ES2478044T3 - Uso de uridina en combinación con colina para el tratamiento de trastornos neurológicos - Google Patents

Uso de uridina en combinación con colina para el tratamiento de trastornos neurológicos Download PDF

Info

Publication number
ES2478044T3
ES2478044T3 ES10075661.8T ES10075661T ES2478044T3 ES 2478044 T3 ES2478044 T3 ES 2478044T3 ES 10075661 T ES10075661 T ES 10075661T ES 2478044 T3 ES2478044 T3 ES 2478044T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
uridine
choline
preparation
use according
cytidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES10075661.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Carol Watkins
Richard J. Wurtman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Massachusetts Institute of Technology
Original Assignee
Massachusetts Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Massachusetts Institute of Technology filed Critical Massachusetts Institute of Technology
Application granted granted Critical
Publication of ES2478044T3 publication Critical patent/ES2478044T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Una preparación para uso en el tratamiento de un trastorno neurológico, comprendiendo dicha preparación (a) uridina o una fuente de uridina y (b) colina, un precursor de la colina, una sal o éster de colina o una mezcla de los mismos, en donde el trastorno neurológico se selecciona de una trastorno neurológico asociado con la ruta dopaminérgica, disfunción cognitiva, ictus o isquemia.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10075661
04-07-2014
DESCRIPCIÓN
Uso de uridina en combinación con colina para el tratamiento de trastornos neurológicos
La presente invención se refiere al uso de uridina o una fuente de uridina en combinación con colina, un precursor de la colina, una sal o un éster de colina o una mezcla de los mismos, para uso en el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con la ruta dopaminérgica, tales como esquizofrenia o enfermedad de Parkinson, disfunción cognitiva, ictus e isquemia.
Descripción de la técnica relacionada
Esta invención surge a raíz del inesperado descubrimiento de que el incremento en los niveles de uridina tras administrar uridina o una fuente de uridina a ciertos animales que comprenden pacientes humanos, conduce a mayores niveles de citidina en un cuerpo humano y en particular en el cerebro humano. Por lo tanto, la administración de uridina
o precursores de uridina a pacientes humanos que lo necesitan puede ser tan beneficioso como la administración de citidina o precursores de citidina. Sin embargo, el beneficio potencial de la administración de uridina o una fuente de uridina es abrumadoramente mayor que el beneficio de la administración de citidina. Esto es debido a que la citidina, a diferencia de la uridina, o no puede cruzar o cruza con mucha menor eficiencia que la uridina la barrera sangre-cerebro (Cornford et al., Independent blood-brain barrier transport systems for nucleic acid precursors. Biochim. Biophys. Acta 349:211-219,1975).
De acuerdo a los conocimientos relacionados con el metabolismo de los compuestos de pirimidina, en la técnica se conocen enzimas, tales como la citidina deaminasa (EC 3.5.4.5), que convierten citidina en uridina. La citidina deaminasa se puede encontrar en algunos procariontes y eucariontes, que incluyen los seres humanos, los primates y algunos roedores aunque alguna especie carece de esta enzima. Sin embargo, de acuerdo con la lista de EC (clasificación de enzimas) no se conocen ejemplos de enzimas de tipo aminasa que sean capaces de la acción opuesta, es decir, convertir uridina en citidina.
El estado de la técnica referente al proceso de la conversión de uridina a citidina también es limitado. Parece que existe solo una publicación, que cita dos referencias previas, en donde se sugiere que una fracción soluble del hígado de rata y posiblemente del cerebro podría catalizar in vitro e in vivo la conversión del nucleótido uridina en el nucleótido citidina (Dawson. Enzymic conversion of uridine nucleotide to cytidine precursor by rat brain. J. Neurochem, 15:31-34, 1968). Aun cuando este informe implicó la posibilidad de tal reacción enzimática en ratas, la actividad de la enzima no parece ser lo suficientemente potente. En comparación con la dosis inicial administrada de uridina (considerada como 100%) los niveles más altos de citidina recién convertida in vivo fueron de 12,4% en el hígado y 9% en el cerebro. Las tasas de conversión in vitro fueron de 5,4% en el hígado y de 8,05% en el cerebro. Así, los máximos niveles observados estuvieron en el intervalo de 5,4-12,4%. Desde un punto de vista estadístico, todas estas cifras están dentro del intervalo de dispersión típico en un contador gamma (15%) y un experto en la materia puede desecharlos como insignificantes o irreproducibles. Además, el propio Dawson indica que fue incapaz de recuperar un nucleótido con las características espectrofotométricas de la citidina y admite que sus conclusiones se basaban en conjeturas probabilísticas. Así, el supuesto fenómeno observado por Dawson podría haber sido debido a una mala interpretación de algún artefacto experimental y ahora se sabe que la citidina medible experimentalmente puede confundirse fácilmente con la tirosina, que es un compuesto aminoácido sin relación química (ver Fig. 1).
Por lo tanto, incluso si existiera una enzima que catalizase la conversión de uridina en citidina en ratas, su actividad no sería lo suficientemente potente para incrementar los niveles de citidina a un nivel que puediera medirse y comprobarse más allá de toda duda. Por lo tanto, estos niveles podrían no ser suficientes para justificar su explotación práctica en aplicaciones clínicas. En efecto, en ningún sitio en la publicación de Dawson se sugiere o se intenta hacer una sugerencia respecto a que el proceso de conversión de la uridina en citidina podría ser de utilidad para alguna modalidad médica. Además, como es el caso con muchas otras enzimas y vías metabólicas, esta enzima en particular podría estar presente en ratas pero no en los seres humanos. Un experto en la materia sabe que un descubrimiento de un proceso biológico en una especie de animales, por ejemplo, en ratas, no significa necesariamente que un proceso similar esté presente en otro animal, como, por ejemplo, el hombre. Basado en esto, un experto en la materia no estará lo suficientemente motivado en explotar este fenómeno para ningún propósito útil que no sea el de una herramienta experimental para estudiar el metabolismo enzimático en ratas. En consecuencia, el estado de la técnica no menciona nada en cuanto al uso del proceso de la conversión de la uridina en citidina para ninguna aplicación significativa.
