ES2465572T3 - Compuestos de 6-aminoisoquinolinas y métodos para preparar los mismos - Google Patents

Abstract

Compuesto que es**Fórmula** 1-amino-N-Osoquinolin-6-0-2,3- dihidro-1H-inden-1-carboxamida o tetrahidronaftalen-1-carboxamida o una sal fisiolOgicamente aceptable o solvato del mismo.

Description

Compuestos de 6-aminoisoquinolinas y metodos para preparar los mismos

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos de 6-aminoisoquinolina que afectan a la funcion de cinasas en una

celula y que son utiles como agentes terapeuticos o con agentes terapeuticos. En particular, estos compuestos son utiles en el tratamiento de enfermedades oculares tales como glaucoma y para enfermedades caracterizadas por un crecimiento anornalo, tales como canceres.

Antecedentes

Una variedad de hormonas, neurotransmisores y sustancias biolOgicamente activas controlan, regulan o ajustan las

funciones de los organismos vivos mediante receptores especificos ubicados en las membranas celulares. Muchos de estos receptores median la transmision de seriales intracelulares activando proteinas de uniOn a nucleotidos de guanina (proteinas G) a las que se acopla el receptor. Tales receptores se denominan genericamente receptores acoplados a proteinas G (GPCR) e incluyen, entre otros, receptores a-adrenergicos, receptores 13-adrenergicos, receptores de opioides, receptores de cannabinoides y receptores de prostaglandina. Los efectos biologicos de

activar estos receptores no son directos sino que estan mediados por una variedad de proteinas intracelulares. La importancia de estas proteinas secundarias o "posteriores" solo se esta reconociendo e investigando en la actualidad como posibles puntos de intervencion en estados patologicos. Una de las clases mas importantes de estos efectores posteriores es la clase de "cinasas".

Las diversas cinasas desempehan por tanto importantes papeles en la regulacion de diversas funciones fisiolOgicas.

Por ejemplo, se han implicado las cinasas en varios estados patologicos, incluyendo, pero sin limitarse a: indicaciones cardiacas tales como angina de pecho, hipertension esencial, infarto de miocardio y arritmias supraventriculares y ventriculares; insuficiencia cardiaca congestiva; aterosclerosis; insuficiencia renal, diabetes; indicaciones respiratorias tales como asma, bronquitis crOnica, broncoespasrno, enfisema, obstruccion de las vias respiratorias e indicaciones de las vias respiratorias altas tales como rinitis, alergias estacionales y enfermedad

inflamatoria; inflamacion en respuesta a lesion; y artritis reumatoide. La importancia de los inhibidores de p38 MAPK en particular como nuevos farmacos para la artritis reumatoide se refleja por el gran nOmero de compuestos que se han desarrollado a lo largo de los Oltimos ahos (J. Westra y P. C. Limburg Mini-Reviews in Medicinal Chemistry Volumen 6, Numero 8, agosto de 2006). Otros estados incluyen enfermedad inflamatoria del intestino cr6nica, glaucoma, hipergastrinemia, indicaciones gastrointestinales tales como trastorno acido/peptico, esofagitis erosiva, hipersecrecion gastrointestinal, mastocitosis, reflujo gastrointestinal, Olcera peptica, sindrome de Zollinger-Ellison, dolor, obesidad, bulimia nerviosa, depresion, trastorno obsesivo-compulsivo, malformaciones de Organos (por ejemplo, malformaciones cardiacas), enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, infeccion de Epstein-Barr y cancer (Nature Reviews Drug Discovery 1, 493-502 2002). En otros estados patologicos, solo esta quedando claro en la actualidad el papel de las cinasas. La retina es un tejido complejo que se compone de multiples capas celulares interconectadas, altamente especializadas para transformar luz y color en seriales electricas que se perciben por el cerebro. El daho o la muerte de las celulas sensibles a la luz primarias, los fotorreceptores, da como resultado efectos devastadores para la vision. A pesar de la identificacion de numerosas mutaciones que provocan degeneraciones retinianas heredadas, no se entienden bien los mecanismos celulares y moleculares que conducen desde las mutaciones primarias hasta la apoptosis de

fotorreceptores, pero pueden implicar la ruta wnt (A. S. Hackam, The Wnt Signaling Pathway in Retinal Degeneration IUBMB Life Volumen 57, Numero 6, junio de 2005).

El exit° del inhibidor de tirosina-cinasa STI571 (Gleevec) en el tratamiento de leucemia mielogena cr6nica (Nature Reviews Drug Discovery 2, 296-313 2003) ha alentado esfuerzos considerables para desarrollar otros inhibidores de cinasas para el tratamiento de una amplia gama de otros canceres (Nature Reviews Cancer 3, 650-665 2003). El equilibrio entre el inicio y la inactivacion de seriales intracelulares determina la intensidad y duracion de la respuesta de los receptores a estimulos tales como agonistas. Cuando se produce desensibilizacion, se reduce o se impide la mediaciOn o regulaciOn de la fund& fisiologica mediada o regulada por las proteinas G a las que se acoplan los receptores. Por ejemplo, cuando se administran agonistas para tratar una enfermedad o estado mediante la activacion de determinados receptores, los receptores Ilegan a desensibilizarse de manera relativamente rapida

frente a la acci6n de las cinasas receptoras acopladas a proteinas G (GRK) de manera que la administraciOn del agonista puede no dar ya c.omo resultado una activacion terapeutica de los receptores apropiados. En ese punto, la administracion del agonista ya no permite un control eficaz o suficiente de o la influencia sobre la enfermedad o el estado que pretende tratarse.

En vista del papel que tienen las cinasas en muchos estados patologicos, existe la necesidad urgente y continuada

deligandos de molecula pequeria que inhiban o modulen la actividad de las cinasas. Sin querer limitarse por la teoria, se cree que la modulacion de la actividad de las cinasas por los compuestos de la presente invenciOn es responsable de sus efectos beneficiosos.

El documento US 2007/0173530 describe compuestos de 6-aminoisoquinolina que actuan como inhibidores de

cinasas. Sumario En un aspecto, la invencion proporciona un compuesto segiin la reivindicacion 1 adjunta. En otro aspect°, la invencion proporciona una composici6n farmaceutica segt:in la reivindicacion 2 adjunta.

Tambien se proporciona un compuesto segt:in la reivindicacion 1 adjunta para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un mamifero, en el que la enfermedad comprende al menos una de enfermedad ocular, trastorno oseo, obesidad, enfermedad cardiaca, enfermedad hepatica, enfermedad renal, pancreatitis, cancer, infarto de miocardio, alteracion gastrica, hipertension, control de la fecundidad, congestion nasal, trastorno de la vejiga neur6gena, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatolOgico.

Se exponen realizaciones preferidas de la presente invenciOn en las reivindicaciones dependientes. Otros aspectos de la invencion seran evidentes considerando la descripciOn detallada y los dibujos adjuntos. Descripcion detallada

El uso de "que incluye", "que comprende" o "que tiene" y variaciones de los mismos en el presente documento pretende englobar los elementos enumerados despues y equivalentes de los mismos asi como elementos

adicionales. Tambien se entiende que cualquier intervalo numeric° citado en el presente documento incluye todos los valores desde el valor inferior hasta el valor superior. Por ejemplo, si se establece un intervalo de concentracion como del 1% al 50%, se entiende que valores tales como del 2% al 40%, del 10% al 30% o del 1% al 3%, etc., estan enumerados expresamente en esta memoria descriptive. Estos son solo ejemplos de lo que se pretende

especificamente, y todas las combinaciones posibles de valores numericos entre e incluyendo el valor inferior y el

valor superior enumerados han de considerarse que ester' establecidos expresamente en esta memoria descriptive. Todos los porcentajes, razones y proporciones usados en el presente documento son tanto por ciento en peso a menos que se especifique de otro modo.

Definiciones

Losiguiente es una lista de definiciones y abreviaturas para terminos, tal como se usan en el presente documento. "AcOH" es la abreviatura para acid° acetic°. "Administer" tal como se usa en el presente document° se refiere a la administracion de los compuestos segt:in sea

necesario para lograr un efecto deseado.

"Boc20" es la abreviatura para dicarbonato de di-terc-butilo.

"Controlar la enfermedad o el estado" significa cambiar la actividad de una o mas cinasas para afectar a la enfermedad o el estado. "Enfermedad o estado asociado con la actividad de cinasas" significa una enfermedad o un estado tratable, en su

totalidad o en parte, mediante la inhibicion de una o mas cinasas.

"DMAP" es la abreviatura para dimetilaminopiridina.

"DMF" es la abreviatura para dimetilformamida. "DMSO" es la abreviatura para dimetilsulfoxido. "DMS" es la abreviatura para sulfato de dimetilo.

"EDC" es la abreviatura para clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida. "Excipiente" se refiere un aditivo fisiologicamente compatible Ca en la preparacion de una composici6n farmaceutica.

Pueden encontrarse ejennplos de portadores y excipientes farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, en Remington Pharmaceutical Science, 16a Ed. "Enfermedad ocular" tal como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a glaucoma, alergia,

canceres de los ojos, enfermedades neurodegenerativas de los ojos y sequedad de ojos. "FBS" es la abreviatura para suero bovino fetal. "HATU" es la abreviatura para hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-0-1 ,1,3,3-tetrametiluronio.

