RS58950B1 - Farmaceutske kompozicije koje sadrže korteksolon-17-alfa-propionat - Google Patents

Farmaceutske kompozicije koje sadrže korteksolon-17-alfa-propionat

Info

Publication number
RS58950B1
RS58950B1 RS20190782A RSP20190782A RS58950B1 RS 58950 B1 RS58950 B1 RS 58950B1 RS 20190782 A RS20190782 A RS 20190782A RS P20190782 A RSP20190782 A RS P20190782A RS 58950 B1 RS58950 B1 RS 58950B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
crystalline form
cortexolone
propionate
pharmaceutical composition
spectrum
Prior art date
Application number
RS20190782A
Other languages
English (en)
Inventor
Mauro Ajani
Luigi Moro
Original Assignee
Cassiopea S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40278805&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58950(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cassiopea S P A filed Critical Cassiopea S P A
Publication of RS58950B1 publication Critical patent/RS58950B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C12P33/005—Degradation of the lateral chains at position 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Description

Opis
[0001] Poznato je da derivati korteksolona u kojima je hidroksilna grupa na poziciji C-17α esterifikovana sa alifatičnim ili aromatičnim kiselinama kratkog lanca, i derivati odgovarajućeg 9,11-dehidro derivata, imaju antiandrogeni efekat.
[0002] EP1421099 opisuje korteksolon 17α-propionat i 9,11-dehidro-korteksolon-17-αbutanoat u vezi sa visokom antiandrogenom biloškom aktivnošću koja je pokazana i "in vitro" i "in vivo" na životinji.
[0003] US3530038 stavlja na uvid javnosti pripremanje kristalnog oblika korteksolon-17αpropionata koji ima tačku topljenja od 126-129 °C i IR spektar sa trakama na (cm'1): 3500, 1732, 1713, 1655 i 1617. Metoda za dobijanje iznad pomenutih derivata je opisana od strane Gardi et al. (Gazz. Chim. It. 63, 43 1,1963) i u američkom patentu US3152154 obezbeđujući transformaciju korteksolona, ili transformaciju 9,11-dehidrokorteksolona, u intermedijerni ortoestar korišćenjem ortoestra koji su dostupni na tržištu kao smeša aprotonskih rastvarača kao što je cikloheksan i DMF, u prisustvu kisele katalize (pr. PTSA.H20). Tako dobijeni intermedijerni ortoestar može se koristiti kao takav ili nakon prečišćavanja suspenzijom u rastvaraču koji je sposoban za rastvaranje nečistoća, poželjno u alkoholima. Naknadna hidroliza u hidroalkoholnom rastvoru, puferovanom na pH 4-5 poželjno u acetatnom puferu, obezbeđuje željeni monoestar.
[0004] Takva sinteza je prikazana na dijagramu 1 ispod
Dijagram 1
[0005]
[0006] Međutim, tako dobijeni monoestri su, u reakcionim uslovima, nestabilni i, shodno tome teški za manipulisanje i izolovanje (R. Gardi et al Tetrahedron Letters, 448, 1961). Nestabilnost je pre svega usled sekundarne reakcije migracije esterifikujuće acil grupe iz pozicije 17 do pozicije 21.
[0007] Stoga je poznato da za dobijanje iznad pomenutih monoestara sa hemijskom čistoćom na takav način da se može nastaviti sa biološkim testovima, potrebno je koristiti, na kraju sinteze, proces prečišćavanja koji se generalno izvodi pomoću hromatografije na koloni.
[0008] Osim toga, US3152154 opisuje kako hidroliza diestra u baznoj sredini nije pogodna zbog formiranja smeše 17α,21-diola, 17- i 21 -monoestra, uporedo sa početnim proizvodom koji nije reagovao.
[0009] Sada, iznenađujuće je otkriveno da se reakcija alkoholize koja koristi lipazu iz Candida kao biokatalizator može korisno primeniti tokom pripreme 17α monoestara korteksolona, ili njegovih 9,11-dehidroderivata.
[0010] Zapravo, otkriveno je da se takva enzimska alkoholiza 17,21-diestra korteksolona, ili njegovog derivata 9,11-dehidro, selektivno javlja na poziciji 21 pomerajući se do odgovarajućeg monoestra na poziciji 17, kao što je prikazano na dijagramu 2 ispod:
Dijagram 2
[0011]
[0012] Hemoselektivnost specijalne enzimske reakcije u uslovima alkoholize, prema predmetnom pronalasku, otvara nove perspektive za pripremanje, na industrijskom nivou sa višim prinosima, 17α-monoestara u odnosu na metode koje su već navedene u literaturi.
