ES2471145T3 - Compuesto esteroide - Google Patents
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Abstract
Compuesto esteroide de la Fórmula (1):**Fórmula** [en la que R1 representa un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en H, CH3, C2H5, C3H7 y CH (CH3)2, R2 representa un grupo seleccionado de entre NH2, NHAc y OCOR1, R3 representa un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en CH3, COOCH3 y CH2OCOR1.]
Description
Compuesto esteroide
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos esteroides. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos compuestos esteroides que poseen un excelente efecto farmacol�gico, que se produce mediante la sustitución de la posición 21 de la desciclesonida con un monosac�rido acilado.
Antecedentes de la técnica
Se ha informado de prof�rmacos de compuestos esteroides que por s� mismos no tienen actividades esteroideas pero que son convertidos en compuestos activos en el lugar de la inflamación (Bibliografía no Patente 1, Bibliografía Patente 1). Sin embargo, aunque los compuestos descritos en la Bibliografía no Patente 1 y en la Bibliografía Patente 1 tienen unos efectos secundarios reducidos de compuestos esteroides, la reducción de los efectos secundarios es insuficiente. En vista de esto, se sintetizó un compuesto en el que los grupos hidroxilo de un azúcar simple de un compuesto esteroideo azucarado son modificados con grupos protectores voluminosos, y se suprimió la liberación del esteroide en un sitio distinto al de la inflamación, intentando as� reducir los efectos secundarios (Bibliografía Técnica 2). A continuación, se descubrieron compuestos cuyos efectos principales se separan mejor de los efectos secundarios usando como esteroide un esteroide metabolizable (Bibliografía Patente 3, Bibliografía Patente 4).
Bibliograf�a de la técnica anterior
- Bibliograf�a Patente
- Bibliograf�a Patente 1
- GB 1015396
- Bibliograf�a Patente 2
- WO95/09177
- Bibliograf�a Patente 3
- WO99/47541
- Bibliograf�a Patente 4
- WO99/47542
- Bibliograf�a no Patente
Bibliograf�a no Patente 1 J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 3903 - 4
Bibliograf�a no Patente 2 Biochemical Pharmacology, vol. 73, n� 10, 2007, páginas 1657 - 1664, desvela el uso de ciclesonida como agente antiinflamatorio.
Resumen de la Invención
Objeto de la Invención
Aunque las previamente descritas técnicas anteriores han descubierto compuestos cuyas acciones est�n separadas de los efectos secundarios, los efectos farmacol�gicos de los esteroides son menores que los de los fármacos esteroides conocidos. Los presentes inventores también evaluaron el efecto farmacol�gico de un compuesto preparado mediante la adición a la budesonida de un azúcar con una sustitución con un grupo funcional voluminoso, evaluación que se realizó mediante el uso de un modelo de dermatitis mediante administración externa, y se confirm� que el efecto farmacol�gico del compuesto es menor que el de un fármaco esteroide conocido (budesonida). En el ámbito de la medicina se demanda el desarrollo de un fármaco esteroide con una actividad más potente pero con menos efectos secundarios.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto esteroide con una actividad más potente pero con muchos menos efectos secundarios.
Resumen de la invención
El primer aspecto de la presente invención es un compuesto esteroide de la Fórmula (1).
[en la que R1 representa un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en H, CH3, C2H5, C3H7 y CH (CH3)2, R2 representa un grupo seleccionado de entre NH2, NHAc y OCOR1, R3 representa un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en CH3, COOCH3 y CH2OCOR1.]
El segundo aspecto de la presente invención es agentes antiinflamatorios que comprenden como ingrediente eficaz un compuesto esteroide de la Fórmula (1).
El tercer aspecto de la presente invención es un agente terapéutico para la dermatitis que comprende como ingrediente eficaz el compuesto de la Fórmula (1).
El cuarto aspecto de la presente invención es un agente terapéutico para el asma que comprende como ingrediente eficaz el compuesto de la Fórmula (1).
El quinto aspecto de la presente invención es un agente terapéutico para la rinitis que comprende como ingrediente eficaz el compuesto de la Fórmula (1).
El sexto aspecto de la presente invención es un agente terapéutico para la artritis que comprende como ingrediente eficaz el compuesto de la Fórmula (1).
El séptimo aspecto de la presente invención es un agente terapéutico para la colitis ulcerosa que comprende como ingrediente eficaz el compuesto de la Fórmula (1).
Efecto de la invención
Los compuestos esteroides de la presente invención tienen la característica ventajosa de que, mediante el uso de desciclesonida como esteroide, un compuesto preparado mediante la adición de un azúcar con una sustitución con un grupo funcional no voluminoso, tiene inesperadamente, tras su administración externa, un efecto antiinflamatorio mayor que el de los fármacos esteroides conocidos, presentando muchos menos efectos secundarios sist�micos. Además, los compuestos de la presente invención tienen las características ventajosas de que la actividad de la glucosidasa aumenta en la piel en el sitio de la inflamación; la cantidad de azúcar liberado aumenta en el sitio de la inflamación; y la cantidad de esteroide como compuesto activo principal aumenta; dado que en la piel normal la actividad de la glucosidasa es baja, la cantidad de producción del compuesto activo es pequeña; y por lo tanto es menos probable que se produzcan efectos secundarios. Esto es, los compuestos de la presente invención presentan la característica ventajosa de que no sólo se reducen los efectos secundarios sist�micos sino también los efectos secundarios locales.
En general, se aplica un ungüento sobre la piel inflamada, pero dado que la piel inflamada coexiste con la piel normal, el ungüento se aplica, como resultado, no sólo a la piel inflamada sino también a la piel normal. Por supuesto, los ungüentos esteroideos conocidos poseen actividades esteroideas también en la piel normal, y este hecho puede dar lugar a unos efectos secundarios locales. Por otro lado, se cree que, dado que los compuestos de la presente invención muestran su efecto antiinflamatorio después de haber sido modificados hacia compuestos activos en la piel inflamada, y la cantidad de dicho cambio es pequeña en la piel normal, no se expresa una acción potente en la piel normal, lo que da como resultado una reducción de los efectos secundarios.
Breve descripción de los dibujos
la fig. 1 es un diagrama de flujo de la reacción de síntesis del compuesto de D-glucosa 1 (Ejemplo 1).
la fig. 2 es un diagrama de flujo de la reacción de síntesis del compuesto 2 a partir del compuesto 1 (Ejemplo 2).
la fig. 3 es un diagrama de flujo de la reacción de síntesis del compuesto 3 a partir de D-glucosa (Ejemplo 3).
la fig. 4 es un diagrama de flujo de la reacción de síntesis del compuesto 3 y del compuesto 4 a partir del compuesto 2 (Ejemplo 4 y Ejemplo 5).
la fig. 5 es un diagrama de flujo que explica la síntesis del compuesto 5 y del compuesto 6 a partir del compuesto 2 (Ejemplo 6 y Ejemplo 7).
la fig. 6 es un diagrama de flujo que explica la síntesis del compuesto 7 y del compuesto 8 a partir del compuesto 2 (Ejemplo 8).
la fig. 7 es un diagrama de flujo de la reacción de síntesis del compuesto 9 a partir de D-fucosa (Ejemplo 9).
la fig. 8 es un diagrama de flujo de la reacción de síntesis del compuesto 10 a partir de L-fucosa (Ejemplo 10).
la fig. 9 es un diagrama de flujo de la reacción de síntesis del compuesto 11 y del compuesto 12 a partir de N-acetilglucosamina (Ejemplo 11).
Mejor modo de llevar a cabo la invención
En la presente memoria descriptiva, "desciclesonida" significa un metabolito activo de la ciclesonida (el compuesto C en la Fig. 1), el cual se usa como un antiasm�tico.
La presente invención tiene una estructura en la que hay un azúcar unido en la posición 21 de la desciclesonida, azúcar que posee un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector. Algunos ejemplos del azúcar que est� unido en la posición 21 de la desciclesonida incluyen glucosa, galactosa, manosa, alosa, altrosa, gulosa, idosa, talosa, glucosamina, galactosamina, manosamina, N-acetilglucosamina, Nacetilgalactosamina y N-acetilmanosamina. Estos gluc�sidos puede ser o bien isómeros a o isómeros .