"LDA" es la abreviatura para diisopropilamiduro de litio.

"Portador farmaceuticamente aceptable" significa un portador que es util para la preparacion de una composicion

farmaceutica que es generalmente compatible con los dernas constituyentes de la composiciOn, no perjudiciales

para el receptor y que no son indeseables ni biolOgicamente ni de otro modo. "Un portador farmaceuticamente

5 aceptable" incluye uno o mas de un portador. Las realizaciones incluyen portadores para la administraci6n topica, ocular, parenteral, intravenosa, intraperitoneal intramuscular, sublingual, nasal y oral. "Portador farmaceuticamente aceptable" tambien incluye agentes para la preparacion de dispersiones acuosas y polvos esteriles para inyecci6n o dispersiones.

"Cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a una dosificacion de los compuestos o composiciones, eficaz para

10 influir, reducir o inhibir la actividad de o impedir la activacion de una cinasa. Este tannin° tal como se usa en el presente documento tambien puede referirse a una cantidad eficaz para provocar un efecto in vivo deseado en un animal, preferiblemente, un ser humano, tal como reduccion en la presiOn intraocular.

"THF" es la abreviatura para tetrahidrofurano.

"Tioalquilo" se refiere al grupo -S-alquilo.

15 Se proporcionan compuestos de 6-aminoisoquinolina novedosos y aquellos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedad.

Los compuestos de 6-aminoisoquinolina son

1-amino-N-(isoquinolin-6-iI)-2,3-1-amino-N-(isoquinolin-6-iI)-1,2,3,420 dihidro-1H-inden-1-carboxamida, tetrahidronaftalen-1-carboxamida

o una sal fisiologicamente aceptable o solvato de los misnnos.

Una realizacion de la invencion incluye los compuestos de la presente invenciOn para su uso en el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en enfermedad ocular (por ejemplo, degradaciOn de la retina o glaucoma), trastorno else°, obesidad, enfermedad cardiaca, enfermedad hepatica, enfermedad renal, pancreatitis,

25 cancer, infarto de miocardio, alteracion gastrica, hipertension, control de la fecundidad, trastornos del crecimiento del cabello, congestion nasal, trastorno de la vejiga neurogena, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatologico.

Los compuestos de 6-aminoisoquinolina de la invencion y composiciones que los incluyen tienen actividad inhibidora de cinasas y son Utiles por tanto para influir o inhibir la acci6n de cinasas, y en el tratamiento y/o la prevenciOn de enfermedades o estados influidos por cinasas. Dichos compuestos pueden usarse para influir o inhibir la acciOn de

30 cinasas o bien en una celula in vitro o bien en una celula en un organismo vivo in vivo.

Las cinasas a modo de ejemplo que pueden influirse incluyen, pero no se limitan a, ROK-I, ROK-II, PKA, PKC, CAM cinasas, GRK-2, GRK-3, GRK-5 o GRK-6.

El tratamiento o la prevenciOn de enfernnedades o estados para los que los compuestos de la presente invencion pueden ser utiles incluyen cualquiera de las enfermedades o los estados asociados con la actividad de cinasas o 35 enfermedades o estados afectados por cinasas. Los ejemplos de estos tipos de enfermedades incluyen degradacion de la retina, glaucoma y cancer.

Composiciones

En otra realizacion de la invenciOn, se proporciona una composicion farmaceutica, que comprende:

a) un compuesto segun la reivindicacion 1 adjunta; y

40 b) un portador.

En una realizacion preferida de la composiciOn, el portador es un portador sistemico.

En una realizacion preferida adicional, la composicion comprende de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 10% del derivado de 6-o 7-aminoisoquinolina y de aproximadamente el 90 a aproximadamente

el 99,99% del portador, mas preferiblemente de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 50% de un compuesto de la invencion y de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 75% del portador.

Pueden obtenerse composiciones que incluyen los compuestos de la invencion en forma de diversas sales o solvatos. Como las sales, se usan sales fisiologicamente aceptables o sales disponibles como materiales de particle.

Las composiciones pueden incluir una o mas de las isoformas, isOmeros Opticos, diastereOmero o enantiOmeros del compuesto cuando esten presentes. Cuando existen racematos, cada enantiornero puede usarse por separado, o pueden combinarse en cualquier proporcion.

Pueden formularse composiciones farnnaceuticas para su uso segOn la presente invenciOn de manera convencional usando uno o mas portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables. Por tanto, los compuestos y sus solvatos y sales farmaceuticamente aceptables pueden formularse para la administracion mediante, por ejemplo, dosificaci& sOlida, colirio, en una formulacion basada en aceite topica, inyeccion, inhaled& (o bien a traves de la boca o bien por la nariz), implantes, o administracion oral, bucal, parenteral o rectal. Pueden encontrarse generalnnente tecnicas y formulaciones en "Reminington's Pharmaceutical Sciences", (Meade Publishing Co., Easton, Pa.). Las composiciones terapeuticas deben ser normalmente esteriles y estables en las condiciones de

fabricacion y almacenamiento.

Las composiciones de la presente invencion pueden comprender una cantidad segura y eficaz de los compuestos objeto, y un portador farmaceuticamente aceptable. Tal como se usa en el presente documento, "cantidad segura y eficaz" significa una cantidad de un compuesto suficiente para inducir significativamente una modificaciOn positive en el estado que va a tratarse, pero suficientemente baja como para evitar efectos secundarios graves (a una razon

riesgo/beneficio razonable), dentro del alcance del criterio medico fundado. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto variara con el estado particular que este tratandose, la edad y el estado fisico del paciente que este tratandose, la gravedad del estado, la duracion del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el portador farmaceuticamente aceptable particular utilizado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del medico responsable.

Lavia por la que se administraran los compuestos de la presente invenciOn (componente A) y la forma de la composicion dictaran el tipo de portador (componente B) que va a usarse. La composiciOn puede estar en una variedad de formas, adecuadas, por ejemplo, para la administracion sisternica (por ejemplo, oral, rectal, nasal, sublingual, bucal, implantes o parenteral) o administraci6n topica (por ejemplo, aplicacion local sobre la piel, ocular, sistemas de suministro de liposomas o iontoforesis).

Los portadores para la administraci6n sistemica comprenden normalmente al menos uno de a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d) disgregantes, e) colorantes, f) aromas, g) edulcorantes, h) antioxidantes, j) conservantes, k) deslizantes, m) disolventes, n) agentes de suspension, o) agentes humectantes, p) tensioactivos y combinaciones de los misnnos. Todos los portadores son opcionales en las composiciones sistemicas.

El constituyente a) es un diluyente. Los diluyentes adecuados para formas de dosificacion solidas incluyen az:mares

tales como glucose, lactose, dextrosa y sacarosa; dioles tales como propilenglicol; carbonato de calcio; carbonato de sodio; alcoholes de azOcar, tales como glicerina; manitol y sorbitol. La cantidad del constituyente a) en la composicion sistemica o topica es normalmente de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 90%.

El constituyente b) es un lubricante. Los lubricantes adecuados para formas de dosificacion solidas se ejemplifican mediante lubricantes solidos incluyendo silice, talco, acido estearico y sus sales de magnesio y calcio, y sulfato de

calcio; y lubricantes liquidos tales como polietilenglicol y aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodOn, aceite de sesamo, aceite de olive, aceite de maiz y aceite de teobroma). La cantidad del constituyente b) en la composiciOn sistemica o tOpica es normalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 10%.

El constituyente c) es un aglutinante. Los aglutinantes adecuados para formas de dosificacion sondes incluyen

polivinilpirrolidona; silicato de aluminio y magnesio; almidones tales como almidon de maiz y almidon de patata; gelatine; tragacanto; y celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa s6dica, etilcelulosa, metilcelulosa,

celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sodica. La cantidad del constituyente c) en la composici& sistemica es normalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 50%, y en formas de dosificacion solidas oculares de hasta aproximadamente el 99%.

El constituyente d) es un disgregante. Los disgregantes adecuados para formas de dosificaci& sOlidas incluyen agar, acido alginico y la sal de sodio del mismo, mezclas efervescentes, croscarmelosa, crospovidona, carboximetilalmidon sodico, glicolato sodico de almidon, arcillas y resinas de intercambio Wilco. La cantidad del constituyente d) en la composicion sistemica o topica es normalmente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10%.

El constituyente e) para formas de dosificacion solidas es un colorante tal como una materia colorante FD&C. Cuando se usa, la cantidad del constituyente e) en la composiciOn sisternica o topica es normalmente de aproximadamente el 0,005 a aproximadamente el 0,1%.

El constituyente f) para formas de dosificacion sondes es un aroma tal como mentol, menta piperita y aromas frutales. La cantidad del constituyente f), cuando se usa, en la composicion sistemica o tOpica es normalmente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 1,0%.

El constituyente g) para formas de dosificacion sOlidas es un edulcorante tal como aspartamo y sacarina. La

cantidad del constituyente g) en la composiciOn sisternica o t6pica es normalmente de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 1%.