[0013] Diestri koji služe kao supstrat za reakciju pronalaska mogu biti pripremljeni prema stanju tehnike, na primer prateći onu opisanu u B.Turner, (Journal of American Chemical Society, 75, 3489, 1953) koji obezbeđuje esterifikaciju kortikosteroida sa linearnom karboksilnom kiselinom u prisustvu njegovog anhidrida i PTSA monohidrata.
[0014] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedan kristalan oblik korteksolon-17α-propionata u vezi sa najmanje jednim fiziološki prihvatljivim ekscipijensom, gde navedeni najmanje jedan kristalni oblik korteksolon-17a-propionata je odabran od: kristalnog oblika I, kristalnog oblik III ili hidratnog kristalnog oblika IV, kao što je dalje definisano ispod.
[0015] Korteksolon-17α-propionat može da bude pripremljen reagovanjem jedinjenja formule IIa
gde R je CH3CH2, sa jedinjenjem koje ima formulu R'OH, gde R' je linearni alifatični lanac koji sadrži 1 do 10 atoma ugljenika, poželjno C1-C8alkil, u prisustvu lipaze iz Candida.
[0016] Lipaza iz Candida koja se koristi za katalizu procesa predmetnog pronalaska je poželjno odabrana između lipaze iz Candida cylindracea (CCL) i lipaze iz Candida antarctica tipa B (CALB).
[0017] Za lipazu iz Candida, i posebno one iz Candida cylindracea i Candida antarctica dokazano je da su sposobne za selektivno hidrolizovanje estersku funkciju na poziciji 21, suprotno od pankreazne lipaze svinje (PPL - porcine pancreatic lipase) i jedne iz Pseudomonas fluorescens (PFL), koje su se pokazale kao skoro neaktivne. Količina navedenog enzima, izračunata u odnosu na početni supstrat, može varirati u zavisnosti od tipa enzima koji se koristi. Naročito, navedeni enzim je poželjno korišćen u količini u opsegu od 100 do 1,000,000 U/mmol; poželjnije u opsegu od 1,000 do 1,000,000 U/mmol u slučaju CCL i u opsegu od 100 do 100,000 U/mmol u slučaju CALB. Još poželjnije, navedeni enzim je prisutan u količini od oko 60,000 U/mmol u slučaju CCL i oko 5,000 U/mmol u slučaju CALB.
[0018] Osim toga, sa ekonomske/industrijske tačke gledišta, dokazana je mogućnost ponovnog korišćenja takvih enzima u nekoliko ciklusa bez gubljenja katalitičke aktivnosti.
[0019] Koncentracija početnih diestara sa formulom IIa je poželjno u opsegu od oko 0.01 do 0.15 molarne, poželjnije oko 0.025 molarne.
[0020] Proces se poželjno odvija u prisustvu organskog rastvarača, poželjnije aprotonskog organskog rastvarača.
[0021] Navedeni rastvarač je zatim poželjno izabran između toluena, acetonitrila, tetrahidrofurana, dihlorometana i/ili hloroforma.
[0022] R'OH alkohol je poželjno odabran između metanola, etanola, butanola i/ili oktanola.
[0023] Navedeni alkohol je poželjno prisutan u količini u opsegu od oko 0.5 do oko 50 mola po molu početnog supstrata, poželjnije 5 mola po molu supstrata.
[0024] Proces se poželjno odvija pri konstantnom mešanju dok se početni diestar formule IIa ne rastvori. Nakon toga, korišćeni enzim je uklonjen za filtraciju, poželjno filtracija na Celite i monoestar korteksolon-17α-propionata je dobijen isparavanjem rastvarača pod niskim pritiskom.
[0025] Vreme reakcije procesa je obično u opsegu od 20 do 150 sati, poželjno u opsegu od 24 do 72 sata i temperatura reakcije je poželjno u opsegu od oko 10 do 48°C, poželjnije u opsegu od 20 do 32°C. Tabela 1 ispod rezimira reakcione uslove i rezultate enzimske alkoholize prema predmetnoj objavi.
TABELA 1
[0026] Enzimska metoda u skladu sa predmetnom objavom takođe se pokazala korisnom ne samo za konvertovanje 17α-21-diestara korteksolona ili 9,11-dehidro-korteksolona: posebno 17α-butanoat 9,11-dehidrokorteksolona je dobijen polazeći od odgovarajućeg dibutanoata poželjno upotrebom CCL enzima i metanola kao akceptora alkohola acil grupe.