El compuesto de la presente invención puede ser sintetizado fácilmente mediante el uso de un azúcar como se ha descrito anteriormente como material de partida, y algunos ejemplos t�picos de su diagrama de flujo de reacción se muestran en las Figs. 1 a 9. Por ejemplo, los grupos hidroxilo del azúcar del material de partida est�n protegidos con un(os) grupo(s) tolu�lo y/o un(os) grupo(s) acetilo, y la posición anom�rica es sustituida por un halógeno, seguido de la reacción del producto resultante con desciclesonida en presencia de un tamiz molecular y carbonato de plata, triflato de plata, perclorato de plata, o un ácido de Lewis tal como tetracloruro de estaño, para obtener un compuesto de la presente invención. En particular, en los casos en los que se emplee un grupo tolu�lo como grupo protector, puede evitarse la subproducci�n de un compuesto orto éster, y el compuesto de interés puede obtenerse eficientemente. Además, la desprotecci�n del compuesto anterior puede llevarse a cabo fácilmente mediante una desprotecci�n mediante el uso de MeONa / MeOH, una disolución acuosa de hidróxido de sodio o similares. El compuesto también puede obtenerse mediante la acilaci�n del producto desprotegido.
En particular, es más preferido el empleo de las 5 etapas de las reacciones de la Fig. 1 hasta la reacción en la parte superior de la Fig. 4 a través de la reacción de la Fig. 2, en comparación con el empleo de las 3 etapas de la Fig. 3, en vista de los costes requeridos para la purificación y en vista del rendimiento.
Los productos farmacéuticos, especialmente los agentes antiinflamatorios que comprenden como componentes eficaces los compuestos de la presente invención, pueden usarse individualmente o en combinación para preparar varias formulaciones.
Para eccema, dermatitis (incluyendo queratodermia tiloidea palmar progresiva, melanosis facial femenina, liquen simple crónico, radiodermatitis y dermatitis solar), prurito cut�neo, prurigos (incluyendo liquen urticado, estr�fulo y urticaria perstans), picaduras de insectos, psoriasis, pustulosis palmar y plantar, liquen plano, liquen nítido, pitiriasis roja pilosa, pitiriasis rosada de Gibert, grupo de eritema (incluyendo eritrodermia debida a linfoma maligno), lupus eritematoso discoide crónico, erupción / toxicodermia farmacol�gica, alopecia areata, quemaduras (incluyendo cicatrices y queloides), eritema pernio, dermatitis herpetiforme de Duhring (incluyendo penfigoide), hemorroides y similares, un compuesto de la presente invención puede usarse como un ungüento, una crema, una loción, una tela adhesiva, un aerosol, un ungüento sólido o similares para la piel o similares. Además, para enfermedades otolaringol�gicas tales como rinitis alérgica, otitis externa, otitis media y heridas quirúrgicas, incluyendo timpanoplastia / operación de fenestraci�n / operación radical del oído interno, puede usarse un compuesto de la presente invención como un inhalante intranasal, unas gotas nasales, unas gotas éticas o similares. Además, para las enfermedades inflamatorias del ojo externo, tales como conjuntivitis, blefaritis y queratitis, puede usarse un compuesto de la presente invención como gotas oculares o como un ungüento ocular. Dado que es menos probable que los compuestos de la presente invención provoquen efectos secundarios sist�micos, la concentración de fármaco en la formulación puede aumentarse, y el fármaco puede usarse como una formulación a entre el 0,001 % y el 10,0 %, preferiblemente una formulación a entre el 0,01 % y el 1,0 %, especialmente una formulación a entre el 0,05 % y el 0,5 %. Además, el compuesto puede usarse como un inhalante en polvo o un inhalante en aerosol para la terapia de enfermedades respiratorias tales como asma bronquial y EPOC. Dado que es menos probable que los compuestos de la presente invención provoquen efectos secundarios sist�micos, la concentración de fármaco en la formulación puede aumentarse, y el fármaco puede usarse como una formulación que puede aplicarse en una cantidad de desde 1 !g hasta 1 mg, preferiblemente desde 50 !g hasta 500 !g, especialmente desde 75 !g hasta 300 !g en términos de la cantidad de pulverización o inhalaci�n de una vez. Esta formulación puede usarse externamente, o bien como un agente terapéutico para la artritis que se va a administrar por vía intraarticular, o como un agente terapéutico para la colitis ulcerosa que se va a administrar por vía oral.
La presente invención se describir� ahora mediante los Ejemplos.
Ejemplo 1 (comparativo)
S�ntesis del compuesto 1 (Figura 1)
S�ntesis del compuesto A: se disolvieron 1,2 g de D-(+)-glucosa en 40 ml de cloroformo, y se añadieron a la misma 14,5 ml de cloruro de p-tolu�lo y 8,9 ml de piridina a entre 0 y 5 �C. La mezcla obtenida se agit� durante 6 horas mientras se devolvía lentamente la temperatura hasta la temperatura ambiente. La disolución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo, seguido de un lavado de la capa orgánica con una disolución saturada de sulfato de cobre, una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada. Después de secar el resultante sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evapor� a presión reducida. Se sometió una alícuota, en una cantidad de 5,33 g del residuo obtenido, a una separación y a una purificación mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (tolueno:acetato de etilo = 50:1) para obtener 4,5 g del compuesto A en forma de un polvo de color blanco.
RMN-1H (CDCI3) 8: 2,309 (3H, s), 2,315 (3H, s), 2,362 (3H, s), 2,408 (3H, s), 2,474 (3H, s), 7,101 (2H, d, J = 8,06), 7,106 (2H, d, J = 8,06), 7,156 (2H, d, J = 8,06), 7,207 (2H, d, J = 8,06), 7,341 (2H, d, J = 8,06), 7,775 (2H, d, J = 8,06), 7,780 (2H, d, J = 8,06), 7,834 (2H, d, J = 8,06), 7,910 (2H, d, J = 8,06), 8,062 (2H, d, J = 8,06) PM = 770,831
S�ntesis del compuesto B: se disolvieron 4,5 g del compuesto A en 20 ml de cloroformo, y al mismo se añadieron 8,8 ml de una disolución de bromuro de hidrógeno en ácido acético a entre 0 y 5 �C, seguido de una agitaci�n de la mezcla durante una noche mientras se devolvía lentamente la temperatura hasta la temperatura ambiente. Después de eliminar el bromo sin reaccionar con gas argón, el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo y la mezcla resultante se lav� con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de secar el resultante sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evapor� a presión reducida para obtener 2,5 g (59,2 %) del compuesto B en forma de un polvo de color amarillo pálido.
RMN-1H (CDCI3) 8: 2,299 (3H, s), 2,357 (3H, s), 2,365 (3H, s), 2,414 (3H, s), 6,849 (1H, d, J1 = J2 = 4,03), 7,094 (2H, d, J = 8,06), 7,160 (2H, d, J = 8,06), 7,191 (2H, d, J = 8,06), 7,236 (2H, d, J = 8,06), 7,761 (2H, d, J = 8,06), 7,830 (2H, d, J = 8,06), 7,881 (2H, d, J = 8,06), 7,944 (2H, d, J = 8,06) PM = 715,593
S�ntesis del compuesto C: se añadieron metanol (51,6 ml) y tetrahidrofurano (25,8 ml) a ciclesonida (3,00 g) para disolver la ciclesonida. Mientras se agitaba la mezcla, se añadieron 5,55 ml de NaOH 1 N. Después de continuar la agitaci�n durante 30 minutos, se a�adi� amberlita 15 para neutralizar la mezcla. Después de eliminar la amberlita mediante filtración, la mezcla se concentr� a presión reducida, seguido de una purificación mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice para obtener el compuesto C (2,61 g, 100 %).
