ES2535716T3 - Compuestos de 6-aminoisoquinolina y métodos para preparar los mismos - Google Patents

Compuestos de 6-aminoisoquinolina y métodos para preparar los mismos Download PDF

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Abstract

Compuesto según la fórmula (I):**Fórmula** cualquier isómero óptico, diastereómero o enantiómero de fórmula I o un solvato o sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que R1 es un grupo fenilo, un grupo tetrazoílo, un grupo triazolilo, un grupo tienilo, un grupo tiofenilo, un grupo tiazolilo, un grupo purinilo, un grupo pirimidilo, un grupo piridilo, un grupo furanilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclohexenilo, un grupo cicloheptilo, un grupo epoxi, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo azaciclopentilo, un grupo azaciclohexilo, un grupo piperidilo o un grupo homopiperidilo sustituido o no sustituido, R7 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o ciano, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4, carboxilo C1-C4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil C1-C4-arilo, heteroarilo o alquil C1-C4-heteroarilo; o R2 y R3 se combinan para formar un anillo de al menos cinco y como máximo ocho átomos miembros, X es un grupo carbonilo, un grupo sulfona, tiocarbonilo o metileno, y R4 y R5 son independientemente, halógeno, hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, amino, carbonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil C1-C4-arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-heteroarilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, carbonilamino C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4, en los que arilo es un grupo carbocíclico aromático que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado de alquilo, alcoxilo, heteroarilo, acilo, carboxilo, carbonilamino, nitro, amino, ciano, halógeno e hidroxilo; heteroarilo es un radical carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico que tiene uno o más heteroátomos en el anillo carbocíclico que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado de arilo, alquil C1-C4-arilo, amino, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carbonilamino y alquilo C1-C4; cicloalquilo es un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente que es monocíclico o sistemas de anillos bicíclicos condensados, espiro o con puentes y que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C4, hidroxilo, nitrilo, halógeno y amino; heterocicloalquilo es un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente que contiene al menos un heteroátomo que es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico condensado, espiro o con puente y que no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C4, hidroxilo, nitrilo, halógeno y amino.

