ES2500490T3 - Composiciones que comprenden el adyuvante QS-21 y polisorbato o ciclodextrina como excipiente - Google Patents

Composiciones que comprenden el adyuvante QS-21 y polisorbato o ciclodextrina como excipiente Download PDF

Info

Publication number
ES2500490T3
ES2500490T3 ES08020939.8T ES08020939T ES2500490T3 ES 2500490 T3 ES2500490 T3 ES 2500490T3 ES 08020939 T ES08020939 T ES 08020939T ES 2500490 T3 ES2500490 T3 ES 2500490T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition
polysorbate
pbs
adjuvant
saline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES08020939.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Charlotte Kensil
Gerald A. Beltz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Agenus Inc
Original Assignee
Antigenics LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Antigenics LLC filed Critical Antigenics LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2500490T3 publication Critical patent/ES2500490T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Una composición que comprende (a) QS-21 y (b) polisorbato 80, en donde la composición es una disolución

Description

10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E08020939
09-09-2014
DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden el adyuvante QS-21 y polisorbato o ciclodextrina como excipiente
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de los adyuvantes inmunológicos y al uso de los mismos como adyuvantes inmunológicos en vacunas. Las composiciones de la presente invención exhiben propiedades significativamente mejoradas, relevantes para el efecto lítico, la tolerancia al dolor asociado con QS-21 y la estabilidad del producto de QS21, y mantienen una actividad adyuvante completa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Saponinas adyuvantes han sido identificadas y purificadas a partir de un extracto acuoso de la corteza del árbol de América del Sur, Quillaja saponaria Molina. Entre los 22 picos que eran separables y mostraban actividad saponina, QS-21 era una de las saponinas purificadas más predominantes. Esta saponina ha sido purificada sustancialmente mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC), cromatografía en sílice líquida de baja presión y cromatografía interactiva hidrófila (HILIC). Se ha encontrado que QS-21 es útil como un adyuvante inmunológico para potenciar respuestas inmunológicas en individuos a una concentración mucho más baja que las preparaciones de saponina heterogéneas previamente disponibles, sin los efectos tóxicos asociados con preparaciones de saponina bruta.
QS-21 es una saponina glucósido de triterpeno lítica de la membrana. Forma micelas de aproximadamente el mismo radio que la albúmina de suero bovina (Kensil, patente de EE.UU. Nº 5.057.540) y tiene una concentración micelar crítica de aproximadamente 50 µg / ml en PBS (Soltysik, S., et al., 1995, Vaccine 13: 1403-1410).
La potencia de una formulación adyuvante que contiene un antígeno más QS-21 puede evaluarse en experimentos que abordan la relación de la dosis de adyuvante a la función inmunológica (experimentos de dosis-respuesta). Se espera que una disminución en la potencia adyuvante aumente la dosis mínima (dosis umbral) requerida para la potenciación de la respuesta inmune. Se espera que una composición deseable mantenga una potencia equivalente o mejor que la formulación que se utiliza como una referencia. Para QS-21, la formulación de referencia es una solución simple en solución salina tamponada con fosfato (PBS) o solución salina.
La actividad adyuvante de QS-21 se evalúa en modelos de animales tales como ratones. Las respuestas primarias medidas son aumentos en anticuerpos específicos de antígenos y linfocitos T citotóxicos (CTL -siglas en inglés) específicos de antígenos. La dosis umbral de QS-21 que potenciará la respuesta inmune murina (anticuerpo o CTL) ha sido medida en solución tampón simple tal como PBS. Una dosis de 2,5 µg ha demostrado ser la dosis umbral para los anticuerpos (Kensil, C.R., et al, 1993, Vaccine Research 2:. 273-281) y para CTL (Newman, M.J., et al, 1992, J. Immunology 148: 2357-2362) para el antígeno ovoalbúmina (OVA) en ratones C57BL/6 en PBS. Se observaron dosis umbrales similares cuando se incluía hidróxido de aluminio en la formulación de PBS (Kensil, C.R., et al, 1993, Vaccine Research 2:. 273-281). Sin embargo, se espera que pueda haber diferencias en la potencia entre las diferentes composiciones de un adyuvante dado.
A pesar de estas cualidades beneficiosas, QS-21 posee también algunas cualidades no deseadas. Por ejemplo, QS-21 se asocia con bicapas de fosfolípidos y provoca un efecto lítico sobre determinadas membranas celulares (es decir, eritrocitos). QS-21 se absorberá a la bicapa fosfolipídica de eritrocitos de oveja y determinará que los glóbulos rojos liberen la hemoglobina. Esta liberación de hemoglobina, que es conocida como hemolisis, se produce a una concentración de aproximadamente 5-7 µg/ml en un tampón simple tal como solución salina o PBS (Kensil, C.R., et al, 1991, J. Immunology 146: 431-437). A concentraciones más altas (por encima de la concentración micelar crítica de QS-21), se produce la lisis total de la membrana de glóbulos rojos. El efecto lítico de QS-21 es, por lo tanto, una propiedad indeseable para una composición.
En estudios in vivo, no se observa hemólisis. Sin embargo, después de la inyección intramuscular de QS-21/soluciones salinas en conejos New Zealand blancos, se observa en algunos animales una lesión de leve a moderada de fibroblastos o necrosis cuando el sitio de inyección se analiza histopatológicamente (Kensil, C.R., et al, 1995, En: Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach, Powell, M.F. y Newman, M.J., Comps., Plenum Press, NY). Además, la creatina quinasa, un marcador de la lesión muscular, se incrementa después de la inyección con QS-21 en solución salina o PBS. Se piensa que este aumento es debido al efecto lítico de QS-21 en las membranas celulares.
Además de ello, en ensayos clínicos, algunos individuos han experimentado un dolor inmediato transitorio después de la inyección con QS-21 en soluciones tampón simple (solución salina o PBS). Este dolor, descrito por la mayoría de los individuos como un dolor ardiente, puede ser una reacción secundaria correlacionada con el efecto lítico del adyuvante QS-21. El dolor del paciente es igualmente una propiedad desagradable para una composición.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E08020939
09-09-2014
La estabilidad del producto es otra preocupación para composiciones que contienen QS-21. La vida útil de un producto de vacuna se define típicamente por la extensión de tiempo para alcanzar un bajo nivel definido y aceptable de degradación (tal como el tiempo para una degradación de 10%, también conocido como t90). La mayoría de los productos de vacunas comerciales tienen una vida útil de por lo menos 18 a 24 meses si se almacena en un refrigerado a 4ºC. Adyuvantes, que son componentes esenciales de vacunas, por lo tanto, también deben tener vidas útiles igualmente largas. Sin embargo, la vida útil de 50 µg/ml de solución de QS-21 a pH 7,0 a 4ºC se alcanza en aproximadamente 3 meses. La razón de la corta vida útil es porque el enlace éster de QS-21 es cada vez más lábil a pH creciente y porque los monómeros de QS-21, en oposición a las micelas, son sometidos a hidrólisis. La necesidad de estabilizar composiciones de adyuvante QS-21 es significativa.
El documento EP 0187286 A1 se refiere a vacunas constituidas por un antígeno, una saponina y un aceite. De Souza et al., Infection and Immunity, 64: 3532-3536 (1996) se refiere a citoquinas y a una subclase de anticuerpos asociada con una inmunidad protectora frente a la malaria en la fase de sangre en ratones vacunados con el extremo C de la proteína 1 de la superficie de merozoitos fusionada a glutatión-S-transferasa, combinada con una formulación de adyuvante que contiene escualano, Tween 80 y pluronic L121. Ten Hagen et al., J. Immunol. 151: 7077-7085 (1993) se refiere al papel de los adyuvantes en la modulación del isotipo de anticuerpos, especificidad e inducción de la protección mediante vacunas de Plasmodium yoelii en fase de sangre entera. Los ratones fueron inmunizados con parásitos de Plasmodium yoelii en fase de sangre entera exterminados en 15 formulaciones de adyuvantes, y luego fueron estimulados y se les enfrentó a sangre parasitada. Reybrouck, Zentralbl. Bakteriol. B. 168: 480-492 (1979) discute la eficacia de inactivadores frente a 14 sustancias desinfectantes. Se sometió a ensayo a más de 24 inactivadores en cuanto a su idoneidad frente a 14 sustancias desinfectantes mediante un ensayo en suspensión cuantitativo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Existe una necesidad de composiciones del adyuvante de saponina QS-21 que puedan ser utilizadas para estimular la respuesta inmune antigénica en una dosis relativamente baja con bajas reacciones locales y efectos secundarios, pero también cuenta con un reducido efecto lítico, una tolerancia mejorada a QS-21 y una estabilidad incrementada. Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevas composiciones de QS-21 que tienen estas características mejoradas en comparación con una solución sencilla de QS-21 en un tampón tal como solución salina o PBS. Sorprendentemente, la potencia adyuvante completa de QS-21 en las composiciones descritas no está comprometida en comparación con una formulación control de QS-21 en PBS.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 representa una gráfica que muestra la potencia adyuvante de diversas composiciones. La Figura 1A muestra el efecto de polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80 sobre la respuesta inmune de ratones Balb/c a la ovoalbúmina a diferentes concentraciones de QS-21. La Figura 1B muestra el efecto de metil-β-ciclodextrina sobre la respuesta inmune de ratones Balb/c a la ovoalbúmina a diferentes concentraciones de QS-21.
La Figura 2 representa una gráfica que muestra el efecto de polisorbato 80 e hidroxipropil-β-ciclodextrina en la respuesta de anticuerpos IgG3 Tipo 14 a un antígeno polisacárido T-independiente.
La Figura 3 muestra un histograma de la tolerancia al dolor de los pacientes para diversos excipientes en composiciones de adyuvante QS-21 del ensayo 1. Esta figura muestra cómo las puntuaciones de dolor se clasifican como sin dolor, dolor leve, dolor moderado o dolor grave, en donde 0 = sin dolor, 1-3 = dolor leve, dolor 4-7 = moderado, y 8-10 = dolor grave.