RMN-1H (CDCI3) 8: 0,92 (3H, s), 1,00 - 1,30 (8H, m), 1,45 (3H, s), 1,50 -1,80 (10H, m), 2,02 - 2,21 (3H, m), 2,30 - 2,40 (1H, m), 2,52 - 2,62 (1H, m), 2,95 - 3,03 (1H, m), 4,20 - 4,30 (2H, m), 4,42 - 4,53 (2H, m), 4,88 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,04 (1H, s a), 6,25 - 6,31 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 10,1 Hz)
S�ntesis del compuesto 1: se disolvieron el compuesto B (1,462 g) y el compuesto C (600 mg) endiclorometano anhidro (21 ml), y a los mismos se añadieron tamices moleculares de 4 � (4,38 g). Después de agitar la mezcla en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 30 minutos, se a�adi� trifluorometansulfonato de plata (492 mg) en un baño de agua enfriada salada, y la mezcla resultante se agit� durante 16 horas mientras se devolvía lentamente la temperatura hasta la temperatura ambiente, llevando as� a cabo la reacción. Después de añadir una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml) a la disolución de reacción y después de agitar, la mezcla obtenida se extrajo dos veces con cloroformo (20 ml). Después de lavar con salmuera saturada (20 ml), la capa de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo se sometió a una separación y a una purificación mediante una cromatograf�a en columna en gel de sílice (eluyendo secuencialmente con nhexano-acetato de etilo = 3:1, 2:1, 1:1) para obtener 830 mg (58,9 %) del compuesto 1 en forma de un polvo de color blanco. Simultáneamente se recuperaron 249 mg (41,5 %) del compuesto B.
Rf = 0,28 (n-hexano-acetato de etilo = 2:1)
RMN-1H (CDCI3, 500 MHz) 8: 0,960 (3H, s, 18 - CH3), 1,494 (3H, s, 19 - CH3), 6,04 (1H, d, J = 2,0 Hz, H4), 6,31 (1H, dd, J = 2,0, 10,0 Hz, H2), 7,28 (1H, d, J = 10,0 Hz, H1), residuo de glucosa: 2,29, 2,35, 2,36, 2,41 (cada 3H, s, CH3C6H5COO x 4), 4,00 (1H, ddd, J = 3,4, 4,1, 9,7 Hz, H5), 4,51 (1H, dd, J = 3,4, 12,0 Hz, H6a), 4,79 (1H, dd, J = 4,1, 12,0 Hz, H6b), 5,18 (1H, d, J = 7,9 Hz, H1), 5,49 (1H, t, 9,7 Hz, H2), 5,70 (1H, t, J = 9,7 Hz, H3), 5,87 (1H, t, 9,7 Hz, H4).
FAB-EM 1105 (M + H)+.
Ejemplo 2
S�ntesis del compuesto 2 (Figura 2)
El compuesto 1 (887 mg) se disolvió en metanol anhidro (10 ml) y cloroformo anhidro (5 ml), y al mismo se a�adi� gota a gota met�xido de sodio al 28 % (1 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agit� durante 1 hora adicional, llevando as� a cabo la reacción. A esta disolución de reacción se a�adi� con agitaci�n Dowex 50W (H+), que era una resina de intercambio cati�nico fuertemente ácida, para neutralizar la disolución de reacción. La mezcla se sometió a una filtración por succión. Después de lavar la disolución obtenida con metanol, el filtrado se evapor� a presión reducida. El residuo se sometió a una purificación mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1) para obtener 433 mg (85,3 %) del compuesto 2 en forma de un polvo de color blanco.
Rf = 0,36 (cloroformo:metanol = 5: 1)
RMN-1H (CD3OD) 8: 0,94 (3H, s), 0,96 - 1,32 (8H, m), 1,49 (3H, s), 1,50 - 1,80 (9H, m), 1,80 - 2,00 (2H, m), 2,07 - 2,30 (2H, m), 2,32 - 2,43 (1H, m), 2,57 - 2,72 (1H, m), 3,21 - 3,40 (4H, m), 3,62 - 3,71 (1H, m), 3,84 - 3,92 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,36 (1H, d, J = 4,2 Hz), 4,54 (1H, d, J = 18,9 Hz), 4,76 (1H, d, J = 18,9 Hz), 4,84 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,01 (1H, br), 6,25 (1H, dd, J = 10,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 10,0 Hz) FAB -EM 633 (M + H)+
Ejemplo 3
S�ntesis del compuesto 3 (Figura 3)
S�ntesis del compuesto D: se agitaron D-(+)-glucosa (2,02 g), anh�drido acético (10 ml), bromuro de hidrógeno / ácido acético al 33% en peso (2 ml) durante una noche a temperatura ambiente en la oscuridad, y a la misma se añadieron bromuro de hidrógeno / ácido acético al 33% en peso (10 ml). Después de agitar la mezcla durante 7 horas, se a�adi� diclorometano (50 ml) a la disolución de reacción. La mezcla resultante se a�adi� a agua enfriada con hielo (50 ml) y se separ� en una capa acuosa y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 2), seguido de la combinación de la capa de diclorometano. La disolución resultante se neutralizó con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio, se lav� con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida. Al residuo concentrado (4,74 g) se a�adi� diisopropil éter (6,5 g) y al mismo se a�adi� el compuesto D sintetizado por separado. Las masas solidificadas se trituraron y se filtraron, seguido de un lavado con diisopropil éter y un secado a presión reducida a temperatura ambiente, para obtener el compuesto D (3,83 g, 83,1 %).
Rf = 0,45 (hexano:acetato de etilo = 3:2)
RMN-1H (CDCI3) 8: 2,04 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,098 (3H, s), 2,103 (3H, s), 4,09 - 4,17 (1H, m), 4,26 - 4,37 (2H, m), 4,84 (1H, dd, J = 4,2, 9,9 Hz), 5,10 - 5,21 (1H, m), 5,56 (1H, dd, J = 9,6, 9,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4,2 Hz)
S�ntesis del compuesto 3: en una atmósfera de argón se agitaron el compuesto B (1,50 g), trifluorometansulfonato de plata (0,908 g), tamices moleculares de 4 � (3,60 g) y diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas en la oscuridad. La disolución de reacción se enfri� en agua enfriada con hielo, a la misma se a�adi� gota a gota la disolución del compuesto 1 (1,31 g) en diclorometano (15 ml) aproximadamente a 5 �C. Después de agitar la mezcla resultante durante aproximadamente una hora, se retir� el baño de agua enfriada con hielo y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La disolución de reacción se filtr�, y a la misma se a�adi� una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml), seguido de una agitaci�n vigorosa de la mezcla resultante durante 2,5 horas. La disolución se separ�, la capa de diclorometano se lav� con salmuera y se secó sobre MgSO4, y la disolución resultante se concentr� a presión reducida. El residuo concentrado (2,47 g) se sometió a una purificación mediante una cromatograf�a en columna en gel de sílice para obtener 1,37 g (53,7 %) del compuesto 3 en forma de un polvo de color blanco.
Rf = 0,11 (hexano:acetato de etilo = 3:2)
RMN-1H (CDCI3) 8: 0,90 (3H, s), 0,95 - 1,30 (7H, m), 1,47 (3H, s), 1,48 -1,83 (9H, m), 1,96 - 2,21 (4H, m), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,29 - 2,39 (1H, m), 2,50 - 2,65 (1H, m), 2,78 (1H, br), 3,64 (1H, ddd, J = 9,9, 3,6, 3,6 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 12,2, 3,6 Hz), 4,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,37 (1H, dd, J = 12,2, 3,6 Hz), 4,51 (1H, d, J = 18,9 Hz), 4,51 (1H, br), 4,59 (1H, d, J = 18,9 Hz), 4,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 9,3, 8,0 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 9,3, 9,3 Hz), 5,24 (1H, dd, J = 9,3, 9,3 Hz), 6,03 (1H, a), 6,29 (1H, dd, J = 10,2, 2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 10,2 Hz)
EM ESI (+) 823 (M + Na)+.
Ejemplo 4
S�ntesis del compuesto 3 (Figura 4)
El compuesto 2 (0,100 g) se disolvió en piridina seca (10 ml), al mismo se a�adi� gota a gota ácido acético anhidro (1 ml) mientras se enfriaba en un baño de agua enfriada con hielo. Después de agitar a 5 �C durante 18 horas, se vertió metanol en la disolución de reacción, y después la mezcla se agit� durante 30 minutos. Después de concentrar la mezcla a presión reducida, el residuo concentrado se sometió a una purificación mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice para obtener 0,120 g (95 %) del compuesto 3 en forma de un polvo de color blanco.