La uridina es un nucleósido de pirimidina y es esencial en la síntesis de ácidos ribonucleicos y glucógenos tisulares como la glucosa UDP y la glucosa UTP. Los usos médicos de la uridina por sí sola están limitados al tratamiento de trastornos genéticos relacionados con las deficiencias en la síntesis de pirimidina tales como la aciduria orótica (Becroft DM, et at, Hereditary orotic aciduria: long-term therapy with uridine and a trial of uracil. J Pediatr. 1969 Nov; 75(5): 885891). Se conocen otros usos menos comunes de la uridina por sí sola tales como el tratamiento de convulsiones y epilepsia (Roberts CA, et al., Uridine anticonvulsant effects: selective control of nucleoside incorporation in experimental epilepsy. Epilepsia. 1974 Dec; 15(4): 479-500). Más comúnmente, la uridina se utiliza en combinación con citidina
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10075661
04-07-2014
(Monticone GF, et al., On the therapeutic use of the nucleosides, cytidine and uridine, in some neurological diseases, Minerva Med.1966 Dec 19; 57(101): 4348-4352). Los usos de esta combinación dual en particular van desde enfermedades hepáticas y renales hasta un número de enfermedades neurológicas y cerebrovasculares, pero tales usos son irrelevantes para la presente invención dirigida al uso de uridina sin el uso concomitante con citidina.
La patente de lEE.UU. No. 4.960.759, concedida a De Luca et al., el 2 de octubre de 1990, describe uso farmacológico de la uridina en el tratamiento de trastornos nerviosos tales como la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. De Luca et al. muestran que el beneficio de la uridina se debe al incremento en los niveles de colecistoquinina en el cerebro, lo que a su vez mejora el funcionamiento de la dopamina y da como resultado un beneficio terapéutico. Dicho beneficio se describe como una reducción en los síntomas de la enfermedad de Parkinson, que son temblores y rigidez. Dado que la realización preferida de la presente invención es el tratamiento de los trastornos neurológicos no relacionados con la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson queda claro que las enseñanzas de DeLuca et al. Son irrelevantes para esta invención.
La patente de EE.UU. No. 5.470.838, concedida a von Borstel et al., el 28 de noviembre de 1995, describe el método de administración de uridina o citidina exógena en forma de uridina o citidina acilada y dichos compuestos como útiles para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, el infarto de miocardio y la cirrosis hepática. Von Borstel et al. proponen utilizar ambas formas de pirimidinas puesto que no les resulta obvio que la uridina sola es efectiva. El absoluto requisito de utilizar citidina y uridina se debió a la falta de conocimientos y anticipación en el estado de la técnica respecto a que la uridina puede convertirse en citidina, especialmente en los seres humanos Un experto en la materia reconocerá que la composición descrita es diferente y que las enfermedades que se van a tratar no son las mismas que en la presente invención.
Las patentes de EE.UU. Nos. 5.141.943, 5.567.689 y 5.723.449 describen varios métodos y composiciones para elevar los niveles de uridina en la sangre como útiles para reducir la toxicidad de los fármacos a base de nucleósidos de pirimidina tales como AZT y 5-Fluouracilo para la terapia contra el SIDA y el cáncer, respectivamente. Es evidente para cualquier experto en la materia que estas enseñanzas no tienen nada en común con la presente invención.
Aunque todos éstas patentes y referencias del estado de la técnica describen por lo menos uno u otro aspecto de la presente invención, ninguna de ellas enseña específicamente que los niveles de citidina en los seres humanos pueden ser elevados mediante la administración de uridina o una fuente de uridina, como útiles para el tratamiento de algunos trastornos neurológicos o cerebrales. Estos trastornos comprenden trastornos asociados con el envejecimiento tales como el declive de la memoria y el declive relacionado con la edad de las funciones cognitivas. Estos trastornos también comprenden los declives de memoria y las disfunciones cognitivas relacionadas asociadas a afecciones patológicas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Lewy Body y/o demencias tales como la enfermedad de Huntington y la demencia por SIDA. También pueden ser tratadas otras disfunciones cognitivas, es decir, trastornos de la atención, del estado de alerta, de la concentración y del enfoque y la dislexia. Se pueden imaginar otros usos de la terapia con uridina como el tratamiento de los trastornos emocionales y del estado de ánimo, como por ejemplo, la manía, la depresión, el estrés, el pánico, la ansiedad, el insomnio, la distemia, la psicosis, los trastornos afectivos estacionales y los trastornos bipolares. También pueden tratarse enfermedades neurológicas como las ataxias, incluso la ataxia de Friedreich y los trastornos de locomoción como la discinesia tardía. También pueden imaginarse métodos para tratar derrames cerebrales, trombosis cerebrales, isquemia y enfermedades cerebrovasculares relacionadas resultantes de la hipoxia así como síndromes conductuales y neurológicos que se presentan después e un trauma cerebral, lesiones de la médula espinal y/o anoxia. También son posibles métodos para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso periférico, por ejemplo, trastornos neuromusculares como la miastenia gravis, el síndrome de post-polio y las distrofias musculares. También es posible imaginar los métodos para tratar enfermedades neurológicas asociadas con la vía dopaminérgica, por ejemplo, la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson tratadas con una terapia de combinación en la que la uridina es uno de los constituyentes.