Description

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La selección de los constituyentes en el portador para composiciones orales depende de consideraciones secundarias como el sabor, coste y estabilidad en almacenamiento, que no son críticas para los fines de esta invención. Un experto en la técnica sabría cómo seleccionar constituyentes apropiados sin excesiva experimentación.
Otras composiciones útiles para lograr la administración sistémica de los compuestos objeto incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones comprenden normalmente uno o más de sustancias de carga solubles tales como a) diluyentes incluyendo sacarosa, sorbitol y manitol; y c) aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Tales composiciones pueden comprender además b) lubricantes, e) colorantes, f) aromas, g) edulcorantes, h) antioxidantes y k) deslizantes.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse tópicamente. Las composiciones tópicas que pueden aplicarse localmente a los ojos pueden estar en cualquier forma conocida en la técnica, cuyos ejemplos no limitativos incluyen sólidos, gotas gelificables, aerosoles, pomadas o una unidad de liberación sostenida o no sostenida colocada en el fondo del saco conjuntival del ojo u otra ubicación apropiada.
Las composiciones tópicas que pueden aplicarse localmente a la piel pueden estar en cualquier forma incluyendo sólidos, disoluciones, aceites, cremas, pomadas, geles, lociones, champús, acondicionadores sin aclarado (leaveon) y con aclarado (rinse-out), leches, limpiadores, hidratantes, aerosoles, parches cutáneos y similares. Las composiciones tópicas comprenden: componente A, los compuestos descritos anteriormente, y componente B, un portador. El portador de la composición tópica ayuda preferiblemente en la penetración de los compuestos en el ojo y a través de la piel. El componente B puede comprender además uno o más componentes opcionales.
Las cantidades exactas de cada componente en la composición tópica dependen de diversos factores. La cantidad de componente A añadida a la composición tópica depende de la CI50 del componente A, expresada normalmente en unidades nanomolares (nM). Por ejemplo, si la CI50 del medicamento es de 1 nM, la cantidad de componente A será de desde aproximadamente el 0,001 hasta aproximadamente el 0,3%. Si la CI50 del medicamento es de 10 nM, la cantidad de componente A será de desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 1%. Si la CI50 del medicamento es de 100 nM, la cantidad de componente A será de desde aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10%. Si la CI50 del medicamento es de 1000 nM, la cantidad de componente A será de desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 100%, preferiblemente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 50%. Si la cantidad de componente A está fuera de los intervalos especificados anteriormente (es decir, es menor), puede reducirse la eficacia del tratamiento. Un experto en la técnica entiende cómo calcular y entiende lo que es una CI50. El resto de la composición, hasta el 100%, es componente B.
La cantidad del portador empleado junto con el componente A es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de composición para la administración por dosis unitaria del medicamento. Se describen técnicas y composiciones para preparar formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2ª Ed., (1976).
El componente B puede comprender un único constituyente o una combinación de dos o más constituyentes. En las composiciones tópicas, el componente B comprende un portador tópico. Los portadores tópicos adecuados comprenden uno o más constituyentes seleccionados del grupo que consiste en solución salina tamponada con fosfato, agua isotónica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales, alcoholes simétricos, gel de Aloe vera, alantoína, glicerina, aceites con vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, miristil-propionato de PPG-2, dimetilisosorbida, aceite de ricino, combinaciones de los mismos y similares. Más particularmente, los portadores para aplicaciones cutáneas incluyen propilenglicol, dimetil-isosorbida y agua, e incluso más particularmente, solución salina tamponada con fosfato, agua isotónica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales y alcoholes simétricos.
El portador de la composición tópica puede comprender además uno o más constituyentes seleccionados del grupo que consiste en q) emolientes, r) propelentes, s) disolventes, t) humectantes, u) espesantes, v) polvos, w) fragancias, x) pigmentos e y) conservantes.
El constituyente q) es un emoliente. La cantidad de constituyente q) en una composición tópica basada para la piel es normalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95%. Los emolientes adecuados incluyen alcohol estearílico, monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoestearato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de maní, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petróleo, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, miristato de miristilo y combinaciones de los mismos. Los emolientes específicos para la piel incluyen alcohol estearílico y polidimetilsiloxano.
El constituyente r) es un propelente. La cantidad del constituyente r) en la composición tópica es normalmente de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 95%. Los propelentes adecuados incluyen propano, butano, isobutano,
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Ejemplo de referencia 1
Ensayo de malla trabecular porcina (MTP) basado en células.
Se recogió la sección anterior de ojos porcinos en un plazo de 4 horas tras la muerte. Se extrajeron el iris y el cuerpo
5 ciliar y se recogieron células de la malla trabecular mediante disección roma. Se sembró tejido de la malla trabecular finamente triturado en placas de 6 pocillos recubiertas con colágeno en medio-199 que contenía suero bovino fetal (FBS) al 20%. Después de dos pases a confluencias, se transfirieron las células a DMEM con bajo contenido en glucosa que contenía FBS al 10%. Se usaron las células entre el pase 3 y el pase 8.
Se sembraron las células en placas de múltiples pocillos de vidrio, recubiertas con fibronectina, el día antes de las
10 pruebas con compuestos en condiciones de cultivos convencionales. Se añadieron los compuestos a las células en presencia de DMEM que contenía FBS al 1% y DMSO al 1%. Cuando se incubaron los compuestos con las células en la duración determinada que era óptima, se eliminaron los medios y compuestos y se fijaron las células durante 20 minutos en paraformaldehído libre de metanol al 3%. Se enjuagaron las células dos veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se permeabilizaron las células con Triton X-100 al 0,5% durante dos minutos. Tras
15 dos lavados adicionales con PBS, se tiñó F-actina con faloidina marcada con Alexa-fluor 488 y se tiñeron los núcleos con DAPI.
Se redujeron los datos a la longitud de fibra de actina rectilínea media y se normalizaron con respecto a células control tratadas con DMSO (100%) e Y-27632 50 µM (0%). Y-27632 es un inhibidor de rho-cinasa que se sabe que da como resultado la despolimerización de F-actina en estas células.
20 Ejemplo 50. Preparación de N-(isoquinolin-6-il)ciclohexilamino-fenilmetanosulfonamida. (E50)
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A 6-aminoisoquinolina en DMF a 0ºC se le añade NaH. Después de 30 min, se le añade cloruro de cloro(fenil)metilsulfonilo a la reacción. Después de 2-4 horas a t.a. o cuando la CCF indica que se ha completado, se extingue la reacción mediante la adición de agua y se extrae con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas combinadas
25 con salmuera y se secan (Na2SO4), se filtran y se evaporan. La cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 5%/CH2Cl2) da 1-cloro-N-(isoquinolin-6-il)fenilmetanosulfonamida.
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A 1-cloro-N-(isoquinolin-6-il)fenilmetanosulfonamida en MeOH se le añade KI y se calienta la disolución hasta 60ºC durante 40 minutos. Se enfría la mezcla hasta 45ºC y se le añade ciclohexilamina y se agita a 45ºC. Después de 2-4 horas o cuando la CCF indicó que se completó la reacción, se evaporan los disolventes y se lleva el residuo a EtOAc y se extrajo con NaHCO3 (sat.). Se secan las fases orgánicas (Na2SO4), se filtran y se evaporan. La cromatografía ultrarrápida (SiO2, NH3 al 2% (2 M) en MeOH/MeOH al 3%/CH2Cl2) da N-(isoquinolin-6il)ciclohexilaminofenilmetanosulfonamida (E50).
Ejemplos 51-55. Usando el procedimiento general mostrado para el ejemplo 50, pueden sintetizarse los siguientes compuestos a partir de la 6-aminoisoquinolina correspondiente.
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Ejemplo
R X
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fenilo Me
52
3-F-fenilo Et
53
4-Me-fenilo iPr
54
tienilo Bencilo
55
fenilo Et

Ejemplo 56. Usando el procedimiento general mostrado para el ejemplo 50, puede sintetizarse el siguiente compuesto a partir de la cicloalquilamina correspondiente.
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15 Usando en gran medida el procedimiento expuesto en el ejemplo 50 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos E57-E67.
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