Rf = 0,11 (hexano:acetato de etilo = 3:2)
Ejemplo 5
S�ntesis del compuesto 4 (Figura 4)
El compuesto 2 (0,422 g) se disolvió en piridina seca (21 ml), al mismo se a�adi� gota a gota cloruro de propionilo (0,550 ml) mientras se enfriaba en un baño de agua enfriada con hielo. El baño de agua enfriada con hielo se retir� y después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la disolución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (60 g), la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa de acetato de etilo se lav� con agua, una disolución de sulfato de cobre, agua, una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre MgSO4, seguido de una concentración de la mezcla a presión reducida. El residuo concentrado (0,556 g) se sometió a una purificación mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice para obtener 0,290 g (50,7 %) del compuesto 4 en forma de un polvo de color ligeramente amarillo.
Rf = 0,87 (cloroformo:metanol = 10:1)
RMN-1H (CDCI3) 8: 0,90 (3E, s), 0,99 - 1,32 (20H, m), 1,47 (3H, s), 1,50 - 1,78 (8H, m), 1,95 - 2,22 (3H, m), 2,22 - 2,44 (9H, m), 2,52 - 2,62 (1H, m), 2,83 - 2,88 (1H, m), 3,58 - 3,65 (1H, m), 4,21 - 4,28 (3H, m), 4,36 (1H, dd, J1 = 12,1 Hz, J2 = 3,6 Hz), 4,47 - 4,63 (3H, m), 4,82 - 4,88 (2H, m), 5,04 (1H, dd, J1 = 9,5 Hz, J2 = 8,0 Hz), 5,13 (1H, dd, J1 = J2 = 9,8 Hz), 5,27 (1H, dd, J1 = J2 = 9,8 Hz), 6,03 (1H, bt), 6,29 (1H, dd, J1 = 10,1 Hz, J2 = 1,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 10,1 Hz)
EM ESI (+) 879 (M + Na)+.
Ejemplo 6
S�ntesis del compuesto 5 (Figura 5)
El compuesto 2 (0,450 g) se disolvió en piridina seca (20 ml), al mismo se a�adi� gota a gota cloruro de n-butirilo (0,630 ml) mientras se enfriaba en un baño de agua enfriada con hielo. El baño de agua enfriada con hielo se retir� y después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la disolución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (60 g), la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa de acetato de etilo se lav� con agua, una disolución de sulfato de cobre, agua, una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre MgSO4, seguido de una concentración del disolvente a presión reducida. El residuo concentrado se sometió a una purificación mediante una cromatograf�a en columna en gel de sílice para obtener 0,320 g (49,3 %) del compuesto 5 en forma de un polvo de color blanco.
RMN-1H (CDCI3) 8: 0,80 - 1,30 (23H, m), 1,47 (3H, s), 1,48 - 1,80 (16H, m), 1,94 - 2,18 (3H, m), 2,18
- -
- 2,42 (9H, m), 2,52 - 2,62 (1H, m), 2,88 - 2,33 (1H, m), 3,55 - 3,65 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J1 = 12,1 Hz, J2 = 3,4 Hz), 4,25 (1H, d, J = 4,5 Hz), 4,39 (1H, dd, J1 = 12,1 Hz, J2 = 3,SHz), 4,47 - 4,63 (3H, m), 4,82 - 4,88 (2H, m), 5,03 (1H, dd, J1 = 9,8 Hz, J2 = 8,0 Hz), 5,14 (1H, dd, J1 = J2 = 9,8 Hz), 5,27 (1H, dd, J1 = J2 = 9,5 Hz), 6,03 (1H, bt), 6,29 (1H, dd, J1 = 10,1 Hz, J2 = 1,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 10,1 Hz)
EM ESI (+) 935 (M + Na)+.
Ejemplo 7
S�ntesis del compuesto 6 (Figura 5)
El compuesto 2 (0,350 g) se disolvió en piridina seca (16 ml), al mismo se a�adi� gota a gota cloruro de isobutilo (0,500 ml) mientras se enfriaba en un baño de agua enfriada con hielo. El baño de agua enfriada con hielo se retir� y después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la disolución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (60 g), la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa de acetato de etilo se lav� con agua, una disolución de sulfato de cobre, agua, una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre MgSO4, seguido de una concentración del disolvente a presión reducida. El residuo concentrado se sometió a una purificación mediante una cromatograf�a en columna en gel de sílice para obtener 0,420 g (83,2 %) del compuesto 6 en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (CDCI3) 8: 0,90 (3H, s), 1,00 - 1,27 (32H, m), 1,47 (3H, s), 1,49 - 1,82 (8H, m), 1,95 - 2,22 (3H, m), 2,31 - 2,37 (1H, m), 2,44 - 2,66 (5H, m), 2,92 - 2,95 (1H, m), 3,55 - 3,62 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J1 = 12,2 Hz, J2 = 3,0 Hz), 4,25 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,40 (1H, dd, J1 = 12,2 Hz, J2 = 3,6 Hz), 4,45 - 4,62 (3H, m), 4,84 - 4,90 (2H, m), 5,03 (1H, dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 9,5 Hz), 5,12 (1H, dd, J1 = J2 = 9,7 Hz), 5,31 (1H, dd, J1 = J2 = 9,5 Hz), 6,03 (1H, s a), 6,27 - 6,31 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 10,0 Hz)
EM ESI (+) 935 (M + Na)+.
Ejemplo 8
S�ntesis del compuesto 7 (Figura 6)
El compuesto 2 (91 mg) se disolvió en piridina seca (4 ml), mientras se agitaba la mezcla se a�adi� al mismo gota a gota anh�drido de ácido acético ácido f�rmico (0,65 ml) divido en tres veces a entre 5 y 10 �C en un baño de agua. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 20 horas, la disolución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml). Los sólidos de color blanco precipitados se filtraron con succión y después de lavar con agua, se disolvieron en cloroformo, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El cloroformo se elimin� a presión reducida y el residuo se sometió a una purificación mediante una cromatograf�a en columna en gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo = 1:1) y el compuesto en el cual los grupos hidroxilo de la glucosa est�n parcialmente sustituidos con grupos acetilo se elimin� mediante el uso de una columna ODS para realizar una HPLC preparativa (metanol:agua = 75:25) para obtener 48 mg (45 %) del compuesto 7 en forma de un polvo de color blanco
Rf = 0,66 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)
HPLC (columna ODS, metanol-agua = 77:33, 1 ml/min, UV 254 nm)
Rt = 12,07 min.
RMN-1H (CDCI3) 8: 0,90 (3H,s, 18 - CH3), 1,46 (3H,s, 19 - CH3), 6,03 (1H, d, J = 1,8 Hz, H4), 6,29 (1H, dd, J = 1,8, 10,0 Hz, H2), 7,28 (1H, d, J = 10,0 Hz, H1), residuo de glucosa: 3,75 (1H, ddd, J = 3,1, 4,0, 10,0 Hz, H5), 4,22 (1H, dd, J = 4,0, 12,0 Hz, H6a), 4,58 (1H, dd, J = 3,1,12,0 Hz, H6b), 4,99 (1H, d, J = 7,8 Hz, H1), 5,15 (1H, t, J = 8,1, 9,8 Hz, H2), 5,30 (1H, t, J = 9,8, 10,0 Hz, H4), 5,50 (1H,t, J = 9,5 Hz, H3), 8,05,8,07, 8,10, 8,14 (cada 1H, s, OCHO x 4).
FAB - EM 745 (M + H)+.
Ejemplo 9 (comparativo)
S�ntesis del compuesto 8 (Figura 6)
El compuesto 2 (0,473 g) se disolvió en piridina seca (21,7 ml), al mismo se a�adi� gota a gota cloruro de 2-furo�lo (0,718 ml) mientras se enfriaba en un baño de agua enfriada con hielo. El baño de agua enfriada con hielo se retir� y después de agitar a la temperatura ambiente durante 3 horas, la reacción se detuvo mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con cloroformo, se lav� con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre MgSO4, y después el resultante se concentr� a presión reducida. El residuo concentrado se sometió a una purificación mediante una cromatograf�a en columna en gel de sílice para obtener 0,708 g (94,0 %) del compuesto 8 en forma de un polvo de color blanco.