Por lo tanto, ninguna de las patentes o referencias del estado de la técnica han anticipado o hecho obvia la presente invención. La presente invención es por lo tanto única y destaca a la luz del estado de la técnica.
Resumen de la invención
Esta invención está basada en el descubrimiento inesperado de que la administración de uridina en seres humanos conduce a un incremento en la citidina sistémica y cerebral. Así, la presente invención se refiere a una preparación para uso en el tratamiento de un trastorno neurológico seleccionado de trastornos neurológicos asociados con la ruta dopaminérgica disfunción cognitiva, ictus o isquemia, comprendiendo la preparación (a) uridina o una fuente de uridina y
(b) colina, un precursor de la colina, una sal o éster de colina o una mezcla de los mismos. El trastorno neurológico puede ser una disfunción cognitiva, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, ictus o isquemia. El precursor de la colina puede ser esfingomielina, citidna-difosfo-colina, acilglicerofosfocolina (AGP-colina), fosfatidilcolina (PC) o combinaciones de los mismos. La sal de colina puede ser cloruro de colina, bitartrato de colina, estearato de colina o mezclas de los mismos. La uridina o fuente de uridina se puede administrar en dosificaciones entre aproximadamente 10 mg y 10 gramos por día. La uridina puede ser una sal de uridina o un producto alimentario que contiene uridina.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10075661
04-07-2014
Los términos "precursor de uridina" o "fuente de uridina" o "profármaco de uridina" se utilizan de manera intercambiable y como se definen más adelante en la presente memoria significan compuestos, por ejemplo, sales de uridina o productos alimenticios que contienen uridina, que se transforman en uridina al administrarlos a un huésped tal como un ser humano.
La colina está implicada en el metabolismo y en el trasporte de lípidos y es un componente de un número de importantes compuestos biológicos, incluyendo los fosfolípidos de membrana como la lecitina y esfingomielina. La colina también es un precursor de la acetilcolina, uno de los más importantes neurotransmisores. Aunque es un nutriente requerido por varias especies de animales, actualmente la colina no está designada como esencial para los seres humanos. Sin embargo, estudios clínicos recientes muestran que es esencial para la función hepática normal. Además, una gran masa de evidencia proveniente de los campos de la biología molecular y celular muestra que algunos fosfolípidos desempeñan un papel crítico en la generación de segundos mensajeros para la transducción de señales de membranas celulares. Este proceso implica una cascada de reacciones que traducen un estímulo celular externo tal como una hormona o un factor de crecimiento en un cambio en el transporte celular, metabolismo, crecimiento, fución o expresión génica. Las disrupciones en el metabolismo fosfolípido pueden interferir con este proceso y pueden ser las causas subyacentes de ciertos estados de enfermedad tales como el cáncer y la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la colina sola no es útil como modalidad terapéutica. A la luz de la presente invención, es apropiado considerar la colina o los precursores de la colina en combinación con uridina o una fuente de uridina.
Es un objetivo adicional de esta invención establecer una sinergia entre la uridina y diversos compuestos que afectan a la vía colinérgica y/o el metabolismo de los fosfolípidos. Entre éstos se encuentran la colina-CDP, la colina, sales de colina, lecitina o fosfatidilcolina.
Descripción breve de los dibujos
La Fig. 1 ilustra la coincidencia de los picos de citidina y tirosina (6.59) cuando se ensayan mediante un método estándar de HPLC.
La Fig. 2 ilustra los distintivos picos de citidina (3.25) y tirosina (2.92) cuando se ensayan con un método modificado de HPLC, que utiliza un tampón de elución con un contenido bajo de metanol.
La Fig. 3 muestra la proporción de uridina (100%) a citidina en el plasma después de administración oral de 250 miligramos de uridina por kilo de peso corporal (mg/kg).
La Fig. 4 muestra la proporción de uridina (100%) a citidina en el cerebro después de administración oral de 250 miligramos de uridina por kilo de peso corporal (mg/kg).
Descripción de las realizaciones preferidas
Las composiciones preparadas de acuerdo a la presente invención aumentan los niveles sistémicos y cerebrales de citidina en un paciente humano mediante la administración de uridina o una fuente de uridina en combinación con colina, un precursor de la colina, una sal de colina, un éster de colina y por tanto son para uso en el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con la ruta dopaminérgica tales como la esquizofrenia o la enfermedad de Parkinson, disfunción cognitiva, ictus e isquemia. Las composiciones opcionalmente adicionalmente abarcan fármacos que aumentan la disponibilidad de uridina. Entre tales fármacos se encuentran fármacos que actúan como inhibidores de la uridina fosforilasa como el barbiturato de bencilo o derivados del mismo. Entre tales fármacos se encuentran fármacos que actúan como compuestos inhibidores de la secreción de uridina como dilazep o hexobendina. Entre tales fármacos se encuentran fármacos que actúan como competidores del transporte renal de la uridina como L-uridina, L-2',3'dideoxiuridina y D-2',3'-dideoxiuridina Las composiciones descritas son beneficiosas para un paciente humano que las necesite y actúan en sinergia con la uridina en la generación de fosfolípidos implicados en la formación y reparación de la membrana celular cerebral. Más específicamente, los compuestos a base de colina se consideran compuestos que actúan en sinergia con la uridina o la fuente de uridina. Entre ellos están la colina, las sales o ésteres de colina, tales como el bitartrato o el estearato de colina o similares, o compuestos que se disocian en colina, tales como la esfingomielina, la citidina-difosfo-colina o citicolina o CDP-colina, acilglicerofosfocolinas, por ejemplo, lecitina, lisolecitina, glicerofosfatidil-colina, mezclas de las mismas o similares. Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no pretenden ser limitantes a menos que se indique lo contrario.
