, 59,5, 55,5, 55,4, 54,9, 42,2, 42,1, 41,9, 39,8, 31,7, 29,9, 24,4, 24,2, 22,8, 22,5, 20,4, 16,0, 14,3, 11,1, 10,5, 9,8. EM-ESI m/z: Calc. para C46H54N4O10S: 854,3 encontrado (M+H+): 855,3. Ejemplo 30
Se obtuvieron los compuestos 41 y 42 usando el método E.
41: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,04-5,92 (m, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,22 (dd, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,49 (d, 2H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,95-2,92 (m, 2H); 2,82-2,74 (m,
10 1H); 2,67-2,58 (m, 1H); 2,52-2,42 (m, 1H); 2,37-2,10 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,8, 167,9, 148,0, 147,2, 143,2, 141,5, 140,3, 133,4, 131,0, 129,5, 128,6, 126,8, 121,3, 120,9, 118,4, 118,3, 117,9, 114,2, 113,4, 111,2, 102,1, 69,9, 64,7, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,4, 42,0, 41,9, 41,8, 39,9, 29,9, 29,2, 24,4, 20,6, 16,0, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para C43H46N4O10S: 810,2 encontrado (M+H+): 811,2.
15 42: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,79 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,16-5,92 (m, 2H); 6,03 (dd, 2H); 5,45 (dd, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,24 (dd, 1H); 5,21 (dd, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,82-4,77 (m, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,49 (d, 2H); 4,37-4,31 (m, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H); 2,84-2,74 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,53-2,42 (m, 1H); 2,34-2,11 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
20 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,8, 169,5, 150,7, 149,0, 147,2, 146,3, 141,5, 140,3, 134,8, 133,4, 131,4, 130,5, 128,5, 124,9, 124,7, 121,4, 118,2, 118,0, 116,9, 114,2, 113,4, 111,2, 102,1, 73,1, 69,8, 61,4, 60,0, 59,6, 59,5, 55,4, 55,3, 54,8, 42,3, 42,1, 41,9, 39,8, 29,9, 29,1, 24,4, 20,5, 16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para C46H50N4O10S: 850,3 encontrado (M+H+): 851,3.
Ejemplo 31
Se obtuvieron los compuestos 43 y 44 usando el método E.
43: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,38-7,26 (m, 5H); 6,59 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,73 (s, 1H); 5,03 (s, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,13-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H); 2,80-2,72 (m, 1H); 2,62-2,53 (m, 1H); 2,47
30 2,37 (m, 1H); 2,34-2,10 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,8, 169,5, 168,3, 148,0, 147,3, 145,5, 143,2, 141,5, 140,3, 137,3, 132,4, 131,0, 128,6, 127,9, 127,3, 127,0, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 113,9, 111,4, 102,1, 70,9, 64,7, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,3, 42,0, 41,8, 39,9, 29,9, 29,1, 24,4, 20,6, 16,0, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para C47H48N4O10S: 860,3 encontrado (M+H+): 861,3.
5 44: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,47-7,25 (m, 10H); 6,81 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,32 (d, 1H); 5,03 (s, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,50 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,49 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H); 2,81-2,71 (m, 1H); 2,64-2,51 (m, 1H); 2,50-2,40 (m, 1H); 2,33-2,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,00 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,7, 168,3, 149,2, 147,4, 147,3, 145,5, 141,4, 140,3, 138,1, 137,2, 131,5, 130,3,
10 128,8, 128,7, 128,6, 128,2, 128,1, 127,9, 127,3, 127,0, 125,0, 124,9, 121,4, 118,2, 114,2, 114,0, 111,3, 102,0, 74,3, 70,9, 64,9, 61,4, 60,1, 60,0, 59,7, 59,5, 55,5, 55,4, 54,8, 42,2, 42,1, 41,7, 39,7, 31,7, 29,9, 24,4, 22,8, 20,1, 16,0, 14,3, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para C54H54N4O10S: 950,3 encontrado (M+H+): 951,3.
Ejemplo 32
Se realizó la reacción con 1,0 equivalente de MeI y 1,0 equivalente de Cs2CO3 (Método E). Tras la purificación cromatográfica se recuperó el material de partida (16%).
45. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,76 (s, 1H), 6,47(s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,41 (sa, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,47 (pa, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,50 (d,
20 1H), 3,44-3,42 (m, 1H), 3,14-3,06 (m, 1H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 2,32-2,11 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,6, 168,1, 164,3, 151,7, 148,6, 145,3, 144,5, 144,2, 141,2, 140,1, 131,4, 130,2, 129,0, 127,6, 125,6, 124,3, 121,3, 118,1, 1 14, 1, 109,7, 101,8, 64,7, 61,2, 60,0, 59,7, 59,4, 59,1, 55,1, 54,9, 54,5, 42,2, 41,9, 41,7, 39,5, 28,7, 24,1, 20,2, 15,8, 9,7.
25 EM-ESI m/z: Calc. para C46H52N4O12S: 884,3 encontrado (M+H+): 985,3.
Ejemplo 33 Se obtuvo el compuesto 46 con 15 equivalentes de bromuro de isopropilo y 15 equivalentes de Cs2CO3 (Método E).
46. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,75 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,03 (d, 1H), 5,96(d, 1H); 4,99 (d, 1H), 4,864,80 (m, 1H); 4,51 (s, 1H), 4,35-4,31 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,41
5 (s, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,68-2,48 (m, 2H); 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,45 (d, 3H); 1,14 (d, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C48H56N4O12S: 912,3 encontrado (M+H+): 913,3.
Ejemplo 34
Método F: Se agitó a temperatura ambiente una disolución de 1 equivalente de material de partida en
10 CH2Cl2/H2O/TFA 2:1:3,3 (0,013 M) durante 15 min. Se siguió la reacción mediante CCF y se neutralizó con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases orgánicas con Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
Se obtuvo el compuesto 47 usando el método F
15 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,93 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,39 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,93 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,46-3,44 (m, 1H); 3,12-3,04 (m, 1H); 2,98 (d, 2H); 2,83-2,76 (m, 1H); 2,64-2,57 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,24-2,03 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 1,56 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 168,4, 151,3, 148,3, 145,6, 144,8, 144,5, 141,5, 140,4, 131,6, 130,5, 129,4,
20 127,1, 125,7, 124,5, 121,4, 118,1, 114,3, 114,2, 113,6, 109,9, 102,0, 83,4, 67,4, 61,4, 60,2, 60,0, 59,8, 59,3, 55,9, 55,8, 54,7, 42,4, 42,1, 41,8, 39,8, 29,9, 29,0, 27,8, 24,2, 20,3, 16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para C45H50N4O12S: 870,3 encontrado (M+H+): 871,3.
Ejemplo 35 Se obtuvo el compuesto 48 usando el método F.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,76 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,97 (d, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,01 (d, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H); 4,53 (s, 1H), 4,34 (dd, 1H); 4,31 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,49 (d, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,95 (d, 2H), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,64-2,47 (m, 2H); 2,30-2,10 (m, 2H); 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); 1,45 (d, 3H); 1,14(d,3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C43H48N4O10S: 812,3 encontrado (M+H+): 813,3.
Ejemplo 36
Tras la purificación cromatográfica se recuperó material de partida (33%). El compuesto 36 se ha descrito previamente. Otras transformaciones químicas: Ejemplo 37 Se aciló el compuesto 47 siguiendo el método B.
49. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,80 (d, 1H); 7,56-7,54 (m, 2H); 7,41-7,39 (m, 3H); 6,93 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,02 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,93 (d, 1H);
3,80 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,46-3,43 (m, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,98-2,96 (m, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,64-2,59 (m, 1H); 2,54-2,46 (m, 1H); 2,35-2,05 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 1,53 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para C54H56N4O13S: 1000,3 encontrado (M+H+): 1001,3.
Ejemplo 38
A una disolución de compuesto 42 en THF/MeOH 1:1 se añadieron 2 equivalentes de KOH. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 h. Tras este tiempo se extinguió la reacción con NaCl o disolución acuosa diluida de HCl, se extrajo con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica con Na2SO4. La cromatografía da el
10 compuesto 50 puro (79%).
50. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,81 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,17-5,90 (m, 2H), 5,94 (d, 2H), 5,45-5,22 (m, 4H), 4,98 (d, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,56-4,27 (m, 5H), 4,16-4,02 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,58 (sa, 4H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,20-2,16 (m, 8H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C44H48N4O9S: 808,3 encontrado (M+H+): 809,2.
15 Ejemplo 39
A una disolución de compuesto 6 en MeOH/THF 3:4 (0,011 M) a temperatura ambiente se añadieron 150 equivalentes de Et3N. Tras 7 días se evaporó el disolvente. La cromatografía ultrarrápida da el compuesto 51 puro.
51. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,95 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,40 (sa, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,42 (sa, 1H), 5,02 (d, 1H),
20 4,45 (sa, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,21-4,10 (m, 2H), 3,84-3,68 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,162,75 (m, 4H), 2,67-2,14 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C42H44N4O11S: 812,3 encontrado (M+H+): 813,3.
Ejemplo 40 A una disolución de Et-770 (1) (1,0 equivalente) en MeOH (0,0032 M) a temperatura ambiente bajo argón, se añadieron RuCl2(PPh3)3 (0,1 equivalentes) y H2O2 (8 equivalentes). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Tras este tiempo, se diluyó con CH2Cl2, se lavó con salmuera y se secó la fase orgánica sobre
5 Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da el compuesto 52.
52. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,48 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,05 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,42 (s, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,50 (s, 1H); 4,22 (s, 1H); 4,18-4,15 (m, 1H); 4,12-3,98 (m, 2H); 4,10 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,58-3,55 (m, 1H); 3,42-3,37 (m, 2H); 3,12-3,03 (m, 1H); 2,90-2,59 (m, 3H); 2,55-2,27 (m, 4H); 2,24 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C40H40N4O11S: 784,2, encontrado (M+Na+): 807,2.
10 Ejemplo 41
Se enfrió una suspensión de compuesto 1, evaporado conjuntamente dos veces con tolueno anhidro, en CH3CN (0,03 M) bajo argón a -10ºC. A esta temperatura se añadieron 5 equivalentes de CCl4, 2,1 equivalentes de iPr2NEt, 0,1 equivalentes de DMAP y 1,45 equivalentes de fosfito de dibencilo. Tras 1 h se extinguió la reacción con 1,2
15 equivalentes de KH2PO4 (0,5 M). Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se agitó durante 5 min, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Se secaron las fases orgánicas con Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da el compuesto 53 puro (75%).
53: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,29 (s, 10H), 6,71 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,00 (d, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,12-5,07 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,57 (sa, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,11 (da, 1H), 3,78 (s, 3H),
20 3,50 (sa, 4H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,12-3,03 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 2H), 2,81-2,72 (m, 1H), 2,60-2,04 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C54H55N4O13PS: 1030,3 encontrado (M+H+): 1031,3.
Ejemplo 42
Método G: a una disolución de Et-770 (1) en CH3CN (0,016 M) a temperatura ambiente bajo argón, se añadieron 200
25 equivalentes del aldehído (37% en peso en agua) y 10 equivalentes de NaCNBH3. Tras 1 h 10 min, se añadieron 40 equivalentes de ácido acético. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h más. Tras este tiempo, se diluyó CH2Cl2, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
Se obtuvo el compuesto 54 siguiendo el método G.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,47 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,73 (sa, 1H), 5,44 (sa, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,60 (sa, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,07 (d 1H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,52 (da, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,20 (pa, 1H), 3,00-2,44 (m, 5H), 2,35-2,16 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (sa, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C41H44N4O10S: 784,3. encontrado (M+H+): 785,2.
Ejemplo 43
Se obtuvo el compuesto 55 siguiendo el método G. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 8 6,41 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,09 (d, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,67 (sa, 1H), 4,36 (sa, 2H), 4,27 (d, 1H), 3,95 (dd 1H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,45-3,41 (m, 2H), 2,98-2,47 (m, 6H), 2,37-2,03 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,88 (t, 3H). 15 EM-ESI m/z: Calc. para C42H46N4O10S: 798,3. encontrado (M+H+): 799,2. Ejemplo 44
Se obtuvo el compuesto 56 siguiendo el método G.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,46 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,03 (d, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,63 (sa, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,08 (d 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,56 (d, 1H), 3,52 (s, 3H), 5 3,46-3,41 (m, 1H), 3,00-2,85 (m, 3H), 2,72-2,64 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,36-2,03 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,35-1,24 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C43H48N4O10S: 812,3, encontrado (M+H+): 813,3.
Ejemplo 45
Método H: A una disolución de 1 equivalente de material de partida en CH3CN/H2O 3:2 (0,009 M) se añadieron 30
10 equivalentes de AgNO3. Tras 24 horas, se extinguió la reacción con una mezcla 1:1 de disoluciones saturadas de salmuera y NaHCO3, se agitó durante 10 min y se diluyó y extrajo con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4. La cromatografía da compuestos puros.
Se obtuvo el compuesto 57 usando el método H.
15 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,60 (s, 2H); 6,57 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,54 (s, 3H); 3,23-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,86 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2, 140,4, 139,1, 138,4, 131,4, 130,8, 128,7,
20 128,6, 122,9, 122,3, 121,6, 120,9, 120,6, 115,8, 111,7, 101,6, 82,0, 64,9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,6, 55,9, 55,0, 54,9, 42,1, 41,3, 39,5, 29,6, 24,0, 20,5, 15,7, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para C41H45N3O12S: 803,2 encontrado (M-H2O+H+): 786,2.
Ejemplo 46 Se obtuvo el compuesto 58 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,47-4,45 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,26-3,20 5 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,86 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,78-1,67 (m, 2H); 1,00 (t, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 171,8, 167,2, 148,6, 147,9, 145,4, 141,5, 141,5, 140,7, 138,7, 132,9, 132,4, 131,7, 131,0, 130,5, 128,8, 127,8, 122,6, 121,1, 120,8, 116,2, 112,0, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 56,1, 55,3, 55,1, 42,5, 41,6, 39,8, 29,9, 28,9, 24,3, 22,8, 20,6, 18,7, 16,0, 14,3, 13,7, 9,8.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C43H49N3O12S: 814,3 encontrado (M+-H2O): 796,3.
Ejemplo 47
Se obtuvo el compuesto 59 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,80
15 (s, 1H); 4,47-4,45 (m, 2H); 4,14 (d, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,56 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,24-3,18 (m, 1H); 3,14-3,04 (m, 1H); 2,86-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,73-1,61 (m, 2H); 1,40-1,14 (m, 11H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 171,8, 148,4, 147,7, 145,1, 142,9, 141,3, 140,5, 138,5, 132,7, 131,5, 129,9, 128,6, 122,4, 121,7, 120,9, 115,8, 111,7, 101,6, 82,1, 64,9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,7, 55,9, 55,1, 54,9, 42,2, 41,4, 39,6,
20 33,9, 31,6, 29,6, 28,9, 28,6, 21,0, 24,0, 22,5, 20,4, 15,7, 14,0, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para C47H57N3O12S: 888,0 encontrado (M+-H2O): 870,3.
Ejemplo 48 Se obtuvo el compuesto 60 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,60 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47-4,45 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,24-3,19 5 (m, 1H); 3,14-3,09 (m, 1H); 2,87-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,37-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,73-1,62 (m, 2H); 1,40-1,20 (m, 27H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,2, 172,0, 168,5, 148,6, 147,9, 145,4, 143,2, 141,5, 140,7, 138,8, 132,8, 131,7, 129,4, 128,8, 125,3, 122,6, 121,9, 121,1, 116,0, 111,9, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 53,6, 42,4, 41,5, 39,8, 34,2, 32,1, 31,7, 29,89, 29,85, 29,82, 29,7, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 28,8, 25,3, 22,9, 22,8, 20,6,
10 16,0, 14,3, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para C55H73N3O12S: 1000,2 encontrado (M+-H2O): 982,4.
Ejemplo 49
Se obtuvo el compuesto 61 usando el método H.
15 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,80 (d, 1H); 7,57-7,54 (m, 2H); 7,40-7,38 (m, 3H); 6,68 (s, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,59 (d, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,48-4,46 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,59 (d, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,25-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,85 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,56-2,44 (m, 1H); 2,35-2,08 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C48H49N3O12S: 892,3 encontrado (M+-H2O): 874,3.
20 Ejemplo 50 Se obtuvo el compuesto 62 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,75-7,73 (d, 2H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,40-7,33 (t, 2H), 7,30-7,27 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,96 (d, 2H), 5,98-5,85 (m, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,30-5,18 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 4,87-4,02 (m, 9H), 3,80 (s, 3H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,16-2,42 (m, 11H), 2,34-2,17 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C60H62N4O14S2: 1126,4 encontrado (M-H2O+H+): 1109,3.
Ejemplo 51
Se obtuvo el compuesto 63 usando el método H.
10 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,96 (d, 2H), 5,96 (sa, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,80 (sa, 1H), 4,47-4,43 (m, 3H), 4,28 (dd, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,22-3,10 (m, 3H), 2,92-2,46 (m, 9H), 2,36-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,76-1,65 (m, 3H), 1,50-148 (m, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 171,7, 168,5, 163,3, 148,2, 147,7, 145,1, 142,9, 141,2, 140,4, 138,3, 132,8,
15 131,5, 129,2, 128,6, 122,4, 121,6, 120,8, 118,0, 115,8, 111,6, 101,7, 82,0, 64,9, 61,9, 61,4, 60,3, 60,0, 57,7, 57,6, 55,9, 55,4, 55,1, 54,8, 42,2, 41,4, 40,5, 39,5, 33,5, 28,6, 28,1, 24,7, 24,0, 20,4, 15,8, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para C49H57N5O13S2: 987,3 encontrado (M-H2O+H+): 970,2.
Ejemplo 52
20 Se obtuvo el compuesto 64 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,04-5,89 (m, 1H), 5,97 (dd, 2H), 5,69 (s, 1H), 5,42-5,27 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,48-4,45 (m, 2H), 4,16 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,59-3,57 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,93-2,79 (m, 3H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
25 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 168,4, 153,1, 148,3, 147,7, 145,1, 142,9, 141,3, 140,5, 138,7, 133,2, 131,5, 131,2, 129,1, 128,6, 122,0, 121,7, 120,9, 119,1, 117,9, 115,8, 111,9, 101,7, 82,1, 69,1, 64,9, 61,5, 60,3, 57,7, 57,7, 55,9, 55,2, 54,9, 42,2, 41,4, 39,5, 28,7, 24,0, 20,4, 15,8, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para C43H47N3O13S: 845,3 encontrado (M-H2O+H+): 828,3.
Ejemplo 53 Se obtuvo el compuesto 65 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,40-7,33 (m, 5H); 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,11 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,47-4,45 (m, 1H); 4,15 (d, IH); 4,03 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 5 (d, 1H); 3,54 (s, 3H); 3,23-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,87-2,85 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69,2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,36-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2, 140,4, 139,1, 138,7, 131,4, 130,8, 128,7, 128,5, 122,1, 121,9, 121,1, 120,9, 120,6, 116,0, 112,1, 101,9, 82,3, 70,5, 65,1, 61,7, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,3, 55,1, 42,4, 41,6, 39,7, 29,9, 29,5, 24,2, 22,9, 20,6, 16,0, 9,8.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C47H49N3O13S: 895,9 encontrado (M-H2O+H+): 878,6.
Ejemplo 54
Se obtuvo el compuesto 66 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,68 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,81
15 (s, 1H); 4,47 (d, 1H) ; 4,46 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58-3,56 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,23-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,87-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1 H); 2,36-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,2, 168,6, 151,8, 148,7, 147,9, 145,4, 143,1, 141,5, 140,7, 139,0, 133,0, 131,7, 129,4, 128,8, 122,3, 121,8, 121,1, 116,0, 112,1, 101,9, 83,6, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,4,
20 41,2, 39,8, 29,9, 28,9, 27,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para C44H51N3O13S: 861,9 encontrado (M-H2O+H+): 844,2.
Ejemplo 55 Se obtuvo el compuesto 67 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,61 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,49-4,46 (m, 2H), 4,17 (da, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,60-3,51 (m, IH), 5 3,22-3,13 (m, 2H), 2,94-2,82 (m, 3H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,39-2,07 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,7, 148,0, 147,9, 146,7, 145,3, 143,1, 141,4, 140,7, 131,7, 129,3, 128,5, 126,6, 121,9, 121,1, 118,2, 116,0, 111,2, 110,6, 101,9, 82,3, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,9, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 29,2, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C40H45N3O11S: 775,8 encontrado (M-H2O+H+): 758,2.
Ejemplo 56
Se obtuvo el compuesto 68 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,61 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s,
15 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,97 (q, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,65 (d, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,233,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,86 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,352,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,37 (t, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,2, 168,8, 165,4, 148,1, 145,8, 143,4, 141,2, 141,0, 135,0, 131,4, 130,1, 129,8, 129,0, 127,9, 121,0, 120,9, 120,7, 118,6, 115,4, 112,9, 102,0, 81,7, 61,9, 60,6, 58,0, 57,9, 57,7, 56,2, 55,2, 52,2, 20 42,4, 41,5, 32,9, 32,8, 23,8, 20,7, 19,4, 18,2, 16,6, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para C41H47N3O11S: 789,8 encontrado (M-H2O+H+): 772,2.
Ejemplo 57 Se obtuvo el compuesto 69 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,60 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47-4-46 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,84 (q, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,61-3,54 (m, 1H); 5 3,58 (s, 3H); 3,22-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,39-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,80-1,73 (m, 2H); 0,96 (t, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,9, 147,9, 147,6, 147,0, 145,4, 143,1, 141,4, 140,7, 131,7, 128,5, 126,6, 121,9, 121,1, 116,0, 112,7, 111,1, 101,9, 82,3, 70,4, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 32,1, 28,8, 29,2, 24,2, 22,9, 22,5, 20,6, 16,0, 14,3, 10,6, 9,8.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C42H49N3O11S: 803,9 encontrado (M-H2O+H+): 786,2.
Ejemplo 58
Se obtuvo el compuesto 70 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,60 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,03-5,94 (m, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H);
15 5,32 (dd, 1 H); 5,21 (dd, 1H); 5,12 (d, 1 H); 4,81 (s, 1H); 4,50-4,47 (m, 4H); 4,16 (d IH); 4,04 (dd, IH); 3,79 (s, 3H); 3,61 (d, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,22-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,33-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C42H47N3O11S: 801,2 encontrado (M-H2O+H+): 784,2.
Ejemplo 59 Se obtuvo el compuesto 71 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,36-7,25 (m, 5H); 6,60 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,48-4,46 (m, 1H); 4,16 (d 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,22-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,46-2,40 (m, 1H); 2,34-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C46H47N3O11S: 851,9 encontrado (M-H2O+H+): 834,3.
Ejemplo 60
10 Se recuperó el compuesto 11 (31%) tras la purificación cromatográfica. Se obtuvo el compuesto 72 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,31-7,20 (m, 5H); 6,60 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,93 (d, 1H);
5,70(s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,50 (s,
3H); 3,21-3,08 (m, 2H); 3,02 (t, 2H); 2,87-2,80 (m, 5H); 2,66-2,44 (m, 3H); 2,36-2,22 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 15 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C48H51N3O12S: 893,2 encontrado (M-H2O+H+): 876,5.
Ejemplo 61 Se obtuvo el compuesto 73 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,61 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,84 (s, 2H); 4,17-4,15 (m, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,80 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,65-3,58 (m, 1H ); 3,54 (s, 5 3H); 3,23-3,10 (m, 2H); 2,99 (t, 2H); 2,88-2,80 (m, 4H); 2,68-2,46 (m, 3H); 2,37-2,17 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,2, 168,6, 148,4, 147,9, 145,4, 143,2, 141,5, 140,7, 138,3, 133,3, 131,6, 129,8, 129,7, 129,5, 128,8, 122,5, 121,8, 121,1, 115,9, 112,0, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 42,4, 41,5, 39,7, 39,0, 37,5, 29,9, 28,8, 27,1, 24,3, 20,6, 16,0, 9,9.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C42H46ClN3O12S: 851,2 encontrado (M-H2O+H+): 834,2.
Ejemplo 62
Se obtuvo el compuesto 74 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,60 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,12 (d, 15 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,58-3,56 (m, 1H); 3,22-3,08 (m, 2H); 2,93-2,75 (m, 3H); 2,65-2,44 (m, 2H); 2,37-2,14 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,7, 147,9, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,4, 140,7, 131,7, 131,1, 129,4, 129,2, 129,0, 122,0, 121,1, 116,1, 114,2, 110,0, 101,8, 82,3, 65,7, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,3, 55,1, 42,3, 41,6, 39,8, 29,9, 29,5, 29,0, 24,2, 22,9, 20,6, 19,4, 16,0, 14,3, 9,8.
20 EM-ESI m/z: Calc. para C43H42F7N3O12S: 957,2 encontrado (M-C4F7O-H2O+2H+): 744,2.
Ejemplo 63 Se obtuvo el compuesto 75 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,08 (dd, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,00 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,12, (d, 1H); 4,99 (dd, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,63 (dd, 1H); 4,48 (d, 2H); 4,17 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,60-3,57 (m, 1H); 3,57 (s, 5 3H); 3,24-3,22 (m, 1H); 3,17-3,09 (m, 1H); 2,93-2,78 (m, 3H); 2,68-2,46 (m, 2H); 3,37-2,22 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,1, 151,0, 148,4, 147,9, 145,4, 142,9, 141,5, 140,7, 138,5, 133,7, 131,6, 129,5, 128,9, 122,0, 121,8, 121,1, 118,0, 116,0, 112,2, 101,9, 98,7, 82,3, 65,1, 61,7, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,2, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C42H45N3O13S: 831,2 encontrado (M-H2O+H+): 814,2.