La Figura 4 muestra las puntuaciones individuales para la tolerancia de los pacientes al dolor en la Figura 3. Esta figura muestra las puntuaciones del dolor inmediato individuales tras la inyección de una formulación dada en una escala de 010, en donde 0 es ausencia de dolor y 10 es el máximo dolor.
La Figura 5 muestra un histograma de la tolerancia de los pacientes al dolor para diversos excipientes en composiciones de adyuvantes QS-21 del ensayo 2. Esta figura muestra cómo las puntuaciones de dolor se clasifican como sin dolor, dolor leve, dolor moderado o dolor grave, en donde 0 = sin dolor, 1-3 = dolor leve, dolor 4-7 = moderado, y 8-10 = dolor grave.
La Figura 6 muestra las puntuaciones individuales para la tolerancia de los pacientes al dolor en la Figura 5. Esta figura muestra las puntuaciones del dolor inmediato individuales tras la inyección de una formulación dada en una escala de 010, en donde 0 es ausencia de dolor y 10 es el máximo dolor. Las puntuaciones media y mediana para cada una de las formulaciones se listan debajo de cada una de las formulaciones.
DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E08020939
09-09-2014
La presente invención proporciona una composición que comprende (a) QS-21 y (b) polisorbatos, en donde la composición es una disolución.
También se describe una composición que comprende (a) un adyuvante de saponina, en donde el adyuvante de saponina se deriva de Quillaja saponaria, (b) un polisorbato y (c) un antígeno o un ácido nucleico que codifica un péptido o proteína antigénico, en donde la composición es una disolución, y en donde la composición es una vacuna adecuada para la administración a un ser humano.
Las saponinas se pueden obtener del árbol Quillaja saponaria Molina.
El término "saponina", tal como se utiliza en esta memoria, incluye compuestos triterpenoides glucosídicos que producir espuma en disolución acuosa, tiene actividad hemolítica en la mayoría de los casos, y poseen actividad adyuvante inmunológica. Esto abarca la saponina per se, así como fragmentos biológicamente activos de la misma.
También se describen composiciones tales como composiciones inmunológicas, que comprenden uno o más fracciones de saponina sustancialmente puras, y métodos de utilizar estas composiciones como adyuvantes inmunológicos.
Más particularmente, las composiciones pueden reducir los efectos líticos in vitro de una formulación que contiene el adyuvante de saponina. Otra composición es aquella que puede mantener la máxima actividad adyuvante de una saponina. Todavía otra composición puede aumentar la estabilidad de un adyuvante de saponina que contiene la composición frente a una hidrólisis alcalina. Otras composiciones pueden mejorar la tolerancia de un individuo al dolor asociado al adyuvante de saponina a partir de una formulación que contiene un adyuvante de saponina.
Tal como se describe en Kensil, et al., Patente de EE.UU. Nº. 5.057.540, la actividad adyuvante de estas saponinas puede determinarse mediante cualquiera de un cierto número de métodos conocidos por los de experiencia ordinaria en la técnica. El aumento del título de anticuerpos de anticuerpos frente a un antígeno específico tras la administración de un adyuvante puede utilizarse como un criterio para la actividad adyuvante. (Dalsgaard, Acta Verterinia Scandinavica,
69: 1 (1978); Bomford, Int. Archs. Allergy Appl. Immun. 77: 409 (1985). En síntesis, un ensayo de este tipo consiste en inyectar a ratones CD-1 por vía intradérmica un antígeno (por ejemplo, es decir, albúmina de suero bovino, BSA) mezclado con cantidades variables del adyuvante potencial. Se recogió suero de los ratones dos semanas más tarde y se ensayó mediante ELISA en cuanto al anticuerpo anti-BSA.
“QS-21" designa la mezcla de componentes isoméricos QS-21-V1 y QS-21-V2 que aparecen como un único pico en HPLC de fase inversa sobre Vydac C4 (tamaño de partícula de 5 µm, poros de 300 Å, D.I. 4,6 mm x 25 cml) en ácido acético 40 mM en metanol/agua (58/42, v/v). A las fracciones de componentes se las alude específicamente como QS-21-V1 y QS-21-V2 cuando se describen experimentos realizados en los componentes purificados adicionalmente.
La expresión "sustancialmente puro" significa sustancialmente libre de compuestos normalmente asociados con la saponina en su estado natural y que exhiben una respuesta cromatográfica, perfiles de elución y actividad biológica constantes y reproducibles. La expresión "sustancialmente puro" no pretende excluir mezclas artificiales o sintéticas de la saponina con otros compuestos.
La saponina QS-7 sustancialmente pura (a la cual también se alude como QA-7 en la patente de EE.UU. Nº 5.057.540) se caracteriza por tener actividad adyuvante inmune, por contener aproximadamente 35% de hidratos de carbono (tal como se ensayó mediante antrona) por peso seco, por tener un máximo de absorción UV de 205-210 nm, un tiempo de retención de aproximadamente 9-10 minutos en RP-HPLC en una columna Vydac C4 que tiene un tamaño de partículade 5 µm, poros de 300 Å, D. I. 4,6 mm x 25 cm L en un disolvente de ácido acético 40 mM en metanol/agua (58/42; v/v) a un caudal de 1 ml / min, eluyendo con metanol al 52-53% a partir de una columna Vydac C4 que tiene un tamaño de partícula de 5 µm, poros de 300 Å , 10 mM D. I. x 25 cm L en un disolvente de ácido acético 40 mM con un gradiente de elución de 50 a 80% de metanol, que tiene una concentración micelar crítica de aproximadamente 0,06% (p / v) en agua y de 0,07% (p / v) en solución salina tamponada con fosfato, sin provocar una hemolisis detectable de glóbulos rojos de oveja a concentraciones de 200 µg / ml o menores, y que contiene los residuos de monosacáridos ramnosa terminal, xilosa terminal, glucosa terminal, galactosa terminal, 3-xilosa, 3,4-ramnosa, 2,3-fucosa y ácido 2,3-glucurónico, y apiosa (enlace no determinado).
La saponina QS-17 sustancialmente pura (a la que también se alude como QA-17 en la patente de EE.UU. Nº 5.057.540) se caracteriza por tener actividad adyuvante inmune, por contener aproximadamente 29% de hidratos de carbono (tal como se ensayó mediante antrona) por peso seco, por tener un máximo de absorción UV de 205-210 nm, un tiempo de retención de aproximadamente 35 minutos en RP-HPLC en una columna Vydac C4 que tiene un tamañode partícula de 5 µm, poros de 300 Å, D. I. 4,6 mm x 25 cm L en un disolvente de ácido acético 40 mM en metanol/agua (58/42; v/v) a un caudal de 1 ml / min, eluyendo con metanol al 63-64% a partir de una columna Vydac C4 que tiene un tamaño de partícula de 5 µm, poros de 300 Å , 10 mM D. I. x 25 cm L en un disolvente de ácido acético 40
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E08020939
09-09-2014
mM con un gradiente de elución de 50 a 80% de metanol, que tiene una concentración micelar crítica de aproximadamente 0,06% (p / v) en agua y de 0,03% (p / v) en solución salina tamponada con fosfato, provocando una hemolisis de glóbulos rojos de oveja a concentraciones de 25 µg / ml o mayores, y que contiene los residuos de monosacáridos ramnosa terminal, xilosa terminal, 2-fucosa, se caracteriza por tener actividad adyuvante inmune, por contener aproximadamente 35% de hidratos de carbono (tal como se ensayó mediante antrona) por peso seco, por tener un máximo de absorción UV de 205-210 nm, un tiempo de retención de aproximadamente 9-10 minutos en RP-HPLC en una columna Vydac C4 que tiene un tamaño de partícula de 5 µm, poros de 300 Å, D. I. 4,6 mm x 25 cm L en un disolvente de ácido acético 40 mM en metanol/agua (58/42; v/v) a un caudal de 1 ml / min, eluyendo con metanol al 52-53% a partir de una columna Vydac C4 que tiene un tamaño de partícula de 5 µm, poros de 300 Å , 10 mM D. I. x 25 cm L en un disolvente de ácido acético 40 mM con un gradiente de elución de 50 a 80% de metanol, que tiene una concentración micelar crítica de aproximadamente 0,06% en agua y de 0,07% en solución salina tamponada con fosfato, sin provocar una hemolisis detectable de glóbulos rojos de oveja a concentraciones de 200 µg / ml o menores, y que contiene los residuos de monosacáridos ramnosa terminal, xilosa terminal, 2-fucosa, 3-xilosa, 3,4-ramnosa, ácido 2,3-glucurónico, glucosa terminal, 2-arabinosa, galactosa terminal y apiosa (enlace no determinado).
La saponina QS-18 sustancialmente pura (a la cual también se alude como QA-18 en la patente de EE.UU. Nº 5.057.540) se caracteriza por tener actividad adyuvante inmune, por contener aproximadamente 25-26% de hidratos de carbono (tal como se ensayó mediante antrona) por peso seco, por tener un máximo de absorción UV de 205-210 nm, un tiempo de retención de aproximadamente 38 minutos en RP-HPLC en una columna Vydac C4 que tiene un tamañode partícula de 5 µm, poros de 300 Å, D. I. 4,6 mm x 25 cm L en un disolvente de ácido acético 40 mM en metanol/agua (58/42; v/v) a un caudal de 1 ml / min, eluyendo con metanol al 64-65% a partir de una columna Vydac C4 que tiene un tamaño de partícula de 5 µm, poros de 300 Å , 10 mM D. I. x 25 cm L en un disolvente de ácido acético 40 mM con un gradiente de elución de 50 a 80% de metanol, que tiene una concentración micelar crítica de aproximadamente 0,04% (p / v) en agua y de 0,02% (p / v) en solución salina tamponada con fosfato, provocando una hemolisis de glóbulos rojos de oveja a concentraciones de 25 µg / ml o mayores, y que contiene los residuos de monosacáridos arabinosa terminal, apiosa terminal, xilosa terminal, glucosa terminal, galactosa terminal, 2-fucosa, 3xilosa, 3,4-ramnosa y ácido 2,3-glucurónico.
La saponina QS-21 sustancialmente pura (a la cual también se alude como QA-21 en la patente de EE.UU. Nº 5.057.540) se caracteriza por tener actividad adyuvante inmune, por contener aproximadamente 22% de hidratos de carbono (tal como se ensayó mediante antrona) por peso seco, por tener un máximo de absorción UV de 205-210 nm, un tiempo de retención de aproximadamente 51 minutos en RP-HPLC en una columna Vydac C4 que tiene un tamañode partícula de 5 µm, poros de 300 Å, D. I. 4,6 mm x 25 cm L en un disolvente de ácido acético 40 mM en metanol/agua (58/42; v/v) a un caudal de 1 ml / min, eluyendo con metanol al 69-70% a partir de una columna Vydac C4 que tiene un tamaño de partícula de 5 µm, poros de 300 Å , 10 mM D. I. x 25 cm L en un disolvente de ácido acético 40 mM con un gradiente de elución de 50 a 80% de metanol, que tiene una concentración micelar crítica de aproximadamente 0,03% (p / v) en agua y de 0,02% (p / v) en solución salina tamponada con fosfato, provocando una hemolisis de glóbulos rojos de oveja a concentraciones de 25 µg / ml o mayores. Las fracciones del componente, saponinas QS-21-V1 y QS-21-V2 sustancialmente puras, tienen el mismo peso molecular y espectros idénticos mediante FAB-MS. Difieren únicamente en que QS-21-V1 tiene una apiosa terminal, que es xilosa en QS-21-V2 (la cual, por lo tanto, tiene dos xilosas terminales y ninguna apiosa). Los dos componentes contienen adicionalmente los monosacáridos arabinosa terminal, apiosa terminal, xilosa terminal, 4-ramnosa, galactosa terminal, 2-fucosa, 3-xilosa, 3,4-ramnosa y ácido 2,3-glucurónico.