Las enfermedades neurológicas asociadas con la ruta dopaminérgica, por ejemplo, esquizofrenia y enfermedad de Parkinson tratadas con uridina sola están específicamente excluidas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no pretenden ser limitantes a menos que se especifique otra cosa.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10075661
04-07-2014
Ejemplo 1
En este ejemplo se establece un método que supera el problema de la coincidencia de los picos de la citidina y la tirosina cuando se ensayan mediante un método estándar de HPLC para medir diversos nucleósidos en fluidos biológicos (véase la Fig. 1). Utilizando el método HPLC estándar, uno puede, sin embargo, distinguir fácilmente el pico de la uridina del pico de la citidina. Se puede encontrar una descripción detallada del método HPLC en, por ejemplo, Lopez Coviella et al., (Evidence that 5'-cytidinephosphocholine can affect brain phospholipid composition by increasing choline and cytidine plasma levels. J Neurochemistry 65: 889-894, 1995). La HPLC modificada se realiza de la misma manera que una HPLC estándar excepto que el tampón de elución contiene una pequeña cantidad de metanol (0,1%) en vez de ácido fórmico y como resultado de ello la citidina puede distinguirse del compuesto no relacionado tirosina (Fig. 2). Este método es útil para distinguir a la citidina del efecto de enmascaramiento del aminoácido tirosina, que podría estar presente concomitantemente en los fluidos biológicos ensayados, por ejemplo, plasma o fluido cerebroespinal (CSF, por su siglas en inglés). Debido a la superposición entre la citidina y la tirosina, es muy probable que los resultados de todos los estudios de la técnica anterior para la medición de citidina, incluso los propios estudios arriba indicados de los presentes inventores, hayan sido interpretados incorrectamente.
Ejemplo 2
Para este ejemplo se eligen jerbos en vez de ratas u otros roedores, ya que el metabolismo de la pirimidina de dichos jerbos es más cercano al de los seres humanos. Por razones prácticas y éticas no siempre se pueden utilizar seres humanos para añgunos estudios experimentales y los expertos en la materia por lo general reconocen que el modelo del jerbo es equivalente a un modelo humano. De hecho, los jerbos son el modelo de elección para algunas enfermedades humanas y trastornos cerebrales como la isquemia cerebral (Ginsburg et al., Rodent models of cerebral ischemia. Stroke 20:1627-1642, 1989). A los jerbos se les administra oralmente uridina y 60 minutos después se miden los niveles de citidina y uridina en el plasma y en el cerebro mediante el método de HPLC modificada descrito en el Ejemplo 1. La Fig. 3 muestra la proporción relativa entre los niveles de uridina y de citidina en el plasma después de administración oral de 250 mg de uridina por kilo de peso corporal (mg/kg). La Fig. 4 muestra la proporción relativa entrelos niveles de uridina y de citidina en el cerebro después de administración oral de 250 mg/kg de uridina. Éstos resultados indican que el procesamiento metabólico de la uridina en el cerebro es diferente al procesamiento sistémico de la uridina en el plasma. Los resultados también indican que la uridina, cuando es transportada al cerebro, es fácilmente convertida en citidina y que esta conversión es más eficiente en el cerebro que en el plasma. Se han llevado a cabo experimentos similares en seres humanos en los que se miden los niveles en el CSF (fluido cerebroespinal, por sus siglas en ingés) en vez de medir los niveles de nucleósidos en el cerebro. El hallazgo de que la uridina es fácilmente convertida en citidina, especialmente en el cerebro, es totalmente inesperado y constituye la base de la presente invención.
Ejemplo 3
En el Ejemplo 3 se lleva a cabo un estudio clínico con el objeto de tratar trastornos de la memoria y disfunciones cognitivas asociadas al envejecimiento además del declive de la memoria y de las disfunciones cognitivas asociadas a condiciones patológicas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Lewy Body y/o las demencias como la enfermedad de Huntington y la demencia causada por el SIDA. Los pacientes con demencia no patológica asociada al envejecimiento también están incluidos. Se administraron diariamente dosis orales de uridina sola en un intervalo de 5 mg a 50.000 mg a cinco pacientes de sexo masculino y a cinco pacientes de sexo femenino que padecían una de las enfermedades listadas anteriormente El ajuste de la dosificación para seleccionar la dosis farmacéutica óptima efectiva es un procedimiento de rutina bien conocido por los expertos en la materia. Los términos "dosis terapéuticamente efectiva" o "dosis farmacéuticamente efectiva" o "dosis farmacológicamente efectiva" de un fármaco como se utiliza en lo sucesivo en el presente documento significa la cantidad (dosis) del fármaco que proporciona el efecto clínico deseado en al menos el 10% de la población de los pacientes tratados.
Varios otros compuestos a base de uridina diferentes de la propia uridina sirven como fuente de uridina o precursores de uridina. Estos son alimentos o productos dietéticos ricos en uridina como las algas; sales de uridina como fosfatos de uridina, uridina acilada o similares.
Si lo requieren las exigencias de la terapia, también son administradas dosis terapéutica o farmacológicamente efectivas de derivados acilos de uridina o mezclas de los mismos como aquellos descritos en la patente de EE.UU. No.
5.470.838.
Si lo requieren las exigencias de la terapia, también son administradas dosis terapéutica o farmacológicamente efectivas de inhibidores de la uridina fosforilasa como los derivados del barbiturato de 5-bencilo o mezclas de los mismos según lo descrito en la patente de EE.UU. No. 5.141.943.