Ejemplo 64
Se recuperó el compuesto 21 (17%) tras la purificación cromatográfica. Se obtuvo el compuesto 76 usando el método H.
15 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 8,66 (s, 1H); 7,67-7,70 (m, 2H); 7,36-7,29(m, 2H); 6,74 (s, 1H); 6,60 (s, 2H); 5,99 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,76 (s, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (s, 2H); 4,15 (d, 1H); 4,04 (d, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,573,56 (m, 1H); 3,54 (s, 3H); 3,47-3,44 (m, 1H); 3,21-3,10 (m, 2H); 2,92-2,79 (m, 3H); 2,70-2,48 (m, 2H); 2,38-2,19 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,2, 160,9, 156,5, 155,6, 150,0, 148,4, 147,9, 145,3, 143,1, 141,5, 140,7, 138,3, 20 134,9, 133,5, 131,7, 129,9, 129,4, 128,9, 125,1, 122,6, 121,9, 121,1, 118,2, 118,0, 117,4, 117,0, 116,0, 112,0, 101,9, 82,3, 65,2, 61,7, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,4, 55,1, 42,4, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para C49H47N3O14S: 933,2 encontrado (M-H2O+H+): 916,3.
Ejemplo 65 Se realizó la reacción con una mezcla de compuesto 22 y 23 (3:1) usando el método H, se aislaron así los compuesto 77 y 78 tras la purificación cromatográfica como compuestos puros.
77: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,44 (d, 1H); 6,61-6,51 (m, 5H); 6,19 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,73 (s,
5 1H); 5,10 (d, 1H); 4,79 (s, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,15-4,14 (m, 1H); 4,01 (d, 1H); 3,85 (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,57-3,56 (m, 1H); 3,49 (s, 3H); 3,21-3,00 (m, 3H); 3,04 (s, 6H); 2,86-2,78 (m, 3H); 2,64-2,43 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,00 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 171,9, 167,1, 161,6, 155,8, 152,9, 148,0, 147,9, 147,6, 145,1, 142,9, 141,2, 140,4, 138,1, 133,2, 131,5, 129,1, 128,6, 125,2, 122,0, 121,6, 120,8, 117,8, 115,7, 111,7, 110,7, 108,8, 108,4, 101,6, 98,3, 10 82,0, 64,9, 61,4, 60,3, 57,7, 55,9, 55,0, 54,8, 42,1, 41,3, 40,1, 39,4, 37,6, 29,6, 28,6, 24,0, 20,4, 15,7, 14,1, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para C52H54N4O14S: 990,3 encontrado (M-H2O+H+): 973,3.
78: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,69 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 6,92 (s, 1H); 6,61-6,48 (m, 5H); 6,33 (s, 1H); 6,21 (s, 1H); 6,19 (s, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,74 (s, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,32-4,28 (m, 2H); 4,04-3,94 (m, 3H); 3,85 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,61 (d, 1H); 3,47 (s, 3H); 3,26-2,80 (m, 5H); 3,05 (s, 6H); 2,97 (s, 6H);
15 2,60-2,42 (m, 2H); 2,29 (s, 6H); 2,19 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C65H65N5O17S: 1220,3 encontrado (M+H+): 1221,3.
Ejemplo 66
Se obtuvo el compuesto 79 usando el método H.
20 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,62 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,97 (d, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,08 (da, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,55-4,44 (m, 3H), 4,17 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,253,20 (m, 1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,92-2,78 (m, 3H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,37-2,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,50 (d, 3H), 1,44 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para C47H56N4O14S: 932,3 encontrado (M-H2O+H+): 915,3.
25 Ejemplo 67 Se recuperó el compuesto 6 (42%) tras la purificación cromatográfica. Se obtuvo el compuesto 80 usando el método
H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,96 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,33 (sa, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,29-3,24 (m, 1H), 3,183,09 (m, 1H), 3,03-2,80 (m, 3H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,53,2,05 (m, 1H), 2,42-2,13 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C43H47N3O13S: 845,3 encontrado (M+H+): 846,3.
Ejemplo 68
Se obtuvo el compuesto 81 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,95 (s, 1H); 6,59 (s, 2H); 6,54 (d, 1H); 6,01 (dd, 1H); 5,94 (dd, 2H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,67 (d, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,25-3,23 (m,
15 1H); 3,17-3,12 (m, 1 H); 2,92-2,80 (m, 3H); 2,69-2,63 (m, 1H); 2,60 (t, 2H); 2,54-2,50 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,91-1,80 (m, 2H); 1,79-1,68 (m, 2H); 1,09 (t, 3H); 1,00 (t, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,1, 171,9, 171,4, 148,6, 148,0, 145,5, 143,7, 141,4, 140,8, 138,8, 132,7, 131,6, 131,5, 128,8, 127,6, 124,5, 122,6, 121,7, 116,0, 111,9, 102,0, 82,0, 65,2, 61,5, 60,3, 57,9, 57,8, 56,4, 56,2, 55,2, 42,6, 41,6, 39,8, 36,3, 36,0, 29,9, 29,5, 28,8, 24,2, 20,5, 18,9, 18,7, 16,0, 14,0, 13,7, 9,8.
20 EM-ESI m/z: Calc. para C47H55N3O13S: 901,3 encontrado (M-H2O+H+): 884,5.
Ejemplo 69 Se obtuvo el compuesto 82 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,95 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (s, 1H); 4,35 (s, 1H); 4,02 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,68-3,67 (m, 1H); 3,58-3,56(m, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,26-3,24 (m, 1H); 3,14-3,08 (m, 1H); 2,92-2,80 (m, 3H); 2,61 (t, 2H); 2,49 (t, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,83-1,59 (m, 4H); 1,42-1,14 (m, 20H).
EM-ESI m/z: Calc. para C55H71N3O13S: 1013,4 encontrado (M-H2O+H+): 996,5.
Ejemplo 70
10 Se obtuvo el compuesto 83 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,95 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47-4,45 (m, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,01 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,66 (d, 1H); 3,59-3,56(m, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,26-3,21 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,93-2,90 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,61(t, 2H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,37-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,84-1,80 (m, 2H); 1,71
15 1,64(m, 2H); 1,40-1,17 (m, 54H).
Ejemplo 71
Se obtuvo el compuesto 84 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,94 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,61-7,53 (m, 4H); 7,45-7,39 (m, 6H); 6,99 (s, 1H); 6,67 (d, 1H); 6,66 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,51 (d, 1H); 4,484,46 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,62-3,61 (m, 1H) ; 3,56 (s, 3H); 3,27-3,16 (m, 1H); 2,96-2,88 (m, 3H); 2,702,50 (m, 2H); 2,43-2,39 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,234 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 164,9, 164,5, 148,5, 148,0, 146,8, 146,5, 145,3, 143,4, 141,2, 140,6, 138,5, 134,2, 134,0, 131,4, 130,8, 130,5, 129,0, 128,9, 128,7, 128,2, 127,5, 125,0, 124,4, 122,5, 116,9, 115,8, 111,7, 101,7, 81,7, 67,6, 65,0, 61,2, 60,2, 57,7, 56,0, 55,1, 42,5, 41,4, 39,6, 32,6, 31,9, 29,6, 26,3, 28,6, 23,9, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para C57H55N3O13S: 1021,4 encontrado (M-H2O+H+): 1004,6.
Ejemplo 72
10 Se obtuvo el compuesto 85 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,41-7,34 (m, 10H); 6,95 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,93 (s, 1H); 5,35-5,25(m, 2H); 5,11 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,52 (s, 3H); 3,24 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,90-2,78 (m, 3H); 2,66-2,45 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26-2,16 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
15 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,1, 153,5, 153,2, 148,5, 148,0, 145,5, 144,1, 141,5, 140,7, 139,0, 135,2, 135,1, 133,1, 131,6, 128,9, 128,8, 128,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,7, 122,2, 115,8, 112,0, 101,9, 82,0, 70,6, 70,5, 65,3, 61,6, 60,4, 57,8, 56,2, 55,9, 55,3, 42,4, 41,5, 39,7, 31,8, 29,9, 28,8, 24,1, 22,8, 20,3, 15,9, 14,3, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para C55H55N3O15S: 1029,3 encontrado (M-H2O+H+): 1012,4.
Ejemplo 73
Se obtuvo el compuesto 86 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,60-3,56 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,26-3,24 (m, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,90-2,89 (m, 2H); 2,88-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,53-2,44 (m, 1H); 2,34-2,26 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,31
25 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,53 (s, 9H); 1,50 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,2, 151,8, 151,4, 148,7, 148,1, 145,5, 141,2, 141,5, 140,8, 139,0, 132,8, 131,3, 128,9, 127,3, 124,4, 122,4, 121,9, 116,0, 112,1, 101,9, 83,5, 83,2, 82,0, 65,4, 61,5, 60,2, 57,9, 56,3, 56,0, 55,4, 42,4, 41,6, 39,5, 29,9, 28,9, 27,8, 27,7, 24,1, 20,3, 15,9, 14,3, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para C49H59N3O15S: 961,4 encontrado (M-H2O+H+) 944,4.
51 Ejemplo 74
Se obtuvo el compuesto 87 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,76 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s,
5 1H); 4,49 (d, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,18(d, 1H); 4,11 (d, 1H); 4,03(d, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,58-3,56(m, 1H); 3,23-3,11 (m, 2H); 2,94-2,81 (m, 3H); 2,71-2,61 (m, 1H); 2,53-2,47(m, 1H); 2,35-2,27 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,7, 151,8, 148,7, 148,0, 146,6, 145,4, 141,4, 140,7, 131,4, 131,3, 128,5, 126,6, 124,6, 124,4, 122,0, 116,1, 111,2, 110,6, 101,9, 81,7, 64,9, 61,3, 60,2, 59,6, 58,0, 57,9, 56,2, 55,9, 55,3, 55,2, 42,3,
10 41,7, 39,9, 31,8, 29,9, 29,2, 24,3, 22,8, 20,4, 16,0, 14,3, 9,8.
EM-ESI m/z : Calc. para C41H47N3O11S: 789,2 encontrado (M-H2O+H+): 772,2.
Ejemplo 75
Se obtuvo el compuesto 88 usando el método H.
15 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,77 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,39 (s, 1H); 4,10 (d 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,99 (q, 2H); 3,96 (q, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,61-3,54 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,85 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,54-2,44 (m, 1H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,40 (t, 3H); 1,36 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C43H51N3O11S: 817,3 encontrado (M-H2O+H+): 800,3.
20 Ejemplo 76 Se obtuvo el compuesto 89 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,79 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,42 (s, 1H); 4,10 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,86 (q, 2H); 3,84 (q, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,60-3,58 (m, 1H); 3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,39-2,12 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,84-1,74 (m, 4H); 1,10 (t, 3H); 0,96 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C45H55N3O11S: 845,3 encontrado (M, H2O+H+): 828,0
Ejemplo 77
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,79 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,16-5,92 (m, 2H); 5,97 (dd, 2H); 5,45 (dd, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,24 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,78 (dd, 1H); 4,49 (d, 2H); 4,30 (s, 1H); 4,35 (dd, 1H); 4,11 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,59-3,58 (m, 1H); 3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m,
15 1H); 2,90-2,88 (m, 2H); 2,88-2,78 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,37-2,12 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C45H51N3O11S: 841,3 encontrado (M-H2O+H+): 824,3.
Ejemplo 78 Se obtuvo el compuesto 91 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,48-7,25 (m, 10H); 6,82 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,32 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,84 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,50-4,00 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,615 3,57 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,46-2,40 (m, 1H); 2,36-2,12 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,03 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,6, 150,5, 149,1, 147,3, 145,4, 141,4, 140,7, 138,4, 137,3, 131,4, 131,3, 128,7, 128,6, 128,5, 128,1, 128,0, 127,9, 127,3, 125,1, 124,9, 122,1, 116,2, 116,1, 113,9, 11,3, 101,8, 82,0, 74,2, 71,0, 64,9, 61,4, 59,8, 58,1, 58,0, 56,2, 55,7, 55,4, 42,4, 42,2, 41,5, 39,8, 29,9, 29,1, 24,3, 20,1, 16,0, 9,8.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C53H55N3O11S: 941,4 encontrado (M-H2O+H+): 924,3.
Ejemplo 79
Se recuperó el compuesto 30 (15%) tras la purificación cromatográfica.
Se obtuvo el compuesto 92 usando el método H.
15 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,17 (dd, 1H); 7,08 (dd, 1H); 6,96 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,99 (dd, 2H); 4,82 (s, 1H); 4,69 (dd, 1H); 4,63 (dd, 1H); 4,50-4,48 (m, 1H); 4,39-4,37 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,84-3,79 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,61-3,59 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,29-3,26 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,93-2,80 (m, 3H); 2,70-2,47 (m, 2H); 2,53 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,30-2,24 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,1, 168,8, 151,0, 150,8, 148,4, 147,9, 145,5, 143,8, 143,1, 142,9, 141,5, 140,8, 20 138,5, 133,5, 131,8, 129,0, 128,1, 124,2, 122,1, 121,6, 115,8, 112,8, 112,2, 102,0, 98,7, 82,0, 65,3, 61,6, 60,6, 57,8, 56,2, 56,0, 55,3, 42,5, 41,5, 39,7, 29,9, 28,9, 24,1, 20,4, 15,9, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para C45H47N3O15S: 901,2 encontrado (M-H2O+H+): 884,3.
Ejemplo 80 Se obtuvo el compuesto 93 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,47 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H), 5,70 (pa, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,48 (pa, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,23-3,20 (m, 5 2H), 2,91-2,70 (m, 2H), 2,63-2,47 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 168,7, 147,4, 145,4, 144,4, 144,1, 142,6, 141,7, 140,8, 131,3, 129,6, 129,1, 127,1, 122,1, 121,3, 118,0, 116,1, 113,8, 111,6, 110,5, 101,7, 83,2, 71,2, 62,5, 60,1, 59,2, 57,7, 55,3, 54,9, 49,0, 43,1, 42,1, 41,6, 38,9, 28,5, 24,8, 20,3, 15,6, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para C40H45N3O11S: 775,3, encontrado (M+H+): 776,1.
10 Ejemplo 81
Se obtuvo el compuesto 94 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,48 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,98 (d, 2H), 5,69 (sa, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,87
(d, 1H), 4,50-4,44 (m, 2H), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,89-3,84 (m 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58-3,55 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,263,22 (m, 1H), 3,02-2,42 (m, 6H), 2,37-2,02 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 0,88 (t, 3H). EM-ESI m/z: Calc. para C41H47N3O11S: 789,3, encontrado (M-H2O+H+): 772,3. Ejemplo 82
Se recuperó el compuesto 32 tras la purificación cromatográfica (15%). Se obtuvo el compuesto 95 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,05 (dd, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,15 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,73 (s,
1H); 4,91 (dd, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,72 (dd, 1H); 4,45-4,48 (m, 3H); 4,13 (d, 1H); 4,01-3,94 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,713,66 (m, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,23-3,20 (m, 3H); 2,83-2,81 (m, 2H); 2,72-2,62 (m, 1H); 2,54-2,42 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C42H45N3O13S: 831,3, encontrado (M-H2O+H+): 814,2. Ejemplo 83
Se obtuvo el compuesto 96 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,00 (sa, 1 H), 6,49 (s, 1H), 6,42 (sa, 1H), 6,00 (dd, 2H), 5,40 (sa, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,84-3,69 (m, 4H), 3,84-3,50 (m, 5H), 3,50 (s, 3H), 3,24-2,57 (m, 7H), 2,42-2,13 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). 15 EM-ESI m/z: Calc. para C41H45N3O12S: 803,3 encontrado (M-H2O+H+): 804. Ejemplo 84
Se obtuvo el compuesto 97 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,93 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,50 (d, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,62-3,58 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,27-3,24 (m, 1H); 3,18-3,06 (m, 5 1H); 2,91-2,89 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,68-2,56 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,33-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,53 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,6, 151,4, 148,1, 145,4, 144,6, 144,4, 144,2, 141,5, 140,0, 131,4, 131,3, 129,4, 127,3, 126,1, 124,4, 122,1, 116,0, 114,2, 110,0, 101,8, 83,2, 82,0, 65,1, 61,4, 60,2, 57,9, 56,3, 56,1, 55,3, 42,4, 41,3, 39,8, 32,1, 30,6, 29,9, 29,5, 29,0, 27,8, 24,1, 22,8, 20,3, 15,5, 14,2, 9,8.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C44H51N3O13S: 861,2 encontrado (M-H2O+H+): 844,2.
Ejemplo 85
Se recuperó el compuesto 36 (11%) tras la purificación cromatográfica.
Se obtuvo el compuesto 98 usando el método H.
15 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,77 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H), 5,40 (pa, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,49 (sa, 1H), 4,37 (pa, 1H), 4,11 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,58-3,56 (m, 1H), 3,23-3,21 (m, 1H), 3,16-3,09 (m, 1H), 2,95-2,79 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,34-2,13 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,5, 168,1, 151,6, 148,5, 145,1, 144,4, 144,2, 141,2, 140,5, 131,2, 131,0, 129,1,
20 126,0, 124,5, 124,2, 122,0, 115,9, 114,0, 109,8, 101,6, 81,7, 64,8, 61,1, 60,0, 59,4, 57,8, 57,7, 56,0, 55,1, 55,1, 42,2, 42,2, 41,5, 39,6, 28,8, 24,1, 20,2, 15,8, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para C40H45N3O11S: 775,8 encontrado (M-H2O+H+): 758,7.
Ejemplo 86 Se obtuvo el compuesto 99 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,18 (dd, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,04 (dd, 1H); 6,87 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,31 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,01 (dd, 1H); 4,99 (dd, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,75 (d, 1H); 4,69-4,63 (m, 2H); 4,454,42 (m, 2H); 4,01-3,96 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,81-3,89 (m, 1H); 3,60-3,57 (m, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,37-3,25 (m, 2H); 2,90-2,87 (m, 2H); 2,77-2,67 (m, 1H); 2,53-2,28 (m, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C48H49N3O17S: 971,2 encontrado (M-H2O+H+): 954,3.
Ejemplo 87
10 Se obtuvo el compuesto 100 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,08 (dd, 1H); 7,04 (dd, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,34 (s, 1H); 6,04 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,93 (dd, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,73 (d, 1H); 4,64 (dd, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,44-4,40 (m, 2H); 4,14 (d, 1H); 4,07-4,01 (m, 1H); 3,96 (dd, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,58-3,49 (m, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,35-3,20 (m, 2H); 2,81 (d, 2H); 2,76-2,66 (m, 1H); 2,56-2,46 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
15 EM-ESI m/z: Calc. para C45H47N3O15S: 901,9 encontrado (M-H2O+H+): 884,2.
Ejemplo 88
Se recuperó el compuesto 52 (19%) tras la purificación cromatográfica. Se obtuvo el compuesto 101 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,48 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,72 (s,
1H); 4,41-4,39 (m, 2H); 4,11-3,99 (m, 3H); 4,10 (s, 3H); 3,64-3,61 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,26-3,06 (m, 3H); 2,81-2,29 (m, 8H); 2,23 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). EM-ESI m/z: Calc. para C39H41N3O12S: 775,2 encontrado (M+Na+): 798,2. Ejemplo 89
10 Se obtuvo el compuesto 102 usando el método H.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,77 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,94 (d, 1H); 5,13 (d, 1H), 4,894,80 (m, 1H); 4,80 (s, 1H), 4,48 (d, 1H); 4,42 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,20 (s, 1H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,89-2,86 (m, 2H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2:64-2,47 (m, 2H); 2,32-2,12 (m, 2H); 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 1,45 (d, 3H); 1,14 (d, 3H).
15 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,7, 168,5, 149,3, 148,8, 145,2, 144,6, 144,4, 141,3, 140,7, 135,8, 131,1, 129,2, 128,6, 126,3, 124,3, 116,1, 114,2, 109,9, 101,8, 81,9, 73,3, 64,9, 61,2, 59,1, 58,2, 58,1, 56,2, 55,3, 42,2, 42,1, 41,7, 39,6, 31,8, 29,9, 29,0, 24,2, 23,8, 22,8, 20,5, 16,0, 14,3, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para C42H49N3O11S: 803,4 encontrado (M+H+): 804,4.
Ejemplo 90
20 Método I: a una disolución de 1 equivalente de compuesto 3 en THF/H2O 4,5:0,5 (0,0052 M) se añadieron 5 equivalentes de CuBr. Tras 24 h se extinguió la reacción con NaHCO3, se diluyó y se extrajo con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica con Na2SO4. La cromatografía da el compuesto 104 puro (50%).
Se obtuvo el compuesto 104 usando el método I.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,47 (s, 2H); 6,45 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,68 (s, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,77 (d, 1H); 4,57 (s, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,64 (d, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,25-3,20 (m, 2H); 2,80-2,82 5 (m, 3H); 2,67-2,63 (m, 2H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,32-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2, 140,4, 139,1, 138,4, 131,4, 130,8, 128,7, 128,6, 122,9, 122,3, 121,6, 120,9, 120,6, 115,8, 111,7, 101,6, 82,0, 64,9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,6, 55,9, 55,0, 54,9, 42,1, 41,3, 39,5, 29,6, 24,0, 20,5, 15,7, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para C41H42F3N3O12S: 857,8 encontrado (M-H2O+H+): 840,2.
10 Ejemplo 91
A una disolución de compuesto 4 en THF/H2O 3:1 (0,027 M) se añadieron 15 equivalentes de KOH. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 h. Tras este tiempo se extinguió la reacción con NaCl o disolución acuosa diluida de HCl, se extrajo con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica con Na2SO4. La cromatografía da
15 el compuesto 106 puro.
106. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,70 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 5,92 (dd, 2H); 5,84 (s, 1H); 5,41 (s, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,31 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (d, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,43-3,40 (m, 1H); 3,18-3,08 (m, 1H); 2,95-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,45-2,24 (m, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
20 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 171,7, 148,6, 148,0, 146,2, 146,0, 143,1, 139,0, 136,1, 132,4, 130,7, 129,4, 128,7, 122,4, 122,7, 118,2, 118,1, 113,1, 111,6, 101,2, 83,5, 64,4, 60,9, 60,7, 60,4, 59,8, 59,3, 55,2, 54,7, 54,6, 51,7, 43,1, 41,5, 39,5, 30,1, 29,8, 29,7, 28,6, 27,6, 25,5, 24,2, 15,9, 8,7.
EM-ESI m/z: Calc. para C43H48N4O11S: 828,9 encontrado (M+H+): 829,3.
Ejemplo 92
25 Método A: a una disolución de 1 equivalente de compuesto 106 en CH2Cl2 (0,032 M) bajo argón se añadieron 2 equivalentes del anhídrido y 2 equivalentes de piridina. Se siguió la reacción mediante CCF y se extinguió con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases orgánicas con Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
Se obtuvo el compuesto 107 usando el método A. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,70 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,04 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,29 (dd, 1H); 4,21 (d 1H); 4,13 (dd, 1H); 5 3,76 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,50 (dd, 1H); 3,44-3,41 (m, 1H); 3,19-3,10 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,81-2,73 (m, 1H); 2,692,58 (m, 1H); 2,54-2,46 (m, 1H); 2,34-2,04 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 168,0, 157,9, 151,7, 149,0, 148,2, 145,8, 143,4, 141,4, 139,4, 130,7, 122,7, 120,7, 118,1, 117,8, 114,7, 113,1, 112,0, 102,5, 97,6, 83,7, 64,7, 61,3, 60,4, 60,0, 59,4, 55,7, 54,8, 54,6, 41,8, 41,7, 39,6, 32,1, 29,9, 29,5, 27,8, 24,1, 20,8, 16,0, 14,3, 9,4.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C45H47F3N4O12S: 924,3 encontrado (M+H+): 925,3.
Ejemplo 93
Se obtuvo el compuesto 108 usando el método A. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,68 (s, 1H); 4,29-4,27 (m, 2H); 4,16-4,09 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,98-2,94 (m, 2H); 2,80-2,74 (m, 1H); 2,69-2,59 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,37-2,21 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 1,51 (s, 9H); 1,47 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para C48H56N54O13S: 928,4 encontrado (M+H+): 929,3.
Ejemplo 94 Si la reacción de acilación del compuesto 106 se realiza con TEA (10 equivalentes) como base en lugar de piridina, se obtiene el compuesto 109 (método A).
109. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,89 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 6,16 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 4,76 (d, 1H);
5 4,54 (s, 1H); 4,41 (s, 1H); 4,12 (d, 1H); 4,08 (dd, 1H); 3,79-3,70 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,57 (d, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,47 (d, 1H); 3,29 (d, 1H); 2,97 (d, 2H); 2,73-2,68 (m, 2H); 2,54 (d, 1H); 2,26 (s, 3H); 2,24-2,12 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 1,51 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 167,0, 151,5, 149,8, 147,4, 146,2, 142,1, 141,9, 139,8, 139,7, 132,8, 132,6, 131,1, 129,2, 126,7, 123,3, 122,7, 121,5, 117,9, 114,4, 112,4, 111,3, 102,8, 84,1, 71,5, 62,0, 60,6, 60,3, 59,6, 55,4, 54,5, 10 42,7, 42,2, 41,8, 39,0, 29,0, 27,7, 24,4, 15,8, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para C47H46F6N4O13S: 1020,2 encontrado (M+H+): 1021,3.
