ES2544327T3 - Sales de amina de un derivado de carboestirilo útiles para el tratamiento de, entre otras, una úlcera gástrica - Google Patents
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Abstract
Una sal de amina de un derivado de carboestirilo formado a partir de un derivado de carboestirilo representado por la fórmula (1):**Fórmula** donde: R es un átomo de halógeno, la posición sustituida de la cadena lateral es la posición 3 o 4 del esqueleto de carboestirilo, y el enlace entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace simple o un enlace doble, y una amina seleccionada de etilendiamina, tris(hidroximetil)aminometano, monoetanolamina, dietanolamina, diisopropanolamina y meglumina.
Description
E05704144
31-07-2015
RMN 1H (DMSO-d6) δ = 2,82 -3,14 (3H, m), 3,37 -3,73 (2H, m), 3.82 -3.94 (1H, m), 4,52 (1H, ddd, J = 9,6, 8,2, 3,5 Hz), 6,41 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 8,0, 7,2 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,8, 7,2 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8.37 ppm (1H, d, J = 8,2 Hz).
5 Ejemplo 6
Ensayo de solubilidad en agua a 25 ºC
Compuesto A: ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-quinolon-4-il)propiónico
10 Preparación de la solución de ensayo
0,5 g de la sal obtenida en los Ejemplos 1-2 anteriores se transfirieron a un tubo centrífugo de 50 ml, al que se le añadieron 5 ml de agua y la mezcla se agitó con un agitador durante 3 horas (5 días para la sal de meglumina) en un
15 termostato (25 ºC). Después de agitarse, la mezcla se filtró a través de un filtro de membrana de 0,45 m (0,2 m para sal de meglumina). 1 ml del filtrado se pipeteó de forma precisa y se le añadió DMF al 50 % para ser exactamente 50 ml en total. 2 ml de esta solución se pipetearon de forma precisa y se les añadió DMF al 50 % para ser exactamente 20 ml en total, dando una solución de muestra.
20 Preparación de la solución patrón
0,01 g del Compuesto A se disolvieron en 5 ml de dimetilformamida (DMF) al que se le añadió DMF al 50 % para ser exactamente 100 ml en total, dando la solución patrón (1). 5 ml de la solución patrón (1) se pipetearon de forma precisa a los que se les añadió DMF al 50 % para ser exactamente 10 ml en total, dando la solución patrón (2). 1 ml
25 de la solución patrón (1) se pipeteó de forma precisa al que se le añadió DMF al 50 % para ser exactamente 10 ml en total, dando la solución patrón (3). 1 ml de la solución patrón (3) se pipeteó de forma precisa al que se le añadió DMF al 50 % para ser exactamente 10 ml en total, dando la solución patrón (4).
Cromatografía: Los análisis de cromatografía líquida se llevaron a cabo utilizando cada uno de los 10 m de las
30 soluciones de muestra y las soluciones patrón en las siguientes condiciones. Se dibujó una curva de calibrado con base a las áreas pico del Compuesto A y las concentraciones del Compuesto A obtenidas de las soluciones patrón (1)-(4). Utilizando esta curva de calibrado, la concentración del Compuesto A en la solución de muestra se calculó a partir del área pico del compuesto A de la solución de muestra y los datos se corrigieron mediante una relación de dilución, lo que llevó a determinar las solubilidades (%) de diversas sales.
35
- Condiciones del ensayo
- Detector
- Espectrofotómetro UV (Longitud de onda: 254 nm)
- Columna
- Cosmosil 5C18 (D.I. 4,6 mm X 15 cm)
- Temperatura de columna
- Una temperatura constante aproximada de 25 ºC.
- Fase móvil
- 0,58 g de fosfato de monohídrogeno fosfato de sodio anhidro y 2,0 g de dihidrógeno fosfato de potasio se disolvieron en 1000 ml de agua. 170 ml de acetonitrilo se añadieron a 830 ml de la solución.