El constituyente h) es un antioxidante tal como hidroxianisol butilado ("BHA"), hidroxitolueno butilado ("BHT") y vitamina E. La cantidad del constituyente h) en la composicion sistemica o t6pica es normalmente de aproxinnadamente el 0,1 a aproximadamente el 5%.

El constituyente j) es un conservante tal como cloruro de benzalconio, metilparabeno y benzoato de sodio. La cantidad del constituyente j) en la composicion sistemica o tOpica es normalmente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 5%.

El constituyente k) para formas de dosificaciOn solidas es un deslizante tal como dioxido de silicio. La cantidad del constituyente k) en la composici6n sistemica o t6pica es normalmente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5%.

El constituyente m) es un disolvente, tal como agua, solucion saline isotonica, oleato de etilo, glicerina, aceites de ricino hidroxilados, alcoholes tales como etanol y disoluciones tamponadas con fosfato. La cantidad del constituyente m) en la composici6n sistemica o t6pica es normalnnente de desde aproximadamente el 0 hasta aproximadamente el 100%.

El constituyente n) es un agente de suspension. Los agentes de suspensi6n adecuados incluyen AVICEL® RC-591 (de FMC Corporation de Filadelfia, Pa.) y alginato de sodio. La cantidad del constituyente n) en la composici6n sistemica o topica es normalmente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 8%.

El constituyente o) es un agente humectante tal como laurilsulfato de sodio, esteres de acidos grasos de polioxietileno-sorbitano, alquil eteres de polioxietileno, esteres de acidos grasos de sorbitano, polietilenglicoles, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, docusato sodico, compuestos de amonio cuaternario, esteres de azucar de acidos grasos y gliceridos de acidos grasos.

El constituyente p) es un tensioactivo tal como lecitina, Polysorbate 80 y laurilsulfato de sodio, y los TWEEN® de Atlas Powder Company de Wilmington, Del. Los tensioactivos adecuados incluyen los dados a conocer en el

C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pegs. 587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a Ed. 1975, pegs. 335-337; y McCutcheon's Volumen 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, Edicion para Norteamerica, pegs. 236

239. La cantidad del constituyente p) en la composici6n sistemica o topica es normalmente de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5%.

Aunque las cantidades de componentes A y B en las composiciones sistemicas variaran dependiendo del tipo de composicion sistemica preparada, el derivado especifico seleccionado para el componente A y los constituyentes del

componente B, en general, las composiciones del sistema comprenden de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 50% de componente A y de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 99,99% de componente B.

Las composiciones para la administracion parenteral comprenden normalmente de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 10% de componente A y de aproximadamente el 90 a aproximadamente el 99,99% de componente B que comprende a) un diluyente y m) un disolvente. En una realizaciOn, el constituyente a) comprende propilenglicol y m) comprende etanol u oleato de etilo.

Las composiciones para la administracion oral pueden tener diversas formas de dosificaci6n. Por ejemplo, las formas solidas incluyen comprimidos, capsules, granulos y polvos a granel. Estas formes de dosificacion oral comprenden una cantidad segura y eficaz, habitualmente al menos aproximadamente el 5%, y mas particularmente

desde aproximadamente el 25% hasta aproximadamente el 50% de componente A. Las composiciones de dosificaciOn oral comprenden edemas de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 95% de componente B, y mas particularmente, de desde aproximadamente el 50 hasta aproximadamente el 75%.

Los comprimidos pueden someterse a compresion, formarse triturados de comprimido, recubrirse con recubrimiento enteric°, recubrirse con azticar, recubrirse con pelicula o someterse a compresion de forma milltiple. Los comprimidos comprenden normalmente componente A y componente B, un portador que comprende constituyentes seleccionados del grupo que consiste en a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d) disgregantes, e) colorantes, f) aromas, g) edulcorantes, k) deslizantes y combinaciones de los mismos. Diluyentes especificos incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactose y celulosa. Aglutinantes especificos incluyen almidon, gelatine y sacarosa. Disgregantes especificos incluyen acid° alginico y croscarmelosa. Lubricantes especificos incluyen estearato de magnesio, acid° estearico y talco. Colorantes especificos son las materias colorantes FD&C, que pueden afiadirse para el aspect°. Los comprimidos masticables contienen preferiblemente g) edulcorantes tales

como aspartame y sacarina, o f) aromas tales como mentol, menta piperita, aromas frutales o una combined& de los mismos.

Las capsules (incluyendo implantes, formulaciones de liberaciOn programada y de liberacion sostenida) comprenden normalmente componente A, y un portador que comprende uno o mas a) diluyentes dados a conocer anteriormente

en una capsule que comprende gelatine. Los granules comprenden normalmente componente A, y preferiblemente comprenden edemas k) deslizantes tales como di6xido de silicio para mejorar las caracteristicas de flujo. Los implantes pueden ser del tipo biodegradable o no biodegradable. Pueden prepararse implantes usando cualquier formulacion biocompatible conocida.

Las composiciones solidas tambien pueden recubrirse mediante metodos convencionales, normalmente con

recubrimientos dependientes del pH o el tiempo, de manera que el componente A se libera en el tracto gastrointestinal en las proximidades de la aplicacion deseada, o en diversos puntos y tiempos para prolongar la acci6n deseada. Los recubrimientos comprenden normalmente uno o mas componentes seleccionados del grupo que consiste en acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos EUDRAGIT® (disponible de Rohm & Haas G.M.B.H. de Darmstadt, Alemania), ceras y goma laca.

Las composiciones para la administracion oral tambien pueden tener formas liquidas. Por ejemplo, las formas liquidas adecuadas incluyen disoluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, disoluciones reconstituidas a partir de granules no efervescentes, suspensiones reconstituidas a partir de granules no efervescentes, preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granules efervescentes, elixires, tinturas, jarabes y similares. Las

composiciones liquidas administradas por via oral comprenden normalmente componente A y componente B, concretamente, un portador que comprende constituyentes seleccionados del grupo que consiste en a) diluyentes, e) colorantes, f) aromas, g) edulcorantes, j) conservantes, m) disolventes, n) agentes de suspension y p) tensioactivos. Las composiciones liquidas perorales comprenden preferiblemente uno o mas constituyentes seleccionados del grupo que consiste en e) colorantes, f) aromas y g) edulcorantes.

La seleccien de los constituyentes en el portador para composiciones orales depende de consideraciones secundarias como el sabor, coste y estabilidad en almacenamiento, que no son criticas para los fines de esta invencion.

Otras composiciones Utiles para lograr la administracion sistemica de los compuestos objeto incluyen formas de dosiflcacion sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones comprenden normalmente uno o mas de sustancias de

carga solubles tales como a) diluyentes incluyendo snarosa, sorbitol y manitol; y c) aglutinantes tales como goma arabiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Tales composiciones pueden comprender edemas b) lubricantes, e) colorantes, f) aromas, g) edulcorantes, h) antioxidantes y k) deslizantes.

Las composiciones tOpicas que pueden aplicarse localmente a los ojos pueden estar en cualquier forma conocida en la tecnica, cuyos ejemplos no limitativos incluyen solidos, gotas gelificables, aerosoles, pomadas o una unidad de

liberaciOn sostenida o no sostenida colocada en el fondo del saco conjuntival del ojo u otra ubicaciOn apropiada.

Las composiciones topicas que pueden aplicarse localmente a la piel pueden estar en cualquier forma incluyendo solidos, disoluciones, aceites, cremas, pomadas, geles, lociones, champus, acondicionadores sin aclarado (leaveon) y con aclarado (rinse-out) , leches, limpiadores, hidratantes, aerosoles, parches cutaneos y similares. Las composiciones tOpicas comprenden: componente A, los compuestos descritos anteriormente, y componente B, un

portador. El portador de la composici6n topica ayuda preferiblemente en la penetracion de los compuestos en el ojo y a traves de la piel. El componente B puede comprender edemas uno o mas componentes opcionales.

Las cantidades exactas de cada componente en la composicion tOpica dependen de diversos factores. La cantidad de componente A afiedida a la composicion tOpica depende de la CI50 del componente A, expresada normalmente en unidades nanomolares (nM). Por ejemplo, si la CI50 del medicamento es de 1 nM, la cantidad de componente A sera de desde aproximadamente el 0,001 hasta aproximadamente el 0,3%. Si la CI50 del medicamento es de 10 nM, la cantidad de componente A sera de desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 1%. Si la CI50 del medicamento es de 100 nM, la cantidad de componente A sere de desde aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10%. Si la CI50 del medicamento es de 1000 nM, la cantidad de componente A sera de desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 100%, preferiblemente de aproximadamente el 5% a

aproximadamente el 50%. Si la cantidad de componente A este fuera de los intervalos especificados anteriormente (es decir, es menor), puede reducirse la eficacia del tratamiento. El resto de la composicion, hasta el 100%, es componente B.

La cantidad del portador empleado junto con el componente A es suficiente para proporcionar una cantidad practice de composicion para la administraci6n por dosis unitaria del medicamento. Se describen tecnicas y composiciones

para preparar formas de dosificacion utiles en los metodos de esta invencien en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, Capitulos 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al. , Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2a Ed., (1976).