Ejemplo 95
Se realiza la reacción con 6 equivalentes de anhídrido y 9 equivalentes de base (método A). También se obtienen 15 cantidades minoritarias del compuesto 110 cuando la reacción de acilación se realiza con piridina como base y el compuesto 108 es el producto principal.
110. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,64 (s, 1H); 4,27 (s, 2H); 4,13 (s, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,97 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,53 (d, 1H); 3,43-3,41 (m, 1H); 3,15-3,05 (m, 1H); 2,97-2,95 (m, 2H); 2,80-2,74 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,37-2,18 (m,
20 1H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,53 (s, 9H); 1,51 (s, 9H); 1,48 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para C53H64N4O15S: 1028,4 encontrado (M+H+): 1029,3.
Ejemplo 96
Método B: a una disolución de 1 equivalente de compuesto 106 en CH2Cl2 (0,032 M) bajo argón a temperatura ambiente se añadieron 2 equivalentes de base y 2 equivalentes de cloruro de ácido. Se siguió la reacción mediante 25 CCF y se extinguió con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases orgánicas con Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
Se obtuvo el compuesto 111 usando el método B. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,67 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,19 (d 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43-3,40 (m, 1H); 3,17-3,08 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,722,60 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,50 (t, 2H); 2,34-2,04 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,82-1,67 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,00 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C47H54N4O12S: 898,3 encontrado (M+H+): 899,3.
Ejemplo 97
10 También se aísla el compuesto 111 como un componente minoritario en estas condiciones de reacción (10 equivalentes de cloruro de butirilo y 10 equivalentes de TEA).
Se obtuvo el compuesto 112 usando el método B. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,93 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,05 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,07 (dd, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,69-3,31 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,18-3,08 (m, 1H); 2,98 (d, 2H); 2,85-2,79 (m, 1H);
15 2,68-2,44 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,89-1,74 (m, 4H); 1,50 (s, 9H); 1,08 (t, 3H); 1,01 (t, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,1, 171,3, 151,8, 148,8, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,3, 139,1, 132,4, 131,7, 130,9, 128,8, 127,4, 124,6, 122,4, 120,8, 119,9, 118,1, 114,0, 112,0, 105,0, 102,2, 83,7, 61,2, 60,3, 59,9, 59,6, 56,1, 55,4, 54,5, 42,6, 42,2, 41,8, 39,8, 36,3, 36,0, 29,9, 28,7, 27,8, 24,3, 18,9, 18,5, 16,0, 14,1, 14,0, 10,0.
20 EM-ESI m/z: Calc. para C51H60N4O13S: 968,3 encontrado (M+H+): 969,3.
Ejemplo 98 Se obtuvo el compuesto 113 usando el método B. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,88 (d, 1H); 7,62-7,58 (m, 2H); 7,47-7,44 (m, 3H); 6,70 (s, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,03 (dd, 2H); 5,42 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,19 (d 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,55 (d, 1H); 3,46 (s, 3H); 3,43-3,40 (m,
5 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,72-2,60 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,34-2,04 (m, 2H); 2,47 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,2, 151,8, 148,8, 147,9, 145,6, 143,2, 141,3, 141,6, 140,4, 139,1, 134,4, 132,6, 131,0, 129,6, 129,3, 129,1, 128,8, 128,4, 122,4, 121,5, 120,7, 118,3, 118,1, 116,8, 114,3, 112,1, 102,1, 83,6, 65,2, 61,4, 60,2, 59,9, 59,5, 55,4, 54,8, 54,7, 42,4, 42,3, 41,8, 39,8, 29,9, 28,7, 27,8, 24,3, 15,9, 10,0.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C52H54N4O12S: 958,3 encontrado: (M+H+): 959,3.
Ejemplo 99
Se obtuvo el compuesto 114 usando el método B. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,85 (d, 2H); 7,55-7,21 (m, 10H); 6,93 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,70-6,50 (m, 2H) ; 6,56 (s, 1H); 6,09 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,39
15 (s, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,11 (dd 1H); 3,91 (d, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,45 (s, 3H); 3,20-3,11 (m, 1H); 2,99 (d, 2H); 2,74-2,65 (m, 1H); 2,53-2,47 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 1,52 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,1, 164,7, 164,3, 151,8, 148,8, 148,4, 147,5, 147,4, 145,9, 143,5, 141,5, 140,6, 139,1, 134,3, 133,9, 132,4, 131,7, 131,2, 131,0, 130,9, 129,2, 129,1, 128,9, 128,5, 128,3, 127,3, 124,5, 122,5, 121,3, 118,0, 116,6, 116,2, 114,3, 112,0, 102,2, 83,7, 65,4, 61,4, 60,2, 59,7, 59,2, 55,7, 55,3, 54,6, 42,7, 41,8, 39,9, 32,1,
20 31,8, 29,9, 29,6, 28,8, 27,8, 22,8, 16,0, 14,3, 10,1.
EM-ESI m/z: Calc. para C61H60N4O13S: 1088,3 encontrado (M+H+): 1089,4.
Ejemplo 100 Se obtuvo el compuesto 115 usando el método B. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 6,04 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,96-5,85 (m, 1H); 5,71 (s, 1H); 5,38 (dd, 1H); 5,27 (dd, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,67 (s, 1H); 4,64-4,61 (m, 2H); 4,30 (s, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H);
5 3,16-3,08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,81-2,74 (m, 1H); 2,69-2,59 (m, 1H); 2,51-2,45 (m, 1H); 2,39 (d, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,21-2,16 (m, 1H); 2,19 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,3, 15,5, 151,8, 148,7, 148,1, 145,6, 143,2, 141,4, 140,5, 139,1, 132,7, 131,4, 130,9, 129,5, 128,8, 122,5, 121,5, 120,7, 119,1, 118,3, 118,2, 114,2, 113,5, 112,0, 102,2, 83,7, 69,4, 64,9, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 42,6, 41,8, 41,7, 39,7, 29,9, 28,8, 27,8, 24,3, 16,0, 9,5.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C47H52N4O13S: 912,3 encontrado (M+H+): 913,3.
Ejemplo 101
Se obtuvo el compuesto 116 usando el método B. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,00 (d, 1 H); 4,52 (s, 1 H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,09 15 (dd, 1H); 3,84 (ddd, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,02 (m, 1H); 3,04 (t, 2H); 2,93 (d, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,50-2,44 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para C46H51ClN4O12S: 918,3 encontrado (M+H+): 919,7,
Ejemplo 102 Se obtuvo el compuesto 117 usando el método B. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,11 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,67 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,46 (s, 1H); 4,33 (s, 2H); 4,29 (d, 1H); 4,20 (s, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,44 (s, 1H); 3,21-3,11 (m, 1H); 3,05-2,93 (m, 2H); 2,84-2,78 (m, 1H); 2,68-2,60 (m, 1H); 2,52-2,47 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,20 (s, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para C47H47F7N4O12S: 1024,3 encontrado (M+H+): 1025,2.
Ejemplo 103
Se obtuvo el compuesto 118 usando el método B 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,98 (dd, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1 H); 6,06 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,98 (dd, 1H); 4,65 (s, 1H); 4,60 (dd, 1H);
10 4,31 (s, 2H); 4,28 (d, 1 H); 4,18 (s, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,18-3,10 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,81-2,74 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,38 (d, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para C46H50N4O13S: 898,3 encontrado (M+H+): 899,3.
Ejemplo 104
15 Método C: a una disolución de 1 equivalente de compuesto 106 en CH2Cl2 (0,032 M) bajo argón se añadieron 2 equivalentes de ácido, 2 equivalentes de DMAP y 2 equivalentes de EDC.HCl. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Tras este tiempo se diluyó con CH2Cl2, se lavó con salmuera y se secó la fase orgánica con Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
20 Se obtuvo el compuesto 119 usando el método C. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,74 (m, 1H); 2,692,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,53 (t, 2H); 2,34-2,14 (m, 2H); 2,31(s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,75-1,70 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,35-1,25 (m, 11H).
25 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 170,8, 151,5, 148,5, 147,7, 145,3, 143,0, 141,4, 141,3, 140,0, 138,9, 132,4, 130,8, 129,2, 128,6, 122,1, 121,0, 120,6, 118,2, 118,0, 113,9, 111,9, 101,9, 83,3, 64,8, 61,0, 60,2, 60,1, 59,7, 59,6, 55,2, 54,7, 54,6, 42,3, 41,8, 41,5, 39,6, 33,9, 31,6, 29,6, 29,3, 28,9, 28,6, 27,5, 24,8, 24,2, 22,5, 15,7, 14,0, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para C51H62N4O12S: 954,4 encontrado (M+H+): 955,5.
Ejemplo 105 Se obtiene el compuesto 120 con 10 equivalentes de cada reactivo (Método C). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,93 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 4,99 (d, 1H); 4,44 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,86 (d, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,44-3,42 (m, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,97 (d, 2H); 2,84-2,79 (m,
5 1H); 2,64-2,44 (m, 6H); 2,35-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,94-1,58 (m, 8H); 1,50 (s, 9H); 1,38-1,18 (m, 18H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,2, 171,4 170,8, 151,8, 148,8, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,4, 139,1, 132,5, 131,6, 130,8, 128,8, 127,4, 124,7, 122,4, 120,9 118,0, 114,1, 112,1, 102,2, 83,6, 65,1, 61,3, 60,3, 60,2, 59,9, 59,5, 56,1, 55,4, 54,6, 42,6, 42,2, 41,8, 39,8, 34,4, 34,1, 31,8, 29,6, 29,5, 29,2, 29,1, 29,0, 28,8, 27,8, 25,4, 24,9, 22,8,
10 16,0, 14,2, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para C59H76N4O13S: 1080,5 encontrado (M+H+): 1081,3.
Ejemplo 106
Se usó 1 equivalente de ácido palmítico (método C).
15 121: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,84-2,76 (m, 1H); 2,69-2,44 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,35-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,74-1,69 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,38-1,10 (m, 27H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 171,8, 148,4, 148,0, 145,5, 143,2, 141,6, 140,2, 139,1, 137,4, 132,6, 131,0, 20 129,5, 128,8, 122,4, 121,2, 120,9, 118,3, 114,2, 112,1, 102,0, 65,1, 61,3, 60,5, 60,3, 59,9, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 42,5, 42,0, 41,8, 39,8, 34,2, 32,1, 29,9, 29,7, 29,6, 29,5, 28,8, 27,8, 25,1, 24,4, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para C59H78N4O12S: 1066,5 encontrado (M+H+): 1067,4.
122: 1H-RMN (300 MHz, CCl3): 8 6,94 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,46 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,46-3,43 (m, 1H); 3,15
25 3,05 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H); 2,68-2,45 (m, 7H); 2,36-2,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,861,60 (m, 4H); 1,50 (s, 9H); 1,40-1,10 (m, 54H).
EM-ESI m/z: Calc. para C75H108N4O13S: 1302,7 encontrado (M+H+): 1303,6.
Ejemplo 107 Se aisló el compuesto 124 con impurezas de DMAP.
Se obtuvo el compuesto 123 usando el método C: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,74 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 2H); 6,04 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,09(s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,51-4,48 (m, 2H); 4,34 (s, 2H); 4,30 (d, 1H); 5 4,19 (d, 1H); 4,06 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,19-3,08 (m, 2H); 2,92-2,80 (m, 3H); 2,75-2,44 (m, 5H); 2,29 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,82-1,66 (m, 6H); 1,50 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para C53H62N6O13S2: 1055,2 encontrado (M+H+): 1056,3.
Se obtuvo el compuesto 124 usando el método C: EM-ESI m/z: Calc. para C63H76N8O15S3: 1281,5 encontrado (M+H+): 1282,4.
10 Ejemplo 108
Se obtuvo el compuesto 125 usando el método C. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,69 (s, 1H); 6,55 (s, 2H); 6,05 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,61 (t, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,34 (s, 1 H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,12-4,06 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,92 (d, 1H); 2,84-2,80 (m, 1H); 2,69-2,60 (m,
15 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,61 (d, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,43 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para C51H61N5O14S: 999,4 encontrado (M+H+): 1000,3.
Ejemplo 109
Método E: A una disolución de 1 equivalente de compuesto 106 en DMF (0,032 M) bajo argón a temperatura ambiente se añadieron 2 equivalentes de Cs2CO3 y 2 equivalentes del bromuro de alquilo. Se siguió la reacción 20 mediante CCF y se extinguió con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases orgánicas con Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
126: se obtuvo usando el método E. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 5,97 (d; 1H); 5,90 (d,
1H); 5,79 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,30-4,29 (m, 3H); 4,15-4,11 (m, 2H); 3,85-3,82 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,12-3,00 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,83-2,79 (m, 1H); 2,67-2,60 (m, 1H); 2,502,44 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,28-2,37 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para C44H50NaO11S: 842,3 encontrado (M+H+): 843,4.
5 Se obtuvo el compuesto 127 usando el método E: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,75 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,29 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,15 (s, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,85-3,74 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,10-3,04 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,85-2,80 (m, 1H); 2,70-2,59 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,31-2,20 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,51 (s, 9H).
10 EM-ESI m/z: Calc. para C45H52N4O11S: 856,3 encontrado (M+H+): 857,3.
Ejemplo 110
Se recuperó el compuesto 106 (15%) tras la purificación cromatográfica.
128: se obtuvo usando el método E. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,70 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,97 (s,
15 1H); 5,90 (s, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,91 (s, 1H); 4,29 (s, 2H); 4,16 (s, 1H); 4,14 (dd, 1H); 3,82 (q, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,11-3,03 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,84-2,80 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,39 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C45H52N4O11S: 856,3 encontrado (M+H+): 857,3.
Se obtuvo el compuesto 129 usando el método E: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,75 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,58 (s,
20 1H); 5,97 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,29-4,26 (m, 2H); 4,1-4,13 (m, 2H); 3,89-3,81 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,11-3,04 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,85-2,80 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,22 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,51 (s, 9H); 1,41 (t, 3H); 1,40 (t, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 151,8, 151,0, 149,6, 149,0, 148,7, 145,8, 139,0, 138,7, 132,6, 131,4, 130,5, 129,0, 124,7, 124,3, 122,5, 122,0, 118,3, 114,0, 113,2, 111,9, 101,7, 83,7, 69,2, 68,2, 65,6, 61,7, 60,6, 60,3, 59,7,
25 59,6, 55,3, 54,9, 42,9, 42,1, 41,9, 39,8, 29,9, 28,9, 27,8, 24,5, 16,4, 16,0, 15,6, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para C47H56N4O11S: 884,3 encontrado (M+H+): 885,5.
Ejemplo 111
Se recuperó el compuesto 106 (33%) tras la purificación cromatográfica.
Se obtuvo el compuesto 130 usando el método E: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 5,96 (s, 1H); 5,90 (s, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,90 (s, 1H); 4,29 (s, 2H); 4,15 (s, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,85-3,78 (m, 2H);
3,79 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,12-3,04 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,71-2,60 (m, 1H); 2,50-2,43 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 1,83-1,76 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,06 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C46H54N4O11S: 871,3 encontrado (M+H+): 872,5.
Se obtuvo el compuesto 131 usando el método E: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,75 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,90 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,28-4,11 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 3,82-3,64 (m, 4H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,05 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,74-2,62 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,22 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 1,81-1,75 (m, 4H); 1,50 (s, 9H); 1,07 (t, 3H); 1,02 (t, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 170,9, 150,6, 150,0, 148,3, 147,8, 147,4, 144,6, 137,8, 137,4, 131,4, 130,1, 129,3, 127,8, 123,4, 123,1, 121,3, 120,7, 117,1, 112,7, 112,0, 110,7, 100,4, 82,4, 73,6, 73,3, 64,4, 60,4, 59,5, 59,1, 58,6, 58,5, 54,1, 54,0, 53,6, 41,8, 40,8, 40,7, 38,6, 28,6, 27,7, 26,5, 23,3, 22,9, 22,4, 14,7, 9,9, 9,4, 8,5.
EM-ESI m/z: Calc. para C49H60N4O11S: 912,4 encontrado (M+H+): 913,5.
Ejemplo 112
Con 1 equivalente de bromuro de alilo y 1 equivalente de carbonato de cesio, se completa la reacción y se aísla otra fracción tras la purificación cromatográfica que es una mezcla de compuesto 131 y compuesto 132 (método E).
132: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 6,15-6,02 (m, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,43 (dd, 1H); 5,26 (d, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,91 (s, 1H); 4,48 (dd, 1H); 4,29-4,28 (m, 2H); 4,23-4,12 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,03 (m, 1H); 2,95-2,91 (m, 2H); 2,88-2,80 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,51 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,3, 168,5, 152,0, 149,7, 148,9, 148,2, 146,0, 143,5, 139,3, 139,0, 134,0, 132,8, 131,3, 129,7, 129,3, 129,2, 122,7, 122,2, 121,0, 118,5, 118,4, 117,9, 114,2, 113,4, 112,1, 101,9, 83,9, 74,5, 65,8, 61,8, 60,8, 60,6, 60,0, 55,5, 55,1, 55,1, 43,1, 42,3, 42,0, 40,1, 30,1, 29,1, 28,0, 24,6, 16,2, 14,5, 10,1.
EM-ESI m/z: Calc. para C46H52N4O11S: 868,3 encontrado (M+H+): 869,3.
Compuesto 133: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,77 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,14-6,01 (m, 2H); 5,97 (s, 1H); 5,91 (s, 1H) 5,43 (dd, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,23 (dd, 1H); 5,19 (dd, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,89 (s, 1H); 4,78 (dd, 1H); 4,71-4,36 (m, 2H); 4,28-4,12 (m, 4H); 3,84 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,03 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,72-2,60 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,1, 151,8, 150,8, 149,3, 149,0, 148,7, 145,8, 139,1, 138,8, 134,7, 133,6, 132,5, 131,4, 130,5, 129,0, 124,7, 124,5, 122,5, 122,0, 118,3, 118,0, 117,2, 113,9, 113,2, 111,8, 101,7, 83,7, 74,2, 73,3, 65,6, 61,6, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 54,8, 43,0, 42,0, 41,9, 39,8, 38,9, 27,8, 24,5, 16,0, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para C49H56N4O11S: 909,1 encontrado (M+H+): 910,3.
Ejemplo 113 Se obtuvo el compuesto 134 usando el método E: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,52-7,50 (m, 2H); 7,43-7,37 (m, 3H); 6,70 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,56 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,74 (d, 1H); 4,30 (s, 1H); 4,20-4,14 (m, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,41 (d, 2H); 3,13-3,02 (m, 1H); 2,90-2,88 (m, 2H);
5 2,88-2,78 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,34-2,10 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,1, 149,0, 148,7, 148,0, 145,9, 139,0, 137,4, 132,6, 131,1, 129,5, 129,1, 128,7, 128,6, 128,3, 128,2, 122,5, 120,8, 118,3, 118,2, 114,1, 113,4, 112,0, 101,8, 83,7, 74,8, 65,6, 61,8, 60,6, 60,4, 59,7, 55,4, 54,8, 43,0, 42,2, 41,8, 39,9, 29,9, 29,0, 27,8, 24,4, 16,0, 9,9.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C50H54N4O11S: 918,3 encontrado (M+H+): 919,3.
Se obtuvo el compuesto 135 usando el método E: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,47-7,43 (m, 2H); 7,32-7,20 (m, 8H); 6,79 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,24 (d, 1H); 5,03-4,93 (m, 4H); 4,68 (d, 1H); 4,28 (s, 1H); 4,18-4,08 (m, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,43 (d, 1H); 3,35-3,32 (m, 1H); 3,15-3,08 (m, 1H); 2,92-2,91 (m, 2H); 2,88-2,80 (m, 1H); 2,72-2,60 (m, 1H); 2,54-2,46 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,22 (d, 1H); 2,05 (d, 1H); 1,84 (s,
15 3H); 1,51 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para C57H60N4O11S: 1008,4 encontrado (M+H+): :1009,3.
Ejemplo 114
Método F: se agitó una disolución de 1 equivalente de material de partida en CH2Cl2/H2O/TFA 2:1:3,3 (0,013 M) a temperatura ambiente durante 15 min. Se siguió la reacción mediante CCF y se neutralizó con NaHCO3, se extrajo
20 con CH2Cl2 y se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
Se obtuvo el compuesto 136 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,61 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 5,92 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 4,90 (d, 1H); 4,48 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,31 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,63-3-59 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,44-3,40 (m, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,82-2,73 (m, 1H);
25 2,69-2,54 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,41-2,24 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,16 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 148,2, 146,4, 144,5, 136,3, 130,8, 129,6, 125,9, 120,9, 118,3, 114,5, 113,4, 109,7, 101,4, 64,2, 61,1, 60,7, 60,0, 59,3, 55,4, 54,9, 54,8, 43,3, 41,7, 41,5, 39,8, 29,9, 29,5, 28,9, 24,4, 16,1, 14,3, 8,9.
EM-ESI m/z: Calc. para C38H40N4O9S: 728,2 encontrado (M+H+): 729,3.
30 Ejemplo 115 Se obtuvo el compuesto 137 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,87 (d, 1H); 7,60-7,57 (m, 2H); 7,46-7,44 (m, 3H); 6,58 (d, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,03 (dd, 2H); 5,42 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,60 (s, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,55 (d, 1H); 3,44 (s, 3H); 3,44-3,40 (m,
5 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,84-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,49-2,42 (m, 1H); 2,38-2,29 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,09 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,2, 147,9, 146,7, 145,6, 144,7, 144,5, 143,2, 141,6, 134,4, 131,0, 129,5, 129,3, 128,4, 125,9, 121,7, 120,8, 118,3, 118,1, 116,9, 114,4, 114,2, 110,0, 102,0, 65,0, 61,4, 60,2, 60,1, 59,9, 59,5, 55,3, 54,9, 54,8, 42,5, 42,3, 41,8, 39,9, 32,1, 31,7, 30,6, 29,9, 29,0, 24,3, 22,8, 15,9, 14,3, 10,0.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C47H46N4O10: 858,2 encontrado (M+H+): 859,3.
Ejemplo 116
Se obtuvo el compuesto 138 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,87 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,56-7,53 (m, 4H); 7,46-7,31 (m, 6H); 6,93 (s, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,52 (d, 1 H); 6,51 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,43 (s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,40 (s, 1H); 4,23 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,92 (d, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,59 (d, 1H); 3,51-3,46 (m, 1H); 3,44 (s, 3H); 3,19-3,11 (m, 1H); 3,00 (d, 2H); 2,93-2,86 (m, 1H); 2,74-2,63 (m, 1H); 2,502,45 (m, 1H); 2,36-2,24 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,13 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C56H52N4O11S: 989,1 encontrado (M+H+): 990,2.
Ejemplo 117 Se obtuvo el compuesto 139 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,58 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,67 (s, 1H); 5,41 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,15-3,08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,76 (m, 1H); 2,61-2,42 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,79-1,72 (m, 2H); 1,02 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C42H46N4O10S: 798,3 encontrado (M+H+): 799,3.
Ejemplo 118
Se obtuvo el compuesto 140 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,94 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,41 (s,
10 1H); 6,06 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,813,66 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,44 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,98 (d, 2H); 2,83-2,79 (m, 1H); 2,64-2,48 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,93-1,73 (m, 4H); 1,09 (t, 3H); 1,01 (t, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 171,4, 170,0, 147,0, 144,4, 143,5, 143,2, 142,6, 140,3, 139,1, 130,4, 129,6, 128,1, 15 126,2, 124,4, 123,4, 119,8, 116,8, 113,0, 112,9, 108,7, 100,7, 63,7, 60,1, 59,0, 58,9, 58,7, 58,3, 54,9, 54,0, 53,4, 41,4, 40,9, 40,6, 38,7, 35,0, 34,8, 28,6, 27,7, 23,0, 17,6, 17,2, 14,8, 12,9, 12,8, 8,7.
EM-ESI m/z: Calc. para C46H52N4O11S: 868,3 encontrado (M+H+): 869,3.
Ejemplo 119 Se obtuvo el compuesto 141 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,58 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,72 (s, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,26 (dd, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,67 (s, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,80-2,74 (m, 1H); 2,68-2,56 (m, 1H); 2,48-2,36 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,18-2,14 (m, 2H); 2,09 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C42H44N4O11S: 812,3 encontrado (M+H+): 813,3.
Ejemplo 120
10 Se obtuvo el compuesto 142 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1,H); 6,43 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,99 (d, 1H) ; 5,75 (s, 1H); 5,41 (s, 1,H); 5,01 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,83 (ddd, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 3,04 (t, 2H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,76 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,48,2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C41H43ClN4O10S: 818,2 encontrado (M+H+): 819,2.
15 Ejemplo 121 Se obtuvo el compuesto 143 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,10 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,47 (s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,57 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,14 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,80-2,72 (m, 1H); 2,68-2,56 (m, 1H); 2,52-2,45 (m, 1H); 2,35-2,04 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C42H39F7N4O10S: 924,2 encontrado (M+H+): 925,2.