También se describen formas impuras de los adyuvantes de saponina. Por ejemplo, una realización preferida es el adyuvante de saponina heterogéneo conocido como "Quil A". Las preparaciones comerciales de Quil A están disponibles de Superfos (Vedbaek, Dinamarca) y se han aislado de la corteza del árbol de América del Sur, Quillaja saponaria Molina. Quil A se caracteriza químicamente como restos de hidratos de carbono en enlace glucosídico al ácido quillaico triterpenoide. Quil A posee actividad adyuvante inmune y se separa en 20 picos discretos mediante RP-HPLC en una columna Vydac C4 que tiene un tamaño de partícula de 5 µm, poros de 300 Å, D. I. 4,6 mm x 25 cm L en un disolvente de ácido acético 40 mM en metanol-agua (patente de EE.UU. Nº 5.057.540).
La invención también se refiere a una composición que comprende un adyuvante de saponina de la presente invención, un antígeno y polisorbato. Preferiblemente, el adyuvante es QS-21. El polisorbato es polisorbato 80, pero también se han descrito polisorbato, 20, polisorbato 40 y polisorbato 60.
La expresión "adyuvante inmune", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a compuestos que, cuando se administran a un individuo o se ensayan in vitro, aumentan la respuesta inmune a un antígeno en el individuo o sistema de ensayo al que se administra dicho antígeno. Preferiblemente, dichos individuos son seres humanos, sin embargo, la invención no pretende ser tan limitante. Cualquier animal que pueda experimentar los efectos beneficiosos de las vacunas de la invención cae dentro del alcance de los animales que pueden tratarse de acuerdo con la invención reivindicada. Algunos antígenos son débilmente inmunogénicos cuando se administran solos o son tóxicos para el individuo a concentraciones que evocan respuestas inmunes en dicho individuo. Un adyuvante inmunológico puede
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E08020939
09-09-2014
potenciar la respuesta inmune del individuo al antígeno, haciendo al antígeno más fuertemente inmunogénico. El efecto adyuvante también puede disminuir la dosis de dicho antígeno necesaria para lograr una respuesta inmune en dicho individuo.
Las saponinas se pueden utilizar para potenciar la respuesta inmune a cualquier antígeno. Antígenos típicos adecuados para las composiciones de la presente invención que provocan una respuesta inmune incluyen antígenos derivados de cualquiera de los siguientes: virus tales como influenza, virus de la leucemia felina, virus de la inmunodeficiencia felina, VIH-1, VIH-2, rabia, sarampión, hepatitis B, o la fiebre aftosa, bacterias tales como ántrax, difteria, enfermedad de Lyme
o tuberculosis; o protozoos tales como Babeosis bovis o Plasmodium. Los antígenos pueden ser proteínas, péptidos, polisacáridos, lípidos o ácidos nucleicos que codifican la proteína o péptido. Las proteínas, péptidos, lípidos o ácidos nucleicos pueden purificarse a partir de una fuente natural, sintetizarse por medio de síntesis en fase sólida, o se pueden obtener por medio de genética recombinante.
La administración de los compuestos útiles en el método de la presente invención puede ser por vía parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, oral o cualquier otro medio adecuado. La dosificación administrada puede depender de la edad, peso, especie, tipo de tratamiento concurrente, en todo caso, vía de administración, y naturaleza del antígeno administrado. En general, la saponina y el antígeno pueden administrarse a una dosis de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1,0 mg / kg de adyuvante de saponina o antígeno por peso del individuo. La dosis inicial puede ser seguida de una dosificación de refuerzo después de un período de aproximadamente cuatro semanas para mejorar la respuesta inmunogénica. También se pueden administrar dosis de refuerzo adicionales.
El compuesto eficaz, útil en el método de la presente invención, puede emplearse en formas tales como cápsulas, disoluciones líquidas, suspensiones o elixires para administración oral, o formas líquidas estériles tales como disoluciones o suspensiones. La vacuna de la presente invención se puede administrar por vía parenteral, intranasal o por vía oral.
Otra realización preferida es un método para reducir el efecto lítico in vitro de una composición adyuvante inmune, que comprende administrar a un individuo una cantidad eficaz de QS-21 y polisorbato 80. Alternativas que no se reivindican incluyen polisorbato, 20, polisorbato 40 y polisorbato 60.
Otros métodos incluyen un método para mantener la máxima actividad adyuvante de QS-21, que comprende administrar a un individuo una cantidad eficaz de QS-21 y un polisorbato y un método para mejorar la tolerancia al dolor asociado adyuvante de saponina en un individuo a quien se administra, que comprende administrar una cantidad eficaz de QS-21 y un polisorbato.
EJEMPLOS
Se evaluó una diversidad de excipientes en combinación con QS-21 como nuevas composiciones. Éstas incluían diversos agentes tensioactivos no iónicos (Triton X-100, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80), polivinilpirrolidona (Plasdone C15), albúmina de suero humana, hidróxido de aluminio, agentes con acción anestésica (alcohol bencílico), y diversas ciclodextrinas no modificadas y derivatizadas (hidroxipropil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γciclodextrina, metil-β-ciclodextrina). Las formulaciones finales fueron evaluadas en cuanto a su capacidad para reducir el efecto lítico de QS-21, para mejorar la tolerancia al dolor asociado al adyuvante QS-21 en seres humanos, para estabilizar QS-21 en disolución acuosa, y/o para mantener la potencia adyuvante máxima con relación a una formulación de control de QS-21 en PBS.
Ejemplo 1
Composiciones que Reducen el Efecto Lítico de QS-21
Se utilizó un simple ensayo in vitro para el rastreo de excipientes para reducir el efecto lítico de QS-21. El efecto lítico de QS-21 se puede determinar en un ensayo de hemolisis de eritrocitos de oveja. En síntesis, diversas diluciones en serie dobles de QS-21 en un excipiente dado se preparan en una placa de microtitulación de fondo redondo (100 µl/pocillo). Todas las placas contienen pocillos de control que contienen excipiente, pero nada de QS-21. La concentración de QS21 oscila entre 1,56 y 200 µg/ml. Un volumen total de 25 µl de eritrocitos de oveja (lavados con PBS) se añadió a cada uno de los pocillos, se mezcló con la disolución de QS-21/excipiente, y se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después del final de la incubación, la placa de fondo redondo se centrifuga a 2000 rpm durante 5 minutos para sedimentar cualesquiera células no lisadas. Un volumen total de 75 µl de sobrenadante (que contiene la hemoglobina liberada) se transfiere al pocillo equivalente de una placa de fondo plano de 96 pocillos. La placa de fondo plano se centrifuga a 2000 rpm durante 5 minutos para romper cualesquiera burbujas de aire. La absorbancia a 570 nm se lee en un lector de placas de microtitulación. La absorbancia a 570 nm se representa en el eje y frente a la concentración de QS-21 representada en el eje x. La absorbancia de la hemoglobina en el sobrenadante de un pozo en donde no se observó sedimento de células intactas alguno se define como la hemolisis máxima. El índice hemolítico de
E08020939
09-09-2014
QS-21 se define como la concentración de QS-21 que produce una absorbancia equivalente a 50% de la absorbancia máxima. Se espera que un excipiente que reduce el efecto lítico de QS-21 aumente el índice hemolítico.
La Tabla 1 recoge los índices hemolíticos de QS-21 en diversos excipientes. Todos los excipientes se ensayaron en 5 ausencia de QS-21. En ausencia de QS-21, no se observó hemolisis alguna, lo que indica que las formulaciones de excipientes eran isotónicas. Los excipientes que mostraron ser eficaces para reducir al mínimo el efecto lítico (aumentan el índice hemolítico) de QS-21 eran hidroxipropil-β-ciclodextrina, hidróxido de aluminio y polisorbato 80 en solución salina.
10 Tabla 1:
Excipiente
Índice Hemolítico (µg/ml)
PBS
5
α-ciclodextrina (2 mg/ml)
1,5
β-ciclodextrina (2 mg/ml)
10
metil-β-ciclodextrina (2 mg/ml)
36
hidroxipropil-γ-ciclodextrina (2 mg/ml)
5
hidroxipropil-β-ciclodextrina (1 mg/ml)
9
hidroxipropil-β-ciclodextrina (2 mg/ml)
11
hidroxipropil-β-ciclodextrina (4 mg/ml)
18
hidroxipropil-β-ciclodextrina (8 mg/ml)
32
hidroxipropil-β-ciclodextrina (16 mg/ml)
51
hidroxipropil-β-ciclodextrina (32 mg/ml)
93
albúmina de suero humano (40 mg/ml)
9
QS-7 (250 µg/ml)
30
hidróxido de aluminio (2 mg/ml) en PBS
5
hidróxido de aluminio (2 mg/ml) en solución salina
13
Monofosforil lípido A (25 µg/ml)
4,9
Monofosforil lípido A (50 µg/ml)
7,7
Monofosforil lípido A (100 µg/ml)
6,5
Triton X-100 (50 µg/ml)
1
Triton X-100 (100 µg/ml)
1
Polisorbato 80 (2 mg/ml)
9
Polisorbato 80 (4 mg/ml)
18
Polisorbato 80 (10 mg/ml)
38
Ejemplo 2
15 Composiciones que Reducen los Efectos Líticos de Otras Saponinas
Otros adyuvantes de saponina también son conocidos por ser hemolíticos, aunque en diferente medida que QS-21. Estas saponinas incluyen QS-7 sustancialmente puro, QS-17 y QS-18. Además, saponinas adyuvantes heterogéneas tales como Quil A son hemolíticas. Un ejemplo del efecto del polisorbato 80 e hidroxipropil-β-ciclodextrina sobre los
20 índices hemolíticos de QS-7 sustancialmente pura y Quil A heterogénea se muestra en la Tabla 2. Hidroxipropil-βciclodextrina ha demostrado ser eficaz en la reducción del efecto lítico (aumentando el índice hemolítico) de QS-7. Polisorbato 80 e hidroxipropil-β-ciclodextrina mostraron ser eficaces para minimizar el efecto lítico (aumentando el índice hemolítico) de Quil A.
25
Tabla 2:
Saponina