El componente B puede comprender un Unice constituyente o una combined& de dos o mas constituyentes. En las

composiciones topicas, el componente B comprende un portador topic°. Los portadores topicos adecuados comprenden uno o mas constituyentes seleccionados del grupo que consiste en solucion salina tamponada con fosfato, agua isotonica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales, alcoholes simetricos, gel de Aloe vera, alantoina, glicerina, aceites con vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, miristil-propionato de PPG-2, dimetil

isosorbida, aceite de ricino, combinaciones de los mismos y similares. Mas particularmente, los portadores para aplicaciones cutaneas incluyen propilenglicol, dimetil-isosorbida y agua, e incluso mas particularmente, solucion salina tamponada con fosfato, agua isotonica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales y alcoholes simetricos.

El portador de la composiciOn topica puede comprender adernas uno o mas constituyentes seleccionados del grupo que consiste en q) emolientes, r) propelentes, s) disolventes, t) humectantes, u) espesantes, v) polvos, w) fragancias, x) pigmentos e y) conservantes.

El constituyente q) es un emoliente. La cantidad de constituyente q) en una composici6n topica basada para la piel es normalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95%. Los emolientes adecuados incluyen alcohol estearilico, monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, aceite de visOn, alcohol cetilico, isoestearato de isopropilo, acid° estearico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleilico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetilico, palmitato de cetilo, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de sesamo, aceite de coco, aceite de mani, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petroleo, aceite mineral, miristato de butilo, acid° isoestearico, acid° palmitico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, miristato de miristilo y combinaciones

delos misnnos. Los emolientes especificos para la piel incluyen alcohol estearilico y polidimetilsiloxano.

El constituyente r) es un propelente. La cantidad del constituyente r) en la composici6n tOpica es normalmente de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 95%. Los propelentes adecuados incluyen propano, butano, isobutano, dimetil eter, dioxido de carbono, oxido nitroso y combinaciones de los mismos.

El constituyente s) es un disolvente. La cantidad del constituyente s) en la composiciOn t6pica es normalmente de

aproximadamente el 0 a aproximadamente el 95%. Los disolventes adecuados incluyen agua, alcohol etilico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, monoetil eter de etilenglicol, monobutil eter de dietilenglicol, monoetil eter de dietilenglicol, dimetilsulfoxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos. Disolventes especificos incluyen alcohol etilico y alcoholes homotopicos.

El constituyente t) es un humectante. La cantidad del constituyente t) en la composiciOn tOpica es normalmente de

aproxinnadamente el 0 a aproximadamente el 95%. Los humectantes adecuados incluyen glicerina, sorbitol, 2pirrolidona-5-carboxilato de sodio, colageno soluble, ftalato de dibutilo, gelatina y combinaciones de los mismos. Humectantes especificos incluyen glicerina.

El constituyente u) es un espesante. La cantidad del constituyente u) en la composici6n topica es normalmente de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 95%.

El constituyente v) es un polvo. La cantidad del constituyente v) en la composicion topica es normalmente de

aproximadamente el 0 a aproximadamente el 95%. Los polvos adecuados incluyen beta-ciclodextrinas, hidroxipropilciclodextrinas, creta, talco, tierras de batan, caolin, almidOn, gomas, dioxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de tetraalquilamonio, esmectitas de triaalquilarilamonio, silicato de aluminio y magnesio modificado quimicamente, arcilla de montmorillonita modificada organicamente, silicato de aluminio

hidratado, silice pirogenica, polimero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa s6dica, monoestearato de etilenglicol y combinaciones de los mismos. Para aplicaciones oculares, polvos especificos incluyen beta-ciclodextrina, hidroxipropilciclodextrina y poliacrilato de sodio. Para formulaciones oculares de dosificacion en gel, puede usarse poliacrilato de sodio.

El constituyente w) es una fragancia. La cantidad del constituyente w) en la composicion t6pica es normalmente de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 0,5%, particularmente, de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 0,1%. Para aplicaciones oculares, normalmente no se usa una fragancia.

El constituyente x) es un pigmento. Los pigmentos adecuados para aplicaciones cutaneas incluyen pigmentos inorganicos, pigmentos de laca organicos, pigmentos nacarados y mezclas de los mismos. Los pigmentos inorganicos utiles en esta invencion incluyen los seleccionados del grupo que consiste en dioxido de titanio de tipo

rutilo o anatasa, codificados en el indice de Color con la referenda CI 77.891; oxidos de hierro negros, amarillos, rojos y marrones, codificados con las referencias CI 77.499, 77.492 y 77.491; violeta de manganeso (CI 77,742); azul ultramarino (CI 77.007); 6xido de cromo (CI 177.288); hidrato de cromo (CI 77.289); y azul ferrico (CI 77.510) y mezclas de los mismos.

Las lacas y los pigmentos organicos adecuados incluyen, pero no se limitan a rojo D&C n.° 19 (CI 45.170), rojo D&C

n.° 9 (CI 15.585), rojo D&C n.° 21 (CI 45.380), naranja D&C n.° 4 (CI 15.510), naranja D&C n.° 5 (CI 45.370), rojo D&C n.° 27 (CI 45.410), rojo D&C n.° 13 (CI 15.630), rojo D&C n.° 7 (CI 15.850), rojo D&C n.° 6 (CI 15.850), amarillo D&C n.° 5 (Cl 19.140), rojo D&C n.° 36 (CI 12.085), naranja D&C n.° 10 (CI 45.425), amarillo D&C n.° 6 (Cl 15.985), rojo D&C n.° 30 (Cl 73.360), rojo D&C n.° 3 (CI 45.430), la materia colorante o las lacas basadas en carmin de

cochinilla (CI 75.570) y mezclas de los mismos.

Los pigmentos nacarados Utiles en esta invencion incluyen los seleccionados del grupo que consiste en los pigmentos nacarados blancos tales como mica recubierta con oxido de titanio, oxicloruro de bismuto, pigmentos nacarados coloreados tales como mica de titanio con 6xidos de hierro, mica de titanio con azul ferric°, oxido de

cromo y similares, mica de titanio con un pigmento organic° del tipo mencionado anteriormente asi como los basados en oxicloruro de bismuto y mezclas de los mismos. La cantidad de pigmento en la composicion tOpica es normalmente de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 10%. Para aplicaciones oculares, generalmente no se usa un pigmento.

En una realized& particularmente preferida de la invencion, se preparan composiciones farmaceuticas topicas para

la administracion ocular que comprenden normalmente componente A y B (un portador), tal como agua purificada, y uno o mas constituyentes seleccionados del grupo que consiste en y) azucares o alcoholes de azucar tales como dextranos, particularmente manitol y dextrano 70, z) celulosa o un derivado de la misma, aa) una sal, bb) EDTA disodico (edetato de disodio) y cc) un aditivo de ajuste del pH.

Los ejemplos de z) derivados de celulosa adecuados para su uso en la composici6n farmaceutica topica para la

administracion ocular incluyen carboximetilcelulosa s6dica, etilcelulosa, metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, particularmente, hidroxipropilmetilcelulosa.

Los ejemplos de aa) sales adecuadas para su uso en la composici6n farmaceutica t6pica para la administraci6n ocular incluyen fosfato de mono, di y trisodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio y combinaciones de los mismos.

Los ejemplos de cc) aditivos de ajuste del pH incluyen HCI o NaOH en cantidades suficientes para ajustar el pH de la composici6n farmaceutica topica para la administracion ocular hasta 5,0-7,5.

El intervalo de dosificaci6n del compuesto para la administraci6n sistemica es de desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 1000 ptg/kg de peso corporal, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 pg/kg por peso corporal, lo mas preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 ug/kg de peso corporal al dia. Las dosificaciones transdermicas se disenaran para lograr

niveles en suero o plasma similares, basandose en tecnicas conocidas por los expertos en la tecnica de la farmacocinetica y las formulaciones transdermicas. Se espera que los niveles en plasma para la administraciOn sistemica esten en el intervalo de 0,01 a 100 nanogramos/ml, (ng/ml) mas preferiblemente desde 0,05 hasta 50 ng/ml y lo mas preferiblemente desde 0,1 hasta 10 ng/ml. Aunque estas dosificaciones se basan en una tasa de administracion diaria, tambien pueden usarse dosificaciones acumuladas semanales o mensuales para calcular los

requisitos clinicos.

Pueden variarse las dosificaciones basandose en el paciente que este tratandose, el estado que este tratandose, la gravedad del estado que este tratandose, la via de administracion, etc. para lograr el efecto deseado.

Los compuestos de la presente invencion son Wes en la disminucion de la presion intraocular. Por tanto, estos compuestos son Utiles en el tratamiento de glaucoma. La via de administraci6n preferida para tratar el glaucoma es tOpicamente.

El componente A puede incluirse en kits que comprenden componente A, una composici6n sisternica o t6pica descrita anteriormente, o ambos; e informacion, instrucciones, o ambos, proporcionando el uso del kit tratamiento para estados medicos y cometicos en mamiferos (particularmente, seres humanos). La informed& y las instrucciones pueden estar en forma de palabras, dibujos o ambos, y similares. Ademas, o alternativamente, el kit

puede comprender el medicamento, una composicion, o ambos; e informacion, instrucciones, o ambos, referentes a los metodos de aplicacion del medicamento, o de la composicion, preferiblemente con el beneficio de tratar o prevenir estados medicos y cosmeticos en mamiferos (por ejemplo, seres humanos).