Ejemplo 122
Se obtuvo el compuesto 144 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,68 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H);
10 3,78 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43-3,40 (m, 1H); 3,18-3,06 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,76 (m, 1H); 2,632,44 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,36-2,15 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,75-1,70 (m, 2H); 1,40-1,21 (m, 11H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,5, 170,9, 147,7, 145,2, 144,5, 144,2, 143,0, 141,3, 140,0, 130,7, 129,2, 129,1, 127,1, 125,7, 121,1, 120,7, 118,1, 114,0, 113,2, 109,8, 101,7, 64,6, 61,1, 60,3, 60,0, 59,7, 59,6, 55,1, 54,7, 54,6,
15 42,2, 41,7, 41,5, 39,7, 34,0, 31,6, 29,6, 29,3, 28,9, 28,7, 24,8, 24,2, 22,5, 15,7, 14,0, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para C46H54N4O10S: 854,3 encontrado (M+H+): 855,3.
Ejemplo 123
Se obtuvo el compuesto 145 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,94 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,41 (s,
20 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,45-3,42 (m, 1H); 3,16-3,04 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H); 2,82-2,78 (m, 1H); 2,64-2,54 (m, 5H); 2,48-2,42 (m, 1H); 2,36-2,09 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,85-1,77 (m, 2H); 1,73-1,66 (m, 2H); 1,44-1,18 (m, 22H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,6, 171,5, 148,2, 145,6, 144,8, 144,5, 143,9, 141,5, 140,3, 131,7, 130,8, 129,3,
25 127,4, 125,6, 124,6, 121,0, 118,1, 115,0, 114,9, 114,2, 114 ,1, 109,9, 102,1, 64,8, 61,1, 60,3, 60,1, 59,9, 59,5, 56,1, 55,2, 54,6, 42,6, 42,1, 41,8, 39,9, 34,5, 34,1, 32,0, 31,9, 29,9, 29,6, 29,5, 29,2, 29,1, 28,9, 25,4, 24,9, 24,2, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para C46H54N4O10S: 980,5 encontrado (M+H+): 981,5.
Ejemplo 124
Se obtuvo el compuesto 146 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11
5 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,04 (m, 1H); 2,94-2-92 (m, 2H); 2,82-2,74 (m, 1H); 2,66-2,44 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,36-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,78-1,59 (m, 4H); 1,40-1,16 (m, 25H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 148,0, 144,7, 144,5, 143,2, 141,5, 140,5, 138,7, 137,5, 131,0, 129,5, 129,3, 129,0, 125,9, 121,4, 120,9, 118,3, 114,2, 102,0, 64,8, 61,3, 60,5, 60,2, 59,9, 59,8, 55,3, 54,9, 54,8, 42,5, 42,0, 41,8,
10 39,9, 34,2, 32,1, 31,7, 29,9, 29,7, 29,6, 29,5, 29,4, 29,0, 25,0, 24,4, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para C54H70N4O10S: 966,4 encontrado (M+H+): 967,5.
Ejemplo 125
Se obtuvo el compuesto 147 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,58 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,54 (s,
15 1H); 6,46 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,66 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,50-4,46 (m, 2H); 4,34 (s, 1H); 4,31-4,26 (m, 2H); 4,18 (d, 1H); 4,08 (dd, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,173,08 (m, 2H); 2,92-2,80 (m, 4H); 2,74-2,35 (m, 5H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,80-1,70 (m, 6H).
EM-ESI m/z: Calc. para C48H54N6O11S2: 954,4 encontrado (M+H+): 955,4.
Ejemplo 126 EM-ESI m/z: Calc. para C58H68N8O13S3: 1180,4 encontrado (M+H+): 1181,3. Ejemplo 127
Se obtuvo el compuesto 149 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,41 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,30-4,29 (m, 2H); 4,15-4,13 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,12-3,02 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,78 (m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,48-2,43 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C39H42N4O9S: 742,3 encontrado (M+H+): 743,3.
Ejemplo 128
1H); 6,00 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,81 (s, 1H) ; 4,30-4,25 (m, 2H); 4,16-4,13 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,02 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,87-2,80 (m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).
15 EM-ESI m/z: Calc. para C40H44N4O9S: 756,3 encontrado (M+H+): 757,3.
Ejemplo 129 Se obtuvo el compuesto 151 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,90 (s, 1H); 4,30 (d, 2H); 4,17 (s, 1H); 4,15 (dd, 1H); 3,88 (q, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,12-3,02 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,682,56 (m, 1H); 2,48-2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,23-2,21 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,39 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C40H44N4O9S: 756,3 encontrado (M+H+): 757,5.
Ejemplo 130
Se obtuvo el compuesto 152 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,76 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,001 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,35-4,27 (m, 3H); 4,18 (s, 1H); 4,16 (dd, 1H); 3,97-3,80 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,95 (d, 2H); 2,882,80 (m, 1H); 2,70-2,58 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,41 (t, 3H); 1,40 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C42H48N4O9S: 784,3 encontrado (M+H+): 785,3.
Ejemplo 131 Se obtuvo el compuesto 153 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,90 (s, 1H); 4,30 (s, 2H); 4,17 (s, 1H); 4,15 (dd, 1H); 3,85-3,73 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,14-3,04 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,86-2,82 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,48-2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,821,76 (m, 2H); 1,06 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C41H46N4O9S: 770,3 encontrado (M+H+): 771,3.
Ejemplo 132
10 Se obtuvo el compuesto 154 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,76 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,88 (s, 1H); 44,32-4,12 (m, 5H); 3,85 (s, 3H); 3,82-3,59 (m, 4H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,87-2,80 (m, 1H); 2,71-2,60 (m, 1H); 2,49-2,44 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,82-1,67 (m, 4H); 1,07 (t, 3H); 1,02 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C44H52N4O9S: 812,3 encontrado (M+H+): 813,3.
15 Ejemplo 133 Se obtuvo el compuesto 155 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,15-6,02 (m, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,43 (dd, 1H); 5,26 (dd, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,91 (s, 1H); 4,49 (dd, 1H); 4,32-4,28 (m, 2H); 4,21-4,13 (m, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,123,04 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,86-2,82 (m, 1H); 2,67-2,58 (m, 1H); 2,48-2,43 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C41H44N4O9S: 768,3 encontrado (M+H+): 769,2.
Ejemplo 134
Se obtuvo el compuesto 156 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,77 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,43 (s,
10 1H); 6,15-6,01 (m, 2H); 5,99 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,43 (dd, 1 H); 5,37 (dd, 1H); 5,24-5,18 (m, 2H); (dd, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,89 (s, 1H); 4,78 (dd, 1H); 4,48-4,35 (m, 2H); 4,29-4,26 (m, 2H); 4,23-4,13 (m, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,14-3,05 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,86-2,82 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,2, 150,8, 149,4, 149,0, 145,8, 144,7, 144,4, 138,8, 134,7, 133,6, 131,4, 130,5,
15 129,5, 124,7, 124,5, 122,2, 118,3, 118,0, 117,2, 114,4, 114,0, 113,2, 109,7, 101,7, 74,2, 73,3, 65,4, 61,6, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 55,2, 54,8, 42,9, 42,0, 41,9, 40,0, 29,9, 29,0, 24,5, 16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para C44H48N4O9S: 808,3 encontrado (M+H+): 809,5.
Ejemplo 135
20 Se obtuvo el compuesto 157 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,53-7,50(m, 2H); 7,44-7,37 (m, 3H); 6,57 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,56 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,76 (d, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,20-4,14 (m, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,41 (d, 2H); 3,13-3,05 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,842,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,49-2,42 (m, 1H); 2,35-2,04 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 72,5, 148,9, 148,0, 145,9, 144,4, 143,3, 139,0, 137,3, 131,0, 129,6, 128,6, 128,4,
25 128,2, 120,8, 118,4, 118,2, 114,9, 114,4, 114,2, 113,3, 109,8, 101,8, 92,6, 65,4, 61,6, 60,6, 60,4, 59,7, 55,2, 54,8, 42,9, 42,02, 41,8, 40,0, 31,8, 29,9, 24,4, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para C45H46N4O9S: 818,3 encontrado (M+H+): 819,2.
80 Ejemplo 136
Se obtuvo el compuesto 158 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,51-7,47 (m, 2H); 7,30-7,25 (m, 5H); 7,22-7,18 (m, 3H); 6,79 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,43 (s, 1H); 5,24 (d, 1H);
5 5,02 (d, 1H); 5,01 (s, 2H); 4,95 (d, 1H); 4,66 (d, 1H); 4,28 (s, 1H); 4,18-4,09 (m, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,43 (d, 2H); 3,36-3,34 (m, 1H); 3,16-3,07 (m, 1H); 2,91 (d, 2H); 2,88-2,80 (m, 1H); 2,69-2,59 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,37-2,29 (m, 2H); 2,32 (s, 6H); 2,23 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3): 8 172,7, 150,8, 149,3, 148,9, 146,1, 144,9, 144,6, 139,2, 138,0, 137,3, 131,6, 131,2, 130,8, 128,7, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 126,0, 125,1, 124,8, 122,6, 118,6, 114,6, 114,4, 113,6, 110,0, 101,9, 74,8, 10 74,6, 65,5, 61,9, 60,7, 60,1, 59,9, 55,4, 55,0, 53,8, 43,3, 42,2, 41,7, 40,1, 29,3, 24,7, 16,2, 10,0.
EM-ESI m/z: Calc. para C52H52N4O9S: 908,3 encontrado (M+H+): 909,3.
Ejemplo 137
Método J: a una disolución de 1 equivalente de material de partida en CH3CN/CH2Cl2 1,2:1 se añadieron NaI (6 equivalentes) y TMSCl (6 equivalentes). Tras 1 h se extinguió la reacción con salmuera, se extrajo la fase acuosa 15 con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4. La cromatografía da compuestos puros.
Se obtuvo el compuesto 159 usando el método J. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,10 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,14 (dd, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,20-3,08 (m, 1H); 2,95 (d, 2H); 2,90-2,84 (m, 1H);
20 2,78-2,72 (m, 1H); 2,91-2,48 (m, 1H); 2,34-2,03 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C40H39F3N4O10S: 824,2 encontrado (M+H+): 825,2.
Ejemplo 138 Se obtuvo el compuesto 160 usando el método J. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,89(s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,13 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,50 (s, 1H); 4,80 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,21 (s, 1H); 4,14-4,10 (m, 2H); 3,79-3,65 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,47 (s, 1H); 3,20 (d, 1H); 2,98 (d, 2H); 2,67 (t, 3H); 2,51 (d, 1H); 2,26 (s, 3H); 2,08 (s,
5 3H); 2,06 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C42H38F6N4O11S: 920,2 encontrado (M+H+): 921,3.
Ejemplo 139
Método H: a una disolución de 1 equivalente de material de partida en CH3CN/H2O 3:2 (0,009 M) se añadieron 30 equivalentes de AgNO3. Tras 24 h, se extinguió la reacción con una mezcla 1:1 de disoluciones saturadas de
10 salmuera y NaHCO3, se agitó durante 10 min y se diluyó y extrajo con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4. La cromatografía da compuestos puros.
Se obtuvo el compuesto 161 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,89 (d, 1H); 7,60-7,56 (m, 2H); 7,46-7,44 (m, 3H); 6,57 (d, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (dd, 2H); 5,43 (s, 1H); 5,14 (d, 1H); 4,86 15 (s, 1H); 4,52-4,50 (m, 2H); 4,19 (d, 1H); 4,06 (dd, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,25-3,02 (m, 3H); 2,88-2,85 (m, 3H); 2,73-2,59 (m, 1H); 2,50-2,24 (m, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,07 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C46H47N3O11S: 849,3 encontrado (M+H+): 850,3.
Ejemplo 140 Se obtuvo el compuesto 162 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,88 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,45-7,31 (m, 10H); 6,94 (s, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,07 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,16 (d, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,06 (d, 1H); 3,80-3,78 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,28
5 3,15 (m, 2H); 3,00-2,88 (m, 3H); 2,76-2,66 (m, 1H); 2,50-2,17 (m, 4H); 2,28 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,11 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,3, 164,5, 164,2, 148,0, 147,2, 146,9, 145,4, 144,5, 144,2, 143,1, 141,2, 140,7, 134,1, 133,7, 131,3, 130,9, 130,7, 129,1, 129,0, 128,9, 128,2, 128,1, 127,3, 125,6, 124,1, 121,8, 116,6, 116,1, 116,0, 114,0, 112,5, 109,7, 101,7, 81,6, 64,9, 61,1, 59,9, 57,7, 57,6, 56,1, 55,8, 54,9, 42,7, 42,5, 41,4, 39,8, 29,6, 28,7, 23,9, 22,6, 15,8, 9,7.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C55H53N3O12S: 979,3 encontrado (M+H+): 980,3.
Ejemplo 141
Se obtuvo el compuesto 163 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,64 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,78 15 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,60-3,59 (m, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,21-3,10 (m, 2H); 2,87-2,79 (m, 3H); 2,68-2,58 (m, 2H); 2,542,38 (m, 2H); 2,52 (t, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,81-1,73 (m, 2H); 1,02 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C41H47N3O11S: 789,3 encontrado (M+H+): 790,1.
Ejemplo 142 Se obtuvo el compuesto 164 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,96 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,18-4,16 (m, 1H); 4,03 (d, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,71-3,70 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,23-3,10 (m, 2H); 2,87-2,79 (m, 3H); 2,68-2,40 (m, 3H); 2,60 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,84-1,73 (m, 4H); 1-09 (t, 3H); 1,03 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C45H53N3O12S: 859,3 encontrado (M+H+): 860,3.
Ejemplo 143
Se obtuvo el compuesto 165 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,45 (s,
10 1H); 6,03 (d, 1H); 5,98-5,85 (m, 1); 5,95 (d, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,26 (dd, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,64-4,62 (m, 2H); 4,58 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,57 (d, 1H); 3,223,10 (m, 2H); 2,87-2,78 (m, 3H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,49-2,20 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,08 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,7, 152,7, 147,9, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,3, 140,9, 131,5, 129,4, 129,2, 126,2, 122,3, 121,0, 119,0, 116,1, 114,2, 112,6, 109,9, 101,9, 82,3, 69,3, 64,7, 61,4, 60,5, 57,9, 57,8, 56,2, 55,3,
15 55,0, 42,5, 42,0, 41,6, 39,8, 29,9, 28,9, 24,2, 16,0, 9,5.
EM-ESI m/z: Calc. para C41H45N3O12S: 803,3 encontrado (M+H+): 804,3.
Ejemplo 144 Se obtuvo el compuesto 166 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,60 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,72 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,43 (s, 1H); 4,17-4,14 (m, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,85 (ddd, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,60-3,57 (m, 1H); 3,24-3,10 (m, 2H); 3,03 (t, 2H); 2,88-2,78 (m, 3H); 2,68-2,56 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,38-2,13 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,6, 167,8, 147,8, 145,4, 144,6, 144,4, 143,2, 141,1, 140,9, 131,6, 129,3, 126,1, 121,8, 114,2, 109,9, 101,9, 82,2, 64,7, 61,5, 60,6, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 42,5, 42,3, 41,6, 39,9, 38,8, 37,7, 29,9, 29,5, 29,0, 24,3, 22,9, 16,0, 14,3, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para C40H44ClN3O11S: 809,2 encontrado (M+H+): 810,3.
Ejemplo 145
Se obtuvo el compuesto 167 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,60 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,07 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,64 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,16 (d, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,49 (s, 1H); 4,19-4,18 (m, 1H); 4,06 (dd, 1H); 3,76 (d, 1H); 3,62 (s, 3H); 3,57-3,56 (m, 1H); 3,24-3,12 (m, 2H); 2,89-2,85 (m, 2H); 2,79-2,73 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,45 (m, 1H); 2,37-2,10 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C41H40F7N3O11S: 915,2 encontrado (M+H+): 916,2.
Ejemplo 146
Se obtuvo el compuesto 168 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,60 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,64 (s, 1H); 5,32 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (s, 1H); 4,48-4,45 (m, 1H); 4,16 (d, 1H);
20 4,03 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,24-3,08 (m, 2H); 2,94-2,78 (m, 3H); 2,66-2,42 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,38-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,80-1,68 (m, 2H); 1,42-1,23 (m, 11H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,6, 171,3, 147,8, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,5, 140,6, 131,6, 129,3, 129,2, 121,9, 121,1, 114,2, 110,0, 101,8, 82,3, 64,9, 61,6, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,2, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 34,2, 31,9, 29,9, 29,6, 29,2, 25,1, 24,3, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9.
25 EM-ESI m/z: Calc. para C45H55N3O11S: 845,4 encontrado (M+H+): 846,7.
Ejemplo 147 Se obtuvo el compuesto 169 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,94 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (s, 1H); 4,37 (s, 1H); 4,03 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,673,57 (m, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,24-3,10 (m, 2H); 2,92-2,80 (m, 3H); 2,68-2,44 (m, 2H); 2,61 (t, 2H); 2,56 (t, 2H); 2,382,18 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,84-1,68 (m, 4H); 1,42-1,20 (m, 22H).
EM-ESI m/z: Calc. para C53H69N3O12S: 971,5 encontrado (M+H+): 972,7.
Ejemplo 148
Se obtuvo el compuesto 170 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s,
10 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, IH); 3,77 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,04 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H); 2,82-2,74 (m, 1H); 2,66-2,44 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,36-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,78-1,59 (m, 2H); 1,40-1,16 (m, 27H).
EM-ESI m/z: Calc. para C53H71N3O11S: 957,5 encontrado (M+H+): 958,4.
15 Ejemplo 149
Se recuperó el compuesto 147 (19%) tras la purificación cromatográfica.
Se obtuvo el compuesto 171 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,50 (s, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,21 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,84 (s, 1H); 4,51-4,46 (m, 2H);
20 4,41 (s, 1H); 4,32-4,21 (m, 3H); 4,01 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,75-3,71 (m, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,23 (s, 1H); 3,17-3,10 (m, 2H); 2,89-2,80 (m, 3H); 2,74-2,37 (m, 4H); 2,29 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 1,80-1,68 (m, 4H); 1,55-1,39 (m, 2H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,6, 171,4, 164,5, 148,4, 145,4, 144,7, 144,6, 143,4, 141,5, 140,7, 131,1, 129,2, 129,0, 122,0, 120,6, 116,2, 114,3, 110,1, 101,9, 82,1, 70,7, 65,0, 62,4, 61,8, 60,5, 60,3, 58,1, 57,9, 56,1, 55,2, 55,0, 42,5, 41,6, 40,8, 40,1, 33,7, 32,1, 29,9, 29,5, 28,7, 28,2, 24,7, 24,3, 16,1, 14,3, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para C47H55N5O12S2: 945,3 encontrado (M-H2O+H+): 928,3.
Ejemplo 150
Se obtuvo el compuesto 172 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,94 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,26 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,57-5,55 (m, 2H); 5,11 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48-4,45 (m, 3H); 4,324,22 (m, 3H); 4,01 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,75-3,71 (m, 1H); 3,67-3,64 (m, 6H); 3,59 (s, 3H); 3,25-3,24 (m, 1H); 3,19
10 3,10 (m, 3H); 2,92-2,83 (m, 4H); 2,74-2,60 (m, 6H); 2,46-2,14 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,911,66 (m, 8H); 1,59-1,44 (m, 4H).
EM-ESI m/z: Calc. para C47H55N5O12S2: 1171,4 encontrado (M-H2O+H+): 1154,3.
Ejemplo 151
15 Se obtuvo el compuesto 173 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,66 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,78 (s, 1H); 4,59 (s, 1H); 4,46 (d, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,56-3,52 (m, 1H); 3,21-3,09 (m, 2H); 2,87-2,75 (m, 3H); 2,69-2,38 (m, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,30-2,10 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,48 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,2, 151,8, 150,9, 148,6, 147,9, 145,3, 143,1, 141,3, 140,6, 138,9, 133,1, 131,7, 20 129,3, 128,8, 122,3, 121,0, 118,1, 115,9, 112,7, 112,1, 101,8, 83,6, 83,3, 82,3, 65,1, 61,6, 60,4, 57,9, 56,2, 55,4, 55,1, 42,5, 42,0, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 27,9, 27,8, 24,3, 16,0, 9,5.
EM-ESI m/z: Calc. para C47H57N3O14S: 919,4 encontrado (M+H+): 920,3.
Ejemplo 152 Se obtuvo el compuesto 174 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,93 (s, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,76 (s, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,46 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,84 (d, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,61-3,58 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,24-3,10 (m, 2H); 2,99-2,77 (m, 3H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,51-2,17 (m, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,07 (s, 3H); 1,55 (s, 9H); 1,51 (s, 9H); 1,49 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para C52H65N3O16S: 1019,4 encontrado (M+H+): 1020,4.
Ejemplo 153
Se obtuvo el compuesto 175 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,69 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,55 (s,
10 1H); 6,02 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,61 (t, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,41 (s, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,00 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,57-3,55 (m, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,22-3,09 (m, 2H); 2,86-2,80 (m, 3H); 2,69-2,60 (m, 1H); 2,50-2,36 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,61 (d, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,43 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,2, 171,3, 155,5, 151,8, 148,7, 147,9, 145,5, 143,3, 140,9, 139,0, 132,8, 131,7, 129,6, 128,8, 122,4, 122,0, 120,9, 118,1, 116,2, 112,1, 102,0, 83,6, 82,1, 65,3, 61,5, 60,6, 58,0, 56,2, 55,4, 54,9, 15 49,3, 42,4, 41,6, 39,9, 29,9, 28,9, 28,5, 27,8, 24,2, 18,6, 16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para C50H62N4O15S: 990,4 encontrado (M+H+): 991,4.
Ejemplo 154 Se obtuvo el compuesto 176 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,99 (dd, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,97 (dd, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,60 (dd, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,58-3,56 (m, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,24-3,12
5 (m, 2H); 2,87-2,78 (m, 3H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,47 (m, 1H); 2,43-2,20 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,3, 151,8, 150,5, 148,7, 148,0, 145,4, 143,1, 141,1, 140,9, 139,0, 133,1, 131,6, 129,4, 128,8, 122,4, 122,3, 120,9, 116,1, 112,6, 112,0, 102,0, 98,6, 86,6, 82,2, 64,8, 61,4, 60,5; 57,9, 57,7, 56,2, 55,5, 55,0, 42,5, 42,0, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 27,8, 24,1, 16,0, 9,5.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C45H51N3O14S: 889,3 encontrado (M+H+): 890,2.
Ejemplo 155
748,1. Ejemplo 156
Se obtuvo el compuesto 178 usando el método I. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,87 (s, 1H); 5,67 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,85 (s, 1H); 4,78 (s, 1H); 4,49 (s, 1H); 4,20-4,18 (m, 1H); 4,08 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,23-3,10 (m, 2H); 2,87-2,80 (m, 2H); 2,70-2,58 (m, 1H); 2,49-2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26-2,22 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,15 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C40H47N3O10S: 761,3 encontrado (M+H+): 762,3.
Ejemplo 157
Se obtuvo el compuesto 179 usando el método I. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,79 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,45 (s,
10 1H); 6,15-6,02 (m, 2H); 5,97 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,46-5,35 (m, 3H); 5,20 (dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,84 (s, 1H); 4,784,74 (m, 2H); 4,49-4,38 (m, 3H); 4,21-4,08 (m, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,57 (d, 1H); 3,49 (s, 1H); 3,22-3,08 (m, 2H); 2,92-2,82 (m, 3H); 2,72-2,60 (m, 1H); 2,52-2,46 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,26-2,23 (m, 2H); 2,17 (s, 6H).
EM-ESI m/z: Calc. para C43H49N3O10S: 799,3 encontrado (M+H+): 800,2.
Ejemplo 158 Se obtuvo el compuesto 180 usando el método I. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,54-7,51 (m, 2H); 7,40-7,29 (m, 3H); 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,34 (s, 1H); 5,14 (d, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,84 (s, 1H); 4,79 (s, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,12-4,07 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,22-3,10 (m, 2H); 2,87-2,82 (m, 2H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,34-2,10 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,15 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C44H47N3O10S: 809,3 encontrado (M+H+): 810,3.
Ejemplo 159
Se obtuvo el compuesto 181 usando el método I. EM-ESI m/z: Calc. para C51H53N3O10S: 899,4 encontrado (M+H+): 900,3,
Ejemplo 160
Método K: a una disolución de 1 equivalente de material de partida en THF/H2O 4:1 (0,009 M) se añadieron 5 equivalentes de ClCu. Tras 24 h se extinguió la reacción con NH4Cl, se diluyó con CH2Cl2, se lavó con salmuera y NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4. La cromatografía da compuestos puros.
15 Se obtuvo el compuesto 182 usando el método I. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,60 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,88 (s, 1H); 5,76 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,48-4,46 (m, 1H); 4,20-4,18 (m, 1H); 4,07 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,74, (s, 3H); 3,74-3,60 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,22-3,08 (m, 2H); 2,87-2,78 (m, 3H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,49-2,44 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,31-2,24 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,17 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C38H43N3O10S: 733,3 encontrado (M+H+): 734,2.
20 Ejemplo 161 Se obtuvo el compuesto 183 usando el método I. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,15-6,02 (m, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,43 (dd, 1H); 5,24 (dd, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,85 (s, 1H); 4,78 (s, 1H); 4,52-4,47 (m, 2H); 4,21-4,15 (m, 2H); 4,08 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,64-3,57 (m, 2H); 3,61 (s, 3H);
5 3,22-3,20 (m, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,87-2,80 (m, 3H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (d, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,17 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,5, 149,4, 147,9, 145,6, 144,6, 144,4, 143,2, 139,2, 134,0, 129,5, 122,9, 121,0, 117,5, 115,9, 114,3, 112,4, 109,8, 101,8, 82,3, 74,1, 65,4, 61,7, 60,6, 58,4, 58,0, 56,5, 55,2, 55,1, 43,1, 42,3, 41,6, 40,0, 29,9, 29,5, 29,1, 24,4, 22,9, 16,0, 14,3, 9,8.