- Caudal
- 1,0 ml/minutos
- Compuestos
- Solubilidad (%)
- Sal de Compuesto A·1/2 de etilendiamina
- 0,05 %
- Sal de Compuesto A·dietanolamina
- 4,1 %
- Sal de Compuesto A·diisopropanoamina
- 2,9 %
- Sal de Compuesto A·tris(hidroximetil)aminometano
- 0,2 %
- Sal de Compuesto A·meglumina
- 8,6 %
- Compuesto A
- 0,0006 %
Ejemplo 7:
40 Ensayo de solubilidad a 25 ºC de la sal en una preparación preparada cuando se utiliza sin aislar la sal.
Una cantidad equimolar de cada compuesto de amina se le añadió al Compuesto A, y posteriormente se añadió agua en cierta cantidad para que la sal no se disolviera totalmente y se agitó en un agitador durante 7 días en un termostato (25 ºC). Posteriormente, con respecto a la muestra a la que se añadió arginina, la mezcla no pudo 45 filtrarse debido a la solidificación y, por lo tanto, además se añadió agua a la mezcla hasta que fue posible filtrarla. Posteriormente, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,2 m. De acuerdo con el mismo
8
E05704144
31-07-2015
procedimiento del Ejemplo 3, se midieron las solubilidades (%) de cada sal por HPLC.
- Compuesto
- Solubilidad (%)
- Sal de Compuesto A·diisopropanoamina
- >7,4 %
- Sal de Compuesto A·meglumina
- >12 %
- Sal de Compuesto A·monoetanolamina
- >3,3 %
- Sal de Compuesto A·dietanolamina
- >7,4 %
Ejemplo de preparación farmacéutica 1
- sal de ácido 2-(4-Clorobenzoilamino)-3-(2-quinolon-4-il)propiónico·diisopropanolamina
- 0,2 g
- Cloruro de Benzalconio
- 0,01 g
- Fosfato de sodio dihidrógeno
- 0,56 g
- Fosfato de potasio dihidrógeno
- 0,8 g
- Agua destilada
- c.s
- Total
- 100,0 ml
Los ingredientes anteriores se disolvieron en agua destilada y se esterilizaron con una fibra adecuada para preparar la formulación de la presente invención en la forma de una solución oftálmica.
10 Ejemplo de preparación farmacéutica 2
- sal de ácido 2-(4-Clorobenzoilamino)-3-(2-quinolon-4-il)propiónico·diisopropanolamina
- 150 g
- Ácido cítrico
- 1,0 g
- Lactosa
- 33,5 g
- Fosfato dicálcico
- 70,0 g
- Pluronic F-68
- 30,0 g
- Lauril sulfato de sodio
- 15,0 g
- Polivinilpirrolidona
- 15,0 g
- Polietilenglicol (Carbowax 1500)
- 4,5 g
- Polietilenglicol (Carbowax 6000)
- 45,0 g
- Almidón de maíz
- 30,0 g
- Lauril sulfato de sodio desecado
- 3,0 g
- Estearato de magnesio desecado
- 3,0 g
- etanol
- c.s.
Se mezclan el compuesto de la presente invención, ácido cítrico, lactosa, fosfato dicálcico, Pluronic F-68 y lauril sulfato de sodio. La mezcla anterior se criba través de un tamiz Nº 60 y se somete a granulación húmeda con una 15 solución alcohólica que comprende polivinilpirrolidona, Carbowax 1500 y 6000. Cuando sea necesario, se añade algo de alcohol para hacer que el polvo se pegue como un sólido. Se añade almidón de maíz a los mismos, se continúa el mezclado para formar partículas uniformes. Los gránulos se tamizan a través de un tamiz Nº 10, se colocan en sobre una bandeja y se secan a 100 ºC durante 12 -14 horas en un horno. Los gránulos desecados se tamizan a través de un tamiz Nº 16, a los gránulos tamizados se les añade lauril sulfato de socio desecado y 20 estereato de magnesio desecado, después, todos los ingredientes se mezclan y se comprimen a la silueta de la forma deseada usando una máquina de formación de comprimidos. Las porciones del núcleo se tratan con un barniz, las superficies de las mismas se rocían con talco para impedir que las superficies absorban humedad. La superficie de las porciones del núcleo se recubre además con una capa de recubrimiento primaria. Las superficies se recubren además con un barniz para realizar un número suficiente de capas para preparar comprimidos
25 recubiertos para la administración oral. Para realizar los comprimidos recubiertos de forma completamente esférica y para suavizar las superficies, los comprimidos recubiertos se recubren además con capas de recubrimiento primarias y capas de recubrimiento suavizantes. Los comprimidos recubiertos se recubren de color hasta que se obtiene el color de la superficie deseado. Después secarse, los comprimidos recubiertos se pulen para hacer que tengan un brillo uniforme.
9
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