ES2551910T3 - 17alfa propionato de cortexolona en la forma cristalina I - Google Patents

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Abstract

Un proceso para la preparación de 17a-propionato de cortexolona en la forma cristalina I, en donde dicha forma cristalina I se caracteriza por un espectro de DRX tal como se representa en la Figura 1 y por un espectro de DSC tal como se representa en la Figura 2 y por un espectro de IR tal como se representa en la Figura 3, dicho proceso comprendiendo hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:**Fórmula** con un compuesto de fórmula III R'OH (III) en presencia de una lipasa de Candida, en donde R es CH3-CH2 y R' es una cadena alifática lineal que contiene 1 - átomos de carbono para producir 17a-propionato de cortexolona, y la cristalización de dicho 17a-propionato de cortexolona a partir de ter-butil metiléter, para producir 17a-propionato de cortexolona en la forma cristalina I.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
17-α propionato de cortexolona en la forma cristalina I
Los derivados de cortexolona en los que el grupo hidroxilo en posición C-17α se esterifica con ácidos alifáticos o aromáticos de cadena corta, y los derivados del correspondiente derivado 9,11-deshidro, son conocidos por tener un 5 efecto antiandrogénico.
El documento EP1421099 describe 17α-propionato de cortexolona y 17α-butanoato de 9,11-deshidro-cortexolona con respecto a una alta actividad biológica antiandrogénica demostrada tanto “in vitro” como “in vivo” en un animal.
Un método para obtener los derivados antes mencionados es descrito por Gardi y colaboradores (Gazz. Chim. lt. 63, 43 1, 1.963) y en la patente de los Estados Unidos No. 3.152.154 que prevé la transformación de cortexolona, o la 10 transformación de 9,11-deshidrocortexolona, en el compuesto intermedio orto-éster usando orto-ésteres disponibles en el mercado como una mezcla de disolventes apróticos tales como ciclohexano y DMF, en presencia de catálisis ácida (por ejemplo, PTSA.H2O). El compuesto intermedio orto-éster obtenido así puede utilizarse como tal o después de purificación por suspensión mediante suspensión un solvente capaz de solubilizar impurezas, preferiblemente en alcoholes. La hidrólisis posterior en una solución hidroalcohólica, amortiguada a pH 4 -5 preferiblemente en un
15 amortiguador de acetato, proporciona el monoéster deseado.
Tal síntesis se indica en el siguiente diagrama 1
Diagrama 1
imagen2
R = CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2 R = CH3, CH3CH2
25 Sin embargo, los monoésteres obtenidos así fueron, en condiciones de reacción, inestables y, por lo tanto difíciles de manipular y aislar (R. Gardi y colaboradores, Tetrahedron Letters, 448, 1961). La inestabilidad es sobre todo debida a la reacción secundaria de migración del grupo acilo producto de la esterificación de la posición 17 a la posición 21.
30 Se sabe por lo tanto, que para obtener los monoésteres antes mencionados con una pureza química tal que puedan proceder a las pruebas biológicas, es necesario utilizar, al final de la síntesis, un proceso de purificación que sea generalmente realizado por medio de cromatografía en columna.
Además, la patente de los Estados Unidos No. 3.152.154 describe cómo la hidrólisis del diéster en un ambiente
35 básico no es conveniente debido a la formación de una mezcla de 17α,21-diol, de 17 y 21-monoésteres, junto al producto inicial que no reaccionó.
Ahora, se ha descubierto de modo sorprendente que una reacción de alcohólisis que usa una Iipasa de Candida como biocatalizador puede aplicarse convenientemente durante Ia preparación de los monoésteres 17α de
40 cortexolona, o sus 9,11-deshidroderivados.
De hecho, se ha descubierto que tal alcohólisis enzimática del 17,21-diéster de la cortexolona, o de su derivado 9,11-deshidro, ocurre selectivamente en la posición 21 que mueve al monoéster correspondiente en la posición 17, como se muestra en el siguiente diagrama 2:
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2
imagen3
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30-10-2015
El alcohol R'OH de acuerdo a la invención se selecciona preferiblemente entre metanol, etanol, butanol y/u octanol.