10 EM-ESI m/z: Calc. para C40H45N3O10S: 759,3 encontrado (M+H+): 760,3.
Ejemplo 162
A una disolución de Et-743 en MeOH (0,19 M) se añadieron 15 equivalentes de KOH. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h 30 minutos. Tras este tiempo se extinguió la reacción con NH4Cl, se diluyó y se
15 extrajo con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4. La cromatografía da Et-701 puro.
Et-701 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,60 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,93 (d, 2H); 5,84 (d, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,46 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 3,97 (dd, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,65 (d, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,23-3,08 (m, 2H); 2,88-2,78 (m, 3H); 2,65-2,55 (m, 1H); 2,49-2,36 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,13 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C37H41N3O11S: 719,3 encontrado (M-H2O+H+): 702,2.
20 Ejemplo 163 A una disolución de Et-729 en MeOH (0,005 M) a temperatura ambiente bajo argón, se añadieron 30 equivalentes de KCN. Se agitó la mezcla de reacción durante 6 h. Tras este tiempo se diluyó la reacción con CH2Cl2, se lavó con NaCl, se extrajo con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da el
5 compuesto 184 puro (20%).
184. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,64 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,94 (d, 2H), 5,42 (sa, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,36 (s, IH), 4,19 (d, 1H), 4,04 (dd 1H), 3,88-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (sa, 4H), 3,173,06 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,54-2,04 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C37H38N4O9S: 714,2, encontrado (M+H+): 715,2.
10 Ejemplo 164
A una disolución de ET-729 en acetonitrilo (0,016 M) a temperatura ambiente bajo argón, se añadieron 200 equivalentes de formalina y 10 equivalentes de NaBH3CN. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h, se añadió entonces ácido acético (40 equivalentes) y se dejó la reacción durante 1 hora más. Tras este tiempo se diluyó la
15 reacción con CH2Cl2, se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da el compuesto 185 puro (60%).
185. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 8 6,40 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,06 (d, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,63 (sa, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,32-3,11 (m, 4H), 3,00-2,79 (m, 3H), 2,66-2,51 (m, 3H), 2,50-2,20 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
20 EM-ESI m/z: Calc. para C40H45N3O10S: 759,3. Encontrado (M+H+): 760,2.
Ejemplo 165 A una disolución de ET-729 en MeOH (0,005 M) a temperatura ambiente bajo argón, se añadieron 4,2 equivalentes de KCN y 4,2 equivalentes de ácido acético. Se agitó la mezcla de reacción durante 1h 30 min. Tras este tiempo se diluyó la reacción con CH2Cl2, se extinguió con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas
5 sobre Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da el compuesto 186 puro (93%).
186. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,60 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,00 (d, 2H), 5,96 (sa, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,55 (sa, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,10 (dd 1H), 3,82 (da, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,50, (d, 1H), 3,12-2,92 (m, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,37-2,03 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
10 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,5, 168,1, 145,7, 145,2, 144,5, 144,3, 142,7, 141,2, 140,0, 131,2, 129,4, 129,0, 125,5, 124,3, 121,2, 121,0, 118,0, 114,1, 113,8, 113,3, 109,8, 101,8, 64,5, 61,1, 60,2, 59,8, 58,9, 58,7, 55,0, 48,5, 47,5, 42,0, 41,8, 39,6, 28,7, 28,0, 20,3, 15,6, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para C39H40N4O10S: 756,2. Encontrado (M+H+): 757,2.
Ejemplo 166
A una disolución de 1 equivalente de compuesto 186 en CH2Cl2 (0,036 M) bajo argón a temperatura ambiente, se añadieron 40 equivalentes de piridina, 20 equivalentes de cloroformiato de alilo y una cantidad catalítica de DMAP en pequeñas porciones durante 26 h. Se extinguió entonces la reacción con agua/hielo. Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 y se secó la fase orgánica sobre Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da el compuesto 187 puro (88%).
20 187. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,72 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (sa, 1H), 6,02 (d, 2H), 6,04-5,76 (m, 2H), 5,69-5,57 (m, 1H), 5,42-4,97 (m, 6H), 4,69-4,49 (m, 5H), 4,34-4,29 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,783,48 (m, 2H), 3,22-3,05 (m, 3H), 2,89-2,43 (m, 3H), 2,36-2,16 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,05, 2,04 (2s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C47H48N4O14S: 924,3. Encontrado (M+H+): 925,3.
Ejemplo 167
25 Método A: A una disolución de 1 equivalente de material de partida en CH2Cl2 (0,032 M) bajo argón se añadieron 2 equivalentes del anhídrido y 2 equivalentes de base. Se siguió la reacción mediante CCF y se extinguió con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
Se obtiene el compuesto 188 con 1,5 equivalentes de ((CH3)3COCO)2O sin base en CH3CN). Se obtienen los compuestos 189 y 190 con 1 equivalente de ((CH3)3COCO)2O y 4 equivalentes de iPr2NEt en CH3CN. Puede modificarse la razón de estos dos compuestos usando otras condiciones experimentales (tiempo de reacción y equivalentes de reactivos); incluso puede obtenerse el compuesto 190 (78%) tras 5 días cuando la reacción se realiza con 7 equivalentes de (CH3)3COCO)2O y 21 equivalentes de iPr2NEt.
188: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,58 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,45, 6,43 (2s, 1H), 6,36, 5,80 (sa, s, 1H), 6,05-5,97 (m, 2H), 5,79, 5,44 (2d, 1H), 5,48 (sa, 1H), 5,05-4,94 (m, 2H), 4,67, 4,61 (2sa, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,23-4,10 (m, 2H), 3,76, 3,75 (2s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 3H), 2,78-2,04 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04, 1,98 (2s, 3H), 1,46, 1,32 (2s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,8, 172,4, 168,1, 154,5, 152,9, 146,9, 145,9, 145,3, 144,9, 144,5, 144,3, 143,2, 142,7, 141,2, 141,1, 140,0, 139,6, 131,0, 130,4, 130,1, 129,7, 129,0, 128,9, 125,5, 125,3, 121,6, 121,3, 121,1, 121,0, 120,6, 120,0, 116,8, 116,4, 114,1, 113,6, 113,3, 109,8, 101,7, 81,1, 80,7, 64,3, 61,2, 60,8, 60,2, 60,1, 59,9, 59,3, 58,3, 58,2, 58,1, 57,4, 55,0, 48,4, 48,2, 47,2, 45,8, 42,0, 41,7, 41,4, 39,6, 39,4, 28,6, 28,0, 27,9, 27,2, 20,7, 20,2, 15,7, 14,0, 9,6, 9,4.
EM-ESI m/z: Calc. para C44H48N4O12S: 856,3. Encontrado (M+H+): 857,2.
189: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,68 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,78 (sa, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,54 (sa, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,18 (d 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,13-3,07 (m, 2H), 2,98 (dd, 1H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 1 H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,37-2,16 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para C44H48N4O12S: 856,3. Encontrado (M+H+): 857,3.
190: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,69 (s, 1H), 6,59-6,56 (m, 2H), 6,05-5,97 (m, 2H), 5,93, 5,77 (2s, 1H), 5,68, 5,43 (2d, 1H), 5,04-4,99 (m, 2H), 4,64-4,58 (m, 1H), 4,32-4,08 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,47-3,44 (m, 1H), 3,113,06 (m, 3H), 2,83-2,02 (m, 11H), 2,04, 2,02 (2s, 3H), 1,50, 1,45, 1,33 (3s, 18H).
EM-ESI m/z: Calc. para C49H56N4O14S: 956,3. Encontrado (M+H+): 957,2.
Ejemplo 168 Se obtiene el compuesto 191 usando 3 equivalentes de anhídrido acético como el anhídrido y 5 equivalentes de piridina como base (método A).
191. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,61, 6,60 (2s, 1H), 6,57, 6,56 (2s, 2H), 6,40, 5,81 (sa, s, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H),
5 5,79, 5,44 (2d, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H),4,94-4,90 (m, 1H), 4,67, 4,60 (2sa, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,22-4,08 (m, 2H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 3H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,39-2,03 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28, 2,27 (2s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03, 1,97 (2s, 3H), 1,46, 1,32 (2s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,3, 172,1, 169,0, 168,1, 156,6, 152,9, 148,4, 146,6, 145,9, 145,2, 143,2, 142,8, 141,4, 138,6, 132,5, 131,2, 130,7, 130,0, 129,8, 128,7, 122,5, 121,7, 121,3, 120,8, 120,5, 116,6, 116,4, 113,4, 111,8,
10 101,9, 81,2, 80,9, 64,7, 61,2, 60,9, 60,3, 60,1, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para C46H50N4O13S: 898,3. Encontrado (M+H+): 899,3.
Ejemplo 169
Método B: A una disolución de 1 equivalente de material de partida en CH2Cl2 (0,032 M) bajo argón a temperatura
15 ambiente se añadieron 2 equivalentes de base y 2 equivalentes del cloruro de ácido. Se siguió la reacción mediante CCF y se extinguió con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
Se obtiene el compuesto 192 con 2,5 equivalentes de cloruro de butirilo y 3,5 equivalentes de piridina. Se recuperó 20 algo de material de partida (11%) tras la purificación cromatográfica (método B).
192. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,60-6,55 (m, 3H), 6,47, 5,82 (2sa, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,81, 5,44 (2d, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 4,95-4,93 (m, 1H), 4,67, 4,59 (2sa, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,48 (t, 2H), 2,38-2,03 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28, 2,27 (2s, 3H), 2,04, 1,96 (2s, 3H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,47, 1,32
25 (2s, 9H), 1,00 (t, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,3, 172,1, 171,6, 168,0, 154,6, 152,9, 148,5, 146,7, 145,9, 145,2, 143,2, 142,8, 141,4, 138,7, 132,3, 131,2, 130,7, 130,0, 129,8, 128,6, 122,5, 121,7, 121,3, 120,8, 120,5, 116,7, 116,4, 113,7, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 80,9, 64,7, 61,2, 60,9, 60,3, 60,3, 60,1, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 35,8, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 18,5, 15,8, 13,5, 9,7, 9,6.
30 EM-ESI m/z: Calc. para C48H54N4O13S: 926,3. Encontrado (M+H+): 927,3.
Ejemplo 170
Se obtiene el compuesto 193 usando 10 equivalentes de cloruro de butirilo como el cloruro de ácido y 10 equivalentes de Et3N como base (método B). Se recupera el compuesto 192 (13%) tras la purificación 5 cromatográfica.
193. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,94 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,34-5,32 (m, 0,4H), 5,114,93 (m, 2,6H), 4,52-4,50 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,75, 3,74 (2s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,48-3,46 (m, 1H), 3,22-3,08 (m, 3H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,51-2,46 (m, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,35-2,17 (m, 2H), 2,32, 2,31 (2s, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,44, 1,37 (2s, 9H),
10 1,12 (t, 3H), 1,00 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C52H60N4O14S: 996,4. Encontrado (M+H+): 997,3.
Ejemplo 171
Se obtiene el compuesto 194 usando 2,5 equivalentes de cloruro de cinamoílo como el cloruro de ácido y 3,5 15 equivalentes de piridina como base (método B). Se recupera el compuesto 188 (8%) tras la purificación cromatográfica.
194 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,80 (d, 1H), 7,68-7,54 (m, 2H), 7,50-7,38 (m, 3H), 6,69-6,57 (m, 4H), 6,47, 5,84 (2sa, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,81, 5,45 (2d, 1H), 5,06-5,01 (m, 1H), 4,95-4,93 (m, 1H), 4,68, 4,61 (2sa, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,23-4,10 (m, 2H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,52-3,47 (m, 1H), 3,19-3,09 (m, 3H), 2,82-2,78 (m, 1H),
20 2,69-2,62 (m, 1H), 2,54-2,47 (m, 1H), 2,41-2,20 (m, 2H), 2,30, 2,28 (2s, 6H), 2,04, 1,97 (2s, 3H), 1,47, 1,33 (2s, 9H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,3, 172,1, 168,1, 164,9, 152,9, 148,6, 146,7, 146,5, 145,9, 145,5, 143,2, 142,8, 138,6, 134,2, 132,3, 131,2, 130,7, 130,6, 130,3, 130,0, 129,8, 128,9, 128,7, 128,2, 128,1, 122,6, 121,3, 120,8, 120,5, 116,9, 116,7, 116,5, 113,7, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 64,8, 61,2, 60,9, 60,3, 60,3, 60,2, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,2, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7, 9,6.
25 EM-ESI m/z: Calc. para C53H54N4O13S: 986,3. Encontrado (M+H+): 987,3.
Ejemplo 172
Método C: A una disolución de 1 equivalente de material de partida en CH2Cl2 (0,032 M) bajo argón se añadieron 2 equivalentes de ácido, 2 equivalentes de DMAP y 2 equivalentes de EDC.HCl. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Tras este tiempo se diluyó con CH2Cl2, se lavó con salmuera y se secó la fase orgánica sobre
35 Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
Usando 1,5 equivalentes de ácido octanoico como el ácido, se obtiene una mezcla de los compuestos 195 y 196.
195: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59-6,55 (m, 3H), 6,08, 5,78 (sa, s, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,72, 5,44 (2d, 1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,95-4,92 (m, 1H), 4,65, 4,60 (2sa, 1H), 4,31, 4,30 (2s, 1H), 4,22-4,18 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,77 (1s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,47 (d, 1H), 3,18-3,06 (m, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,37-2,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28, 2,27 (2s, 3H), 2,04, 2,00 (2s, 3H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,46, 1,33 (2s, 9H), 1,37-1,28 (m, 8H), 0,87 (t, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,3, 172,1, 171,8, 168,1, 154,6, 152,9, 148,5, 146,6, 145,9, 145,5, 145,3, 143,1, 142,8, 141,4, 140,1, 139,9, 138,7, 132,3, 132,1, 131,2, 130,8, 129,9, 129,8, 128,7, 122,5, 121,7, 121,3, 120,7, 120,6, 116,6, 116,5, 114,7, 113,7, 113,4, 111,8, 102,0, 81,2, 80,9, 64,8, 61,2, 60,9, 60,4, 60,1, 59,9, 58,4, 58,2, 58,0, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,6, 41,5, 39,6, 39,5, 34,0, 31,6, 28,9, 28,9, 28,6, 28,4, 28,2, 28,1, 27,4, 25,0, 22,6, 20,5, 20,4, 15,8, 14,0, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para C52H62N4O13S: 982,4. Encontrado (M+H+): 983,3.
196: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,94 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,34-5,30, 5,11-4,93 (2m, 3H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,34-4,32 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,74, 3,73 (2s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,48-3,45 (m, 1H), 3,22-3,07 (m, 3H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,37-2,17 (m, 2H), 2,31, 2,30 (2s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,59-1,23 (m, 16H), 1,44, 1,37 (2s, 9H), 0,90-0,85 (m, 6H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,2, 171,8, 170,1, 167,7, 153,1, 148,5, 147,8, 145,6, 141,3, 140,2, 138,8, 132,1, 131,9, 131,3, 128,8, 127,7, 126,6, 125,1, 122,5, 120,5, 116,2, 114,7, 113,7, 113,6, 111,7, 102,0, 81,5, 64,8, 61,2, 60,0, 59,9, 58,6, 58,4, 58,0, 55,1, 48,5, 47,8, 46,4, 42,5, 41,6, 39,6, 34,3, 34,0, 31,7, 29,3, 29,2, 28,9, 28,9, 28,6, 28,1, 28,0, 27,5, 25,2, 25,0, 22,6, 20,3, 15,9, 14,0, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para C60H76N4O14S: 1108,5. Encontrado (M+H+): 1109,4.
Ejemplo 173
Usando 1,5 equivalentes de ácido palmítico como el ácido, se obtiene una mezcla de los compuestos 197 y 198 (método C).
197: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59-6,55 (m, 3H), 6,25, 5,78 (sa, s, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,77, 5,44 (2da, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 4,96-4,93 (m, 1H), 4,66, 4,60 (2sa, 1H), 4,31 (sa, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,18-3,07 (m, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,39-2,13 (m, 2H), 2,30, 2,28, 2,27 (3s, 6H), 2,04, 1,98 (2s, 3H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,46, 1,33 (2s, 9H), 1,46-1,25 (m, 24H), 0,88 (t, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,3, 172,1, 171,8, 168,1, 154,6, 152,9, 148,5, 146,6, 145,9, 145,5, 143,1, 142,7, 141,4, 140,1, 138,7, 132,3, 131,2, 130,8, 129,8, 128,6, 122,5, 121,7, 121,3, 120,6, 116,6, 116,5, 113,7, 113,4, 111,8, 102,0, 81,2, 80,9, 64,8, 61,2, 60,9, 60,4, 60,1, 59,9, 58,4, 58,2, 58,0, 55,1, 53,4, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,6, 41,5, 39,6, 39,5, 34,0, 31,6, 29,7, 29,6, 29,6, 29,5, 29,3, 29,3, 29,0, 28,6, 28,2, 28,1, 27,4, 25,0, 22,7, 20,5, 20,4, 15,8, 14,1, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para C60H78N4O13S: 1094,5. Encontrado (M+H+): 1095,4.
5 198: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,94 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,34-5,33, 5,11-4,93 (2m, 3H), 4,53-4,52 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,74, 3,73 (2s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,48-3,46 (m, 1H), 3,22-3,09 (m, 3H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,37-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,44-1,25 (m, 48H), 1,44, 1,37 (2s, 9H), 0,90-0,85 (m, 6H).
10 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,1, 171,8, 170,4, 170,1, 167,7, 153,1, 148,5, 147,9, 145,6, 141,3, 140,2, 138,8, 132,1, 131,9, 131,3, 128,8, 127,7, 126,6, 125,1, 122,5, 120,5, 116,2, 114,7, 113,6, 111,7, 102,0, 81,5, 64,8, 61,2, 60,0, 58,6, 58,1, 55,1, 48,5, 47,8, 46,4, 42,5, 41,6, 39,6, 34,3, 34,0, 31,9, 29,7, 29,7, 29,5, 29,5, 29,3, 29,3, 29,0, 28,6, 28,1, 28,0, 27,4, 25,2, 25,0, 22,7, 20,3, 15,9, 14,1, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para C76H108N4O14S: 1332,8. Encontrado (M+H+): 1333,6.
15 Ejemplo 174
A una disolución de 1 equivalente de compuesto 190 en DMF (0,02 M) bajo argón a temperatura ambiente, se añadieron 0,7 equivalentes de Cs2CO3 y 2 equivalentes de bromuro de alilo. Se agitó la reacción durante 72 h y se extinguió entonces con AcOH. Se diluyó el producto bruto con Hex/EtOAc 1:3, se lavó con una disolución saturada
20 de NaCl, se extrajeron las fases acuosas con Hex/EtOAc 1:3 y se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da el compuesto 199 puro (66%).
199. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,79 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,57, 6,56 (2s, 1H), 6,28-6,01 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,56-5,24 (m, 3H), 5,07-4,43 (m, 5H), 4,31-4,29 (m, 1H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,84, 3,81 (2s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,483,45 (m, 1H), 3,17-3,06 (m, 3H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,55-2,47 (m, 1H), 2,36-2,17 (m, 2H), 2,28 (s,
25 3H), 2,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,50, 1,43, 1,40 (3s, 18H).
EM-ESI m/z: Calc. para C52H60N4O14S: 996,4. Encontrado (M+H+): 997,2.
Ejemplo 175
A una disolución de compuesto 188 en CH3CN (0,016 M) a temperatura ambiente bajo argón, se añadieron 100
equivalentes de formalina (37% en peso en agua) y 5 equivalentes de NaCNBH3. Tras 1 h, se añadieron 20 equivalentes de ácido acético. Se agitó la reacción durante 2 h más. Tras este tiempo, se diluyó con CH2Cl2, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros (86%).
5 200 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,47-6,45 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,09-5,96 (m, 2H), 5,77, 5,42 (2s, 1H), 5,66, 5,43 (2d, 1H), 4,99-4,87 (m, 2H), 4,66, 4,62 (2 s a, 1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 4,13, 4,05 (2d, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,49-3,44 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 2H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,71-2,56 (m, 3H), 2,47-2,17 (m, 2H), 2,32, 2,30 (2s, 3H), 2,2,20, 2,17 (2s, 6H), 2,02, 2,01 (2s, 3H), 1,46, 1,32 (2s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para C45H50N4O12S: 870,3. Encontrado (M+H+): 871,2.
10 Ejemplo 176
Método F: Se agitó una disolución de 1 equivalente de material de partida en CH2Cl2/H2O/TFA 2:1:3,3 (0,013 M) a temperatura ambiente durante 15 min. Se siguió la reacción mediante CCF y se neutralizó con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases orgánicas con Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
Se obtuvo el compuesto 201 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,82 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,41 (sa, 1H), 6,16-5,98 (m, 1H), 6,03 (d, 2H), 5,46-5,23 (m, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,86-4,79 (m, 1H), 4,56-3,81 (m, 7H), 3,63 (s, 3H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,14-2,96 (m, 3H), 2,86-2,17 (m, 8H), 2,25 (sa, 3H), 2,04 (1s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C42H44N4O10S: 796,3. Encontrado (M+H+): 797,3.
Ejemplo 177
Se obtuvo el compuesto 202 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,62 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,00 (dd, 2H), 5,78 (sa, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,56 (sa, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19 (d 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,682,59 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,0, 169,0, 168,2, 148,4, 145,7, 145,4, 142,7, 141,3, 140,1, 138,5, 132,4, 131,3, 129,5, 128,6, 124,3, 122,5, 121,3, 120,9, 118,1, 113,9, 111,7, 101,9, 64,8, 61,2, 60,4, 60,0, 59,0, 58,8, 55,1, 48,6, 47,6, 41,9, 39,6, 28,6, 28,1, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para C41H42N4O11S: 798,3. Encontrado (M+H+): 799,3.
100 Ejemplo 178
Se obtuvo el compuesto 203 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,97 (dd, 2H), 5,78 (sa, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,56 (sa, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19 (d 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,632,55 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 1H), 2,48 (t, 2H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C43H46N4O11S: 826,3. Encontrado (M+H+): 827,3.
Ejemplo 179
7,41-7,39 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,79 (sa, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,57 (sa, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,20 (d 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54 (da, 1H), 3,15-3,09 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,75-2,62 (m, 1H), 2,54-2,48 (m, 1H), 2,41-2,19 (m, 2H),
15 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
13C-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 172,2, 168,2, 164,9, 148,6, 146,5, 145,8, 145,4, 142,8, 141,4, 140,1, 138,6, 134,2, 132,5, 131,3, 130,6, 129,6, 128,9, 128,7, 128,3, 124,4, 122,6, 121,0, 118,1, 116,9, 113,9, 113,4, 111,8, 101,9, 64,9, 61,2, 60,4, 60,0, 59,1, 58,8, 55,2, 48,6, 47,6, 42,2, 42,0, 39,6, 28,7, 28,2, 20,4, 15,8, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para C48H46N4O11S: 886,3. Encontrado (M+H+): 887,2.
20 Ejemplo 180 Se obtuvo el compuesto 205 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,79 (sa, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,57 (sa, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,20 (d 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (da, 1H), 3,15-3,09 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,682,60 (m, 1H), 2,53-2,46 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,39-2,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,39-1,24 (m, 8H), 0,88 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C47H54N4O11S: 882,3. Encontrado (M+H+): 883,3.
Ejemplo 181
10 Se obtuvo el compuesto 206 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,95 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,45 (sa, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (sa, 4H), 3,17-3,08 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,721,64 (m, 2H), 1,49-1,23 (m, 16H), 0,89-0,85 (m, 6H).
15 EM-ESI m/z: Calc. para C55H68N4O12S: 1008,5. Encontrado (M+H+): 1009,4.
Ejemplo 182
Se obtuvo el compuesto 207 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,78 (sa, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,56 (sa, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,19 (d 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,81-2,78 (m, 1H), 2,68
2,55 (m, 1H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 24H), 0,87 (t, 3H). EM-ESI m/z: Calc. para C55H70N4O11S: 994,5. Encontrado (M+H+): 995,5. Ejemplo 183
Se obtuvo el compuesto 208 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,96 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,45 (sa, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (sa, 4H), 3,17-3,07 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,37-2,19 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,74
10 1,64 (m, 2H), 1,45-1,25 (m, 48H), 0,88 (t, 6H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,1, 171,9, 171,3, 167,6, 148,4, 147,6, 145,6, 141,4, 141,3, 140,2, 138,7, 132,1, 131,6, 131,3, 130,1, 128,6, 128,0, 122,5, 120,7, 117,8, 113,8, 111,7, 102,0, 72,5, 65,0, 64,9, 61,2, 60,2, 59,9, 58,9, 58,4, 55,1, 48,7, 48,4, 42,3, 42,2, 39,6, 34,2, 34,0, 31,9, 29,7, 29,6, 29,5, 29,3, 29,2, 29,0, 28,6, 27,7, 25,2, 25,0, 22,7, 20,3, 15,8, 14,1, 9,7.
15 EM-ESI m/z: Calc. para C71H100N4O12S: 1232,7. Encontrado (M+H+): 1233,6.
Ejemplo 184
Se obtuvo el compuesto 209 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,50 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,77 (pa 1H), 5,46 (pa, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,59 (pa, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,10 (d, 1H),
20 3,87-3,82 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (d, 1H), 3,30-3,15 (m, 1H), 3,07-2,91 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 3H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C40H42N4O10S: 770,3. Encontrado (M+H+): 771,3.