RMN-1H (CDCI3) 8: 0,94 (3H, s), 0,96 - 1,27 (8H, m), 1,50 (3H, s) 1,52 - 1,78 (9H, m), 1,78 - 1,86 (1H, m), 1,94 - 2,23 (3H, m), 2,31 - 2,38 (1H, m), 2,53 - 2,63 (1H, m), 3,03 - 3,07 (1H, m), 3,95 - 4,01 (1H, m), 4,24 (1H, d, J = 4,5 Hz), 4,42 - 4,58 (3H, m), 4,69 (1H, d, J = 18,7 Hz), 4,75 - 4,86 (2H, m), 5,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,39 (1H, dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 9,5 Hz), 5,60 (1H, dd, J1 = J2 = 9,7 Hz), 5,74 (1H, dd, J1 = J2 = 9,7 Hz), 6,04 (1H, s a), 6,28 - 6,33 (1H, m), 6,40 - 6,43 (1H, m), 6,45 - 6,49 (2H, m), 6,53 - 6,56 (1H, m), 7,12 7,18 (2H, m), 7,22 - 7,29 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 10,1 Hz), 7,48 - 7,51 (1H, m), 7,53 - 7,57 (2H, m), 7,59 7,62 (1H, m)
Ejemplo 10
S�ntesis del compuesto 9 (Figura 7)
S�ntesis del compuesto E: se disolvió D-fucosa (0,36 g) en ácido acético anhidro (1,97 ml), y a la misma se a�adi� una disolución al 33% en peso de bromuro de hidrógeno en ácido acético (0,39 ml), seguido de una agitaci�n de la mezcla durante una noche en la oscuridad. De nuevo se a�adi� una disolución al 33% en peso de bromuro de hidrógeno en ácido acético (1,97 ml) a la mezcla. Después de agitar durante 7 horas, se a�adi� diclorometano (9,85 ml) a la misma, y la disolución obtenida se a�adi� a agua enfriada con hielo (9,85 ml). Después de una separación, la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La mezcla resultante se lav� con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después de lavar con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el resultante se concentr� a presión reducida para obtener el compuesto E (885 mg).
S�ntesis del compuesto 9: en una atmósfera de argón se disolvió el compuesto C (1 g) en diclorometano (19,5 ml) en la obscuridad, y a la misma se añadieron trifluorometansulfonato de plata (711mg) y tamices moleculares de 4 � (2,82 g), seguido de una agitaci�n de la mezcla durante 10 minutos. Se a�adi� una disolución del compuesto F (885 mg) en diclorometano (11.7 ml), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente con agitaci�n durante 2 horas. Después de filtrar la mezcla, se a�adi� a la misma una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después de agitar, la mezcla se separ�. La disolución se lav� con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, la disolución obtenida se concentr� a presión reducida, el residuo se sometió a una purificación mediante una columna de gel de sílice para obtener 111 mg (28 %) del compuesto 9 en forma de un polvo de color blanco.
RMN-1H (CDCI3) 8: 0,91 (3H, s), 0,98 - 1,30 (8H, m), 1,24 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,45 (3H, s), 1,49 - 1,80 (10H, m), 2,00 (3H, s), 2,03 - 2,17 (3H, m), 2,13 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,30 - 2,40 (1H, m), 2,51 - 2,61 (1H, m), 3,76 - 3,83 (1H, m), 4,30 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,42 (1H, d, J = 18,4 Hz), 4,48 - 4,58 (1H, m),4,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,62 (1H, d, J = 18,4 Hz), 4,85 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,12 (1H, dd, J1 = 10,4 Hz, J2 = 3,6 Hz), 5,20 - 5,25 (2H, m), 6,04 (1H, s a), 6,27 - 6,31 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 10,4 Hz)
Ejemplo 11
S�ntesis del compuesto 10 (Figura 8)
S�ntesis del compuesto F: se disolvió L-fucosa (1 g) en cloroformo (20 ml), y a la misma se añadieron cloruro de tolu�lo (7 ml) y piridina (4,5 ml), seguido de una agitaci�n de la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas, llevando as� a cabo la reacción. Después, la disolución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y después de una separación, la capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo (20 ml). El extracto de cloroformo se lav� secuencialmente con una disolución saturada de sulfato de cobre (20 ml), una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y salmuera saturada (20 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Entonces el cloroformo se evapor� a presión reducida para obtener 3,9 g del compuesto F en forma de cristales de color blanco.
S�ntesis del compuesto G: se disolvió el compuesto F (3,9 g) en cloroformo anhidro (20 ml), y al mismo se a�adi� una disolución al 33 % de bromuro de hidrógeno -ácido acético (9 ml) en hielo. Después de agitar la mezcla durante 12 horas a la temperatura ambiente, la disolución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (300 ml) y después de agitar, la disolución mezclada se separ�. La capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo (40 ml). Después de lavar con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml), la capa de cloroformo se lav� con salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el resultante se evapor� a presión reducida para obtener 3,5 g del compuesto G en forma de un polvo de color blanco.
Rf = 0,61 (n-hexano:acetato de etilo = 3:1)
S�ntesis del compuesto H: el compuesto G (631 mg) y el compuesto C (255 mg) se disolvieron endiclorometano anhidro (5 ml), y se añadieron tamices moleculares de 4 � (1,8 g) a los mismos. Después de agitar la mezcla en una atmósfera de gas argón a temperatura ambiente durante 15 minutos, se a�adi� trifluorometansulfonato de plata (209 mg) a 0 �C, y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente durante un día en la obscuridad mientras se calentaba lentamente. Después de añadir la disolución de reacción a una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y después de agitar, la mezcla obtenida se extrajo dos veces con cloroformo (30 ml). Después de lavar con salmuera saturada (20 ml), la capa de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (5 g), y el resultante se evapor� a presión reducida. El residuo se sometió a una separación y a una purificación mediante una cromatograf�a en columna en gel de sílice para obtener 623 mg (61 %) del compuesto H en forma de un polvo de color blanco.
S�ntesis del compuesto I: se disolvió el compuesto H (1,13 g) en una disolución de metanol-THF (1:1,2 ml), y al mismo se a�adi� una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0,2 ml). La mezcla obtenida se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas, llevando as� a cabo la reacción. A la disolución de reacción se a�adi� Dowex 50Wx8 (H+), que era una resina de intercambio cati�nico fuertemente ácida, en pequeñas porciones para neutralizar. Después de filtrar con succión, la disolución se evapor� a presión reducida. El residuo se sometió a una separación y a una purificación mediante una cromatograf�a en columna en gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo = 1:1) para obtener 390 mg del compuesto I en forma de un polvo de color blanco.
S�ntesis del compuesto 10: el compuesto I (390 mg) se disolvió en piridina (20 ml), después de añadir gota a gota ácido acético anhidro (2 ml) en pequeñas porciones a entre 0 �C y 5 �C y agitando durante 12 horas adicionales, llevando as� a cabo la reacción. Se a�adi� metanol (10 ml) para detener la reacción, y el disolvente se evapor�. El resultante se sometió a una purificación mediante una cromatograf�a en columna en gel de sílice (cloroformo-metanol = 10:1, 5:1) para obtener 256 mg del compuesto 10 en forma de un polvo de color blanco.
RMN-1H (CDCI3) 8: 0,88 (3H, s, 18 - CH3), 1,45 (3H, s, 19 - CH3), 4,42 y 4,49 (cada 1H, d, J = 17,3 Hz, 21 - CH2), 6,03 (1H, d, J = 1,7 Hz, H4), 6,28 (1H, dd, J = 1,7, 10,0 Hz, H2), 7,27 (1H, d, J = 10,0 Hz, H1). Fracción de L - fucosa [0]; 2,00, 2,12, 2,18 (cada 3H, s, OAc x 3), 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz, CH3), 3,81 (1H, dq, J = 6,3, 1,0 Hz, H5), 4,56 (1H, d, J = 7,8 Hz, H1), 5,04 (1H, dd, J = 3,2, 10,5 Hz, H3), 5,23 (1H, dd, J = 8,1, 10,5 Hz, H2), 5,04 (1H, dd, J = 3,4, 1,0 Hz, H4).
FAB-EM 743 (M + H)+.
Ejemplo 12
S�ntesis del compuesto 11 y del compuesto 12 (Figura 9)
S�ntesis del compuesto J: se disolvió N-acetilglucosamina (5,0 g) en ácido acético anhidro (5 ml) y piridina (5 ml), y la reacción se realizó a la temperatura ambiente durante 16 horas con agitaci�n. La disolución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (300 ml) y después de agitar, la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo (150 ml). Después de lavar con salmuera saturada (50 ml), la mezcla resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el cloroformo se evapor� a presión reducida. Se a�adi� éter al residuo, la disolución obtenida se dej� en reposo durante una noche en el frigorífico, produci�ndose as� una cristalización. Los cristales se filtraron con succión para obtener 8,7 g del compuesto J en forma de un polvo de color blanco.