10
15
20
25
30
35
40
45
E10075661
04-07-2014
Si lo requieren las exigencias de la terapia, también son administradas dosis terapéutica o farmacológicamente efectivas de compuestos inhibidores de la secreción de uridina como diazep, hexobendina o mezclas de los mismos según lo descrito en la patente de EE.UU. No. 5.567.689.
Si lo requieren las exigencias de la terapia, también son administradas dosis terapéutica o farmacológicamente efectivas de compuestos que compiten con la uridina en el aclaramiento renal como L-uridina, L-2',3'-dideoxiuridina y D-2',3'dideoxiuridina o mezclas de las mismas según lo descrito en las patentes de EE.UU. Nos. 5.723.449 y 5.557.689. Las dosis terapéutica o farmacológicamente efectivas de uridina tal como se definen en el presente documento también son dosis que producen niveles de citidina en la sangre o cerebro que oscilan entre 0,1 micromol (μM) y 1 milimol (mM). En términos generales, las dosis terapéutica o farmacológicamente efectivas tal como se definen en el presente documento también son dosis de combinaciones de fármacos, que producen el efecto deseado en por lo menos un 10% de la población de los pacientes tratados. Las dosis son administradas bien sea como dosis única o divididas en varias dosis. Los fármacos son administrados oralmente en forma de comprimido, cápsula o líquido o parenteralmente mediante inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea.
Cuando sea necesario y sea requerido por las exigencias de la terapia, la uridina es administrada en combinación con otros compuestos que actúan bien sinérgicamente o de manera aditiva. Esto reduce la dosis terapéutica de los fármacos administrados, reduciendo por ello los efectos secundarios potenciales indeseados y la frecuencia de la administración del fármaco. Los compuestos que actúan de tal manera son sustancias químicas que participan en el metabolismo colinérgico. Por ejemplo, compuestos que se administran junto con la uridina son los siguientes compuestos a base de colina: colina, sales o ésteres de colina, tales como bitartrato o estearato de colina o similares, o compuestos que se disocian en colina, tales como la esfingomielina, la citidina-difosfo-colina o citicolina o colina-CDP, las acilglicerofosfocolinas, por ejemplo, lecitina, lisolecitina, glicerofosfatidilcolina, o mezcla de las mismas o similares. La colina o el compuesto que se disocia en colina son administrados de tal manera que se obtenga un nivel de colina en la sangre o el cerebro del paciente de al menos 20-30 nanomoles, y usualmente entre 10-50 nanomoles.
Las dosis farmacológicamente efectivas están en un intervalo de entre 20 mg y 50 g/día, preferentemente entre aproximadamente 100 mg y 10 g/día. Las dosis son administradas bien como una dosis única o divididas en varias dosis, por ejemplo, 10 mg a 1 g/cápsula o comprimido. La duración mínima de la terapia es de al menos un día, pero usualmente se requieren períodos más largos de tiempo de acuerdo a las exigencias de la terapia. Si se requiere, el período de tiempo habitual va desde un día hasta toda la vida. Cuando estos compuestos no están disponibles en forma pura, el ingrediente activo comprende al menos 20-30 por ciento del peso de la preparación El estudio clínico es continuado durante al menos 1 día o más según lo requieran las exigencias de la terapia. En términos generales, la dosis administrada, la frecuencia de administración y la duración del tratamiento variarán en función de la afección del paciente y son determinadas de acuerdo con procedimientos clínicos estándares que son conocidos por el experto en la materia relevante.
Ejemplo 4
En el Ejemplo 4 se lleva a cabo un estudio clínico, que por su diseño y sus principios es similar al estudio clínico del Ejemplo 3 excepto que los pacientes inscritos en el estudio son pacientes con trastornos emocionales y del estado de ánimo, por ejemplo manía, depresión, estrés, pánico, ansiedad, insomnio, distemia, psicosis, trastornos afectivos estacionales y trastornos bipolares.
En el ejemplo 5 se lleva a cabo un estudio clínico, que por su diseño y sus principios es similar al estudio clínico del Ejemplo 3 excepto que los pacientes inscritos en este estudio son pacientes con ictus o isquemia.
En el ejemplo 6 se lleva a cabo un estudio clínico, que por su diseño y sus principios es similar al estudio clínico del Ejemplo 3 excepto que los pacientes inscritos en este estudio son pacientes con enfermedades neurológicas asociadas con la ruta dopaminérgica, por ejemplo esquizofrenia y enfermedad de Parkinson y dichas enfermedades se tratan por terapia de combinación en la que la uridina es uno de los constituyentes.
Cuando es posible los estudios clínicos descritos en cualquiera de los ejemplos anteriores están precedidos de estudios in vivo en modelos animales, por ejemplo, modelo de jerbo, según los procedimientos establecidos en la técnica.

Claims (8)

  1. E10075661
    04-07-2014
    REIVINDICACIONES
    1. Una preparación para uso en el tratamiento de un trastorno neurológico, comprendiendo dicha preparación (a) uridina
    o una fuente de uridina y (b) colina, un precursor de la colina, una sal o éster de colina o una mezcla de los mismos, en
    donde el trastorno neurológico se selecciona de una trastorno neurológico asociado con la ruta dopaminérgica, 5 disfunción cognitiva, ictus o isquemia.
  2. 2.
    La preparación para uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno neurológico asociado con la ruta dopaminérgica comprende esquizofrenia y enfermedad de Parkinson.
  3. 3.
    La preparación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el precursor de colina es
    esfingomielina, citidina-difosfo-colina, acilglicerofosfocolina (AGP-colina), fosfatidilcolina (PC) o una combinación del os 10 mismos.
  4. 4.
    La preparación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la sal de colina es cloruro de colina, bitartrato de colina, estearato de colina o mezclas de los mismos.