Ejemplo 185
Método H: A una disolución de 1 equivalente de material de partida en CH3CN/H2O 3:2 (0,009 M) se añadieron 30
25 equivalentes de AgNO3. Tras 24 h, se extinguió la reacción con una mezcla 1:1 de disoluciones saturadas de salmuera y NaHCO3, se agitó durante 10 min y se diluyó y extrajo con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4. La cromatografía da compuestos puros.
Se obtuvo el compuesto 210 usando el método H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99, 5,97 (2d, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,84, 4,74 (2s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,45 (sa, 1H), 4,38 (d 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,17-3,00 (m, 2H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,69-2,46 (m, 2H), 2,40-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C40H43N3O12S: 789,3. Encontrado (M-H2O+H+): 772,3.
Ejemplo 186
Se obtuvo el compuesto 211 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99, 5,98 (d, dd, 2H), 5,76 (pa, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,84, 4,74 (2s, 1H), 4,52-4,37 (m, 3H), 1,06-4,00 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67-3,54 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,12-3,00 (m, 2H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,51-2,46 (m, 1H), 2,48 (t, 2H), 2,40-1,99 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C42H47N3O12S: 817,3. Encontrado (M-H2O+H+): 800,2.
Ejemplo 187
Se obtuvo el compuesto 212 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,81 (d, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H),
7,41-7,39 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,99, 5,98 (2d, 2H), 5,75 (pa, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,85, 4,75 (2s, 1H), 4,54-4,38 (m, 3H), 4,06-4,03 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,54-2,49 (m, 1H), 2,42-2,20 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C47H47N3O12S: 877,3. Encontrado (M-H2O+H+): 860,3.
Ejemplo 188
Se obtuvo el compuesto 213 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99, 5,98 (2d, 2H), 5,72 (sa, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,84, 4,74 (2s, 1H), 4,51-4,37 (m, 3H), 4,06-4,04 (m, 1H), 7,78, 3,76 (2s, 3H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,54, 3,53 (2s, 3H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,68-2,47 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,40-2,27 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,39-1,24 (m, 8H), 0,88 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C46H55N3O12S: 873,4. Encontrado (M-H2O+H+): 856,3.
Ejemplo 189
15 Se obtuvo el compuesto 214 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,96 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,99 (d, 2H), 5,14 (d, 1H), 4,84, 4,77 (2s, 1H), 4,54 (pa, 1H), 4,36 (pa, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,15-2,86 (m, 4H), 2,64-2,47 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,41-2,17 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,85-1,67 (m, 4H), 1,50-1,25 (m, 16H), 0,90-0,85 (m, 6H).
EM-ESI m/z: Calc. para C54H69N3O13S: 999,5. Encontrado (M-H2O+H+): 982,4.
20 Ejemplo 190 Se obtuvo el compuesto 215 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,99, 5,98 (2d, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,84, 4,74 (2s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,45 (sa, 1H), 4,38 (d 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76-3,53 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,16-3,00 (m, 2H), 292-2,80 (m, 2H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 3H), 2,40-2,19 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,72-1,67 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 24H), 0,87 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C54H71N3O12S: 986,2. Encontrado (M-H2O+): 968,5.
Ejemplo 191
Se obtuvo el compuesto 216 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,96 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,00, 5,99 (d, dd, 2H), 5,14 (d, 1H), 4,85, 4,78 (2s, 1H), 4,54 (pa, 1H), 4,35 (pa, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,17-2,86 (m, 4H), 2,70-2,59 (m, 3H), 2,52-2,47 (m, 3H), 2,40-2,17 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,85-1,67 (m, 4H), 1,45-1,25 (m, 48H), 0,88 (t, 6H).
EM-ESI m/z: Calc. para C70H101N3O13S: 1224,6. Encontrado (M-H2O+): 1206,6.
Ejemplo 192
Se obtuvo el compuesto 217 usando el método F. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 8 6,43 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,06 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,60 (pa, 1 H), 4,42 (d 1H), 4,10 (d, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,13-3,01 (m, 2H), 2,86 (d, 1H), 2,65-2,32 (m, 5H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C39H43N3O11S: 761,3 encontrado (M+H+): 762,3.
Ejemplo 193
Se trató una disolución de yoduro de N-metilpiridina-4-carboxaldehído en DMF anhidro (0,26 M) con tolueno anhidro
5 (2 x 5 ml). Se añadió una disolución de compuesto 218 (118,7 mg, 1 equivalente) (tratado previamente con tolueno anhidro 2 x 5 ml) en CH2Cl2 anhidro (0,03 M), mediante una cánula, a 23°C a la disolución de yoduro de Nmetilpiridina-4-carboxaldehído. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 4 horas. Tras este tiempo se añadió gota a gota DBU (1,0 equivalente) a 23ºC y se agitó durante 15 minutos a 23ºC. Se añadió una disolución saturada acuosa reciente de ácido oxálico (5,4 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos a 23ºC. Entonces se
10 enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se añadió en porciones NaHCO3 seguido por la adición de disolución saturada acuosa de NaHCO3. Se extrajo la muestra con Et2O. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida da el compuesto 219 puro (54%).
15 219. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,46 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,59 (s, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,66 (sa, 1H), 4,54 (sa, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,43-3,40 (m, 1H), 2,93-2,82 (m, 2H), 2,71-2,55 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 186,5, 168,7, 160,5, 146,4, 143,5, 141,6, 140,6, 138,2, 127,2, 123,3, 121,0, 120,0, 118,0, 117,5, 113,4, 113,3, 102,2, 61,8, 61,3, 59,8, 59,0, 54,6, 54,5, 43,1, 41,6, 36,9, 23,9, 20,4, 15,7, 9,7.
20 EM-ESI m/z: Calc. para C30H29N3O9S: 607,3 encontrado (M+H+): 608,2.
Ejemplo 194
A una disolución de 1 equivalente de compuesto 219 en EtOH (0,03 M) se añadieron 5 equivalentes de AcOH y 3,5 equivalentes de 2-[3-hidroxi-4-metoxifenil]etilamina. Se agitó la reacción durante toda la noche. Entonces se eliminó el disolvente a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida da el compuesto puro (62%).
220. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,54 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,58-4,40 (ma, 4H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,13-4,09 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,41-3,38 (m, 1H), 3,21 (dt, 1H), 3,00-2,85 (m, 3H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,42-1,97 (m, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 8 172,1, 145,6, 145,3, 144,7, 144,5, 141,4, 140,0, 138,5, 128,7, 127,8, 124,9, 120,8, 119,8, 118,1, 118,0, 114,0, 113,8, 109,8, 101,8, 64,3, 60,9, 60,6, 60,2, 59,6, 55,2, 54,9, 54,6, 42,2, 41,7, 41,6, 28,3, 24,2, 20,5, 15,9, 9,7.???
EM-ESI m/z: Calc. para C39H40N4O10S: 756,3 encontrado (M+H+): 757,2.
Ejemplo 195
5 A una disolución de 1 equivalente de compuesto 220 en CH3CN/H2O 3:2 (0,015 M) se añadieron 30 equivalentes de AgNO3. Se agitó la reacción durante 24 h protegida de la luz. Tras este tiempo, se añadieron 2 ml de una disolución saturada de NaCl y 2 ml de una disolución saturada de NaHCO3 y se agitó el producto bruto durante 10 min. Entonces se diluyó con CH2Cl2, se lavó con 15 ml de salmuera y se extrajo con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. La cromatografía preparativa da el compuesto
10 puro (11%).
221 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,57 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,99 (d, 2H), 5,10 (d, 1H), 4,80 (s, 1 H), 4,50-4,46 (m, 2H), 4,16 (d, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,58,-3,57 (m, 1H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,00-2,83 (m, 3H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,48-1,97 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
15 EM-ESI m/z: Calc. para C38H41N3O11S: 747,3 encontrado (M-H2O+H+): 730,2.
Ejemplo 196
A una disolución de 1 equivalente de compuesto 222 en EtOH (0,064 M) bajo argón a temperatura ambiente se añadieron 3,5 equivalentes de clorhidrato de a-etil-3-hidroxi-4-metilfenetilamina y 2 equivalentes de K2CO3 y gel de sílice. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 7 horas. Entonces se eliminó el disolvente a presión
20 reducida. La cromatografía ultrarrápida da el compuesto puro (68%). Se aísla el compuesto 223 como una mezcla de dos isómeros. También pueden obtenerse estos compuestos cuando la reacción se realiza con ácido acético como disolvente y calentando a 50ºC durante 24 horas (99%).
223. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,79 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,13-6,08 (m,
25 3H), 6,03-6,02 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,71 (d, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,94 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,34-4,08 (m, 10H); 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,51-3-49 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,96-2,87 (m, 4H), 2,51-2,37 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,47-1,34 (m, 4H); 0,98 (t,
6H).
EM-ESI m/z: Calc. para C42H46N4O9S: 782,3 encontrado (M+H+): 783,3.
Ejemplo 197
A una disolución de 1 equivalente de compuesto 223 en CH3CN/H2O 3:2 (0,01 M) se añadieron 30 equivalentes de AgNO3. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 h protegida de la luz. Tras este tiempo, se extinguió la reacción con una mezcla 1:1 de unas disoluciones saturadas acuosas de NaCl y NaHCO3, se agitó durante 10 min y se diluyó y se extrajo con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. La cromatografía da una mezcla de los dos isómeros del compuesto 224 (72%).
Primer isómero 224A: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,59(s, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,29 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,06 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,48 (m, 2H); 4,16 (d, 1H); 4,07 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (d, 3H); 3,23-3,21 (m, 1H); 3,05-3,01 (m, 1H); 2,87-2,84 (m, 2H); 2,44-2,20 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,06 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,01 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C41H47N3O10S: 773,3 encontrado (M-H2O+H+): 756,2.
Segundo isómero 224B: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,80(s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,26 (s, 1H); 6,09 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,66 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (m, 2H); 4,20-4,13 (m, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,57 (d, 1H); 3,21 (s, 1H); 2,83-2,80 (m, 2H); 2,55-2,50 (m, 1H); 2,33-2,06 (m, 2H), 2,30 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,08 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,451,37 (m, 2H), 1,01 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para C41H47N3O10S: 773,3 encontrado (M-H2O+H+): 756,3.
BIOENSAYOS PARA LA SELECCIÓN ANTITUMORAL
La finalidad de estos ensayos es interrumpir el crecimiento de un cultivo de células tumorales in vitro mediante una exposición continuada de las células a la muestra que va a someterse a prueba.
LÍNEAS CELULARES
Nombre
Nº de la ATCC Especie Tejido Características
P-388
CCL-46 ratón líquido neoplasma linfoide
ascítico
K-562
CCL-243 ser humano leucemia eritroleucemia (efusión pleural)
A-549
CCL-185 ser humano pulmón carcinoma pulmonar “NSCL”
SK-MEL
HTB-72 ser humano melanoma melanoma maligno
28
HT-29
HTB-38 ser humano colon adenocarcinoma de colon
LoVo
CCL-229 ser humano colon adenocarcinoma de colon
LoVo
ser humano colon adenocarcinoma de colon (MDR)
Dox
109
SW620
CCL-228 ser humano colon adenocarcinoma de colon (metástasis de ganglios
linfáticos)
DU-145
HTB-81 ser humano próstata carcinoma de próstata, sin receptores de
andrógenos
LNCaP
CRL-1740 ser humano próstata adenocarcinoma de próstata, con receptores de
andrógenos
SK-BR-3
HTB-30 ser humano mama adenocarcinoma de mama, Her2/neu+, (efusión
pleural)
MCF-7
HTB-22 ser humano mama adenocarcinoma de mama, (efusión pleural)
MDA-MB
HTB-26 ser humano mama adenocarcinoma de mama, Her2/neu+, (efusión
231
pleural)
IGROV-1
ser humano ovario adenocarcinoma de ovario
IGROV
ser humano ovario adenocarcinoma de ovario, caracterizado como
ET
células resistentes a ET-743
SK-OV-3
HTB-77 ser humano ovario adenocarcinoma de ovario (ascitis maligna)
OVCAR
HTB-161 ser humano ovario adenocarcinoma de ovario
3
HeLa
CCL-2 ser humano cuello uterino carcinoma epiteloide de cuello uterino
HeLa-
CCL-3 ser humano cuello uterino carcinoma epiteloide de cuello uterino,
APL
caracterizado como células resistentes a aplidina
A-498
HTB-44 ser humano riñón carcinoma de riñón
PANC-1
CRL-1469 ser humano páncreas carcinoma epiteloide de páncreas
HMEC1
ser humano endotelio
1º.-Inhibición del crecimiento celular mediante el recuento de células
Esta forma del ensayo emplea placas múltiples de 24 pocillos de 16 mm de diámetro (Bergeron, 1984; Schroeder, 1981). Las líneas de células tumorales empleadas son: P-388 (ATCC CCL 46), cultivo en suspensión de un neoplasma linfoide de un ratón DBA/2; A-549 (ATCC CCL 185), cultivo en monocapa de un carcinoma pulmonar humano; HT-29 (ATCC HTB-38), cultivo en monocapa de un carcinoma de colon humano; MEL-28 (ATCC HTB-72), cultivo en monocapa de un melanoma humano y DU-145 (ATCC HTB-81), cultivo en monocapa de un carcinoma de próstata humano.
Se mantuvieron las células, en fase logarítmica de crecimiento en medio esencial mínimo de Eagle, con sales equilibradas de Earle, con aminoácidos no esenciales, con L-glutamina 2,0 mM, sin bicarbonato de sodio (EMEM/neaa), complementado con suero de ternero fetal (FCS) al 10%, bicarbonato de sodio 10-2 M y 0,1 U/l de penicilina G + 0,1 g/l de sulfato de estreptomicina. Para los experimentos, se recogieron las células a partir de los cultivos subconfluentes usando tripsina y se resuspendieron en medio nuevo antes de sembrar en placas.
Se sembraron células P-388 en pocillos de 16 mm de diámetro a 1 x 104 células por pocillo en alícuotas de 1 ml de EMEM con FCS al 5% que contenían diferentes concentraciones de la muestra que iba a someterse a prueba. Se sembró un conjunto separado de cultivos sin fármaco como control de crecimiento, para garantizar que las células se mantenían en fase de crecimiento exponencial. Se llevaron a cabo todas las determinaciones por duplicado. Después de tres días de incubación a 37ºC, 5% de CO2 en una atmósfera húmeda al 98%, se determinó una CI50 aproximada comparando el crecimiento en los pocillos con fármaco con el crecimiento en los pocillos control.
Se sembraron células A-549, HT-29, MEL-28 y DU-145 en pocillos de 16 mm de diámetro a 1 x 104 células por pocillo en alícuotas de 1 ml de EMEM con FCS al 5% que contenían diferentes concentraciones de la muestra que iba a someterse a prueba. Se sembró un conjunto separado de cultivos sin fármaco como control de crecimiento, para garantizar que las células se mantenían en fase de crecimiento exponencial. Se llevaron a cabo todas las determinaciones por duplicado. Después de tres días de incubación a 37ºC, 5% de CO2 en una atmósfera húmeda al 98%, se tiñeron las células con violeta cristal al 0,1%. Se determinó una CI50 aproximada comparando el crecimiento en los pocillos con fármaco con el crecimiento en los pocillos control.
Para cuantificar la actividad, tras el tiempo de incubación, se tratan las células tripsina y se cuentan en un contador Coulter ZM. Todos los recuentos (células netas por pocillo), representan el promedio de pocillos duplicados. % G, porcentaje de crecimiento en relación con cultivos sin fármaco. Se usan los resultados de estos ensayos para generar curvas de dosis-respuesta a partir de las cuales se determinan valores de CI50 más precisos (concentración
de la muestra que produce el 50% de inhibición del crecimiento celular).
Los resultados obtenidos pueden predecir la utilidad de un determinado fármaco como un posible tratamiento para el cáncer. Para esta técnica, se seleccionan los compuestos que muestran valores de CI50 inferiores a 1 !g/ml para continuar con estudios adicionales. Los datos de CI50 permiten predecir que un fármaco no sólo puede ser citostático, si no que también puede tener potencial en cuanto a la reducción tumoral.
2º.-Inhibición del crecimiento celular mediante ensayo colorimétrico
Se ha adaptado un tipo de ensayo colorimétrico, que usa una reacción de sulforodamina B (SRB), para una medición cuantitativa del crecimiento y viabilidad celulares (siguiendo la técnica descrita por Philip Skehan, et al. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112]
Esta forma de ensayo emplea microplacas de cultivo celular de 96 pocillos de 9 mm de diámetro (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). La mayoría de las líneas celulares se obtienen de la American Type Culture Collection (Colección americana de cultivos tipo) (ATCC) derivadas de diferentes tipos de cánceres humanos.
Se mantuvieron las células en RPMI 1640 con FBS al 10%, complementado con 0,1 g/l de penicilina y 0,1 g/l de sulfato de estreptomicina y se incubó entonces a 37ºC, 5% de CO2 y una humedad del 98%. Para los experimentos, se recogieron las células a partir de cultivos subconfluentes usando tripsina y se resuspendieron en medio nuevo antes de sembrar en placas.
Se siembran las células en placas de microtitulación de 96 pocillos, a 5 x 103 células por pocillo en alícuotas de 195 !l de medio, y se deja que se unan a la superficie de la placa haciéndolas crecer en medio libre de fármaco durante 18 horas. Después de eso, se añaden las muestras en alícuotas de 5 !l en un intervalo de desde 10 hasta 10-8 !g/ml, disueltas en DMSO/EtOH/PBS (0,5:0,5:99). Tras una exposición de 48 horas, se mide el efecto antitumoral mediante la metodología SRB: se fijan las células añadiendo 50 !l de ácido tricloroacético (TCA) al 50% (p/v) frío e incubando durante 60 minutos a 4ºC. Se lavan las placas con agua desionizada y se secan. Se añaden cien !l de disolución SRB (al 0,4% p/v en ácido acético al 1%) a cada pocillo de microtitulación y se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se elimina el SRB no unido lavando con ácido acético al 1%. Se secan las placas al aire y se solubiliza la tinción unida con tampón Tris. Se leen las densidades ópticas en un lector de placas espectrofotométrico automatizado a una longitud de onda única de 490 nm.
Se calculan los valores de la media +/-DE de datos a partir de pocillos por triplicado. Pueden calcularse algunos parámetros para respuestas celulares: GI = inhibición del crecimiento, TGI = inhibición total del crecimiento (efecto cistostático) y LC = destrucción celular (efecto citotóxico).
Los resultados obtenidos pueden predecir la utilidad de un fármaco determinado como un posible tratamiento para el cáncer. Para esta técnica, se seleccionan los compuestos que muestran valores de GI50 inferiores a 10 !g/ml para continuar con estudios adicionales. Los datos de GI50 permiten predecir que un fármaco no sólo puede ser citostático, si no que también puede tener potencial en cuanto a la reducción tumoral.