Excipiente Índice Hemolítico (µg/ml)
QS-7
PBS 650
QS-7
Polisorbato 80 (8 mg/ml) 60
QS-7
Hidroxipropil-β-ciclodextrina (32 mg/ml) > 1000
Quil A
PBS 18
Quil A
Polisorbato 80 (8 mg/ml) 43
Quil A
hidroxipropil-β-ciclodextrina (32 mg/ml) 200
Ejemplo 3 Composiciones que estabilizan QS-21
7
10
15
20
25
30
35
40
45
E08020939
09-09-2014
QS-21 es una saponina triterpeno bidesmódica acilada. Tiene un éster de ácido graso enlazado a los residuos hidroxilo de la fucosa. En disolución acuosa, este éster de ácido graso migra entre dos grupos hidroxilo vecinos adyacentes (fucosa 3,4) para formar dos isómeros de equilibrio (Jacobsen, N.E., Fairbrother, W.J., et al, 1996, Carbohydrate Research 280: 1-14). El isómero predominante está acilado en fucosa 4 y el isómero secundario está acilado en fucosa
3. Este enlace éster es el enlace más lábil en QS-21 y se hidrolizará bajo condiciones alcalinas para formar una saponina desacilada y un dominio de ácido graso-arabinosa. La saponina desacilada y el dominio del ácido graso son ambos inactivos como adyuvantes inmunológicos (Kensil, C.R., et al, 1996, En: Saponines Used in Traditional and Modern Medicine, Waller y Yamaski, Comps., Plenum Press, NY, 165-172). Diversas condiciones afectan a la estabilidad de este enlace éster (Cleland, J.L., et al, 1996, J. Pharmaceutical Sciences 85:22-28). Además de ello, la forma monómera de QS-21 es más susceptible a la hidrólisis que la forma micelar.
En la Tabla 3 se muestran ejemplos de la vida útil de QS-21. La vida útil acuosa para una disolución de 50 µg/ml de QS21 a pH 7,0 a 4ºC demostró ser sólo de 94 días o aproximadamente 3 meses. Esto es representativo de una formulación de vacuna clínica típica que contiene el adyuvante QS-21 (que consiste en QS-21 a una concentración de 50-200 µg/ml en un tampón de pH fisiológico (pH 7,0-7,5)). Por lo tanto, en disoluciones tampón y salinas simples a baja concentración, el producto QS-21 no mantiene un perfil de estabilidad deseable. Sin embargo, se puede lograr alguna mejora en la estabilidad mediante una concentración incrementada del producto de QS-21. Por ejemplo, la vida útil de una disolución de 500 µg/ml de QS-21 a pH 7,0 a 4ºC demostró ser de 717 días, o 23,9 meses. Pero una disolución concentrada de QS-21 no es necesariamente un método práctico de administrar una dosis baja de adyuvante. Por ejemplo, la administración de 25 µg a partir de una disolución de 500 µg/ml requeriría la retirada de la jeringa de 0,05 ml de dosis. Adicionalmente, se puede alcanzar una cierta estabilidad mejorada mediante el uso de un pH bajo, es decir, a pH 6,0. Sin embargo, un pH sustancialmente menor que el intervalo de pH fisiológico puede no ser bien tolerado ni ser compatible con el antígeno.
Tabla 3:
Concentración de QS-21
pH t90 (días)
50 µg/ml
pH 7,0 94
50 µg/ml
pH 6,0 679
500 µg/ml
pH 7,0 717
Otra forma de evaluar la estabilidad de QS-21 en disolución acuosa era someter a ensayo la disolución mediante HPLC en un ensayo de estabilidad acelerada a 37ºC. Aunque esta no es la temperatura utilizada para el almacenamiento de vacunas (4ºC), se espera que este ensayo a 37ºC muestre el poder estabilizador relativo de un excipiente dado. Por ejemplo, un excipiente que amplíe el valor t90 al doble a 37ºC también sería de esperar que amplíe el valor t90 al doble a 4ºC.
Específicamente, QS-21 (100 µg/ml) se preparó en diversos excipientes en PBS a pH 7,0. Las disoluciones se incubaron a 37ºC durante 7 días. Al final de los 7 días, las disoluciones se analizaron mediante HPLC de fase inversa para determinar el grado de degradación. Los datos se representaron gráficamente como log (fracción de QS-21 t = 7 / QS-21 t = 0 días) frente al tiempo en el eje x. El tiempo de degradación del 10% (t90) fue extrapolado a partir de esta gráfica.
La Tabla 4 muestra los valores t90 de QS-21 en diversos excipientes. La estabilización de QS-21 se muestra mediante un incrfemento en t90. Los excipientes que estabilizaban QS-21 en al menos dos veces son polisorbato 20, polisorbato 80, la saponina QS-7 de Quillaja nativa, y la desacil-saponina resultante de la hidrólisis alcalina de QS-21 (DS-1). Tabla 4:
Excipiente
T90 (días) a 37ºC
PBS
1,2
Polisorbato 20 (720 µg/ml)
2,9
Polisorbato 80 (250 µg/ml)
3,2
Polisorbato 80 (500 µg/ml)
4,3
Polisorbato 80 (1,0 mg/ml)
5,2
Polisorbato 80 (2,0 mg/ml)
7,2
Fenol (2,5 mg/ml)
2,3
Pluronic F68 (1,0 mg/ml)
1,4
QS-7 (100 µg/ml)
1,8
QS-7 (250 µg/ml)
2,6
QS-7 (500 µg/ml)
9,0
QS-7 (1,0 mg/ml)
16,0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E08020939
09-09-2014
DS-1 (100 µg/ml)
2,2
DS-1 (250 µg/ml)
3,3
DS-1 (500 µg/ml)
7,2
DS-1 (1,0 mg/ml)
6,2
Monocaproil-rac-glicerol (1,0 mg/ml)
1,7
α-ciclodextrina (5 mg/ml)
0,8
β-ciclodextrina (5 mg/ml)
0,7
metil-β-ciclodextrina (5 mg/ml)
1,5
hidroxipropil-γ-ciclodextrina (5 mg/ml)
1,0
hidroxipropil-β-ciclodextrina (5 mg/ml)
1,0
Además, alcohol bencílico al 0,9% y Plasdone C15 se evaluaron por su capacidad para estabilizar QS-21 (Tabla 5). Todas las concentraciones de QS-21 y las condiciones de incubación eran equivalentes en este experimento, excepto que las formulaciones de QS-21 se prepararon en PBS de Dulbecco (sin calcio ni magnesio) a pH 7,5. Como era de esperar, el pH elevado dio como resultado una degradación más rápida de QS-21 en PBS. Sin embargo, Plasdone C15 estabilizaba QS-21.
Tabla 5:
Excipiente
t90 (días) a 37ºC, pH 7,5
PBS de Dulbecco
0,6
Alcohol bencílico al 0,9% en PBS de Dulbecco
0,7
Plasdone C15 en PBS de Dulbecco (25 mg/ml)
1,6
Plasdone C15 en PBS de Dulbecco (50 mg/ml)
7,7
Ejemplo 4 Potencia Adyuvante de las Composiciones
Las Figuras 1A y 1B muestran el efecto de polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, y metil-β-ciclodextrina sobre la respuesta inmune de ratones Balb/c a OVA más diversas dosis de QS-21. Ratones hembras (10/grupo, de 8-10 semanas de edad en la primera inmunización) se inmunizaron por vía subcutánea con 5 µg de OVA y la dosis indicada de QS-21 en PBS solo o en 2 mg/ml de excipiente en PBS. Se administró una inmunización de refuerzo por la misma vía en la semana 2. Los sueros se recogieron en la semana 4 para un análisis EIA de la respuesta anti-OVA. Los ratones se analizaron en cuanto a IgG2a específica para OVA mediante un análisis EIA estándar (Kensil, C.R., et al, 1993, Vaccine Research 2:273-281). QS-21 era activa en todos los excipientes dentro de dos veces el valor umbral determinado en PBS. Se alcanzó el mismo nivel máximo de respuesta de anticuerpos a la dosis óptima de adyuvante (típicamente 10 µg y superior).
La Figura 2 muestra el efecto de los excipientes sobre la respuesta de anticuerpos a un antígeno polisacárido-T independiente. Ratones Balb/c fueron inmunizados por vía subcutánea con una vacuna de polisacárido de S. pneumonia 23-valente comercial (Pnu-Imune, 0,5 µg/serotipo) y diferentes dosis de QS-21 en PBS, en 4 mg/ml de polisorbato 80 en PBS, o en 16 mg/ml de hidroxipropil-β-ciclodextrina en PBS. La IgG anti-Tipo 14 se determinó mediante EIA en sueros recogidos el día 7 después de una sola inmunización. Ni el polisorbato 80 ni hidroxipropil-βciclodextrina en la formulación redujo la potencia de la vacuna para estimular una respuesta de IgG3 específica para el serotipo de polisacárido Tipo 14.
Ejemplo 5 Estudios Clínicos de Composiciones – Ensayo 1
Se administraron diversas composiciones de QS-21 a los pacientes con el fin de someter a ensayo la tolerancia al dolor de las composiciones. Se reclutó a quince voluntarios para que recibieran cuatro inyecciones intramusculares, administrándose cada una de las inyecciones a intervalos de una semana. El estudio se realizó como un estudio aleatorio, doble ciego. Tres de las formulaciones contenían 50 µg de QS-21 en PBS de Dulbecco (sin calcio o magnesio) en 4 mg/ml de polisorbato 80 en PBS o en 1 mg/ml de hidróxido de aluminio en solución salina. La cuarta formulación era un control de PBS sin QS-21. Se pidió a los voluntarios que calificaran el dolor inmediato en los primeros cinco minutos después de la inyección en una escala de 0 a 10 (0 = sin dolor, 1-3 = leve, 4-7 = moderado, 810 = serio). Los resultados se muestran en la Figura 3. Las puntuaciones acumulativas representadas en la Figura 3 de la tolerancia de los pacientes al dolor se representan en la Figura 4 como puntuaciones individuales. La formulación de QS-21 que contiene 4 mg/ml de polisorbato 80 dio como resultado una tolerancia al dolor mejorada en comparación con QS-21 en PBS. La puntuación más alta para esta formulación particular fue clasificada como 5.
Ejemplo 6
E08020939
09-09-2014
Estudios Clínicos de Composiciones – Ensayo 2
Diversas otras composiciones de QS-21 fueron administradas a pacientes con el fin de someter a ensayo la tolerancia al dolor de las composiciones. Se reclutó a quince voluntarios para que recibieran cuatro inyecciones intramusculares, 5 administrándose cada una de las inyecciones a intervalos de una semana. El estudio se realizó como un estudio aleatorio, doble ciego. Los excipientes evaluados eran alcohol bencílico, hidroxipropil-beta-ciclodextrina y una dosis elevada de polisorbato 80, que había demostrado ser más eficaz que 4 mg/ml de polisorbato 80 en la reducción de la lisis por QS-21 de glóbulos rojos in vitro. Las cinco formulaciones sometidas a ensayo eran (1) 1 mg/ml de hidróxido de aluminio, que sirvió como control placebo; (2) 50 µg de QS-21 en alcohol bencílico al 0,72% en solución salina; (3) 50 10 µg de QS-21 en 30 mg/ml de hidroxipropil-β-ciclodextrina; (Encapsina, Janssen Biotech N.V., Olen, Bélgica) (4) 50 µg de QS-21 en 8 mg/ml de polisorbato 80; y (5) 50 µg de QS-21 en PBS (PBS de Dulbecco sin calcio ni magnesio), que sirvió como una formulación de control positivo. Se pidió a los voluntarios que calificaran el dolor inmediato en los primeros cinco minutos después de la inyección en una escala de 0 a 10 (0 = sin dolor, 1-3 = leve, 4-7 = moderado, 810 = serio). Los resultados se muestran en la Figura 5. Las puntuaciones acumulativas representadas en la Figura 5 de
15 la tolerancia de los pacientes al dolor se representan en la Figura 6 como puntuaciones individuales. Se demostró que todos los excipientes reducían las puntuaciones media y mediana del dolor asociado con QS-21 en PBS. La puntuación individual más alta para la formulación de QS-21/encapsina fue clasificada como un 5, la cual se comparaba más favorablemente con la formulación de QS-21/polisorbato 80 que fue calificada con un solo 6 y dos 5.