  5. 5.
    La preparación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha uridina o fuente de uridina se administra en dosis entre aproximadamente 10 mg y 10 gramos por día.
    15 6. La preparación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha uridina comprende sales de uridina o un producto alimentario que contiene uridina.
  6. 7. Uso de una preparación que comprende (a) uridina o una fuente de uridina y (b) colina, un precursor de colina, una sal o éster de colina o una mezcla de los mismos en la fabricación de una composición para tratar un trastorno neurológico seleccionado de disfunción cognitiva, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, ictus o isquemia.
    20 8. El uso según la reivindicación 7, en donde el precursor de colina es esfingomielina, citidina-difosfocolina, acilglicerofosfocolina (AGP-colina), fosfatidilcolina (PC), o una combinación de los mismos.
  7. 9. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en donde la sal de colina es cloruro de colina, bitartrato de colina, estearato de colina o sus mezclas.
  8. 10. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde dicha uridina o fuente de uridina se administra 25 en dosis entre aproximadamente 10 mg y 10 gramos por día.
    7
ES10075661.8T 1998-07-31 1999-07-30 Uso de uridina en combinación con colina para el tratamiento de trastornos neurológicos Expired - Lifetime ES2478044T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9500298P 1998-07-31 1998-07-31
US95002P 1998-07-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2478044T3 true ES2478044T3 (es) 2014-07-18

Family

ID=22248474

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10075661.8T Expired - Lifetime ES2478044T3 (es) 1998-07-31 1999-07-30 Uso de uridina en combinación con colina para el tratamiento de trastornos neurológicos
ES07116909T Expired - Lifetime ES2332669T3 (es) 1998-07-31 1999-07-30 Uso de uridina en combinacion con colina para el tratamiento de trastornos de la memoria.
ES10075660.0T Expired - Lifetime ES2477568T3 (es) 1998-07-31 1999-07-30 Uso de uridina en combinación con colina para el tratamiento de trastornos de la memoria
ES99937631T Expired - Lifetime ES2294850T3 (es) 1998-07-31 1999-07-30 Tratamiento de la enfermedad de alzheimer mediante el aumento de los niveles de citidina in vivo.
ES09173495.4T Expired - Lifetime ES2476940T3 (es) 1998-07-31 1999-07-30 Uso de uridina en combinación con colina para el tratamiento de trastornos emocionales y del humor

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07116909T Expired - Lifetime ES2332669T3 (es) 1998-07-31 1999-07-30 Uso de uridina en combinacion con colina para el tratamiento de trastornos de la memoria.
ES10075660.0T Expired - Lifetime ES2477568T3 (es) 1998-07-31 1999-07-30 Uso de uridina en combinación con colina para el tratamiento de trastornos de la memoria
ES99937631T Expired - Lifetime ES2294850T3 (es) 1998-07-31 1999-07-30 Tratamiento de la enfermedad de alzheimer mediante el aumento de los niveles de citidina in vivo.
ES09173495.4T Expired - Lifetime ES2476940T3 (es) 1998-07-31 1999-07-30 Uso de uridina en combinación con colina para el tratamiento de trastornos emocionales y del humor

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6989376B2 (es)
EP (5) EP2145627B1 (es)
JP (1) JP2003517437A (es)
AT (2) ATE374029T1 (es)
CA (1) CA2339008C (es)
CY (1) CY1110570T1 (es)
DE (2) DE69937198T2 (es)
DK (5) DK1140104T3 (es)
ES (5) ES2478044T3 (es)
PT (5) PT1870103E (es)
WO (1) WO2000006174A1 (es)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060069061A1 (en) * 1998-07-31 2006-03-30 Dick Wurtman Compositions containing uridine and choline, and methods utilizing same
US20070004670A1 (en) * 1998-07-31 2007-01-04 Richard Wurtman Compositions containing citicoline, and methods of use thereof
US8518882B2 (en) * 1998-07-31 2013-08-27 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for ameliorating or inhibiting decline in memory or intelligence or improving same
US8314064B2 (en) 1998-07-31 2012-11-20 Massachusetts Institute Of Technology Uridine administration stimulates membrane production
US8143234B2 (en) 1998-07-31 2012-03-27 Massachusetts Institute Of Technology Uridine administration improves phosphatide synthesis, synaptic transmission and cognitive function
US20050203053A1 (en) * 1999-07-30 2005-09-15 Wurtman Richard J. Uridine administration improves phosphatide synthesis, synaptic transmission and cogntive function
US6472378B2 (en) * 1998-08-31 2002-10-29 Pro-Neuron, Inc. Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
US7915233B1 (en) 1998-08-31 2011-03-29 Wellstat Therapeutics Corporation Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
US7807654B2 (en) * 1998-08-31 2010-10-05 Wellstat Therapeutics Corporation Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
WO2001068104A1 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of psychiatric or substance abuse disorders
US6727231B1 (en) * 2000-10-12 2004-04-27 Repligen Corporation Uridine therapy for patients with elevated purine levels
NL1019368C2 (nl) * 2001-11-14 2003-05-20 Nutricia Nv Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking.