S�ntesis del compuesto K: se disolvió el compuesto J (1 g) en diclorometano anhidro (1 ml), y el resultante se a�adi� a un 70 % de fluoruro de hidrógeno-piridina (3 ml) en un recipiente de plástico enfriado en un baño de hielo, y la mezcla resultante se agit� durante un día mientras se devolvía lentamente la temperatura hasta la temperatura ambiente, llevando as� a cabo la reacción. Después de añadir la disolución de reacción a hielo-fluoruro de potasio acuoso (200 ml) y de agitar durante una hora, la mezcla obtenida se extrajo dos veces con cloroformo (40 ml). Después de lavar secuencialmente con una disolución saturada de sulfato de cobre, una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, el resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el cloroformo se evapor� a presión reducida. El residuo se sometió a una separación y a una purificación mediante cromatograf�a en columna en gel de sílice (n-hexanoacetato de etilo = 1:1, 1:2) para obtener 458 mg (51 %) del compuesto K en forma de un polvo de color blanco.
Rf = 0,40 (n-hexano:acetato de etilo = 1:2)
RMN-1H (CDCI3) 8: 2,001, 2,051, 2,053, 2,111 (cada 3H, s, Ac X 4), 4,15 (1H, m, H5), 4,16 (1H, dd, J = 2,2, 12,7 Hz, H6a), 4,28 (1H, dd, J = 4,3, 12,7 Hz, H6b), 4,40 (1H, m, H2), 5,22 (1H, t, J = 8,1, 9,4 Hz, H4), 5,25 (1H, t, J = 8,8, 9,6 Hz, H3), 5,65 (1H, dd, J = 2,8, 52,6 Hz, H1), 6,08 (1H, d, J = 9,0 Hz, NH).
FAB-EM 350 (M + H)+.
S�ntesis del compuesto 11 y del compuesto 12: el compuesto K (242 mg) y el compuesto C (271 mg)se disolvieron en diclorometano anhidro (4 ml), y a los mismos se añadieron tamices moleculares de 4 � (300 mg). Después de agitar la mezcla en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 30 minutos, se a�adi� gota a gota un complejo de trifluoruro de boro y éter complejo (270 ml) dividido en dos veces mientras se enfriaba en un baño de hielo salado. La mezcla se agit� durante una noche a temperatura ambiente, llevando as� a cabo la reacción. La reacción se detuvo mediante la adición de una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y después de filtrar a través de Celita, el filtrado obtenido se extrajo tres veces con cloroformo (10 ml). Después de lavar con salmuera saturada (15 ml), el extracto de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el resultante se evapor� a presión reducida. El residuo se sometió a una separación y a una purificación mediante una cromatograf�a en columna en gel de sílice (n-hexanoacetato de etilo = 1:1, 1:2) para obtener el compuesto 11 (116 mg, 25,1 %) y el compuesto 12 (139 mg, 30,1 %) en forma de un polvo de color blanco, respectivamente.
Compuesto 11
Rf = 0,15 (n-hexano:acetato de etilo = 1:2)
RMN-1H (CDCI3) 8: 0,89 (3H, s, 18 - CH3), 1,47 (3H, s, 19 - CH3), 6,03 (1H, d, J = 1,8 Hz, H4), 6,29 (1H, dd, J = 1,8, 8,3 Hz, H2), 7,28 (1H, d, J = 8,3 Hz, H1). Fracción de N-acetilglucosamina; 1,988, 2,045,2,046, 2,123 (cada 3H, s, OAc x 3, NHAc), 3,60 (1H, ddd, J = 3,9, 4,2, 9,5 Hz, H5), 4,03 (1H, m, H2), 4,26 (1H, dd, J = 12,1, 4,2 Hz, H6a), 4,31 (1H, dd, J = 12,1, 3,9 Hz, H6b), 4,76 (1H, d, J = 8,3 Hz, H1), 5,11 (1H, t, J = 9,5, 9,3 Hz, H4), 5,16 (1H, t, J = 9,5, 9,3 Hz, H3), 5,77 (3H, d, J = 8,8 Hz, NH).
FAB-EM 800 (M + H)+.
Compuesto 12
Rf = 0,23 (n - hexano:acetato de etilo = 1:2),
RMN-1H (CDCI3) 8: 0,94 (3H, s, 18 - CH3), 1,47 (3H, s, 19 - CH3), 6,03 (1H, d, J = 1,5 Hz, H4), 6,29 (1H, dd, J = 2,0, 10,0 Hz, H2), 7,28 (1H, d, J = 10,0 Hz, H1). Fracción de N-acetilglucosamina; 1,988, 2,045, 2,046, 2,123 (cada 3H, s, OAc x 3, NHAc), 4,05 (1H, ddd, J = 3,9, 4,2, 9,5 Hz, H5), 4,38 (1H, m, H2), 4,18 (1H, dd, J = 12,1, 4,2 Hz, H6a), 4,26 (1H, dd, J = 12,1, 3,9 Hz, H6b), 4,77 (1H, d, J = 3,7 Hz, H1), 5,16 (1H, t, J = 9,7 Hz, H4), 5,30 (1H, t, J = 9,7 Hz, H3), 6,44 (3H, d, J = 9,3 Hz, NH).
FAB-EM 800 (M + H)+.
Evaluaci�n de la acción farmacol�gica
[Prueba del edema de oreja inducido por aceite de ricino]
Se us� la prueba del edema de oreja por aceite de ricino, la cual es un modelo representativo de dermatitis, para estudiar el efecto farmacol�gico de los compuestos de la presente invención.
(1) Método experimental
Se usaron cinco individuos por grupo de ratas de 5 semanas de edad (peso corporal de entre 128 g y 169 g). Un día antes de la prueba se midió el grosor de la oreja derecha bajo anestesia con éter mediante el uso de un calibre indicador del grosor, para obtener el valor previo. El día de la prueba se aplicaron 20 mg de cada uno de los ungüentos que se van a probar, que habían sido preparados en varias concentraciones en vaselina blanca, en la aurícula derecha (a ambos lados) de cada rata, y después se colocó un collar alrededor del cuello de la rata para prevenir el contacto / rascado y la eliminación del fármaco. Dos horas después se elimin� el ungüento bajo anestesia con éter mediante el uso de un algodón absorbente, y se aplicaron gota a gota 0,1 ml de una disolución al 5 % de aceite de ricino (aceite de ricino:éter:piridina:agua destilada= 1:14:4:1) a ambos lados de la aurícula mientras se secaba la disolución con un secador (aire soplado), para inducir el edema de la oreja. Seis y 24 horas después de la inducción del edema, se midió el grosor de la aurícula derecha bajo anestesia con éter, y se calcularon el índice de edema y el índice de supresión del edema según las siguientes ecuaciones, cuyo índice de supresión se muestra en la Tabla 1.
[Ecuación 1]
grosor de la oreja derecha - valor previo índice de edema (%) = x 100 valor previo
�ndice de edema medio del grupo con el fármaco aplicado (%)
�ndice de supresión del edema (%) = 1 - x100
�ndice de edema medio del grupo de control (%)
(2) Resultados
El valor aumenta al hacerse más potente el efecto farmacol�gico (efecto antiinflamatorio). Los compuestos de la presente invención mostraron un potente efecto antiinflamatorio, y el efecto fue mayor que 5 el de la budesonida y la ciclesonida, que son conocidos fármacos esteroides. Inesperadamente se observ� un efecto más potente que el de la ciclesonida, que es el principal compuesto activo en el cuerpo. Por otro lado, los compuestos (compuestos de control 1 y 2) descritos en los compuestos esteroides sustituidos en 21 con glucosilo (documento WO99/47541, documento WO99/47542) no mostraron unos efectos más potentes que los de la budesonida, y por lo tanto no pudieron obtenerse unos efectos más potentes que los del principal
10 activo en el cuerpo de la budesonida, mientras que los compuestos de la presente invención mostraron un potente efecto antiinflamatorio, el cual fue mayor que el del principal compuesto activo en el cuerpo.
A partir de estos resultados se revel� que los compuestos de la presente invención muestran un potente efecto antiinflamatorio en la dermatitis tipo.