La invenciOn se explicara adicionalmente mediante los siguientes ejemplos ilustrativos.

Ejemplos

Se describen procedimientos para la prepared& de los compuestos de la invencion en los siguientes ejemplos. Todas las temperaturas son en grados centigrados. Se adquirieron los reactivos y materiales de particle de fuentes comerciales o se prepararon siguiendo procedimientos de la bibliografia publicados.

A menos que se indique de otro modo, se realize purificacion mediante HPLC, cuando era apropiado, redisolviendo el compuesto en un pequeno volumen de DMSO y filtrando a traves de un filtro de jeringa de 0,45 micrometros (disco de nailon). Entonces se purifico la disolucion usando, por ejemplo, una columna Microsorb Guard-8 Ce de 50 mm Varian Dynamax para HPLC de 21,4 mm (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Mo.). Se selecciono una mezcla de eluciOn inicial tipica de Me0H al 40-80%:H20 segOn fue apropiado para el compuesto diana. Se mantuvo este gradiente inicial durante 0,5 minutos, luego se aument6 a Me0H al 100%:H20 al 0% a lo largo de 5 minutos. Se mantuvo Me0H al 100% durante 2 minutos mas antes de la reequilibracion de vuelta al gradiente de particle inicial. Untiempo de ejecucion total tipico era de 8 minutos. Se analizaron las fracciones resultantes, se combinaron segun

fuese apropiado y luego se evaporaron para proporcionar material purificado.

Se registraron espectros de resonancia magnetica de prot6n 1H-RMN) o bien en un espectrometro de RMN Varian INOVA 600 MHz (1H), un espectrometro de RMN Varian INOVA 500 MHz (1H), un espectrometro de RMN Varian Mercurio 300 MHz (1H) o bien un espectrometro de RMN Varian Mercurio 200 MHz (1H). Se determinaron todos los

5 espectros en los disolventes indicados. Aunque se notifican los desplazamientos quimicos en ppm a campo mas bajo de tetrametilsilano, hacen referencia al pico del protOn residual del pico de disolvente respectivo para 1H-RMN. Las constantes de acoplamiento interprotonicas se notifican en hercios (Hz).

Se obtuvieron espectros de CL-EM analiticos usando un instrumento Waters ZQ MS ESI con un detector de UV de doble longitud de onda 2487 y uno 2695 HPLC de Alliance. Se analizaron los espectros a 254 y 230 nm. Se hicieron 10 pasar muestras a traves de una columna Waters Symmetry C18 4,6*75 mm, 3,5p (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Mo.) con o sin una precolumna (3,9*20 mm, 51.1). Se ejecutaron gradientes con fase movil A: acid° fOrmico al 0,1% en H20 y fase mOvil B: ACN (acetonitrilo) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se ilustraran dos

gradientes:

Gradi ente A

Gradi ente B

Ti empo

% de A % de B Ti empo % de A % de B

0, 00

80, 0 20, 0 0, 00 80, 0 20, 0

1 , 00

80, 0 20, 0 1 , 00 80, 0 20, 0

6, 00

25, 0 75, 0 6, 00 25, 0 75, 0

7, 00

5, 0 95, 0 7, 00 5, 0 95, 0

8, 00

5, 0 95, 0 8, 00 5, 0 95, 0

9, 00

80, 0 20, 0 9, 00 80, 0 20, 0

1 2, 00

80, 0 20, 0 1 2, 00 80, 0 20, 0

Los ajustes para la sonda de EM fueron un voltaje de cono a 38 mV y una temperatura de desolvatacion a 250°C. 15 Cualquier variacion en estos metodos se indica a continuacion.

Las siguientes preparaciones ilustran procedimientos para la preparacion de productos intermedios y metodos para preparaciOn de 6-aminoisoquinolinas.

Ejemplo 1 (referencia). Preparacion de (R)-2-(isoquinolin-6-ilamino)-2-oxo-1-fenil-etilcarbamato de terc-butilo (El)

El

20 Aacid° (R)-2-Boc-2-fenilacetico en DMF se le afiadiO EDC, dimetilaminopiridina ("DMAP") y 6-aminoisoquinolina. Se agito esta mezcla durante 4 horas y se lavo la reaccion con NaHCO3 (sat.), se extrajo con Et0Ac, se seco (Na2SO4), se filtr6 y se evaporo. La cromatografia en columna (Si02, hexanos/Et0Ac) dio (R)-2-(isoquinolin-6-ilamino)-2-oxo-1fenil-etilcarbamato de terc-butilo (El) puro.

Ejemplo 2 (referencia). PreparaciOn de diclorhidrato de (R)-2-amino-N-Osoquinolin-6-0-2-fenilacetamida (E2)

HCI 4 N-dloxano

• 2 HO

E2

A (R)-2-(isoquinolin-6-ilamino)-2-oxo-l-fenil-etilcarbamato de terc-butilo (El) en CH2Cl2 se le afiadi6 HCI (4 M en

dioxano) y se agito la disolucion durante la noche a temperatura ambiente. Se concentro la reaccion para dar

diclorhidrato de (R)-2-amino-N-(isoquinolin-6-0-2-fenilacetamida (E2).

Ejemplo 3 (referencia). PreparaciOn de diclorhidrato de (R)-2-(dimetilamino)-N-(isoquinolin-6-0-2-fenilacetamida(E3)

GHP, Me)14 HCI4 N-dioxatio

• 2HO AdDH,NaCNI3)41

G14302

A diclorhidrato de (R)-2-amino-N-(isoquinolin-6-0-2-fenilacetamida (E2) en Me0H se le afiadi6 CH20 (al 37%),

AcOH y NaCNBH3. Tras agitar durante 1,5 horas, se vertio la disoluciOn en NaHCO3 (sat.) y se extrajo con Et0Ac, se

secO (Na2SO4), se filtrO y se concentr6. La cromatografia en columna con hexanos/Et0Ac dio (R)-2-(dimetilamino)-N

5 (isoquinolin-6-iI)-2-fenilacetamida pura. A (R)-2-(dimetilamino)-N-(isoquinolin-64)-2-fenilacetamida se le ariadio CH2Cl2 y HCI (4 N en dioxano) y se evaporaron los disolventes para dar diclorhidrato de (R)-2-(dimetilamino)-N(isoquinolin-6-0-2-fenilacetamida puro (E3).

Ejemplo 4 (referenda). Preparacion de (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenilacetato de metilo (E4)

10 Aacid° (R)-2-Boc-2-fenilacetico en Me0H se le anadio TMS-CH2N2 hasta que la disolucion mantuvo un color amarillo persistente. Entonces, se agit6 la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se extinguio TMS-CH2N2 en exceso con AcOH. Se evaporaron los disolventes y la cromatografia en columna con hexanos/Et0Ac dio (R)-2(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenilacetato de metilo puro (E4).

Ejemplo 5 (referenda). Preparacion de (R)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-2-fenilacetato de metilo (E5)

0 HN NaH,OMF

OMS

E4

15

A ((R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenilacetato de metilo (E4) en DMF a -40°C se le ariadiO NaH y se calentO la disolucion hasta 0°C durante 20 minutos. Se le anadio DMS y se agit6 la disolucion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se verti6 la mezcla en NH4C1(sat.)/HCI (1 N) 3:1 y se extrajo con Et0Ac. Se secaron las fases organicas (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron para dar E5 en bruto. La cromatografia en columna con hexanos/Et0Ac dio

20 (R)-2-(terc-butoxicarbonilo (metil)amino)-2-fenilacetato de metilo puro (E5).

Ejemplo 6 (referenda). Preparacion de (R)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-2-fenilacetato (E6)

LOH KO

THF/Me0H/1420

A (R)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-2-fenilacetato de metilo (E5) en THF/H20/Me0H a 0°C se le ariadiO

L10H.H20 y se permitiO que se calentase la disolucion y se agitase a temperatura ambiente durante 4 horas. Se

acidified) la mezcla con HCI hasta pH 3-4 y se extrajo con Et0Ac, se seed) (Na2SO4), se filtro y se evaporo para dar

5 (R)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-2-fenilacetato (E6).

Ejemplo 7 (referenda). PreparaciOn de (R)-2-(isoquinolin-6-ilamino)-2-oxo-1-feniletil(metil)carbamato de terc-butilo (E7)

DMAP

E.

A (R)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-2-fenilacetato (E6) en DMF se le ariadio EDC, DMAP y 6-aminoisoquinolina.

10 Seagito esta mezcla durante 4 horas y se lave) la reaccion con NaHCO3 (sat.), se extrajo con Et0Ac, se seed) (Na2SO4), se filtro y se evapor6. La cromatografia en columna (Si02, hexanos/Et0Ac) dio (R)-2-(isoquinolin-6ilamino)-2-oxo-1-feniletil(metil)carbannato de terc-butilo puro (E7).