Claims (13)

  1. E08020939
    09-09-2014
    REIVINDICACIONES
    1. Una composición que comprende (a) QS-21 y (b) polisorbato 80, en donde la composición es una disolución.
    5 2. La composición de la reivindicación 1, en donde el polisorbato 80 se encuentra a una concentración en un intervalo de 250 µg/ml a 2 mg/ml en la disolución.
  2. 3.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que comprende, además, un antígeno o ácido nucleico que codifica un péptido o proteína antigénico.
  3. 4.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende dicho antígeno.
  4. 5.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, para uso como un medicamento.
    15 6. La composición de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, para uso para aumentar o potenciar una respuesta inmune en un sujeto.
  5. 7. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el sujeto es un ser humano.
    20 8. Uso de la composición de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4 para la fabricación de un medicamento para uso para aumentar o potenciar una respuesta inmune en un sujeto.
    10
  6. 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el sujeto es un ser humano.
    25 10. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4 y la composición para uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 7, en donde el antígeno es un péptido, una proteína, un polisacárido o un lípido.
  7. 11.
    La composición o uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la disolución comprende solución salina o solución salina tamponada con fosfato.
  8. 12.
    La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 ó 10 a 11, en donde la composición es para la administración por vía parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal u oral.
  9. 13.
    La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó 10 a 12 y la composición para uso de
    30
    35 acuerdo con las reivindicaciones 5 -7 ó 10 a 12, en donde la composición reduce el efecto lítico in vitro de la QS-21, en comparación con una disolución simple de QS-21 en un tampón tal como solución salina o PBS.
  10. 14. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó 10 a 13 y la composición para uso de
    acuerdo con las reivindicaciones 5 -7 ó 10 a 13, en donde la composición mejora la estabilidad de la QS-21, en 40 comparación con una disolución simple de QS-21 en un tampón tal como solución salina o PBS.
  11. 15. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4 ó 10 a 14 y la composición para uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 -7 ó 10 a 14, en donde la composición mantiene la potencia de adyuvante máxima de la QS-21, en comparación con una formulación control de QS-21 en PBS.
    45
  12. 16. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó 10 a 15 y la composición para uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 -7 ó 10 a 15, en donde la composición mejora la tolerancia al dolor de un sujeto a la QS-21, en comparación con una disolución simple de QS-21 en un tampón tal como solución salina o PBS.
    50 17. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4 ó 10 a 12 y la composición para uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 -7 ó 10 a 12, en donde la composición tiene las características mejoradas de un efecto lítico reducido, una tolerancia mejorada a QS-21 y una estabilidad incrementada, en comparación con una disolución simple de QS-21 en un tampón tal como solución salina o PBS.
    55 18. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó 10 a 17 y la composición para uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 -7 ó 10 a 17, en donde la QS-21 en la disolución se encuentra a una concentración de 100 µg/ml en la disolución.
  13. 19. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó 10 a 17 y la composición para uso de acuerdo con
    60 las reivindicaciones 5 -7 ó 10 a 17, en donde la composición es una formulación de vacuna, y en donde la QS-21 se encuentra a una concentración de 50 a 200 µg/ml.
    11
ES08020939.8T 1997-08-29 1998-08-28 Composiciones que comprenden el adyuvante QS-21 y polisorbato o ciclodextrina como excipiente Expired - Lifetime ES2500490T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5725597P 1997-08-29 1997-08-29
US57255P 1997-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2500490T3 true ES2500490T3 (es) 2014-09-30