AU2003252488A1 (en) * 2002-07-11 2004-02-02 Yamasa Corporation Medicinal composition for drug-induced neuropathy
BR0316054A (pt) 2002-11-08 2005-09-20 Mclean Hospital Corp Compostos para tratamento de dependência e privação de tabaco
JP4717444B2 (ja) * 2002-12-20 2011-07-06 ザ マクレーン ホスピタル コーポレーション 睡眠／覚醒サイクルの正規化のための化合物
US20050113449A1 (en) * 2003-10-08 2005-05-26 Renshaw Perry F. Enhanced efficacy of omega-3 fatty acid therapy in the treatment of psychiatric disorders and other indications
US20050129710A1 (en) * 2003-10-08 2005-06-16 Renshaw Perry F. Methods of treating psychiatric substance abuse, and other disorders using combinations containing omega-3 fatty acids
WO2005112635A2 (en) * 2004-05-13 2005-12-01 Massachusetts Institute Of Technology Uridine effects on dopamine release
US20090215714A1 (en) * 2004-06-10 2009-08-27 Perry Renshaw Pyrimidines, such as cytidine, in treatments for patients with biopolar disorder
EP1765075A4 (en) * 2004-06-10 2010-11-10 Mclean Hospital Corp PYRIMIDINES, AS FORM. uridine; IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH MANIC-DEPRESSIVE PSYCHOSIS
US7947661B2 (en) * 2004-08-11 2011-05-24 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage
AU2005285090A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-23 Massachusetts Institute Of Technology Compositions containing uridine, and methods utilizing same
AU2011253660B2 (en) * 2004-09-15 2013-12-19 Massachusetts Institute Of Technology Compositions containing uridine, and methods utilizing same
EP1888081B1 (en) 2005-05-23 2016-12-28 Massachusetts Institute of Technology Compositions containing pufa and methods of use thereof
AU2012203650B2 (en) * 2005-05-23 2014-09-18 Massachusetts Institute Of Technology Compositions containing PUFA and methods of use thereof
KR101324076B1 (ko) 2005-09-22 2013-10-31 유키지루시 메그밀크 가부시키가이샤 스핑고미엘린 함유 의약, 음식품 또는 사료
EP1951308B1 (de) * 2005-11-25 2013-02-20 Gisela Susilo Kombinationspräparate enthaltend physiologische zellmembran-bestandteile, einschliesslich phosphatidylserin, cholin und ein pyrimidinnukleos/tid
EP1800675B1 (en) 2005-12-23 2011-05-18 N.V. Nutricia Composition comprising polyunsaturated fatty acids, proteins, manganese and/or molybden and nucleosides/nucleotides for treating dementia
JP5140584B2 (ja) * 2006-06-27 2013-02-06 ヤマサ醤油株式会社 抗心理社会的ストレス剤
US7972633B2 (en) * 2007-02-07 2011-07-05 Applied Cognitive Sciences, LLC Nutritional supplements for healthy memory and mental function
BRPI0817387A2 (pt) 2007-11-02 2015-09-08 Massachusetts Inst Technology métodos de conformidade de suplementação dietária de uridina e uso dos mesmos
CA2727546A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Repligen Corporation Methods of treatment of bipolar disorder
US20100041621A1 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Perry Renshaw Methods and compositions for improving cognitive performance
CA2850367C (en) 2011-09-30 2021-06-01 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, compositions and methods for treating neurodegenerative disorders
WO2013066152A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 N.V. Nutricia Method for improving executive function
WO2014027882A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 N.V. Nutricia Product and method for supporting uridine homeostasis
US9163055B2 (en) 2012-09-28 2015-10-20 Tufts University Methods for treating glaucoma using uridine diphosphate derivatives
SI2968385T1 (sl) 2013-03-13 2018-10-30 Tufts University Uridin nukleozid derivati, sestavki in metode uporabe
US10138265B2 (en) 2013-03-13 2018-11-27 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
WO2015115885A1 (en) * 2014-01-31 2015-08-06 N.V. Nutricia Method for reducing white matter lesions, white matter hyperintensities (wmh), leukoaraiosis or periventricular white matter disease in elderly
WO2016053085A1 (en) * 2014-09-30 2016-04-07 N.V. Nutricia Composition comprising a uridine source and butyrate producing fibres for preventing gastrointestinal disorders
WO2016072842A1 (en) * 2014-11-05 2016-05-12 N.V. Nutricia Method for preventing, reducing the risk of, or treating behavioral frontotemporal dementia
WO2017069613A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Method for improving recognition and/or working memory in hyperphenylalanimenia and phenylketonuria patients
WO2017176109A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 N.V. Nutricia Method for reducing or preventing global developmental delay in children
AU2019215105B2 (en) * 2018-02-01 2024-12-19 Pharma Cinq, Llc Compositions and devices for systemic delivery of uridine
US11446303B2 (en) 2019-06-21 2022-09-20 Tosk, Inc. Uridine phosphorylase (UPase) inhibitors for treatment of liver conditions
CN114990176A (zh) * 2022-05-26 2022-09-02 宁夏华吉生物有限公司 一种生产尿嘧啶核苷的方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2508474A1 (de) * 1975-02-27 1976-09-02 Boehringer Mannheim Gmbh Infusions- und spuelfluessigkeiten zur behandlung von hirnoedemen
DE2629845A1 (de) * 1976-07-02 1978-01-05 Geb Graze Erika Graze Infusions- bzw. injektionsloesungen bzw. waessrige konzentrate zu deren bereitung zur therapeutischen restituion des zellulaeren energiestoffwechsels und der koerpereigenen regelfunktion
US4221784A (en) * 1979-04-05 1980-09-09 Massachusetts Institute Of Technology Process and composition for treating disorders by administering lecithin
IT1178044B (it) * 1984-10-09 1987-09-03 Polifarma Spa Agente attivo farmaceutico per il trattamento di patologie cerebrali a base di uridina
US4609647A (en) * 1985-05-28 1986-09-02 Massachusetts Institute Of Technology Cytidyl diphosphocholine-drug composition and process
ES2007350A6 (es) * 1987-05-29 1989-06-16 Ganadera Union Ind Agro Productos alimenticios enriquecidos con nucleosidos yno nucleotidos para la nutricion infantil y de adultos, y procedimiento para su preparacion.