[Prueba del granuloma inducido por aceite de ricino]
15 Usando la prueba del granuloma por aceite de ricino, que es un método de prueba con el que puede evaluarse la acción antiinflamatoria local y el efecto secundario sist�mico al mismo tiempo, se estudiaron el efecto farmacol�gico y el efecto secundario sist�mico de los compuestos de la presente invención.
(1) Método experimental
Se usaron cinco individuos por grupo de ratas Wistar macho con unos pesos corporales de entre
20 180 y 225 g, y se afeit� el pelo del dorso de estas ratas con una maquinilla bajo anestesia con éter, seguido de la preparación de una bolsa de aire mediante una inyección subcutánea de 20 ml de aire en el dorso. Al día siguiente se administr� en la bolsa 1 ml de aceite de semilla de algodón que contenía un 1 % de aceite de ricino. Se suspendió cada fármaco de prueba en el aceite de semilla de algodón que contenía el aceite de ricino antes de su administración. Siete días después se extrajo sangre de la aorta abdominal bajo anestesia
25 con éter, y se recogió el exudado de la bolsa y se midió la cantidad de fluido. Además, se extrajo el timo y se midió su peso. El peso del exudado y del peso del timo se muestran en la Tabla 2 como el índice de supresión y el índice de atrofia (%) con respecto a los del grupo de control.
(2) Resultados
Como un índice de la actividad farmacol�gica (efecto antiinflamatorio) se midió el efecto de
30 supresión del exudado, y como un índice del efecto secundario sist�mico, se midió el efecto de atrofia del timo. En términos de atrofia del timo, la budesonida y la ciclesonida, que son conocidos fármacos esteroides, provocaron una atrofia no inferior al 20 % con una dosis de 0,1 mg/rata, y causaron una atrofia evidente no inferior al 80 % con una dosis de 1 mg/rata. Además, los compuestos de control causaron una atrofia no inferior al 20 % con una dosis de 1 mg/rata. Por otro lado, los compuestos de la presente invención no
35 causaron una atrofia no inferior al 20 %. Además, en términos del efecto de supresión del exudado, que es un índice del efecto farmacol�gico, los compuestos de la presente invención mostraron una potente acción antiinflamatoria que fue más débil que la de los fármacos esteroides conocidos, pero la misma o mayor que la de los compuestos de control. Para un producto farmacéutico, el equilibrio entre los efectos principales y los efectos secundarios sist�micos es importante. Los compuestos de la presente invención mostraron un efecto
40 antiinflamatorio más potente que el de los compuestos de control, y no se observ� una atrofia del timo, que es un índice del efecto secundario sist�mico, por lo que se revel� que los compuestos de la presente invención son fármacos esteroides antiinflamatorios seguros con menos efectos secundarios sist�micos.
[Prueba de la dermatitis inducida por DNCB]
Se us� la prueba de la dermatitis inducida por DNCB, que es un modelo representativo de dermatitis 45 alérgica, para estudiar el efecto farmacol�gico del compuesto de la presente invención.
- (1)
- Método experimental
Se afeit� el pelo abdominal de ratas (con un peso corporal de entre 205 y 230 g) bajo anestesia con isoflurano con una maquinilla eléctrica y una rasuradora, y se prepar� una región de prueba con un tamaño de 3 cm x 4 cm, seguido de la aplicación de 0,4 ml de una disolución al 1 % de DNCB / acetona en el interior de la región, para llevar a cabo la sensibilizaci�n. Dos semanas después se aplicó 1 ml de una disolución al 1 % de DNCB / acetona en el interior de la región para causar una inducción, y 4 días después se realizó la reinducci�n. Dos días después de la reinducci�n, se extrajo la piel de la región de prueba y se perforaron 5 posiciones predeterminadas mediante el uso de un punzón con un diámetro de 12 mm, seguido de la medición del grosor de la piel mediante el uso de de un calibre indicador del grosor. Además, para investigar la influencia de los efectos secundarios, se extrajo el timo para medir su peso. La aplicación del fármaco de prueba se realizó 4 horas después de la primera inducción de dermatitis, de forma que se aplicaron uniformemente 0,1 ml del ungüento sobre la región de prueba. A continuación se aplicó el fármaco de prueba una vez al día, un total de 6 veces hasta el día siguiente a la reinducci�n (el día anterior a la extracción de la piel). El grosor de la piel y el peso del timo se muestran en la Tabla 3 como el índice de supresión y el índice de atrofia (%) con respecto a los del grupo de control.
- (2)
- Resultados
Se midió el grosor de la piel como un índice de la actividad farmacol�gica (efecto antiinflamatorio), y se midió el efecto de atrofia del timo como un índice de los efectos secundarios sist�micos. Mediante la aplicación de DNCB a un animal sensibilizado con DNCB, se indujo una dermatitis y el grosor de la piel aument�. Al aumentar la actividad farmacol�gica (efecto antiinflamatorio), disminuye el grosor de la piel. Los compuestos de la presente invención mostraron una potente acción antiinflamatoria frente a la del 0,12 % del ungüento de valerato de betametasona y el 0,05 % del ungüento de butirato propionato de betametasona, que se usan como agentes terapéuticos para la dermatitis. Además, en términos de la atrofia del timo, se observ� una atrofia del timo de aproximadamente el 50 % con un 0,12 % del ungüento de valerato de betametasona, y de un 0,05 % del ungüento de butirato propionato de betametasona, pero no se observ� atrofia del timo con los compuestos de la presente invención. Para un producto farmacéutico, el equilibrio entre los efectos principales y los efectos secundarios sist�micos es importante. Los compuestos de la presente invención mostraron un efecto antiinflamatorio más potente que el de los compuestos de control, y no se observ� una atrofia del timo, que es un índice del efecto secundario sist�mico, por lo que se revel� que los compuestos de la presente invención son fármacos esteroides antiinflamatorios seguros con menos efectos secundarios sist�micos
Bas�ndonos en una evaluación global de los resultados de la prueba del edema de oreja inducido por aceite de ricino, de la prueba del granuloma inducido por aceite de ricino y de la prueba de la dermatitis inducida por DNCB, se revel� que los compuestos de la presente invención son fármacos esteroides antiinflamatorios seguros con menos efectos secundarios sist�micos y que muestran un efecto potente, especialmente mediante su administración externa.
[Cantidad de producción del metabolito activo en la piel inflamada y en la piel no inflamada]
Los compuestos de la presente invención tienen la característica ventajosa de que muestran el efecto farmacol�gico después de haber sido metabolizados a un metabolito activo (desciclesonida) en el sitio de la inflamación. Se compar� la cantidad de metabolito activo producida cuando se aplicó el compuesto de la presente invención en la piel inflamada (piel con una dermatitis inducida por DNCB) o sobre la piel no inflamada (piel normal).
- (1)
- Método experimental
Usando como región de prueba un área de 3 cm x 4 cm del abdomen de una rata sin pelo de 9 semanas de edad, se aplicaron 0,4 ml de una disolución al 1 % de DNCB / acetona en el interior de la región bajo anestesia por isoflurano, para llevar a cabo la sensibilizaci�n. Dos semanas después se aplicó 1 ml de una disolución al 1 % de DNCB / acetona en el interior de la región para provocar la inducción, y 48 horas después, se aplicaron uniformemente 0,1 ml de un fármaco de prueba (ungüento al 0,1 %) en la región de prueba. La piel se extrajo 48 horas después del comienzo de la aplicación del fármaco de prueba. Por otro lado, el fármaco de prueba también se aplicó en un animal normal el cual no había sido sometido a la sensibilizaci�n y la inducción, y la piel se extrajo 48 horas después. La piel se perfor� mediante el uso de un punzón con un diámetro de 12 mm, y se cort� con unas tijeras, seguido de la adición de acetonitrilo al 50 % en una cantidad de 5 ml por 1 g, y la homogeneización del resultante con Polytron. Después de una centrifugaci�n (10.000 g, 4 �C, 5 min), el sobrenadante de la centrífuga se sometió a una cuantificación de la cantidad de metabolito activo (desciclesonida) mediante el uso de CL / EM / EM. La cantidad de metabolito activo en la piel se convirtió en la cantidad de fármaco por 1 g de piel, cantidad que se muestra en la Tabla 4.