Datos de actividad para los compuestos de la invención, intermedios y compuestos comparativos
Datos de actividad
Compuesto
CI50(molar)
P-388
A-549 HT-29 MEL-28 DU-145
2 3
1,48E-10 1,15E-09 1,48E-10 1,15E-09 1,48E-10 1,15E-09 1,48E-10 1,15E-09 1,15E-09
4
1,15E-10 1,15E-10 1,15E-10 1,15E-10 1,15E-10
5
5,15E-10 5,15E-10 5,15E-10 5,15E-10 5,15E-10
6
1,41E-09 2,93E-09 2,93E-09 2,93E-09
7
1,19E-10 1,19E-10 5,95E-10 1,19E-10 5,95E-10
8
1,11E-10 1,11E-10 5,56E-10 1,11E-10 5,56E-10
9
1,10E-10 1,10E-10 1,10E-10 1,10E-10 1,10E-10
10
9,70E-09 9,70E-09 9,70E-09 9,70E-09 9,70E-09
11
5,54E-10 5,54E-10
12
1,16E-10 1,16E-10
14
1,11E-09 1,11E-09 1,11E-09 1,11E-09 1,11E-09
Compuesto
CI50(molar)
P-388
A-549 HT-29 MEL-28 DU-145
15
9,78E-08 9,78E-08 9,78E-08 9,78E-08 9,78E-08
16
9,91E-09 9,91E-09 9,91E-09 9,91E-09 9,91E-09
17
8,02E-08 8,02E-08 8,02E-08 8,02E-08 8,02E-08
18
4,41E-10 4,41E-10 4,41E-10 4,41E-10 4,41E-10
19
5,02E-10 5,02E-10 5,02E-10 5,02E-10 5,02E-10
20
8,18E-09 8,18E-09 8,18E-09 8,18E-09 8,18E-09
24
5,31E-10 5,31E-10
25
1,41E-10 1,41E-10 1,41E-10 1,41E-10
26
5,33E-09 5,33E-09 5,33E-09 5,33E-09
27
1,11E-10 1,11E-10 1,11E-10 1,11E-10 1,11E-10
28
9,62E-09 9,62E-09 9,62E-09 9,62E-09 9,62E-09
37
1,25E-10 1,25E-10 1,25E-10 1,25E-10
38
1,21E-08 1,21E-08 1,21E-08 1,21E-08 1,21E-08
39
6,16E-10 6,16E-10 6,16E-10 6,16E-10
40
1,17E-06 1,17E-06 1,17E-06 1,17E-06 1,17E-06
41
1,23E-09 1,23E-09 1,23E-09 1,23E-09 1,23E-09
42
1,18E-08 1,18E-08 1,18E-08 1,18E-08 1,18E-08
43
1,16E-09 1,16E-09 1,16E-09 1,16E-09 1,16E-09
44
1,05E-07 1,05E-07 1,05E-07 1,05E-07 1,05E-07
45
1,13E-10 1,13E-10
47
1,15E-09 1,15E-09 1,15E-09 1,15E-09 1,15E-09
49
9,99E-10 9,99E-10 9,99E-10 9,99E-10 9,99E-10
50
1,24E-07 1,24E-07 1,24E-07 1,24E-07 1,24E-07
51
6,16E-10 1,23E-09 1,23E-09 1,23E-09
52
1,27E-09 1,27E-09
53
4,85E-09 9,71E-09 9,71E-09 9,71E-09
54
1,28E-10 1,28E-10 1,28E-10 1,28E-10
55
3,13E-09 3,13E-09 3,13E-09 6,26E-09
56
1,23E-10 1,23E-10 1,23E-10 1,23E-10
57 58
1,49E-10 1,20E-10 1,49E-10 1,20E-10 1,49E-10 1,20E-10 1,49E-10 1,20E-10 1,20E-10
59
1,13E-10 1,13E-10 1,13E-10 1,13E-10 1,13E-10
60
1,00E-08 5,00E-09 5,00E-09 5,00E-09 5,00E-09
61 62
1,12E-10 8,88E-10 1,12E-10 8,88E-10 1,12E-10 8,88E-10 1,12E-10 8,88E-10 1,12E-10 8,88E-10
63
5,06E-10 5,06E-10 5,06E-10 5,06E-10 5,06E-10
64
1,18E-10 5,92E-10 5,92E-10 5,92E-10
65
1,12E-10 1,12E-10 1,12E-10 1,12E-10 1,12E-10
66
1,16E-10 1,16E-10 1,16E-10 1,16E-10 1,16E-10
68
- 6,33E-10 6,33E-10
Compuesto
CI50(molar)
P-388
A-549 HT-29 MEL-28 DU-145
69
1,25E-10 6,23E-10 6,23E-10 6,23E-10 6,23E-10
70
1,25E-10 1,25E-10 1,25E-10 1,25E-10 1,25E-10
71
5,88E-10 5,88E-10 5,88E-10 5,88E-10 5,88E-10
79
1,07E-10 1,07E-10
80
2,96E-09 5,92E-09 5,92E-09 5,92E-09
81
5,54E-09 5,54E-09
82
9,86E-08 9,86E-08
83
8,08E-08 8,08E-08 8,08E-08 8,08E-08 8,08E-08
84
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85
9,71E-09 9,71E-09
86
5,20E-10 5,20E-10 5,20E-10 5,20E-10 5,20E-10
88
1,22E-08 1,22E-08 1,22E-08 1,22E-08 1,22E-08
89
5,91E-07 5,91E-07 5,91E-07 5,91E-07 5,91E-07
90
1,19E-08 1,19E-08 1,19E-08 1,19E-08 1,19E-08
91
1,06E-07 1,06E-07 1,06E-07 1,06E-07 1,06E-07
94
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98
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104
1,17E-10 5,83E-10 5,83E-10 5,83E-10 5,83E-10
106
1,21E-09 1,21E-09 1,21E-09 1,21E-09 1,21E-09
107
1,08E-09 1,08E-09 1,08E-09 1,08E-09 1,08E-09
108
1,08E-10 1,08E-10
109
9,80E-10 9,80E-10
110
9,72E-11 9,72E-11
111
1,11E-09 1,11E-09 1,11E-09 1,11E-09 1,11E-09
112
1,03E-08 1,03E-08
113
1,04E-08 1,04E-08 1,04E-08 1,04E-08 1,04E-08
114
9,18E-09 9,18E-09
115
1,10E-10 1,10E-10
116 119
1,05E-08 1,09E-10 1,05E-08 1,09E-10 1,05E-08 1,05E-08 1,05E-08
120
4,63E-07 4,63E-07 4,63E-07 4,63E-07 4,63E-07
121
4,69E-07 4,69E-07 4,69E-07 4,69E-07 4,69E-07
122 126
8,30E-07 8,30E-07 1,19E-10 8,30E-07 1,19E-10 8,30E-07 8,30E-07
127
1,17E-10 1,17E-10
128
1,17E-09 1,17E-09
129
1,13E-08 1,13E-08
130
1,15E-09 1,15E-09
131
1,10E-07 1,10E-07
Compuesto
CI50(molar)
P-388
A-549 HT-29 MEL-28 DU-145
132
1,15E-09 1,15E-09
133
1,10E-07 1,10E-07
134
5,44E-10 5,44E-10 5,44E-10 5,44E-10 5,44E-10
135
4,96E-09 4,96E-09 4,96E-09 4,96E-09 4,96E-09
136
1,37E-10 1,37E-10 1,37E-10 1,37E-10 1,37E-10
137
1,17E-10 1,17E-10 1,17E-10 1,17E-10 1,17E-10
138
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139
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140
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141
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142
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144
1,17E-09 1,17E-09 1,17E-09 1,17E-09 1,17E-09
145
1,02E-07 1,02E-07
146
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149
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150
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151
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152
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153
1,30E-10 1,30E-10
154
1,23E-08 1,23E-08
155
1,30E-09 1,30E-09
156
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157
1,22E-10 1,22E-10
158
1,10E-09 1,10E-09
159
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160
1,09E-09 1,09E-09
161
1,18E-10 1,18E-10 1,18E-10 1,18E-10 1,18E-10
162
5,10E-09 5,10E-09
164
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168 169
5,91E-10 5,91E-10 1,03E-09 5,91E-10 1,03E-09 5,91E-10 5,91E-10
170
5,22E-08 5,22E-08 5,22E-08 5,22E-08 5,22E-08
177
1,34E-10 1,34E-10
178 179
1,31E-09 1,25E-08 1,31E-09 1,25E-08
180
6,18E-10 6,18E-10
181
1,11E-08 1,11E-08
183
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184
6,99E-10 6,99E-10 6,99E-10 6,99E-10
185
1,32E-08 1,32E-08 1,32E-08 1,32E-08
Compuesto
CI50(molar)
P-388
A-549 HT-29 MEL-28 DU-145
186
1,59E-10 1,59E-10 1,59E-10 1,59E-10
187
1,08E-09 1,08E-09 1,08E-09 1,08E-09
188
5,83E-10 5,83E-10 5,83E-10 5,83E-10
189
5,83E-10 5,83E-10 5,83E-10 5,83E-10
190
5,22E-09 5,22E-09 5,22E-09 5,22E-09
191
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192
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194
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195
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196
9,02E-06 9,02E-06 9,02E-06 9,02E-06 9,02E-06
197
9,13E-06 9,13E-06 9,13E-06 9,13E-06 9,13E-06
198
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201
1,26E-08 1,57E-08 1,57E-08 1,57E-08
202
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203
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204
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205
1,13E-10 1,13E-10 1,13E-10 1,13E-10 1,13E-10
206
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207
5,03E-09 5,03E-09 5,03E-09 5,03E-09 5,03E-09
208
8,11E-06 8,11E-06 8,11E-06 8,11E-06 8,11E-06
213
1,14E-10 1,14E-10
214
5,00E-09 5,00E-09
216
8,16E-08 8,16E-08
221
1,34E-09 1,34E-09
Compuesto 13
Compuesto 21 Compuesto 29
A-549
GI50 1,08E-09 3,24E-09 8,65E-09 3,34E-09 1,06E-08 1,06E-05 2,16E-09 4,32E-09 1,08E-08
TGI
LC50
HT-29
GI50 3,24E-10 3,24E-10 1,08E-08 5,31E-09 1,06E-07 1,06E-05 2,16E-09 2,16E-09 1,08E-06
TGI
LC50
SW-620
GI50
TGI
LC50
MEL-28
GI50
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
Compuesto 13
Compuesto 21 Compuesto 29
A-498
GI50
TGI
LC50
DU-145
GI50
TGI
LC50
MCF
GI50
TGI
LC50
MB-231
GI50
TGI
LC50
HMEC-1
GI50
TGI
LC50
LNCAP
GI50
TGI
LC50
SK-OV3
GI50
TGI
LC50
IGROV
GI50
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50
TGI
LC50
SK-BR3
GI50
TGI
LC50
K-562
GI50
TGI
LC50
PANC-1
GI50
TGI
LC50
LOVO
GI50
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
Compuesto 13
Compuesto 21 Compuesto 29
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 30
Compuesto 31 Compuesto 32
A-549
GI50 3,29E-08 5,49E-08 3,29E-06 4,08E-08 9,17E-08 1,02E-06 2,20E-09 6,59E-09 1,10E-08
TGI
LC50
HT-29
GI50 8,78E-08 8,78E-08 1,10E-05 8,15E-08 8,15E-08 1,02E-05 1,10E-09 6,60E-09 9,88E-09
TGI
LC50
SW-620
GI50
TGI
LC50
MEL-28
GI50
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50
TGI
LC50
DU-145
GI50
TGI
LC50
MCF
GI50
TGI
LC50
MB-231
GI50
TGI
LC50
HMEC-1
GI50
TGI
LC50
LNCAP
GI50
TGI
LC50
Compuesto 30
Compuesto 31 Compuesto 32
SK-OV3
GI50
TGI
LC50
IGROV
GI50
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50
TGI
LC50
SK-BR3
GI50
TGI
LC50
K-562
GI50
TGI
LC50
PANC-1
GI50
TGI
LC50
LOVO
GI50
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 33
Compuesto 34 Compuesto 35
A-549
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TGI
LC50
Compuesto 33
Compuesto 34 Compuesto 35
HT-29
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TGI
LC50
SW-620
GI50
TGI
LC50
MEL-28
GI50
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50
TGI
LC50
DU-145
GI50
TGI
LC50
MCF
GI50
TGI
LC50
MB-231
GI50
TGI
LC50
HMEC-1
GI50
TGI
LC50
LNCAP
GI50
TGI
LC50
SK-OV3
GI50
TGI
LC50
IGROV
GI50
TGI
LC50
Compuesto 33
Compuesto 34 Compuesto 35
IGROV-ET
GI50
TGI
LC50
SK-BR3
GI50
TGI
LC50
K-562
GI50
TGI
LC50
PANC-1
GI50
TGI
LC50
LOVO
GI50
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 36
Compuesto 46 Compuesto 48
A-549
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TGI
LC50
HT-29
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TGI
LC50
SW-620
GI50
TGI
LC50
MEL-28
GI50 1,10E-06 2,87E-06 7,06E-06
TGI
LC50
Compuesto 36
Compuesto 46 Compuesto 48
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50
TGI
LC50
DU-145
GI50 6,14E-07 3,20E-06 1,23E-05
TGI
LC50
MCF
GI50
TGI
LC50
MB-231
GI50
TGI
LC50
HMEC-1
GI50 1,52E-07 5,18E-07 1,10E-05
TGI
LC50
LNCAP
GI50
TGI
LC50
SK-OV3
GI50 6,14E-07 3,40E-06 1,23E-05
TGI
LC50
IGROV
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TGI
LC50
IGROV-ET
GI50 6,78E-07 2,93E-06 1,23E-05
TGI
LC50
SK-BR3
GI50 4,43E-07 1,54E-06 6,97E-06
TGI
LC50
K-562
GI50 2,23E-07 5,47E-07 1,23E-06
TGI
LC50
Compuesto 36
Compuesto 46 Compuesto 48
PANC-1
GI50 9,10E-07 5,10E-06 1,23E-05
TGI
LC50
LOVO
GI50 7,13E-07 2,95E-06 1,23E-05
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50 7,90E-07 4,18E-06 1,23E-05
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 67
Compuesto 72 Compuesto 73
A-549
GI50 1,31E-09 3,63E-09 1,01E-08 1,12E-09 3,36E-09 7,83E-09 3,52E-10 2,35E-09 5,87E-09
TGI
LC50
HT-29
GI50 7,41E-10 5,59E-09 1,29E-05 2,24E-09 7,83E-09 1,12E-08 9,39E-10 7,04E-09 1,06E-08
TGI
LC50
SW-620
GI50 2,24E-09 3,36E-09 1,12E-08 3,52E-10 1,17E-09 9,39E-09
TGI
LC50
MEL-28
GI50 4,11E-10 9,90E-10 6,24E-09 2,24E-09 3,36E-09 7,83E-09 8,22E-10 9,39E-10 3,52E-09
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50 2,24E-09 4,47E-09 1,12E-08 3,52E-10 7,04E-10 3,52E-09
TGI
LC50
DU-145
GI50 4,33E-10 8,61E-10 4,47E-06 2,24E-09 3,36E-09 8,95E-09 2,35E-10 3,52E-10 9,39E-10
TGI
LC50
Compuesto 67
Compuesto 72 Compuesto 73
MCF
GI50 2,24E-09 4,47E-09 1,12E-08 7,04E-10 3,52E-09 1,17E-08
TGI
LC50
MB-231
GI50 2,24E-09 3,36E-09 1,12E-08 2,35E-10 4,69E-11 1,17E-09
TGI
LC50
HMEC-1
GI50 1,02E-09 8,49E-09 5,05E-06
TGI
LC50
LNCAP
GI50 3,07E-10 5,09E-10 8,44E-10
TGI
LC50
SK-OV3
GI50 3,85E-10 8,52E-10 7,94E-06
TGI
LC50
IGROV
GI50 2,66E-10 5,67E-10 1,21E-09
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50 1,88E-09 7,02E-09 4,96E-06
TGI
LC50
SK-BR3
GI50 3,94E-10 1,11E-09 7,48E-09
TGI
LC50
K-562
GI50 1,18E-10 2,85E-10 8,00E-10
TGI
LC50
PANC-1
GI50 4,43E-10 1,09E-09 2,67E-06
TGI
LC50
LOVO
GI50 6,02E-10 3,34E-09 1,77E-08
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50 4,21E-09 3,65E-08 1,28E-05
TGI
LC50
Compuesto 67
Compuesto 72 Compuesto 73
HELA
GI50
TGI
LC50
GI50
HELA-APL
TGI
LC50
Compuesto 74
Compuesto 75 Compuesto 76
A-549
GI50 3,99E-10 9,04E-10 6,38E-09 4,26E-09 8,23E-09 4,90E-08 2,06E-09 4,31E-09 9,07E-09
TGI
LC50
HT-29
GI50 3,54E-10 8,35E-10 1,04E-05 3,89E-09 1,18E-08 1,20E-07 1,28E-09 6,18E-09 4,52E-06
TGI
LC50
SW-620
GI50
TGI
LC50
MEL-28
GI50 2,75E-10 5,22E-10 9,94E-10 2,00E-09 4,82E-09 1,17E-08 6,22E-10 2,51E-09 8,28E-09
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50
TGI
LC50
DU-145
GI50 3,66E-10 7,61E-10 2,79E-06 5,63E-10 9,47E-10 8,33E-06 2,49E-10 6,16E-10 2,14E-06
TGI
LC50
MCF
GI50
TGI
LC50
MB-231
GI50
TGI
LC50
HMEC-1
GI50 5,98E-10 1,45E-08 4,70E-06 6,97E-09 5,77E-08 1,20E-05 1,83E-09 6,55E-09 1,86E-07
TGI
LC50
Compuesto 74
Compuesto 75 Compuesto 76
LNCAP
GI50 1,29E-10 2,69E-10 5,64E-10 5,79E-10 8,31E-10 1,19E-09 2,17E-10 4,40E-10 8,91E-10
TGI
LC50
SK-OV3
GI50 2,48E-10 4,76E-10 1,11E-09 2,19E-09 1,04E-08 1,20E-05 2,93E-10 8,93E-10 4,81E-06
TGI
LC50
IGROV
GI50 2,37E-10 4,65E-10 9,11E-10 5,20E-10 1,63E-09 1,00E-08 1,92E-10 4,56E-10 1,66E-09
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50 1,76E-09 4,69E-09 1,97E-08 3,38E-09 6,58E-09 1,20E-08 1,52E-09 3,92E-09 2,10E-08
TGI
LC50
SK-BR3
GI50 2,75E-10 7,64E-10 4,18E-09 1,20E-09 3,21E-09 8,58E-09 3,37E-10 1,24E-09 6,17E-09
TGI
LC50
K-562
GI50 5,26E-11 2,10E-10 6,61E-10 3,64E-10 7,42E-10 4,16E-09 2,78E-12 3,78E-11 3,51E-10
TGI
LC50
PANC-1
GI50 3,13E-10 6,77E-10 2,55E-09 3,04E-09 8,45E-09 3,59E-08 1,22E-09 4,68E-09 4,41E-08
TGI
LC50
LOVO
GI50 3,69E-10 1,16E-09 1,10E-08 2,25E-09 4,82E-09 1,20E-08 1,03E-09 3,30E-09 1,08E-08
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50 6,31E-09 6,33E-08 3,59E-07 4,26E-08 1,23E-07 1,20E-05 1,39E-08 4,70E-08 1,07E-07
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 77
Compuesto 78 Compuesto 87
A-549
GI50 2,11E-09 3,64E-09 6,29E-09 9,59E-09 1,99E-08 4,11E-08 2,38E-08 4,77E-08 9,58E-08
TGI
LC50
HT-29
GI50 2,96E-09 9,52E-09 1,01E-05 1,71E-08 1,10E-07 8,19E-06 2,44E-08 1,12E-07 3,80E-07
TGI
LC50
SW-620
GI50
TGI
LC50
MEL-28
GI50 2,66E-10 5,06E-10 9,62E-10 2,15E-09 4,48E-09 1,69E-08 1,92E-08 4,57E-08 1,09E-07
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50
TGI
LC50
DU-145
GI50 4,88E-10 1,45E-09 1,01E-05 3,21E-09 8,52E-09 8,19E-06 1,35E-08 5,22E-08 1,80E-07
TGI
LC50
MCF
GI50
TGI
LC50
MB-231
GI50
TGI
LC50
HMEC-1
GI50 5,28E-09 5,28E-08 1,01E-05 2,83E-08 2,35E-07 8,19E-06 1,67E-08 9,65E-08 1,27E-05
TGI
LC50
LNCAP
GI50 3,28E-10 6,12E-10 1,58E-09 2,74E-09 4,05E-09 5,99E-09 4,73E-09 1,12E-08 4,05E-08
TGI
LC50
SK-OV3
GI50 2,55E-09 7,76E-09 1,01E-05 3,79E-09 6,27E-08 8,19E-06 2,16E-08 6,56E-08 8,99E-06
TGI
LC50
Compuesto 77
Compuesto 78 Compuesto 87
IGROV
GI50 4,54E-10 1,53E-09 8,82E-09 2,38E-09 6,27E-09 5,39E-08 4,80E-09 1,63E-08 8,04E-08
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50 4,22E-09 9,57E-08 3,03E-07 1,14E-07 7,42E-07 8,19E-06 2,84E-08 7,77E-08 5,84E-06
TGI
LC50
SK-BR3
GI50 4,75E-10 2,04E-09 8,12E-09 4,31E-09 1,70E-08 6,33E-08 1,65E-08 4,08E-08 1,01E-07
TGI
LC50
K-562
GI50 2,77E-10 7,77E-10 3,79E-08 1,24E-09 2,56E-09 7,50E-09 8,71E-10 2,96E-09 7,15E-09
TGI
LC50
PANC-1
GI50 3,27E-09 9,14E-09 6,30E-06 5,42E-09 3,24E-08 4,90E-06 2,53E-08 7,39E-08 8,76E-07
TGI
LC50
LOVO
GI50 1,91E-09 3,96E-09 8,21E-09 1,07E-08 2,83E-08 7,43E-08 2,27E-08 5,27E-08 1,23E-07
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50 3,13E-08 9,39E-08 1,01E-05 8,85E-08 8,77E-07 8,19E-06 3,87E-08 1,42E-07 1,27E-05
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 92
Compuesto 93 Compuesto 95
A-549
GI50 3,33E-09 7,77E-09 3,33E-08 4,63E-10 2,90E-09 1,29E-08 2,68E-08 5,55E-08 1,47E-07
TGI
LC50
GI50
1,11E-09 1,11E-09 5,55E-08 6,35E-10 1,29E-08 1,29E-05 4,04E-08 1,27E-07 1,20E-05
HT-29
TGI
LC50
GI50
SW-620
TGI
LC50
Compuesto 92
Compuesto 93 Compuesto 95
MEL-28
GI50 2,81E-10 6,24E-10 3,58E-09 2,52E-08 4,58E-08 8,32E-08
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50
TGI
LC50
DU-145
GI50 3,31E-10 6,30E-10 1,29E-09 3,76E-08 8,92E-08 1,01E-06
TGI
LC50
MCF
GI50
TGI
LC50
MB-231
GI50
TGI
LC50
HMEC-1
GI50 3,70E-11 1,55E-10 4,87E-10 9,36E-09 2,80E-08 7,56E-08
TGI
LC50
LNCAP
GI50 2,85E-09 6,77E-09 1,29E-07 1,77E-08 3,41E-08 6,60E-08
TGI
LC50
SK-OV3
GI50 4,09E-10 1,29E-09 1,29E-05 2,81E-08 6,59E-08 3,68E-07
TGI
LC50
IGROV
GI50 2,14E-10 6,46E-10 1,29E-07 2,80E-08 6,67E-08 1,09E-06
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50 2,15E-08 1,31E-07 1,29E-05 5,05E-08 1,16E-07 1,20E-05
TGI
LC50
SK-BR3
GI50 4,45E-10 1,96E-09 9,50E-09 2,98E-08 7,62E-08 5,22E-07
TGI
LC50
Compuesto 92
Compuesto 93 Compuesto 95
K-562
GI50 6,11E-10 1,29E-08 9,54E-06 1,53E-08 5,30E-08 2,22E-06
TGI
LC50
PANC-1
GI50 3,14E-10 1,29E-09 1,29E-05 3,88E-08 1,08E-07 1,09E-06
TGI
LC50
LOVO
GI50 7,68E-10 4,58E-09 1,29E-05 2,62E-08 5,40E-08 1,11E-07
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50 7,71E-09 9,87E-08 1,29E-05 2,40E-07 8,68E-07 1,20E-05
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 97
Compuesto 99 Compuesto 100
AS-49
GI50 3,48E-10 9,28E-10 3,48E-09 4,35E-08 9,96E-08 1,03E-05 2,98E-08 6,20E-08 1,12E-07
TGI
LC50
HT-29
GI50 9,28E-10 2,32E-09 9,28E-09 3,43E-08 1,03E-07 1,03E-05 3,50E-08 8,07E-08 1,11E-05
TGI
LC50
SW-620
GI50 5,80E-10 2,32E-09 9,28E-09
TGI
LC50
MEL-28
GI50 3,48E-10 9,28E-10 3,48E-09 2,65E-08 5,04E-08 9,59E-08
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
Compuesto 97
Compuesto 99 Compuesto 100
A-498
GI50 5,80E-10 2,32E-09 9,28E-09
TGI
LC50
DU-145
GI50 2,32E-10 3,48E-10 9,28E-10 4,31E-08 1,03E-07 8,32E-06
TGI
LC50
MCF
GI50 1,16E-09 3,48E-09 1,16E-08
TGI
LC50
MB-231
GI50 3,48E-10 6,96E-10 3,48E-08
TGI
LC50
HMEC-1
GI50 2,75E-08 5,14E-08 9,61E-08
TGI
LC50
LNCAP
GI50 2,15E-08 3,79E-08 6,65E-08
TGI
LC50
SK-OV3
GI50 2,82E-08 5,74E-08 1,11E-07
TGI
LC50
IGROV
GI50 3,51E-08 6,54E-08 9,15E-07
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50 6,32E-08 7,41E-07 1,11E-05
TGI
LC50
SK-BR3
GI50 4,05E-08 9,87E-08 1,72E-06
TGI
LC50
K-562
GI50 3,64E-08 6,20E-08 1,06E-07
TGI
LC50
PANC-1
GI50 4,14E-08 1,14E-08 8,32E-06
TGI
LC50
Compuesto 97
Compuesto 99 Compuesto 100
LOVO
GI50 2,44E-08 4,48E-08 8,23E-08
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50 3,92E-07 2,73E-06 1,11E-05
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 101
Compuesto 102 Compuesto 118
A5-49
GI50 3,69E-09 6,52E-09 1,15E-08 1,52E-07 4,24E-07 1,19E-06 3,34E-09 8,90E-08 2,22E-06
TGI
LC50
HT-29
GI50 3,57E-09 1,03E-08 1,29E-05 8,70E-08 2,19E-06 1,24E-05 7,79E-09 7,79E-09 1,11E-05
TGI
LC50
SW-620
GI50
TGI
LC50
MEL-28
GI50 3,35E-09 7,02E-09 2,60E-08 3,79E-08 6,89E-08 1,28E-07
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50
TGI
LC50
DU-145
GI50 3,74-09 7,46E-09 1,79E-08 3,98E-08 7,84E-08 1,24E-07
TGI
LC50
Compuesto 101
Compuesto 102 Compuesto 118
MCF
GI50
TGI
LC50
MB-231
GI50
TGI
LC50
HMEC-1
GI50 3,05E-09 1,17E-08 1,29E-05
TGI
LC50
LNCAP
GI50 2,50E-09 4,40E-09 7,71E-09 1,75E-08 4,09E-08 9,54E-08
TGI
LC50
SK-OV3
GI50 4,49E-09 9,77E-09 1,29E-05 4,13E-08 1,10E-07 1,24E-07
TGI
LC50
IGROV
GI50 2,50E-09 5,17E-09 1,07E-08 3,53E-08 7,63E-08 1,34E-07
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50 3,05E-08 6,88E-08 2,46E-07 1,01E-07 1,53E-06 7,81E-06
TGI
LC50
SK-BR3
GI50 2,63E-09 6,44E-09 4,68E-08
TGI
LC50
K-562
GI50 2,50E-10 6,20E-10 1,92E-08 1,02E-08 4,35E-08 1,26E-07
TGI
LC50
PANC-1
GI50 5,66E-09 2,27E-08 1,34E-06 5,54E-08 1,39E-07 1,24E-05
TGI
LC50
LOVO
GI50 1,34E-08 4,68E-08 2,19E-07 6,98E-08 4,58E-07 1,24E-05
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50 2,51E-07 9,29E-07 1,29E-05 4,17E-07 1,02E-06 1,24E-05
TGI
LC50
Compuesto 101
Compuesto 102 Compuesto 118
HELA
GI50
TGI
LC50
GI50
HELA-APL
TGI
LC50
Compuesto 123
Compuesto 124 Compuesto 125
A-549
GI50 7,33E-09 2,09E-08 7,33E-08 6,87E-09 7,33E-07 -7,80E-06 1,00E-09 3,00E-09 8,00E-09
TGI
LC50
HT-29
GI50 3,14E-09 3,14E-09 3,14E-08 3,56E-09 7,80E-08 7,80E-06 2,00E-10 2,00E-10 3,00E-09
TGI
LC50
SW-620
GI50
TGI
LC50
MEL-28
GI50
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50
TGI
LC50
DU-145
GI50
TGI
LC50
MCF
GI50
TGI
LC50