Family

ID=22009474

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08020939.8T Expired - Lifetime ES2500490T3 (es) 1997-08-29 1998-08-28 Composiciones que comprenden el adyuvante QS-21 y polisorbato o ciclodextrina como excipiente
ES98944600T Expired - Lifetime ES2327693T3 (es) 1997-08-29 1998-08-28 Composiciones que comprenden el adyvante qs-21 y polisorbato o ciclodextrina excipiente.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98944600T Expired - Lifetime ES2327693T3 (es) 1997-08-29 1998-08-28 Composiciones que comprenden el adyvante qs-21 y polisorbato o ciclodextrina excipiente.

Country Status (9)

Country Link
US (2) US6645495B1 (es)
EP (2) EP2050465B1 (es)
JP (3) JP5220248B2 (es)
AT (1) ATE435661T1 (es)
AU (1) AU734180B2 (es)
CA (2) CA2302522C (es)
DE (1) DE69840962D1 (es)
ES (2) ES2500490T3 (es)
WO (1) WO1999010008A1 (es)

Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2302522C (en) * 1997-08-29 2010-08-17 Antigenics Llc Compositions comprising the adjuvant qs-21 and polysorbate or cyclodextrin as excipient
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US6761888B1 (en) 2000-05-26 2004-07-13 Neuralab Limited Passive immunization treatment of Alzheimer's disease
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7790856B2 (en) 1998-04-07 2010-09-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7588766B1 (en) 2000-05-26 2009-09-15 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic disease
PT1104306E (pt) * 1998-08-10 2006-05-31 Antigenics Inc Composicoes de cpg e adjuvantes de saponina e seus metodos
US20010034330A1 (en) * 1998-08-10 2001-10-25 Charlotte Kensil Innate immunity-stimulating compositions of CpG and saponin and methods thereof
PT1187629E (pt) 1999-04-19 2005-02-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicao adjuvante que compreende saponina e um oligonucleotido imunoestimulador
US6558670B1 (en) 1999-04-19 2003-05-06 Smithkline Beechman Biologicals S.A. Vaccine adjuvants
AU5793600A (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Baker Hughes Incorporated Hydraulic fracturing using non-ionic surfactant gelling agent
CA2388337C (en) 1999-10-22 2013-01-08 Aventis Pasteur Limited Method of inducing and/or enhancing an immune response to tumor antigens
DK1282702T3 (da) 2000-05-10 2007-04-02 Sanofi Pasteur Ltd Immunogene polypeptider, som er kodet af KAGE-minigener, og anvendelser deraf
SI2266603T1 (sl) 2000-10-18 2012-12-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Tumorska cepiva
US7700751B2 (en) 2000-12-06 2010-04-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide
PE20020574A1 (es) 2000-12-06 2002-07-02 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido amiloideo beta
AU2002218535A8 (en) * 2000-12-12 2008-01-17 Japan Tobacco Inc Pharmaceutical composition containing an active with a hemolytic action and a surfactant
DE10144030A1 (de) * 2001-09-07 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbesserung der lokalen Verträglichkeit bei intravenöser Verabreichung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin
US6982256B2 (en) 2001-09-07 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
AU2003285932A1 (en) 2002-10-23 2004-05-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Methods for vaccinating against malaria
TWI306458B (en) 2003-05-30 2009-02-21 Elan Pharma Int Ltd Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
WO2005047483A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Medical Research Council Renta: an hiv immunogen and uses thereof
EP2269638A3 (en) 2004-05-28 2012-06-13 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine compositions comprising virosomes and a saponin adjuvant
GB0417494D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
WO2006055875A2 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 University Of Rochester Methods and compositions related to esculentoside a
US7625560B2 (en) 2004-12-15 2009-12-01 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
EP1838348B1 (en) 2004-12-15 2013-06-26 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
GB0513421D0 (en) 2005-06-30 2005-08-03 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccines
WO2007038083A2 (en) * 2005-09-21 2007-04-05 New York University Heat shock proteins from mycobacterium leprae and uses thereof
WO2007079193A2 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Tti Ellebeau, Inc. Iontophoretic systems, devices, and methods of delivery of active agents to biological interface
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
DK2029168T3 (da) 2006-06-02 2013-01-14 Int Aids Vaccine Initiative HIV-1 Clade A konsensussekvenser, antigener og transgener.
US20090181078A1 (en) 2006-09-26 2009-07-16 Infectious Disease Research Institute Vaccine composition containing synthetic adjuvant
PL2068918T5 (pl) 2006-09-26 2024-12-02 Access To Advanced Health Institute Kompozycja szczepionki zawierająca syntetyczny adiuwant
PL2137210T3 (pl) 2007-03-02 2017-06-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Nowy sposób i kompozycje
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
CA2694083A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Sanofi Pasteur Limited Antigen-adjuvant compositions and methods
DK2182983T3 (da) 2007-07-27 2014-07-14 Janssen Alzheimer Immunotherap Behandling af amyloidogene sygdomme med humaniserede anti-abeta antistoffer
KR20100068390A (ko) 2007-08-13 2010-06-23 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
EP2062594A1 (en) 2007-11-21 2009-05-27 Wyeth Farma, S.A. Bluetongue virus vaccine and immunogenic compositions, methods of use and methods of producing same
WO2009143524A2 (en) 2008-05-23 2009-11-26 The Regents Of The University Of Michigan Nanoemulsion vaccines
TW201010719A (en) * 2008-08-19 2010-03-16 Wyeth Corp Immunological composition
CN102223876A (zh) 2008-09-26 2011-10-19 纳米生物公司 纳米乳剂治疗性组合物及其使用方法
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
CA2764374C (en) 2009-06-05 2019-11-19 Infectious Disease Research Institute Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants
CA2765511C (en) 2009-06-16 2015-05-12 The Regents Of The University Of Michigan Nanoemulsion vaccines
US20110110980A1 (en) 2009-09-02 2011-05-12 Wyeth Llc Heterlogous prime-boost immunization regimen
UA107940C2 (en) * 2009-09-10 2015-03-10 Merial Ltd The vaccine composition that includes the saponin-containing adjuvant
AU2011230619C1 (en) 2010-03-25 2016-06-23 Oregon Health & Science University CMV glycoproteins and recombinant vectors
US8658603B2 (en) 2010-06-16 2014-02-25 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inducing an immune response
BR112013004582A2 (pt) 2010-09-27 2016-09-06 Crucell Holland Bv método para induzir uma resposta imune em um sujeito contra um antígeno de um parasita que causa a malária
WO2012149038A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 Advanced Bioscience Laboratories, Inc. Truncated hiv envelope proteins (env), methods and compositions related thereto
HUE037408T2 (hu) 2011-06-10 2018-08-28 Univ Oregon Health & Science CMV glikoproteinek és rekombináns vektorok
CA2789539A1 (en) 2011-09-12 2013-03-12 International Aids Vaccine Initiative Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing hiv-1 proteins by broadly neutralizing antibodies
PL2758432T3 (pl) 2011-09-16 2019-08-30 Ucb Biopharma Sprl Przeciwciała neutralizujące przeciw głównym egzotoksynom tcda i tcdb z clostridium difficile
US9402894B2 (en) 2011-10-27 2016-08-02 International Aids Vaccine Initiative Viral particles derived from an enveloped virus
MX354902B (es) 2011-11-23 2018-03-23 Bioven 3 Ltd Proteínas recombinantes y sus usos terapéuticos.
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
WO2013093629A2 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Netherlands Cancer Institute Modular vaccines, methods and compositions related thereto
ES2729967T3 (es) 2012-02-07 2019-11-07 Infectious Disease Res Inst Formulaciones de adyuvante mejoradas que comprenden agonistas de TLR4 y métodos para usar las mismas
US9347065B2 (en) 2012-03-29 2016-05-24 International Aids Vaccine Initiative Methods to improve vector expression and genetic stability
ES2631608T3 (es) 2012-06-27 2017-09-01 International Aids Vaccine Initiative Variante de la glicoproteína Env del VIH-1
WO2014040025A2 (en) 2012-09-10 2014-03-13 International Aids Vaccine Initiative Immunogens of hiv-1 broadly neutralizing antibodies, methods of generation and uses thereof
EP2970409A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Bioven 3 Limited Self-assembling synthetic proteins
US10195257B2 (en) 2013-07-28 2019-02-05 Qantu Therapeutics, Inc. Vaccine formulations comprising quillaja desacylsaponins and beta amyloid peptides or tau protein to induce a Th2 immune response
EP2848937A1 (en) 2013-09-05 2015-03-18 International Aids Vaccine Initiative Methods of identifying novel HIV-1 immunogens
US10058604B2 (en) 2013-10-07 2018-08-28 International Aids Vaccine Initiative Soluble HIV-1 envelope glycoprotein trimers
KR101977449B1 (ko) 2013-11-01 2019-05-10 유니버시티에트 이 오슬로 알부민 변이체 및 이의 용도
DK3069138T3 (en) 2013-11-15 2019-04-08 Univ Oslo Hf CTL PEPTID EPITOPES AND ANTIGEN-SPECIFIC T-CELLS, METHODS OF RECOGNITION THEREOF, AND APPLICATIONS THEREOF