Dicho alcohol está preferiblemente presente en una cantidad en el intervalo aproximadamente de 0,5 hasta aproximadamente 50 moles por mol de sustrato inicial, más preferiblemente de 5 moles por mol de sustrato.
El proceso de acuerdo a la presente invención ocurre preferiblemente bajo agitación constante hasta que el diéster
5 inicial de la fórmula ll se disuelve. Posteriormente se remueve la enzima usada por filtración, preferiblemente filtración sobre Celite y se obtiene el monoéster de fórmula I a través de Ia evaporación del solvente a baja presión. El tiempo de reacción del proceso está generalmente en el intervalo de 20 a 150 horas, preferiblemente en el intervalo de 24 a 72 horas y la temperatura de reacción está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 10 a 48 ºC, más preferiblemente en el intervalo de 20 a 32 ºC.
10 La Tabla 1 a continuación resume las condiciones de reacción y los resultados de la alcohólisis enzimática, incluyendo la usada en el proceso de la presente invención.
TABLA 1
Reacción de alcohólisis enzimática de 17α,21-diésteres de cortexolona para producir el correspondiente 17αmonoéster
Compuesto de fórmula II (diéster)
Enzima Alcohol Solvente Tiempo de reacción (horas) Rendimiento del monoéster de fórmula I*
Diacetato
CCL Octanol Tolueno 51 97%
CALB
Etanol Tolueno 96 67%
CALB
Octanol Acetonitrilo 51 88%
Dipropionato
CCL Etanol Tolueno 120 73%
CCL
Butanol Tolueno 24 100%
CCL
Octanol Tolueno 28 100%
CCL
Butanol Acetonitrilo 96 91%
CCL
Butanol Tetrahidrofurano 96 86%
CCL
Butanol Cloroformo 96 10%
PPL
Octanol Tolueno 120 13%
PFL
Metanol Cloroformo 24 0%
CALB
Octanol acetonitrilo 76 91%
Dibutanoato
CCL Tolueno Butanol 74 98%
CCL
Tolueno Octanol 24 98%
Divalerato
CCL Tolueno Butanol 74 81%
CCL
Tolueno Octanol 48 97%
* los porcentajes de la conversión se evaluaron a partir de los espectros de RMN 1H de las integraciones de las señales debido a los hidrógenos en la posición 21 de los diésteres y monoésteres correspondientes.
El método enzimático también probó ser útil no sólo para convertir 17α-21-diésteres de cortexolona o de 9,11deshidro-cortexolona, en particular se obtuvo el 17α-butanoato de 9,11-deshidrocortexolona partiendo del 15 dibutanoato correspondiente preferiblemente usando la enzima CCL y metanol como alcohol aceptor del grupo acilo.
La concentración de los derivados iniciales de 9,11-deshidro está preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 0,15 molar, más preferiblemente de 0,025 molar.
En este caso, el tiempo de reacción está preferiblemente en el intervalo de 45 a 55 horas, preferiblemente de 53 horas.
20 También en este caso la temperatura de reacción está preferiblemente en el intervalo de 10 a 48 ºC, más preferiblemente en el intervalo de 20 a 32 ºC.
La Tabla 2 a continuación muestra las condiciones de reacción de la alcohólisis enzimática de 17α,21-dibutanoato de 9,11-deshidrocortexolona y el rendimiento final relacionado del monoéster respectivo.
TABLA 2
Reacción de alcohólisis enzimática correspondiente 17α-monoéster
de 17α,21-diésteres de 9,11-deshidrocortexolona para producir el
Compuesto de fórmula II (diéster)
Enzima Alcohol Solvente Tiempo de reacción (horas) Rendimiento del compuesto de fórmula I*
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desorientación cristalina. Asimismo, las diferencias observadas en IR y DSC deben considerarse como irrelevantes ya que son debidas a las variaciones cuando se prepara Ia muestra y/o cuando se realiza el análisis.
La Tabla 3 muestra algunos parámetros y condiciones de identificación para obtener las formas cristalinas antes mencionadas.