MB-231
GI50
TGI
LC50
Compuesto 123
Compuesto 124 Compuesto 125
HMEC-1
GI50
TGI
LC50
LNCAP
GI50
TGI
LC50
SK-OV3
GI50
TGI
LC50
IGROV
GI50
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50
TGI
LC50
SK-BR3
GI50
TGI
LC50
K-562
GI50
TGI
LC50
PANC-1
GI50
TGI
LC50
LOVO
GI50
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 143
Compuesto 147 Compuesto 148
A-549
GI50 2,16E-08 4,32E-08 1,08E-07 3,26E-08 6,84E-08 1,05E-06 2,55E-07 5,19E-07 2,88E-06
TGI
LC50
HT-29
GI50 1,08E-08 1,08E-08 1,08E-05 1,97E-08 1,05E-07 1,05E-05 1,40E-07 3,32E-07 7,86E-07
TGI
LC50
SW-620
GI50
TGI
LC50
MEL-28
GI50
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50
TGI
LC50
DU-145
GI50
TGI
LC50
MCF
GI50
TGI
LC50
MB-231
GI50
TGI
LC50
HMEC-1
GI50
TGI
LC50
LNCAP
GI50
TGI
LC50
SK-OV3
GI50
TGI
LC50
Compuesto 143
Compuesto 147 Compuesto 148
IGROV
GI50
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50
TGI
LC50
SK-BR3
GI50
TGI
LC50
K-562
GI50
TGI
LC50
PANC-1
GI50
TGI
LC50
LOVO
GI50
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 163
Compuesto 165 Compuesto 166
A-549
GI50 3,80E-10 2,53E-09 8,86E-09 1,24E-10 3,73E-10 1,24E-09 9,88E-10 3,70E-09 9,88E-09
TGI
LC50
HT-29
GI50 3,80E-10 1,14E-09 3,80E-09 2,49E-10 3,73E-10 9,95E-10 1,23E-09 3,70E-09 9,88E-09
TGI
LC50
Compuesto 163
Compuesto 165 Compuesto 166
SW-620
GI50 3,80E-10 2,53E-09 1,01E-08 1,24E-10 4,98E-10 6,22E-09 3,70E-10 3,70E-09 1,11E-08
TGI
LC50
MEL-28
GI50 2,53E-10 1,01E-09 3,80E-09 1,24E-10 3,73E-10 9,95E-10 4,94E-10 1,23E-09 4,94E-09
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50 3,80E-10 1,27E-09 1,27E-08 2,49E-10 6,22E-10 2,49E-09 1,23E-09 4,94E-09 1,11E-08
TGI
LC50
DU-145
GI50 2,53E-10 3,80E-10 1,01E-09 2,49E-11 6,22E-11 2,49E-10 3,70E-10 4,94E-10 1,23E-09
TGI
LC50
MCF
GI50 2,53E-09 5,06E-09 1,27E-08 9,95E-10 4,98E-09 1,12E-08 2,47E-09 8,64E-09 1,11E-08
TGI
LC50
MB-231
GI50 2,53E-10 6,33E-10 1,27E-08 2,49E-10 1,24E-09 1,12E-08 4,94E-10 2,47E-09 1,23E-08
TGI
LC50
HMEC-1
GI50
TGI
LC50
LNCAP
GI50
TGI
LC50
SK-OV3
GI50
TGI
LC50
IGROV
GI50
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50
TGI
LC50
Compuesto 163
Compuesto 165 Compuesto 166
SK-BR3
GI50
TGI
LC50
K-562
GI50
TGI
LC50
PANC-1
GI50
TGI
LC50
LOVO
GI50
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 167
Compuesto 171 Compuesto 172
A-549
GI50 2,83E-08 6,54E-08 4,82E-07 2,28E-08 4,68E-08 9,60E-08 2,41E-07 4,59E-07 8,53E-07
TGI
LC50
HT-29
GI50 2,89E-08 1,51E-07 1,09E-05 3,91E-09 3,24E-08 1,06E-05 3,88E-08 1,43E-07 8,53E-06
TGI
LC50
SW-620
GI50
TGI
LC50
MEL-28
GI50 2,38E-08 5,06E-08 1,07E-07 5,65E-09 2,33E-08 1,02E-07 1,31E-09 3,22E-09 7,97E-09
TGI
LC50
Compuesto 167
Compuesto 171 Compuesto 172
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50
TGI
LC50
DU-145
GI50 4,88E-08 1,01E-07 1,09E-05 5,05E-09 2,96E-08 1,06E-05 3,79E-08 8,31E-08 8,53E-06
TGI
LC50
MCF
GI50
TGI
LC50
MB-231
GI50
TGI
LC50
HMEC-1
GI50 5,15E-08 3,49E-07 1,09E-05 2,94E-09 6,90E-09 1,06E-05 4,32E-07 8,53E-06 8,53E-06
TGI
LC50
LNCAP
GI50 1,97E-08 3,80E-08 7,36E-08 1,66E-09 3,14E-09 5,94E-09 2,77E-08 4,31E-08 6,68E-08
TGI
LC50
SK-OV3
GI50 4,02E-08 1,48E-07 1,09E-05 6,89E-09 9,73E-08 1,06E-05 2,19E-07 5,09E-07 8,53E-07
TGI
LC50
IGROV
GI50 6,46E-09 2,49E-08 8,92E-08 1,93E-09 4,12E-09 8,80E-09 1,42E-08 3,01E-08 6,36E-08
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50 7,76E-08 9,05E-07 5,24E-06 2,25E-07 7,08E-07 1,06E-05 1,65E-07 4,18E-07 8,53E-07
TGI
LC50
SK-BR3
GI50 1,76E-08 5,19E-08 2,38E-07 2,47E-09 6,54E-09 3,75E-08 5,02E-08 2,00E-07 7,85E-07
TGI
LC50
K-562
GI50 7,00E-09 9,64E-09 7,17E-08 2,43E-10 4,88E-10 9,82E-10 6,03E-09 9,98E-09 3,53E-08
TGI
LC50
Compuesto 167
Compuesto 171 Compuesto 172
PANC-1
GI50 4,65E-08 1,09E-07 1,09E-05 7,30E-09 4,63E-08 1,06E-06 3,26E-07 8,34E-07 8,53E-06
TGI
LC50
LOVO
GI50 3,36E-08 6,74E-08 1,90E-07 2,37E-08 7,66E-08 1,06E-05 2,26E-07 4,61E-07 8,53E-07
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50 4,16E-07 1,58E-06 1,09E-05 9,38E-07 1,23E-06 1,06E-05 2,88E-06 7,23E-06 8,53E-06
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 173
Compuesto 174 Compuesto 175
A-549
GI50 3,26E-09 4,35E-09 1,09E-08 9,80E-10 2,94E-09 9,80E-09 2,25E-09 4,24E-09 7,97E-09
TGI
LC50
HT-29
GI50 2,17E-09 6,52E-09 9,78E-09 1,96E-09 6,86E-09 9,80E-09 4,15E-09 1,54E-08 1,01E-05
TGI
LC50
SW-620
GI50 3,26E-09 6,52E-09 2,17E-08 9,80E-10 6,86E-09 6,86E-07
TGI
LC50
MEL-28
GI50 2,17E-09 5,43E-09 1,09E-08 1,96E-09 4,90E-09 9,80E-09 3,28E-09 6,63E-09 2,52E-08
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50 2,17E-09 4,35E-09 2,17E-08 1,96E-09 3,92E-09 9,80E-09
TGI
LC50
Compuesto 173
Compuesto 174 Compuesto 175
DU-145
GI50 1,09E-09 2,17E-09 3,26E-09 2,94E-10 9,80E-10 3,92E-09 3,67E-09 9,20E-09 1,01E-05
TGI
LC50
MCF
GI50 3,26E-09 9,78E-09 1,09E-07 3,92E-09 1,96E-08 8,82E-08
TGI
LC50
MB-231
GI50 2,17E-09 7,61E-09 2,17E-08 9,80E-10 5,88E-09 9,80E-08
TGI
LC50
HMEC-1
GI50 3,54E-09 1,29E-08 1,01E-05
TGI
LC50
LNCAP
GI50 3,82E-10 1,12E-09 3,64E-09
TGI
LC50
SK-OV3
GI50 3,56E-09 8,77E-09 1,01E-05
TGI
LC50
IGROV
GI50 6,41E-10 2,37E-09 8,13E-09
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50 3,97E-09 9,56E-09 1,72E-06
TGI
LC50
SK-BR3
GI50 1,31E-09 3,78E-09 1,32E-08
TGI
LC50
K-562
GI50 2,93E-10 4,76E-10 7,75E-10
TGI
LC50
PANC-1
GI50 4,38E-09 1,33E-08 1,01E-05
TGI
LC50
LOVO
GI50 2,30E-09 4,38E-09 8,33E-09
TGI
LC50
Compuesto 173
Compuesto 174 Compuesto 175
LOVO-DOX
GI50 4,33E-08 1,55E-07 1,01E-05
TGI
LC50
GI50
HELA
TGI
LC50
GI50
HELA-APL
TGI
LC50
Compuesto 176
Compuesto 182 Et-701
A-549
GI50 2,75E-09 6,01E-09 1,12E-08 4,09E-10 1,36E-09 6,81E-08 2,99E-09 7,06E-09 1,39E-08
TGI
LC50
HT-29
GI50 3,83E-09 7,96E-09 1,12E-05 2,72E-10 1,09E-09 1,36E-09 4,24E-09 3,72E-08 9,56E-06
TGI
LC50
SW-620
GI50 1,09E-09 4,09E-09 1,36E-08
TGI
LC50
MEL-28
GI50 2,58E-08 4,97E-08 9,56E-08 4,09E-10 1,36E-09 5,45E-09 9,74E-09 3,50E-08 1,22E-07
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50 4,09E-10 1,36E-09 5,45E-09
TGI
LC50
DU-145
GI50 5,24E-09 1,10E-08 8,36E-06 2,72E-10 4,09E-10 1,09E-09 4,04E-09 9,70E-09 2,97E-06
TGI
LC50
MCF
GI50 2,72E-09 5,45E-09 1,36E-08
TGI
LC50
Compuesto 176
Compuesto 182 Et-701
MB-231
GI50 2,72E-10 6,81E-10 8,17E-09
TGI
LC50
HMEC-1
GI50 3,46E-09 1,48E-07 1,12E-05 3,99E-09 1,35E-08 4,57E-06
TGI
LC50
LNCAP
GI50 1,62E-09 3,25E-09 6,49E-09 3,24E-10 1,56E-09 5,28E-09
TGI
LC50
SK-OV3
GI50 3,26E-09 8,07E-09 1,10E-08 2,10E-09 1,08E-08 9,85E-06
TGI
LC50
IGROV
GI50 1,74E-09 4,30E-09 1,07E-08 2,33E-09 5,08E-09 1,11E-08
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50 4,88E-09 3,38E-08 3,45E-06 1,64E-08 7,78E-08 3,75E-06
TGI
LC50
SK-BR3
GI50 2,70E-09 7,73E-09 4,06E-08 2,21E-09 6,25E-09 2,75E-08
TGI
LC50
K-562
GI50 7,37E-10 1,52E-09 6,89E-09 1,33E-09 3,50E-09 1,13E-08
TGI
LC50
PANC-1
GI50 5,31E-09 1,97E-08 3,20E-06 4,61E-09 1,19E-08 2,06E-07
TGI
LC50
LOVO
GI50 1,11E-08 5,12E-08 1,12E-07 4,56E-09 1,18E-08 3,75E-06
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50 4,73E-08 1,15E-06 1,12E-05 5,06E-08 5,46E-07 1,39E-05
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
Compuesto 176
Compuesto 182 Et-701
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 193
Compuesto 200 Compuesto 209
A-549
GI50 4,01E-10 4,01E-09 1,00E-07 2,30E-08 3,45E-08 1,15E-07 9,09E-11 3,90E-10 1,17E-09
TGI
LC50
HT-29
GI50 1,00E-10 2,01E-08 2,01E-05 2,30E-08 8,05E-09 1,15E-06 7,79E-11 3,90E-10 1,17E-09
TGI
LC50
SW-620
GI50 7,79E-11 3,90E-10 1,30E-09
TGI
LC50
MEL-28
GI50 6,49E-11 2,60E-10 1,30E-09
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50 1,30E-10 3,90E-10 1,30E-09
TGI
LC50
DU-145
GI50 1,30E-11 3,90E-11 1,30E-10
TGI
LC50
MCF
GI50 2,60E-10 7,79E-10 5,19E-09
TGI
LC50
MB-231
GI50 1,30E-11 2,60E-10 1,30E-09
TGI
LC50
HMEC-1
GI50
TGI
LC50
Compuesto 193
Compuesto 200 Compuesto 209
LNCAP
GI50
TGI
LC50
SK-OV3
GI50
TGI
LC50
IGROV
GI50
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50
TGI
LC50
SK-BR3
GI50
TGI
LC50
K-562
GI50
TGI
LC50
PANC-1
GI50
TGI
LC50
LOVO
GI50
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 210
Compuesto 211 Compuesto 212
A-549
GI50 6,33E-14 5,06E-13 3,80E-05 3,67E-12 6,11E-09 6,11E-05 9,11E-09 2,28E-08 1,14E-07
TGI
LC50
HT-29
GI50 6,33E-14 6,33E-08 6,33E-05 1,22E-12 1,22E-12 6,11E-05 2,28E-09 4,56E-09 1,14E-08
TGI
LC50
SW-620
GI50 2,28E-11 1,14E-08 2,28E-06
TGI
LC50
MEL-28
GI50 1,14E-09 3,42E-09 9,11E-09
TGI
LC50
OVCAR
GI50 3,42E-10 3,42E-09 2,28E-06
TGI
LC50
A-498
GI50 2,28E-09 1,14E-08 1,14E-06
TGI
LC50
DU-145
GI50 1,14E-10 6,83E-10 1,14E-08
TGI
LC50
MCF
GI50 3,42E-10 1,14E-08 3,42E-07
TGI
LC50
MB-231
GI50 2,28E-10 5,69E-09 1,14E-07
TGI
LC50
HMEC-1
GI50
TGI
LC50
LNCAP
GI50
TGI
LC50
SK-OV3
GI50
TGI
LC50
Compuesto 210
Compuesto 211 Compuesto 212
IGROV
GI50
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50
TGI
LC50
SK-BR3
GI50
TGI
LC50
K-562
GI50
TGI
LC50
PANC-1
GI50
TGI
LC50
LOVO
GI50
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 215
Compuesto 217 Compuesto 219
A-549
GI50 9,24E-08 1,01E-05 1,01E-05 2,10E-09 6,16E-09 4,57E-08 8,24E-09 1,65E-06 1,65E-05
TGI
LC50
GI50
8,68E-08 1,01E-05 1,01E-05 1,31E-08 1,31E-05 1,31E-05 8,24E-08 1,65E-06 1,65E-05
HT-29
TGI
LC50
Compuesto 215
Compuesto 217 Compuesto 219
SW-620
GI50
TGI
LC50
MEL-28
GI50 1,97E-08 4,54E-08 1,19E-07 5,37E-10 1,48E-09 9,39E-09
TGI
LC50
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50
TGI
LC50
DU-145
GI50 4,22E-08 8,06E-08 1,01E-05 5,03E-10 8,77E-10 1,31E-09
TGI
LC50
MCF
GI50
TGI
LC50
MB-231
GI50
TGI
LC50
HMEC-1
GI50 6,76E-10 7,95E-10 1,01E-09 1,82E-10 4,08E-10 9,19E-10
TGI
LC50
LNCAP
GI50 3,65E-08 5,50E-08 1,01E-07 3,44E-09 9,78E-09 6,60E-06
TGI
LC50
SK-OV3
GI50 3,45E-08 1,29E-07 1,01E-05 4,76E-10 1,31E-09 1,31E-05
TGI
LC50
IGROV
GI50 2,68E-08 5,82E-08 1,01E-07 2,63E-08 6,35E-08 1,31E-07
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50 2,87E-07 7,32E-07 1,01E-05 2,44E-08 1,31E-07 1,31E-05
TGI
LC50
Compuesto 215
Compuesto 217 Compuesto 219
SK-BR3
GI50 1,62E-08 4,85E-08 3,88E-07 4,94E-10 2,14E-09 8,34E-09
TGI
LC50
K-562
GI50 3,39E-07 2,79E-06 1,01E-05 3,68E-10 1,42E-09 4,27E-06
TGI
LC50
PANC-1
GI50 2,92E-08 1,74E-07 1,01E-05 6,05E-10 9,32E-09 1,31E-05
TGI
LC50
LOVO
GI50 2,35E-08 5,19E-08 1,01E-07 1,38E-09 5,47E-09 1,31E-08
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50 6,07E-07 1,01E-05 1,01E-05 3,85E-08 1,31E-07 1,31E-05
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
Compuesto 220
Compuesto 223 Compuesto 224
A-549
GI50 1,32E-07 3,96E-07 6,61E-06 3,87E-09 1,01E-08 1,28E-05 5,32E-09 1,10E-08 1,29E-05
TGI
LC50
HT-29
GI50 1,32E-07 5,28E-07 1,32E-06 6,54E-09 1,28E-07 1,28E-05 5,19E-09 1,36E-08 1,26E-05
TGI
LC50
SW-620
GI50
TGI
LC50
MEL-28
GI50 2,79E-09 5,35E-09 1,02E-08
TGI
LC50
Compuesto 220
Compuesto 223 Compuesto 224
OVCAR
GI50
TGI
LC50
A-498
GI50
TGI
LC50
DU-145
GI50 5,07E-09 1,08E-08 3,32E-08
TGI
LC50
MCF
GI50
TGI
LC50
MB-231
GI50
TGI
LC50
HMEC-1
GI50 1,01E-09 2,58E-09 6,91E-09
TGI
LC50
LNCAP
GI50 1,83E-09 3,62E-09 7,16E-09
TGI
LC50
SK-OV3
GI50 4,47E-09 8,33E-09 6,60E-06
TGI
LC50
IGROV
GI50 3,55E-09 8,61E-09 4,35E-06
TGI
LC50
IGROV-ET
GI50 4,16E-08 1,11E-07 1,29E-05
TGI
LC50
SK-BR3
GI50 4,61E-09 1,27E-06 3,06E-07
TGI
LC50
K-562
GI50 1,72E-09 3,44E-09 5,94E-08
TGI
LC50
Compuesto 220
Compuesto 223 Compuesto 224
PANC-1
GI50 3,49E-09 1,01E-08 5,12E-07
TGI
LC50
LOVO
GI50 5,07E-09 2,57E-08 4,19E-06
TGI
LC50
LOVO-DOX
GI50 6,41E-08 7,00E-07 1,29E-05
TGI
LC50
HELA
GI50
TGI
LC50
HELA-APL
GI50
TGI
LC50
DATOS DE TOXICIDAD
Se evaluó la toxicidad mediante los métodos notificados en Toxicology in Vitro, 15 (2001) 571-577. J, Luber Narod et al.: “Evaluation of the use of in vitro methodologies as tools for screening new compounds for potential in vivo toxocity”.
Compuesto
Hígado Corazón Tejido mieloide Músculo esquelético Riñón
57
4,66E-09 3,48E-09 1,85E-08 REDO 3,35E-09
59
2,53E-08 8,14E-08 4,18E-08 1,46E-07 2,87E-08
61
1,32E-08 2,76E-08 1,69E-08 1,47E-08 5,12E-09
63
1,44E-08 6,66E-08 1,52E-08 3,06E-09 1,58E-08
64
2,57E-08 5,50E-08 1,93E-08 1,66E-09 1,77E-08
65
5,30E-09 9,00E-09 1,70E-08 3,77E-09 3,15E-09
67
3,20E-08 4,54E-08 3,27E-08 2,37E-08 5,36E-08
68
1,76E-08 1,13E-08 1,89E-08 1,27E-08 5,10E-09
70
3,16E-08 2,20E-07 6,61E-08 3,67E-08 1,07E-07
72
1,55E-08 3,78E-08 2,15E-08 1,32E-08 1,85E-08
74
3,07E-08 2,86E-08 3,30E-08 8,30E-10 3,05E-08
75
4,11E-08 8,17E-08 5,85E-08 4,06E-09 3,86E-08
76
1,35E-08 1,62E-08 8,19E-09 2,15E-09 3,20E-09
77
9,53E-09 1,64E-08 8,52E-09 2,20E-09 3,22E-09
78
5,88E-08 8,19E-07 NT 1,96E-08 2,59E-07
Compuesto
Hígado Corazón Tejido mieloide Músculo esquelético Riñón
79
2,28E-08 3,46E-08 1,35E-08 2,75E-09 1,74E-08
86
1,47E-08 8,16E-08 8,35E-08 3,88E-08 1,37E-08
87 92
6,18E-08 2,30E-08 3,60E-08 2,80E-08 2,44E-07 1,92E-08 2,00E-07 1,21E-08 8,09E-08 1,35E-08
93
1,13E-08 4,46E-08 3,35E-09 5,52E-10 6,32E-08
1,24E-08
6,66E-08
1,13E-08
1,44E-09
3,49E-09
97
1,57E-08 9,63E-08 1,77E-08 4,62E-09 1,43E-08
98
4,21E-08 4,98E-0,8 3,79E-08 1,24E-08 1,08E-06
99
4,80E-08 1,13E-07 1,45E-07 9,71E-08 2,56E-08
101
5,40E-08 7,67E08 1,96E-08 3,40E-09 3,17E-08
104
4,16E-09 3,44E-09 1,93E-08 4,10E-07 2,67E-09
161
8,58E-09 1,13E-08 2,27E-08 1,65E-08 2,60E-09
163
9,80E-07 4,80E-07 2,38E-07 2,53E-06 6,33E-07
165
1,68E-08 2,79E-08 2,87E-08 1,47E-08 1,89E-08
167
4,83E-07 4,28E-07 1,01E-06 1,09E-07 2,77E-07
170
3,58E-07 NT NT 3,29E-07 3,01E-07
171
8,37E-08 3,13E-08 1,37E-07 3,58E-08 2,70E-08
172
2,47E-07 7,52E-07 3,81E-07 8,53E-07 7,93E-07
173
4,03E-08 1,19E-07 4,98E-06 2,49E-06 7,09E-08
174
1,34E-08 2,76E-08 7,27E-08 9,80E-07 1,24E-08
175
3,87E-09 2,82E-09 1,59E-08 2,12E-07 2,84E-09
176
2,95E-08 1,98E-08 1,42E-08 2,41E-08 2,80E-09
182 183
3,98E-09 3,03E-08 3,95E-08 3,72E-08 3,19E-08 2,39E-08 1,49E-08 2,67E-08 1,26E-08 6,72E-03
212
8,68E-08 3,20E-08 8,58E-09 2,21E-08 3,34E-09
213
3,93E-08 1,82E-07 2,70E-08 1,72E-07 1,48E-08
217
1,07E-09 TT TT 3,37E-12 2,66E-13

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula general Ia:
    en la que R1 R2, y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, C(=O)R’, C(=O)OR’, P=O(OR’)2, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido;
    R4 es alquilo que tiene 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquenilo C2-C12, aralquilo, CH3-(CH2)n-CO-donde n es 1, 2, 4, 6, 12, 14, o 16, biotina, haloalquil-CO-, arilalquenil-CO-, alquil-O-CO-, alquenil-O-CO-, arilalquil-O-CO-;
    R6 y R7 son ambos =O y las líneas de puntos indican un anillo de quinona, o R6 es -OR3, en el que R3 es H, C(=O)R’, C(=O)OR’, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, R7 es H, y las líneas de puntos indican un anillo de fenilo;
    Cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, PO(OR')2, alquilo C1-C18 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C18 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C18 sustituido o sin sustituir, o arilo sustituido o sin sustituir;
    X2, X3, X4, X5, X6 se seleccionan independientemente de H, OH, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, C(=O)R’, C(=O)OR’, NO2, NH2, NHR’, N(R’)2, NHC(=O)R’, CN, halógeno, alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heteroaromático sustituido o no sustituido;
    en la que X1 se selecciona independientemente de OR1, CN, (=O) o H;
    en la que cuando R1, R2, R3, R4 y R5 están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en OH, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, C(=O)R’, C(=O)OR’, NO2, NH2, NHR’, N(R’)2, NHC(O)R’, CN, halógeno, =O, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    R6 es OR3;
    R1 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, R’, C(=O)R’ o C(=O)OR’, donde R’ es alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido, eligiéndose los sustituyentes opcionales de halógeno, amino incluyendo amino derivado de aminoácido, arilo o grupo heterocíclico;
    R2 es hidrógeno, alquilo o C(=O)OR’, donde R’ es alquilo;
    donde R4 es alquilo que tiene 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquenilo C2-C12, aralquilo, CH3-(CH2)n-CO-donde n es 1, 2, 4, 6, 12, 14, o 16, biotina, haloalquil-CO-, arilalquenil-CO-, alquil-O-CO-, alquenil-O-CO-o arilalquil-O-CO-; R5 es hidrógeno, alquilo o C(=O)OR’, en el que R’ es alquenilo;
    X1 es hidrógeno, hidroxilo o ciano;
    X2, X4 y X5 son hidrógeno;
    X3 es OR’, en el que R’ es alquilo; y X6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, y las líneas de puntos indican un anillo de fenilo.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2; en el que R1 es: hidrógeno; alquilo; C(=O)R', donde R' es alquilo, haloalquilo, heterociclilalquilo, aminoalquilo, arilalquenilo, alquenilo, aralquilo; o C(=O)OR', donde R' es alquilo o alquenilo.
  4. 4.
    Un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3 en el que R2 es hidrógeno, metilo o alcoxicarbonilo.
  5. 5.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es: hidrógeno; alquilo; (C=O)R’, donde R’ es alquilo; haloalquilo; arilalquenilo; heterociclilalquilo; alquenilo o aralquilo; o (C=O)OR’, donde R’ es alquilo; alquenilo o aralquilo.
  6. 6.
    Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R4 es: C(=O)R’, donde R’ es alquilo; haloalquilo; o arilalquenilo; biotina; o (C=O)OR’, donde R’ es alquilo; alquenilo o aralquilo.
  7. 7.
    Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R5 es: hidrógeno; alquilo; (C=O)OR’, donde R’ es alquenilo.
  8. 8.
    Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X1 es hidroxilo o ciano.
  9. 9.
    Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X2 es hidrógeno.
  10. 10.
    Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el X3 es OR’, donde R’ es alquilo.
  11. 11.
    Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X4 es hidrógeno.
  12. 12.
    Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X5 es hidrógeno.
  13. 13.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X6 es hidrógeno o alquilo.
  14. 14.
    Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R1 es COR', donde R' es alquilo opcionalmente sustituido con al menos 4 átomos de carbono o alquenilo opcionalmente sustituido.
  15. 15.
    Un compuesto según la reivindicación 14, en el que el sustituyente opcional de R1 es arilo o heterocicliclo o R' deriva de un aminoácido protegido opcionalmente.
  16. 16.
    Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R3 es: hidrógeno; alquilo C1-C6; cinamoilo;
    (C=O)R' donde R' es alquilo C1-C18, perfluoro alquilo C1-C4, heterociclilalquilo que contiene un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un sustituyente w-heterocíclico adecuado, que tiene 5 a 12 átomos en el anillo y 1 a 4 heteroátomos, alilo, bencilo; o
    (C=O)OR' donde R' es alquilo C1-C6, vinilo, alilo, bencilo.
    5 17. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R4 es: cinamoilo; (C=O)R', donde R' es w-cloro-o perfluoro-alquilo C1-C4; biotina; o (C=O)OR', donde R' es vinilo o alilo.
    10 18. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
  17. 19.
    Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
  18. 20.
    Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
  19. 21.
    Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
  20. 22.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquier reivindicación anterior y un vehículo farmacéutico.
  21. 23.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para usar en el tratamiento de un cáncer.
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