WO2015092710A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Contralateral co-administration of vaccines
IL310015B2 (en) 2013-12-31 2026-02-01 Access To Advanced Health Inst Single vial formulation
CN106232577B (zh) 2014-04-25 2019-02-22 味之素株式会社 免疫刺激剂
WO2015171975A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 The Regents Of The University Of Michigan Use of modified banana lectin in purification of glycoproteins
SI3148579T1 (sl) 2014-05-28 2021-07-30 Agenus Inc. Proti GITR antitelesa in postopki z njihovo uporabo
US10093720B2 (en) 2014-06-11 2018-10-09 International Aids Vaccine Initiative Broadly neutralizing antibody and uses thereof
EP4112076A1 (en) 2014-10-10 2023-01-04 The Regents of The University of Michigan Nanoemulsion compositions for preventing, suppressing or eliminating allergic and inflammatory disease
CN107530416A (zh) 2015-03-05 2018-01-02 西北大学 非神经侵染的病毒及其用途
EP3069730A3 (en) 2015-03-20 2017-03-15 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
US9931394B2 (en) 2015-03-23 2018-04-03 International Aids Vaccine Initiative Soluble HIV-1 envelope glycoprotein trimers
EA201792501A1 (ru) 2015-05-13 2018-10-31 Эйдженус Инк. Вакцины для лечения и профилактики рака
AU2016317915B2 (en) 2015-09-01 2021-02-18 Agenus Inc. Anti-PD-1 antibodies and methods of use thereof
US9925258B2 (en) 2015-10-02 2018-03-27 International Aids Vaccine Initiative Replication-competent VSV-HIV Env vaccines
WO2017073797A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Ajinomoto Co., Inc. Immunostimulating agent
CN108883173B (zh) 2015-12-02 2022-09-06 阿吉纳斯公司 抗体和其使用方法
WO2017158421A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 University Of Oslo Anti-viral engineered immunoglobulins
CA3011887C (en) 2016-03-14 2024-10-29 Universitetet I Oslo Genetically transformed immunoglobulins with altered FCRN binding
US11173207B2 (en) 2016-05-19 2021-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Adjuvant compositions
EP3464360B1 (en) 2016-05-27 2025-11-12 Agenus Inc. Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof
US11780924B2 (en) 2016-06-21 2023-10-10 University Of Oslo HLA binding vaccine moieties and uses thereof
EP3504230A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 GlaxoSmithKline Biologicals SA Fusion peptides with antigens linked to short fragments of invariant chain (cd74)
WO2018060288A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Compositions and methods of treatment of persistent hpv infection
JP7066696B2 (ja) 2016-10-11 2022-05-13 アジェナス インコーポレイテッド 抗ｌａｇ－３抗体及びその使用方法
WO2018096396A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 University Of Oslo Albumin variants and uses thereof
GB201620968D0 (en) 2016-12-09 2017-01-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenovirus polynucleotides and polypeptides
JP2020503883A (ja) 2017-01-13 2020-02-06 アジェナス インコーポレイテッド Ｎｙ−ｅｓｏ−１に結合するｔ細胞受容体およびその使用方法
KR20240017409A (ko) 2017-04-13 2024-02-07 아게누스 인코포레이티드 항-cd137 항체 및 이의 사용 방법
LT3618863T (lt) 2017-05-01 2023-10-10 Agenus Inc. Anti-tigit antikūnai ir jų panaudojimo būdai
JP7751357B2 (ja) 2017-07-18 2025-10-08 イン３バイオ・リミテッド 合成タンパク質およびその治療学的用途
CA3073055A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 Agenus Inc. T cell receptors that bind to mixed lineage leukemia (mll)-specific phosphopeptides and methods of use thereof
EP3678698A1 (en) 2017-09-07 2020-07-15 University Of Oslo Vaccine molecules
EP3678699A1 (en) 2017-09-07 2020-07-15 University Of Oslo Vaccine molecules
WO2019051149A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Infectious Disease Research Institute LIPOSOMAL FORMULATIONS COMPRISING SAPONIN AND METHODS OF USE
GB201721068D0 (en) 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis B immunisation regimen and compositions
GB201721069D0 (en) 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis B Immunisation regimen and compositions
MA52363A (fr) 2018-04-26 2021-03-03 Agenus Inc Compositions peptidiques de liaison à une protéine de choc thermique (hsp) et leurs méthodes d'utilisation
CA3101454A1 (en) 2018-05-30 2019-12-05 Translate Bio, Inc. Messenger rna vaccines and uses thereof
EP3807298A1 (en) 2018-06-12 2021-04-21 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Adenovirus polynucleotides and polypeptides
EP3581201A1 (en) 2018-06-15 2019-12-18 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Escherichia coli o157:h7 proteins and uses thereof
EP3833382A1 (en) 2018-08-07 2021-06-16 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Processes and vaccines
EP3886898A4 (en) 2018-12-01 2022-08-24 International AIDS Vaccine Initiative RECOMBINANT HIV ENV POLYPEPTIDES AND THEIR USE
EP3897846A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 GlaxoSmithKline Biologicals SA Methods of inducing an immune response
CA3132601A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis b immunisation regimen and compositions
CA3141577A1 (en) 2019-05-25 2020-12-03 Infectious Disease Research Institute Composition and method for spray drying an adjuvant vaccine emulsion
CN114269792B (zh) 2019-06-25 2025-08-08 因斯瑞拜奥有限公司 稳定的嵌合合成蛋白及其治疗用途
TW202122420A (zh) 2019-08-30 2021-06-16 美商艾吉納斯公司 抗ｃｄ９６抗體及其使用方法
WO2021097347A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Infectious Disease Research Institute Rig-i agonist and adjuvant formulation for tumor treatment
EP4106809A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 International AIDS Vaccine Initiative, Inc. Vaccine compositions for preventing coronavirus disease
EP4115950A4 (en) 2020-03-02 2024-03-13 Cyclochem Bio Co., Ltd. AGENT IMPROVING THE FUNCTION OF THE INTESTINAL TRACT
JP2023553854A (ja) 2020-12-02 2023-12-26 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ドナー鎖補完性ｆｉｍｈ
US20240156935A1 (en) 2021-03-31 2024-05-16 Vib Vzw Vaccine Compositions for Trypanosomatids
US20240180940A1 (en) * 2021-05-27 2024-06-06 Revelation Biosciences, Inc. Mpla compositions and methods of use
WO2024133160A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis b compositions
EP4642436A1 (en) * 2022-12-29 2025-11-05 Q-Vant Biosciences, Inc. Modified qs-21 compositions and processes for producing the same and uses therefor
KR20260015203A (ko) 2023-05-19 2026-02-02 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 호흡기 세포융합 바이러스 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 감염에 대한 면역 반응을 유발하는 방법
CN121041425B (zh) * 2025-10-31 2026-02-24 江苏华诺泰生物医药科技有限公司 一种qs-21复合佐剂及其制备方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1083815A (en) * 1963-10-01 1967-09-20 Wellcome Found Vaccine adjuvants
US4772466A (en) * 1983-08-22 1988-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Vaccines comprising polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
DE3446515A1 (de) * 1984-12-20 1986-06-26 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Oeladjuvierte vaccine und verfahren zu ihrer herstellung
JPS61212322A (ja) * 1985-03-18 1986-09-20 Fuji Seito Kk 脂溶性物質の水溶化製剤
US4806350A (en) * 1986-04-18 1989-02-21 Norden Laboratories, Inc. Vaccine formulation
ZA872532B (en) * 1986-04-21 1987-11-25 Akzo Nv Combined vaccine
US4717717A (en) * 1986-11-05 1988-01-05 Ethicon, Inc. Stabilized compositions containing epidermal growth factor
US5057540A (en) 1987-05-29 1991-10-15 Cambridge Biotech Corporation Saponin adjuvant
US5583112A (en) * 1987-05-29 1996-12-10 Cambridge Biotech Corporation Saponin-antigen conjugates and the use thereof
JP2612609B2 (ja) * 1988-12-28 1997-05-21 キユーピー株式会社 卵白組成物
JPH0395197A (ja) * 1989-09-07 1991-04-19 Nitto Denko Corp 配糖体の安定化方法
GB8921470D0 (en) * 1989-09-22 1989-11-08 Peptide Technology Ltd Vaccines
NL9002314A (nl) * 1990-10-23 1992-05-18 Nederlanden Staat Immunogene complexen, in het bijzonder iscoms.
ZA927037B (en) * 1991-09-30 1993-03-29 Akzo Nv Respiratory disease vaccine for cats.
US5650398A (en) * 1992-07-02 1997-07-22 Cambridge Biotech Corporation Drug delivery enhancement via modified saponins
JP2510943B2 (ja) * 1993-06-07 1996-06-26 株式会社ドクターマインツ 痩身用食品
IL111003A0 (en) * 1993-09-30 1994-11-28 American Home Prod Multi-component oral rapamycin formulation
EP0724433B1 (en) * 1993-10-22 1998-12-30 Genentech, Inc. Method for preparing microspheres comprising a fluidized bed drying step
GB9326253D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US5688772A (en) * 1994-08-01 1997-11-18 University Of Saskatchewan Quinoa saponin compositions and methods of use
AUPM873294A0 (en) * 1994-10-12 1994-11-03 Csl Limited Saponin preparations and use thereof in iscoms
BE1008978A5 (fr) * 1994-12-27 1996-10-01 Solvay Adjuvants pour vaccins.
KR0184779B1 (ko) * 1995-04-13 1999-04-01 성재갑 퀼라야 사포나리아 몰리나로부터 분리정제된 사포닌 변이체, 이의 분리정제 방법 및 이를 함유하는 백신 제형
GB9620795D0 (en) * 1996-10-05 1996-11-20 Smithkline Beecham Plc Vaccines
UA56132C2 (uk) * 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
US6231859B1 (en) * 1996-12-02 2001-05-15 Aquila Biopharmaceuticals, Inc. Saponin adjuvant compositions
DE69828507T2 (de) * 1997-05-20 2006-01-05 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Triterpene-saponin analoga mit adjuvans und immunostimulierender wirkung
CA2302522C (en) * 1997-08-29 2010-08-17 Antigenics Llc Compositions comprising the adjuvant qs-21 and polysorbate or cyclodextrin as excipient