Ejemplo 8 (referenda). Preparaci6n de diclorhidrato de (R)-N-(isoquinolin-6-ilamino)-2-(metilamino)-2-fenilacetamida (E8)

14C N41exammo

CH1Che

El Es

15

A (R)-2-(isoquinolin-6-ilamino)-2-oxo-1-feniletil(metil) carbamato de terc-butilo (E7) en CH2Cl2 se le afiadi6 HCI (4 M en dioxano) y se agito la disolucion durante la noche a temperatura ambiente. Se concentr6 la reacciOn para dar diclorhidrato de (R)-N-(isoquinolin-6-ilamino)-2-(metilamino)-2-fenilacetamida (E8).

De manera similar, usando en gran nnedida los procedimientos expuestos en los ejemplos 1-8 y sustituyendo los 20 materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos enumerados a continuacion.

N.° de ejemplo de referencia

112' I-0 NA v-Q H

H

H,N-c-„e

BR

II

0

N. ° de ejempl o de

B R

referenci a

1 7

CH3 o-F-C6H4

1 8

CH2CH3 p-Me-C6H4

1 9

CH2CH2CH3 m-F-C6H4

20

CH2CH2CH2CH3 p-Br-C6H4

21

CH(Me)-CH2CH3 o-Me-C6H4

22

CH(Et)CH2CH3 p-Et-C6H4

23

CH2CH2CH3 p-Me0-C6H4

24

CH3 oi Pr-C6H4

25

CH2CH2CH3 ci cl ohexi l o

26

CH3 ci cl openti l o

27

-CH2-Ph ci cl opropi l o

Me..

H

14--Py B R

. 2 HCI

0

N. ° de ejempl o de

B R

referenci a

28

CH3 C6H5

29

CH3 p-Me-C6H4

30

CH3 m-F-C6H4

31

CH3 p-Br-C6H4

32

CH3 o-Me-C6H4

33

CH3 p-Et-C6H4

34

CH3 p-Me0-C6H4

35 CH3 o-iPr-C61-1436 CH2CH2CH3 ciclohexilo 37 CH3 ciclopentilo 38 -CH2-Ph ciclopropi lo

Ejemplo 39 (referencia). PreparaciOn de N-(isoquinolin-6-0-2-morfolino-2-fenil-acetamida

E39

ES%

A 2-cloro-2-fenil-N-(isoquinolin-6-il)acetamida (E39) en Me0H se le anade KI y se calienta la disoluciOn hasta 60°C

5 durante 40 minutos. Se enfria la mezcla hasta 45°C y se le anade morfolina y se agita a 45°C. Despues de 2-4 horas, se evaporan los disolventes y se Ileva el residuo a Et0Ac y se extrae con NaHCO3 (sat.). Se secan las fases organicas (Na2SO4), se filtran y se evaporan. La cromatografia ultrarrapida (NH3 al 2% (2 M/Me0H/Me0H al 3%/CH2Cl2) da N-(isoquinolin-6-0-2-morfolino-2-fenil-acetamida (E39a).

Usando en gran medida el procedimiento expuesto en el ejemplo 39 y sustituyendo los materiales de partida 10 apropiados, pueden prepararse los compuestos 40-49.

N.°deejemplode X referencia

Hp.k... .. n...NA

40

41

42

ioi

N

43

N'A

44 May\--...-.. ....\

0 45 Ho N

),

46 MeN---

C

.,......,N

\, ,

47 t----\NA

48 0.--.1

GO2Me

49

C-(1■1-.1

Ejemplo de referenda 1

Ensayo de nnalla trabecular porcina (MTP) basado en celulas.

Se recogio la secciOn anterior de ojos porcinos en un plazo de 4 horas tras la muerte. Se extrajeron el iris y el cuerpo

5 ciliar y se recogieron celulas de la malla trabecular mediante disecciem roma. Se sembro tejido de la malla trabecular finamente triturado en placas de 6 pocillos recubiertas con colageno en medio-199 que contenia suero bovino fetal (FBS) al 20%. Despues de dos pases a confluencias, se transfirieron las celulas a DMEM con bajo contenido en glucosa quo contenia FBS al 10%. Se usaron las celulas entre el pase 3 y el pase 8.

Se sembraron las celulas en placas de multiples pocillos de vidrio, recubiertas con fibronectina, el dia antes de las

10 pruebas con compuestos en condiciones de cultivos convencionales. Se anadieron los compuestos a las celulas on presencia de DMEM que contenia FBS al 1% y DMSO al 1%. Cuando se incubaron los compuestos con las celulas on la duraci6n determinada quo era Optima, se eliminaron los medios y compuestos y se fijaron las celulas durante 20 minutos en paraformaldehido libre de metanol al 3%. Se enjuagaron las celulas dos veces con soluciOn salina tannponada con fosfato (PBS) y se permeabilizaron las celulas con Triton X-100 al 0,5% durante dos minutos. Tras

15 dos lavados adicionales con PBS, se tine) F-actina con faloidina marcada con Alexa-fluor 488 y se tineron los nUcleos con DAPI.

Se redujeron los datos a la longitud de fibra de actina rectilinea media y se normalizaron con respecto a celulas

control tratadas con DMSO (100%) e Y-27632 50 iiM (0%). Y-27632 es un inhibidor de rho-cinasa quo se sabe quo

da como resultado la despolimerizacion de F-actina on estas celulas.

20 Ejemplo 50 (referenda). Preparaci6n de N-(isoquinolin-6-il)ciclohexilamino-fenilmetanosulfonamida. (E50)

Ph

H2N

a

A 6-aminoisoquinolina en DMF a 0°C se le Made NaH. Despues de 30 min, se le ariade cloruro de cloro(fenil)metilsulfonilo a la reaccion. Despues de 2-4 horas a t.a. o cuando la CCF indica que se ha completado, se extingue la reacciOn mediante la adicion de agua y se extrae con Et0Ac. Se lavan las fases organicas combinadas

25 con salmuera y se secan (Na2SO4), se filtran y se evaporan. La cromatografia en columna (Si02, Me0H al 5%/CH2Cl2) da 1-cloro-N-(isoquinolin-6-il)fenilmetanosulfonamida.

A 1-cloro-N-(isoquinolin-6-il)fenilmetanosulfonamida en Me0H se le anade KI y se calienta la disoluciem hasta 60°C durante 40 minutos. Se enfria la mezcla hasta 45°C y se le &lade ciclohexilamina y se agita a 45°C. Despues de 2-4 30 horas o cuando la CCF indico que se complete) la reaccion, se evaporan los disolventes y se Ileva el residuo a Et0Ac y se extrajo con NaHCO3 (sat.). Se secan las fases organicas (Na2SO4), se filtran y se evaporan. La cromatograffa

ultrarrapida (Si02, NH3 al 2% (2 M) en Me0H/Me0H al 3%/CH2Cl2) da N-(isoquinolin-6il)ciclohexilaminofenilmetanosulfonamida (E50).

Ejemplos 51-55 (referenda). Usando el procedimiento general mostrado para el ejennplo 50, pueden sintetizarse los siguientes compuestos a partir de la 6-aminoisoquinolina correspondiente.

Ejemplo R X

51 fenilo Me 52 3-F-feni lo Et 53 4-Me-feni lo iPr 54 tienilo Bencilo

55 fenilo Et

Ejemplo 56 (referencia). Usando el procedimiento general mostrado para el ejemplo 50, puede sintetizarse el siguiente compuesto a partir de la cicloalquilamina correspondiente.

10 Usando en gran medida el procedimiento expuesto en el ejemplo 50 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos E57-E67.

i 7:

SSO N

N IR ZarnInguivohoil -Nikoquinotin.

(ilitiqiiiggil l:illii4gInargigijila E57 (referend a)

ESS (referend a)

N

s

N

(s)-2-ami no.N.(i s i1R4eniletanoti E59( referenci a)

uinolin-6atnida =434'(}114 2r1engais., £60 ( referend a)

PH PH (R).N.OsoquSInolin-6. 111-2.(metl lamino).2. E(R6)2-2-(dirnetilarpino)-N-(isoquinoNIln-6-ity

teni letanoetioaMida 24eniletatiotiOani lda

(referend a)

MI (referend a)

Pi

SN

N

2-amino-N-nolin-6:11

(11)-2-amino-2-(441uorotertil):N-(lsoquinolin. AA (is ui -2

6-1 1 elanotioanuda (tioten-2-11) nOtioami

E63

`rY (referend a)

(referen ia)

N

S

1-amino-N-0 ua lin-ftii) ciclopropanocabot amida 1.arnitfo-N-(isoquirvolin.15-0-2,3-dillidro-liif-carbotioamida

ideiWl

E65 (referend a) €66 (referend a)

N

N

lArnino.N.(isoquinolin6oil).1 .2,34letrahidronaftaleno.1-carbotioamida

E67

(referend a)

Usando en gran medida el procedimiento expuesto en el ejemplo 39 y sustituyendo los materiales de partida

apropiados, se han preparado los compuestos E68-E78.

(R)-2-amino-271gcatang-diVisoquinolin. )-2-aminp-2giclohexil-Nmoauirtolin-741)acelamk12 E68(referencia) E69 lreterencia)

(R)-2-amino-N4is 1)

(S).2-aprtItys-N-(is.pquInolin-141).