TABLA 3
Compuesto de fórmula I (monoéster)
Forma sólida Solventes Concentraciones (g de compuesto / ml de solvente) Punto de fusión (ºC) DRX DSC IR
17αpropionato de cortexolona
Forma cristalina I Ter-butil metiléter 1 g / 10 ml 133 135 Fig. 1 134,90 ºC (ΔH = 40,6 8 J/g) Fig. 2 Fig. 3
Forma cristalina II
diisopropiléter 1 g / 60 ml 114 116 Fig. 4 115,85ºC (ΔH=46,6 1 J/g) Fig.5 Fig. 6
Forma cristalina III
Diclorometano / n-hexano 1 g / 15,5 ml (diclorometano / n-hexano 1/30) n.d. Fig. 7 134,90 ºC (ΔH = 42,4 5 J/g) Fig. 8 Fig. 9
Forma cristalina III
Acetona / nhexano 1 g / 9 ml (acetona / nhexano 1/8) n.d. Fig. 10 134,18 ºC (ΔH = 43,8 3 J/g) Fig. 11 Fig. 12
Forma cristalina III
Etanol / agua 1 g / 24 ml (etanol / agua 1/2) n.d Fig. 13 134,29 ºC (ΔH = 43,3 4 J/g) Fig. 14 Fig. 15
9,11-deshidro 17αcortexolona
Forma cristalina I Ter-Butil metiléter 1 g / 24 ml n.d Fig. 16 137,45ºC (ΔH = 62,6 3 J/g) Fig. 17 Fig. 18
Forma cristalina I
Diisopropiléter 1 g / 96 ml 136 Fig. 19 136,76 ºC (ΔH = 60,4 8 J/g) Fig. 20 Fig. 21
Forma cristalina I
Diclorometano /n-hexano 1 g / 16 ml (diclorometano /nhexano 1/15) n.d. Fig. 22 136,65 ºC (ΔH = 66,6 6 J/g) Fig. 23 Fig. 24
Forma cristalina I
Acetona / nhexano 1 g / 21 ml (acetona / nhexano 1/5) n.d. Fig. 25 136,49 ºC (ΔH = 67,6 4 J/g) Fig. 26 Fig. 27
Se determinó la existencia de una forma cristalina pseudopolimórfica de 17α-propionato, caracterizada por la presencia de una molécula de agua de cristalización y definida como forma IV del solvato.
La forma cristalina IV del solvato de 17α-propionato se obtiene preferiblemente a través de la cristalización de una mezcla solvente orgánico / agua en una relación generalmente en el intervalo de 1/2 a 2/1, preferiblemente de
10 propilenglicol / agua en una relación de 1/1 o polietilenglicol / agua en una relación de 1/1.
La cristalización de 17α-propionato en forma de solvato puede ocurrir durante los procesos de formulación de la forma farmacéutica final, donde el proceso de fabricación de la forma farmacéutica permite la disolución del ingrediente activo en un solvente orgánico, tal como por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol o alcoholes alifáticos de cadena corta, seguido por la adición de agua en una relación de 1/3 a 3/1 con respecto a los solventes orgánicos
15 usados para la disolución del ingrediente activo.
Además, un objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene la forma cristalina I de 17α-propionato de cortexolona junto con al menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
Las composiciones de la presente invención pueden ser de forma pastosa, semisólida, o sólida y se seleccionan preferiblemente entre tabletas, cápsulas, polvos, aglomerados, suspensiones, emulsiones, cremas, gel, ungüento, o
20 pastas listas para utilizarse o reconstituirse antes de usarse.
Finalmente, un objetivo de la presente invención es el uso, preferiblemente para seres humanos, de las formas cristalinas I de 17α-propionato de cortexolona para la preparación de una medicación para tratar las patologías que afectan al sistema urogenital, al sistema endocrino, la piel y/o colgajos cutáneos.
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES12173152.5T 2007-08-03 2008-07-24 17alfa propionato de cortexolona en la forma cristalina I Active ES2551910T3 (es)

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