- (2)
- Resultados
Los compuestos de la presente invención se aplicaron una vez en la piel inflamada o en la piel no inflamada, y se midió la cantidad de metabolito activo 48 horas después. Como resultado, en la piel inflamada, la cantidad de metabolito activo observada fue aproximadamente 10 veces mayor que la de la piel
5 no inflamada.
Los compuestos de la presente invención tienen la característica de que los propios compuestos no tienen actividad esteroidea y son convertidos in vivo en metabolitos activos con actividad esteroidea. Un ungüento esteroide habitual muestra una extensión similar del efecto farmacol�gico (acción antiinflamatoria, acción citost�tica, acción inmunosupresora, y similares) en la piel inflamada y en la piel no inflamada. Sin
10 embargo, se demostr� que los compuestos de la presente invención muestran diferentes cantidades de metabolito en la piel no inflamada y en la piel inflamada, y en la piel inflamada, donde se espera el efecto antiinflamatorio, la cantidad de metabolito activo es mayor y se obtiene el efecto antiinflamatorio, mientras que en la piel no inflamada (piel normal), donde no es necesario el efecto antiinflamatorio, la cantidad de metabolito activo es menor, por lo que los efectos secundarios locales son menos graves. A partir de estos
15 hechos se revel� que los compuestos de la presente invención tienen la característica ventajosa de que los efectos secundarios locales se reducen mediante un ajuste de la cantidad del metabolito activo dependiendo de la presencia o la ausencia de inflamación en la piel.
Tabla 1 Tabla 2
- Compuesto de prueba
- índice de supresión del edema 6 horas después de la administración del agente inflamatorio (%) índice de supresión del edema 24 horas después de la administración del agente inflamatorio (%)
- Concentraci�n del ungüento administrado (%)
- Concentraci�n del ungüento administrado (%)
- 0
- 0,001 0,01 0,1 0 0,001 0,01 0,1
- Vaselina
- 6,3 - - - 5,6 - - -
- Compuesto 3
- - 50,3 46,1 51,7 - 48,1 58,0 56,0
- Compuesto 2
- - 13,5 36,8 50,2 - 12,5 38,2 49,5
- Compuesto 4
- - 30,8 46,3 54,4 - 33,8 70,2 71,7
- Compuesto 5
- - 21,7 61,5 57,6 - 11,1 48,1 52,3
- Compuesto 6
- - 27,5 53,1 53,1 - 30,5 45,8 55,1
- Compuesto 7
- - 42,3 49,7 48,5 - 52,0 53,4 53,5
- Compuesto 8
- - 24,2 36,0 33,4 - 25,9 40,1 49,6
- Compuesto 9
- - 24,6 36,7 23,0 - 17,8 8,6 21,6
- Compuesto 10
- - 42,4 55,9 38,9 - 45,8 33,2 39,9
- Compuesto 11
- - 24,5 19,0 33,6 - 39,4 26,5 48,0
- Compuesto 12
- - 29,9 16,7 12,4 - 36,6 29,6 9,1
- Budesonida
- - 11,8 32,3 48,1 - 7,6 33,5 45,1
- Ciclesonida
- - 9,1 30,3 49,4 - 9,4 24,5 43,5
- Compuesto de control 1
- - 4,3 13,8 20,0 - 4,7 8,4 24,2
- Compuesto de control 2
- - 0,0 6,4 23,3 - 0,0 1,8 11,4
- Compuesto de prueba
- índice de supresión de exudados (efecto farmacol�gico) índice de atrofia del timo (efectos secundarios sist�micos)
- Dosis del compuesto de prueba (mg/rata)
- Dosis del compuesto de prueba (mg/rata)
- 0,001
- 0,01 0,1 1 0,001 0,01 0,1 1
- Compuesto 3
- 7,9 41,6 92,7 96,3 0,0 0,0 0,0 2,4
- Compuesto 4
- 17,9 44,5 87,0 94,5 0,0 0,0 0,0 0,0
- Compuesto 5
- 17,8 14,3 40,4 91,4 0,0 0,0 0,0 0,0
- Compuesto 6
- 0,0 12,0 31,2 71,9 0,0 0,0 0,0 0,0
- Compuesto 7
- 8,7 52,4 59,4 76,8 2,9 0,0 5,8 19,5
- Compuesto 8
- 19,1 42,1 78,0 95,0 0,0 0,0 0,0 0,5
- Compuesto 9
- 10,4 7,3 26,1 58,2 12,2 10,8 9,4 15,5
- Compuesto 10
- 4,6 0,0 4,8 5,3 0,0 0,0 0,0 0,0
- Compuesto 11
- 13,1 21,2 66,0 93,4 3,9 7,9 10,8 16,0
- Compuesto 12
- 3,6 0,0 0,0 76,5 0,0 5,8 17,7 8,0
- Budesonida
- 10,8 66,9 91,6 94,3 7,3 17,7 74,5 87,5
- Budesonida (R)
- 7,6 44,9 88,4 93,0 15,6 25,8 74,5 90,2
- Ciclesonida
- 62,8 93,5 93,0 92,6 6,0 13,0 23,6 84,4
- desCIC
- 62,0 74,1 92,7 94,1 0,0 11,7 22,4 86,4
- Compuesto de control 1
- 0,0 19,5 91,3 96,2 7,3 9,3 12,3 40,0
- Compuesto de control 2
- 0,0 29,3 93,3 94,4 9,7 14,3 15,8 27,0
Tabla 3
- [Prueba de dermatitis inducida por DNCB]
- Compuesto de prueba
- Concentración del fármaco índice de supresión del grosor de la piel (efecto farmacol�gico) (%) índice de atrofia del timo (efectos secundarios sist�micos) (%)
- Compuesto 3
- 0,01 % 46,1 0,0
- Compuesto 3
- 0,10 % 60,5 0,0
- Ung�ento de Rinderon V
- 0,12 % 40,8 50,9
- Ung�ento de Antebate
- 0,05 % 46,1 49,1
Tabla 4
- [Cantidad de producción del metabolito activo en la piel inflamada y en la piel no inflamada]
- Piel
- Concentración farmacol�gica del metabolito (compuesto C), 48 horas después de haber aplicado una vez el fármaco de prueba (compuesto 3)
- Piel no inflamada (piel normal)
- 119 � 48 (ng/g)
- Dermatitis inducida por DNCB
- 1.272 � 276 (ng/g)
- Media � D. T.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto esteroide de la Fórmula (1):[en la que R1 representa un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en H, CH3, C2H5, 5 C3H7 y CH (CH3)2, R2 representa un grupo seleccionado de entre NH2, NHAc y OCOR1, R3 representa un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en CH3, COOCH3 y CH2OCOR1.]
-
- 2.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es OCOR1 y R3 es CH2OCOR1.
-
- 3.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 � 2, en el que R1 es CH3.
-
- 4.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 � 2, en el que dicho R1 es H.
10 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 � 2, en el que dicho R1 es C2H5. -
- 6.
- Un agente antiinflamatorio que comprende como ingrediente eficaz el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
-
- 7.
- El agente antiinflamatorio según la reivindicación 6, que es una preparación externa.
-
- 8.
- El agente antiinflamatorio según la reivindicación 7, el cual es un agente terapéutico para el asma
15 que va a ser administrado mediante inhalaci�n, un agente terapéutico para la rinitis alérgica que va a ser administrado mediante administración intranasal, un agente terapéutico para la artritis o la dermatitis que va a ser administrado mediante aplicación típica, o un agente terapéutico para enfermedades inflamatorias oculares externas que va a ser administrado mediante instilaci�n. - 9. Un agente terapéutico para la artritis, que comprende como ingrediente eficaz el compuesto según 20 una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
- 10. Un agente terapéutico para la colitis ulcerosa, que comprende como ingrediente eficaz el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.DOCUMENTOS INDICADOS EN LA DESCRIPCIÓNEn la lista de documentos indicados por el solicitante se ha recogido exclusivamente para información del lector, y no es parte constituyente del documento de patente europeo. Ha sido recopilada con el mayor cuidado; sin embargo, la EPA no asume ninguna responsabilidad por posibles errores u omisiones.Documentos de patente indicados en la descripción
- •
- GB 1015396 A [0003] • WO 9947541 A [0003] [0051]
- •
- WO 9509177 A [0003] • WO 9947542 A [0003] [0051]
Literatura no especificada en la descripción de la patente
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