2-(ertilac E70 (referenda) Elliireferencia

t H 0 0

(R)-2-(dimetil2minol-Nlis ulnolir-7-11)

•1{

u. arflIn4elUiaCmaThda

£7 referenda Zfenliacetwn

ref ere

E75(referencia)

6 Cs

o o

Zietilarniao)-Nlis u 1 2(R)-2-arrino-2-(4-fluorofen11).N-(1-hidroxilsoquinolin. (liaftni-2.11)acet 7-1 1)acetamitia

E74 (referend a)

, E76 (referend a)

2-arnino-N-(isoquirwolin-7-11)4 reni lbutananida

2-arnino-3-ciclohexi l•N(isoqumolin-7-11)propan3mida

NH

E7 (referencia)

E78 (referend a)

o

2-(bencilamlio)-N-(Isoquinolin-7•11 fenilpentanamida

Ejemplo 79 (referencia). Preparaci6n de clorhidrato de (R)-2-(dimetilamino)-N-(1-hidroxiisoquinolin-6-0-2-(tiofen-3ipacetamida. (E79)

F

N - „,- BocHNCO2H Piridina, CH2Cla BacHN—COF

A acido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(tiofen-3-il)acetico en CH2Cl2 enfriado hasta -10°C se le anadio piridina y fluoruro cianOrico. Se agito la disolucion durante 1 hora a -10°C, se enfri6 bruscamente con hielo y se extrajo con CH2Cl2 y agua helada, se sec6 (Na2SO4), se filtro y se evaporo para dar (R)-2-fluoro-2-oxo-1-(tiofen-3

5 il)etilcarbamato de terc-butilo.

DMF. Ma0SiMa3

H2N

BocHNCOF

OH OH

A 6-aminoisoquinolin-1-01 en DMF se le atiadio metoxitrimetilsilano y (R)-2-fluoro-2-oxo-1-(tiofen-3-il)etilcarbamato de terc-butilo y se agitO la disoluciOn a temperatura ambiente durante 6 h. Se vertio la mezcla en Et0Ac, se lavO con NH4CI (sat.)/HCI (1 N) seguido por NaHCO3 (al 0,05%), se sec() (Na2SO4), se filtro y se evaporo. La cromatografia en

10 columna (Si02, Me0H al 5%, CH2Cl2) dio (R)-2-(1-hidroxiisoquinolin-6-ilamino)-2-oxo-1-(tiofen-3-il)etilcarbamato) de terc-butilo puro (e.e. del 91,8% mediante Chiracel OD-RH).

CH2Cl2, H20, NaHCO3

H2N

OH OH

A 6-aminoisoquinolin-1-ol en H20 se le atiadio NaHCO3 seguido por una disoluciOn de (R)-2-fluoro-2-oxo-1-(tiofen-3il)etilcarbamato de terc-butilo en CH2Cl2. Se agit6 la disolucion durante 4 horas, se extrajo con Et0Ac y NH4CI

15 (sat.)/HCI (1 N) y luego con NaHCO3 (al 0,05%), se sec6 (Na2SO4), se filtro y se evapor6. La cromatografia en columna (5102, Me0H al 5%, CH2Cl2) dio (R)-2-(1-hidroxiisoquinolin-6-ilamino)-2-oxo-1-(tiofen-3-il)etilcarbamato de terc-butilo puro (e.e. del 95% mediante Chiracel OD-RH)

HCI 4 N-dioxano

OH OH

A (R)-2-(1-hidroxiisoquinolin-6-ilamino)-2-oxo-1-(tiofen-3-il)etilcarbamato de terc-butilo en CH2Cl2 se le anadi6 HCI 4 20 N-dioxano y se agito la disolucion a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminaron los disolventes por evaporaciOn para dar clorhidrato de (R)-2-amino-N-(1-hidroxiisoquinolin-6-11)-2-tiofen-3-ipacetamida puro.

1. CHO, Me0H 2.HC1

AcOH, NaCNBH3

OH

OH

A clorhidrato de (R)-2-amino-N-(1-hidroxiisoquinolin-6-0-2-tiofen-3-11)acetamida en Me0H se le atiadiO AcOH, CHO

(al 37%) y NaCNBH3 y se agito la disolucion durante 30 minutos. Se vertiO la mezcla en NaHCO3 (sat.) y se extrajo con CH2Cl2, se sec6 (Na2SO4), se filtro y se evaporo. La cromatografia en columna (Si02, Me0H al 5%, CH2Cl2) dio (R)-2-(dimetilamino)-N-(1-hidroxiisoquinolin-6-iI)-2-(tiofen-3-il)acetamida pura. Se Ilevo el producto a CH2Cl2, se le anadio HCI 4 N y se evaporaron los disolventes para dar clorhidrato de (R)-2-(dimetilamino)-N-(1-hidroxiisoquinolin

6-iI)-2-(tiofen-3-il)acetamida (E79).

Ejemplo 80 (referenda). PreparaciOn de clorhidrato de (R)-2-(dimetilamino)-N-(isoquinolin-6-iI)-2-(tiofen-3il)acetamida. (E80)

Usando en gran medida el procedimiento expuesto en el ejemplo 79 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepar6 clorhidrato de (R)-2-(dimetilamino)-N-(isoquinolin-6-0-2-(tiofen-3-il)acetamida.

Ejemplo 81 (referenda). Preparacion de clorhidrato de (R)-2-(metilamino)-N-(1-hidroxiisoquinolin-6-iI)-2-(tiofen-3il)acetamida. (E81)

Usando en gran medida el procedimiento expuesto en el ejemplo 79 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se preparo clorhidrato de (R)-2-(metilamino)-N-(1-hidroxiisoquinolin-6-iI)-2-(tiofen-3-il)acetamida.

Ejemplo 82 (referencia). Preparacion de clorhidrato de (R)-2-(amino)-N-(isoquinolin-6-11)-2-(tiofen-3-il)acetamida. (E82)

Usando en gran medida el procedimiento expuesto en el ejemplo 79 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepare) clorhidrato de (R)-2-(amino)-N-(isoquinolin-6-iI)-2-(tiofen-3-il)acetamida.

Ejemplo 83 (referenda). PreparaciOn de clorhidrato de (R)-2-(metilamino)-N-(isoquinolin-6-iI)-2-(tiofen-3-il)acetamida. (E83)

Usando en gran medida el procedimiento expuesto en el ejemplo 79 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepar6 clorhidrato de (R)-2-(metilamino)-N-(isoquinolin-6-0-2-(tiofen-3-ipacetamida.

Ejemplo 84 (referenda). Preparaci6n de clorhidrato de (R)-2-(amino)-N-(isoquinolin-6-iI)-2-(tiofen-3-il)acetamida. (E84)

Usando en gran medida el procedimiento expuesto en el ejemplo 79 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se preparo clorhidrato de (R)-2-(amino)-N-(isoquinolin-6-0-2-(tiofen-3-il)acetamida.

Ejemplo 85 (referenda). Preparaci6n de clorhidrato de (R)-2-(amino)-N-(isoquinolin-641)-2-(tiofen-341)acetamida. (E85)

Usando en gran medida el procedimiento expuesto en el ejemplo 79 y sustituyendo los nnateriales de partida apropiados, pueden prepararse variaciones de los compuestos expuestos en los ejemplos 79-84 en las que el tiofeno se sustituye por un grupo fenilo.

Ejemplo 86 (referenda).

Usando en gran medida el procedimiento expuesto en el ejemplo 79 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, pueden prepararse derivados sustituidos de los compuestos en los ejemplos 79-85. Por ejemplo, puede sustituirse el tiofeno o grupo fenilo por un halogeno (tal como flijor o cloro) o grupos metilo.

Adicionalmente, usando en gran medida el procedimiento expuesto en el ejemplo 79 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, pueden prepararse derivados de 3-tiofeno de los derivados de 2-tiofeno de los compuestos expuestos en los ejemplos 79-86.

Eiemolo de referenda 2: Actividad farmacolOgica para el ensayo de glaucoma.

Puede demostrarse la actividad farmacologica para el ensayo de glaucoma usando ensayos disenados para someter aprueba la capacidad de los compuestos objeto para disminuir la presion intraocular. Se describen ejemplos de tales ensayos en la siguiente referenda, incorporada al presente documento como referencia: C. Liljebris, G. Selen,

B. Resul, J. Sternschantz y U. Hacksell, "Derivatives of 17-phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2a Isopropyl Ester: Potential Anti-glaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 (2) 1995, pags 289-304.

Ejemplo 87. Se preparan composiciones farmaceuticas topicas para reducir la presion intraocular mediante metodos convencionales y formularse tal como sigue:

Constituvente Cantidad(% en !peso)

Derivado de 6-aminoisoquinolina 0,50

Dextrano 70 0,1

Hidroxipropilmetilcelulosa 0,3

Cloruro de sodio 0,77

Cloruro de potasio 0,12

EDTA disodico 0,05

Cloruro de benzalconio 0,01

HCI y/o NaOH pH7,0-7,2

Agua purificada c.s.hasta el 100%

Se usa un compuesto segun esta invenciOn como el derivado de 6-aminoisoquinolina. Cuando se administra

tipicamente la composicion a los ojos una o mas veces at dia como gotas de 40 microlitros, la composicion anterior

disminuye la presiOn intraocular en un paciente que presenta glaucoma.