Also Published As

Publication number Publication date
US6645495B1 (en) 2003-11-11
CA2654522C (en) 2014-01-28
EP1009429A1 (en) 2000-06-21
ATE435661T1 (de) 2009-07-15
ES2327693T3 (es) 2009-11-02
EP2050465A2 (en) 2009-04-22
HK1129846A1 (en) 2009-12-11
JP5220248B2 (ja) 2013-06-26
WO1999010008A1 (en) 1999-03-04
JP2009197014A (ja) 2009-09-03
DE69840962D1 (de) 2009-08-20
CA2302522C (en) 2010-08-17
CA2654522A1 (en) 1999-03-04
JP2001513575A (ja) 2001-09-04
EP2050465A3 (en) 2009-09-02
AU734180B2 (en) 2001-06-07
AU9210798A (en) 1999-03-16
CA2302522A1 (en) 1999-03-04
JP2011162559A (ja) 2011-08-25
US20050191310A1 (en) 2005-09-01
EP1009429B1 (en) 2009-07-08
EP2050465B1 (en) 2014-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2500490T3 (es) Composiciones que comprenden el adyuvante QS-21 y polisorbato o ciclodextrina como excipiente
JP4636877B2 (ja) 免疫刺激複合体の調製及びその使用
Vogel et al. A compendium of vaccine adjuvants and excipients
US4806350A (en) Vaccine formulation
US7030094B2 (en) Immunostimulant compositions comprising an aminoalkyl glucosaminide phosphate and QS-21
EP1385541B1 (en) Immunostimulant compositions comprising an aminoalkyl glucosaminide phosphate and qs-21
CN1044478C (zh) 皂树皂苷佐剂及含有该佐剂的疫苗制剂
ES2199734T3 (es) Vacuna con adyuvante de aceite.
BRPI0412444B1 (pt) fração de quil a com baixa toxidez e seu uso
CN1842345A (zh) 口服的固体剂型疫苗
Kensil et al. Structure/function studies on QS-21, a unique immunological adjuvant from Quillaja saponaria
CN101402666B (zh) 具有免疫佐剂作用的皂苷及其制备方法和含该皂苷为佐剂的疫苗制剂及用途
US20130011431A1 (en) Composition Comprising the Amyloid Beta 1-6 Peptide Coupled to a Virus-Like Particle and an Adjuvant
AU2016341619B2 (en) New adjuvant and vaccine composition containing the same
HK1129846B (en) Compositions comprising the adjuvant qs-21 and polysorbate or cyclodextrin as excipient
KR20250088517A (ko) 사포닌 dmLT 보조제 및 관련 용도
TW202600165A (zh) 佐劑組合物、包含該佐劑組合物的藥物組合物以及預防或治療病毒感染、細菌感染、原蟲感染或癌症引起的疾病的方法
BR112012028548B1 (pt) Composição vacinal destinada à prevenção da forma visceral de leishmaniose e seu processo de fabricação
AU5275802A (en) Immunostimulant compositions comprising an aminoalkyl glucosaminide phosphate and QS-21