US5470838A (en) 1987-10-28 1995-11-28 Pro-Neuron, Inc. Method of delivering exogenous uridine or cytidine using acylated uridine or cytidine
CA1321994C (en) * 1987-10-28 1993-09-07 Reid Von Borstel Acylated uridine and cytidine and uses thereof
IT1219667B (it) 1988-06-21 1990-05-24 Polifarma Spa Impiego di uridina nel trattamento farmacologico di disturbi dovuti ad alterato equilibrio dopaminergico
RU2003332C1 (ru) 1989-06-09 1993-11-30 Борис Витальевич Страдомский Средство дл лечени депрессий
JPH0722495B2 (ja) * 1990-01-30 1995-03-15 美穂 田中 クロレラ含有油脂食品
US5141943A (en) 1990-04-12 1992-08-25 Brown University Research Foundation 5-benzyl barbiturate derivatives
US5567689A (en) 1993-08-13 1996-10-22 The Uab Research Foundation Methods for increasing uridine levels with L-nucleosides
US5700590A (en) * 1994-01-10 1997-12-23 Abbott Laboratories Nutritional formula with ribo-nucleotides
JPH07215879A (ja) * 1994-02-02 1995-08-15 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 抗ストレス組成物
DE9412374U1 (de) * 1994-08-01 1994-09-22 Rauch-Petz, Gisela G., Dr., 80803 München Nahrungsergänzungsmittel
JPH0930976A (ja) * 1995-07-17 1997-02-04 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 記憶低下改善剤
US5843024A (en) * 1996-05-17 1998-12-01 Breonics, Inc. Solution and process for resuscitation and preparation of ischemically damaged tissue
IT1290781B1 (it) * 1996-05-28 1998-12-10 Polifarma Spa Agente attivo terapeutico per il trattamento di malattie degenerative neuronali.
US5962459A (en) * 1996-05-28 1999-10-05 Polifarma S.P.A. Therapeutic active agent for treatment of neuron degenerative diseases
US6472378B2 (en) * 1998-08-31 2002-10-29 Pro-Neuron, Inc. Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
EP1808177B1 (en) * 1999-02-23 2018-08-08 The Regents of The University of California Methods of treatment of mitochondrial disorders
JP2001233776A (ja) * 2000-02-25 2001-08-28 Yamasa Shoyu Co Ltd 学習・記憶能低下改善剤およびその用途
US20030114415A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Wurtman Richard J. Compositions and methods for treating and preventing memory impairment using citicoline

Also Published As

Publication number Publication date
EP2322187A2 (en) 2011-05-18
WO2000006174A1 (en) 2000-02-10
EP1140104A4 (en) 2004-12-22
ES2477568T3 (es) 2014-07-17
DE69941586D1 (de) 2009-12-03
EP1140104A1 (en) 2001-10-10
EP2322187A3 (en) 2011-07-20
US6989376B2 (en) 2006-01-24
PT1870103E (pt) 2010-02-23
CA2339008C (en) 2009-12-15
PT2322187E (pt) 2014-07-24
EP2329829A3 (en) 2011-07-20
PT2329829E (pt) 2014-07-24
EP1870103A3 (en) 2008-08-06
CA2339008A1 (en) 2000-02-10
DE69937198T2 (de) 2008-07-03
DK1140104T3 (da) 2008-01-21
EP1140104B1 (en) 2007-09-26
CY1110570T1 (el) 2015-04-29
ES2332669T3 (es) 2010-02-10
PT2145627E (pt) 2014-07-24
ATE446097T1 (de) 2009-11-15
PT1140104E (pt) 2007-12-26
DK1870103T3 (da) 2010-01-11
DK2329829T3 (da) 2014-07-21
ES2294850T3 (es) 2008-04-01
JP2003517437A (ja) 2003-05-27
EP2329829A2 (en) 2011-06-08
US20020028787A1 (en) 2002-03-07
EP2145627A1 (en) 2010-01-20
EP2145627B1 (en) 2014-04-16
EP2329829B1 (en) 2014-04-16
EP2322187B1 (en) 2014-05-14
DK2145627T3 (da) 2014-07-21
EP1870103B1 (en) 2009-10-21
ATE374029T1 (de) 2007-10-15
DE69937198D1 (de) 2007-11-08
ES2476940T3 (es) 2014-07-15
DK2322187T3 (da) 2014-07-21
EP1870103A2 (en) 2007-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2478044T3 (es) Uso de uridina en combinación con colina para el tratamiento de trastornos neurológicos
US7105498B2 (en) Acylated uridine and cytidine and uses thereof
EP0339075B1 (en) Acylated uridine and cytidine and uses thereof
McGaraughty et al. Anticonvulsant and antinociceptive actions of novel adenosine kinase inhibitors
JP6141643B2 (ja) ウリジンを含んだ組成物及びその使用方法
ES2425114T3 (es) CDP-colina y uridina para el tratamiento del abuso del acohol
WO2005112947A2 (en) Use of atp for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of oxidative stress and related conditions
Manjunath et al. Adenosine and adenosine receptors: Newer therapeutic perspective
RU2366428C2 (ru) Соединения для нормализации цикла сна/бодрствования
Kundu et al. Purines and pyrimidines: metabolism, function and potential as therapeutic options in neurodegenerative diseases
AU2023201251A1 (en) Product and method for increasing uridine concentration in blood plasma
CN109069447A (zh) 治疗脑萎缩的方法
RU2329811C2 (ru) Соединения для лечения табачной зависимости и для отвыкания от курения
HK1005740B (en) Acylated uridine and cytidine and uses thereof