Ejemplo 88 (referencia). Se prepara una connposiciOn farmaceutica segun el ejemplo 87, cuando el derivado de 6

5 aminoisoquinolina es diclorhidrato de (R)-2-amino-N-Osoquinolin-6-0-2-fenilacetamida (E2). Cuando se administra tipicamente a los ojos como una gota 4 veces at dia, la composicion disminuye sustancialmente la presion intraocular y sirve como agente neuroprotector.

Ejemplo 89 (referenda). Se prepara una composicion farmaceutica segim el ejemplo 87, cuando el derivado de 6aminoisoquinolina es diclorhidrato de (R)-2-(dimetilamino)-N-(isoquinolin-6-0-2-fenilacetamida(E3). Cuando se 10 administra topicannente a los ojos como una gota dos veces at dia, la composicion disminuye sustancialmente la presion intraocular.

Ejemplo 90 (referencia). Cuando se administra topicamente la composici6n farmaceutica del ejemplo 88 a los ojos como una gota dos veces at dia, la composici6n disminuye sustancialmente los sintomas alergicos y alivia el sindrome de sequedad de ojos.

15 Ejemplo 91 (referencia). Se repite el ejemplo 87 usando diclorhidrato de (S)-2-(dimetilamino)-N-(isoquinolin-6-iI)-2fenilacetamida (E3) segOn esta invenciOn. Cuando se administra como una gota segun sea necesario, la composici6n anterior disminuye sustancialmente la hiperemia, el enrojecimiento y la irritacion ocular.

Ejemplo 92 (referencia). Se prepara una composicion farmaceutica segOn el ejemplo 87, cuando el derivado de 6anninoisoquinolina es diclorhidrato de (R)-N-(isoquinolin-6-ilamino)-2-(metilamino)-2-o-fluorofenilacetamida (E17). 20 Cuando se administra tipicamente a los ojos como una gota 4 veces at dia, la composicion disminuye sustancialmente la presion intraocular y sirve como agente neuroprotector.

Ejemplo 93 (referencia). Se prepara una composicion farmaceutica segun el ejemplo 87, cuando el derivado de 6aminoisoquinolina es diclorhidrato de (R)-N-(isoquinolin-6-il-amino)-2-(etilamino)-2-p-metilfenilacetamida (E18). Cuando se administra topicamente a los ojos como una gota dos veces at dia, la composici6n disminuye

25 sustancialmente la presion intraocular.

Ejemplo 94 (referencia). Se prepara una composicion farmaceutica segian el ejemplo 87, cuando el derivado de 6aminoisoquinolina es N-(isoquinolin-6-il)ciclohexilaminofenilmetanosulfonamida (E50). Cuando se administra tipicamente a los ojos como una gota dos veces at dia, la composicion disminuye sustancialmente los sintomas alergicos y alivia el sindrome de sequedad de ojos.

30 Ejemplo 95 (referencia). Se prepara una composicion farmaceutica segtan el ejemplo 87, cuando el derivado de 6aminoisoquinolina es diclorhidrato de (R)-N-(isoquinolin-6-ilamino)-2-amino-2-ciclohexilacetamida (E9). Cuando se administra tipicamente a los ojos como una gota segim sea necesario, la composicion disminuye sustancialmente los sintomas alergicos

Ejemplo 96 (referencia). Se prepara una composicion farmaceutica segOn el ejemplo 87, cuando el derivado de 6

35 aminoisoquinolina es (R)-N-(isoquinolin-6-11)-2-feni1-2-(piperazin-l-il)acetamida (E40). Cuando se administra topicamente a los ojos como una gota segim sea necesario, la composicion disminuye sustancialmente la hiperemia, el enrojecimiento y la irritacion ocular.

Ejemplo 97 (referencia). Se prepara una composicion farmaceutica segim el ejemplo 87, cuando el derivado de 6aminoisoquinolina es (R)-N-(isoquinolin-6-i1)-2-feni1-2-(tetrahidropirimidin-1(2H)-il)acetamida (E41). Cuando se

40 administra topicamente a los ojos como una gota dos veces at dia o segun sea necesario, la composicion disminuye sustancialmente la prestin intraocular.

Ejemplo 98 (referencia). Se prepara una composicion farmaceutica segiin el ejemplo 87, cuando el derivado de 6aminoisoquinolina es (S)-2-ciclohexil-N-(isoquinolin-6-i1)-2-(propilamino)acetamida (E25). Cuando se administra

topicamente a los ojos como una gota dos veces al dia o segOn sea necesario, la composicion disminuye sustancialmente la presiOn intraocular.

Ejemplo 99. Se preparan composiciones farmaceuticas topicas para reducir la presion intraocular mediante metodos convencionales y se formulan tal como sigue:

Constituvente Cantidad(% en peso)

Derivado de 6-aminoisoquinolina 0,30

Metilcelulosa 2,0

Cloruro de benzalconio 0,01

SoluciOn salina tamponada con fosfato c.s.hasta el 100%

Se usa un compuesto sew:in esta invencion como el derivado de 6-aminoisoquinolina. Cuando se administra tOpicamente la composici6n a los ojos una o mas veces al dia como gotas de 40 microlitros, la composici6n anterior disminuye la presi6n intraocular en un paciente que presenta glaucoma.

Ejemplo 100 (referenda). Se prepar6 una composicion farmaceutica segiin el ejemplo 99, cuando el derivado de 6

10 aminoisoquinolina era clorhidrato de (R)-2-(dimetilamino)-N-(1-hidroxiisoquinolin-6-i1)-2-(tiofen-3-il)acetamida (E79). Cuando se administrO topicamente una gota de 40 microlitros a los ojos de un conejo Dutch-belted una vez al dia, la composicion disminuy6 sustancialmente la presi6n intraocular. En algunas pruebas, se disminuyO la presi6n intraocular en mas de 5 mm de mercurio.

Ejemplo 101 (referenda). Se prepar6 una composiciOn farmaceutica segun el ejemplo 99, cuando el derivado de 6

15 aminoisoquinolina era clorhidrato de (R)-2-(dimetilamino)-N-(isoquinolin-6-i1)-2-(tiofen-3-il)acetamida (E80). Cuando se administrO tOpicamente una gota de 40 microlitros a los ojos de un conejo Dutch-belted una vez al dia, la composici6n disminuyo sustancialmente la presion intraocular. En algunas pruebas, se disminuyo la presion intraocular en mas de 5 mm de mercurio.

Ejemplo 102 (referencia). Se prepararon composiciones farmaceuticas segim el ejemplo 99, cuando el derivado de

20 6-aminoisoquinolina era cada uno de los ejemplos 81-84. Cuando se administrO topicamente una gota de 40 microlitros a los ojos de un conejo Dutch-belted una vez al dia, la composici6n disminuy6 sustancialmente la presiOn intraocular. En algunas pruebas, se disminuy6 la presi6n intraocular en mas de 5 mm de mercurio.

Ejemplo 103 (referenda). Se prepara una composici6n farmaceutica segiin el ejemplo 99, cuando los derivados de 6-aminoisoquinolina son los expuestos en los ejemplos 85 y 86. Cuando se administra t6picamente una gota de 40

25 microlitros a los ojos de un conejo Dutch-belted una vez al dia, la composicion disminuye sustancialmente la presiOn intraocular.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto que es

   1-amino-N-Osoquinolin-6-0-2,3-1-amino-N-(isoquinolin-6-il)-1 ,2,3,45 dihidro-1H-inden-1-carboxamida o tetrahidronaftalen-1-carboxamida

   o una sal fisiolOgicamente aceptable o solvato del mismo.
2. 2. Composici6n farmaceutica que comprende: a) un compuesto segiin la reivindicaciOn 1; y b) un portador.

   10 3. CornposiciOn segt:in la reivindicacion 2, en la que el portador es un portador sistemico.
3. 4. Composicion segun la reivindicacion 3, en la que la composicion comprende de aproximadamente el

   0,001% a aproximadamente el 10% de dicho compuesto y de aproximadamente el 90 a aproximadamente el 99,99% del portador, o

   en la que la composici6n comprende de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 50% de dicho 15 compuestoy de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 75% del portador.
4. 5. Compuesto segOn la reivindicaciOn 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un mamifero, en el que la enfermedad comprende al menos una de enfermedad ocular, trastorno oseo, obesidad, enfermedad cardiaca, enfermedad hepatica, enfermedad renal, pancreatitis, cancer, infarto de miocardio,

   alteraciOn gastrica, hipertensiOn, control de la fecundidad, congestion nasal, trastorno de la vejiga 20 neurogena,trastorno gastrointestinal y trastorno dermatolOgico.

5. 6.

   Compuesto para su uso segOn la reivindicacion 5, en el que el estado que va a tratarse comprende enfermedad ocular.

6. 7.

   Compuesto para su uso seg6n la reivindicacion 6, en el que el estado comprende glaucoma o una enfermedad ocular neurodegenerativa.