[0027] Koncentracija inicijalnih 9,11-dehidro derivata je poželjno u opsegu od 0.01 do 0.15 molarne, još poželjnije 0.025 molarne.
[0028] U ovom slučaju, vreme reakcije je poželjno u opsegu od 45 do 55 sati, poželjno 53 sata.
[0029] Takođe u ovom slučaju reakciona temperatura je poželjno u opsegu od 10 do 48°C, poželjnije u opsegu od 20 do 32°C.
[0030] Tabela 2 ispod prikazuje reakcione uslove enzimske alkoholize 17α,21-dibutanoata 9,11-dehidrokorteksolona i povezani konačni prionos odgovarajućeg monoestra.
TABELA 2
[0031] Osim toga, proces u skladu sa predmetnom objavom može po izboru da sadrži finalni korak kristalizacije iz organskog rastvarača, vode, puferovanih vodenih rastvora i/ili njihove smeše.
[0032] Organski rastvarač navedenog koraka kristalizacije je poželjno odabran između diizopropiletra, terbutilmetiletra, dihlorometana, etil acetata, heksana, acetona, etanola, vode ili njihove smeše u bilo kojoj proporciji.
[0033] Cilj ovog predmetnog pronalaska je da se dobije farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan kristalni oblik korteksolon-17α-propionata, koji je odabran od oblika I, III ili IV, kao što je definisano u patentnim zahtevima.
[0034] Kristalni oblik I 17α-propionata je poželjno dobijen putem kristalizacije iz tercbutilmetiletra. Koncentracija 17α-propionata u navedenom rastvaraču je u opsegu od 0.9 do 1.1 g u 9-11 ml terc-butilmetiletra poželjno 1g u 10 ml. Navedeni kristalni oblik I je karakterisan tačkom topljenja u opsegu od oko 133 do 135°C i/ili DRX kao na Sl.1 i/ili DSC kao što je prikazano na Sl.2 i/ili IR kao što je prikazano na Sl.3.
[0035] Kristalni oblik II 17α-propionata je poželjno dobijen kristalizacijom od diizopropiletra. Koncentracija u navedenom rastvaraču je poežljno u opsegu od 0.9 do 1.1 g u 54-66 ml diizopropiletra.
[0036] Navedeni kristalni oblik II karakteriše se tačkom topljenja u opsegu od oko 114 do 116°C i/ili DRX kao na Sl. 4 i/ili DSC kao što je prikazano na Sl. 5 i/ili IR kao što je prikazano na Sl.6.
[0037] Kristalni oblik III 17α-propionata je poželjno dobijen putem kristalizacije iz smeše dihlorometan/n-heksan poželjno u odnosu od oko 1/30, aceton/n-heksan poželjno u odnosu od oko 1/8, ili smeše etanol/voda poželjno u odnosu od oko 1/2.
[0038] Tačka topljenja navedenih kristalnih oblika III ne može biti određena.
[0039] Kristalni oblik III dobijen iz dihlorometan/n-heksana ima DRX kao što je prikazano na Sl.7 i/ili DSC kao što je prikazano na Sl.8 i/ili IR kao što je prikazano na Sl.9. Kristalni oblik III dobijen iz aceton/n-heksana ima DRX kao što je prikazano na Sl. 10 i/ili DSC kao što je prikazano na Sl.11 i/ili IR kao što je prikazano na Sl.12.
[0040] Kristalni oblik III dobijen od etanol/voda ima DRX kao što je prikazano na Sl.13 i/ili DSC kao što je prikazano na Sl.14 i/ili IR kao što je prikazano na Sl.15.
[0041] Kristalni oblik I 9,11-dehidro-17α-korteksolona je poželjno dobijen od tercbutilmetiletra, diizopropiletra, smeše dihlorometan/n-heksan poželjno u odnosu od 1/15, ili smeše aceton/n-heksan poželjno u odnosu od 1/5.
[0042] Kristalni oblik I dobijen od terc-butilmetiletra ima DRX kao što je prikazano na Sl.16 i/ili DSC kao što je prikazano na Sl. 17 i/ili IR kao što je prikazano na Sl. 18.
[0043] Kristalni oblik I dobijen od diizopropiletra ima DRX kao što je prikazano na Sl. 19 i/ili DSC kao što je prikazano na Sl.20 i/ili IR kao što je prikazano na Sl.21.
[0044] Kristalni oblik I dobijen od dihlorometan/n-heksan ima DRX kao što je prikazano na Sl. 22 i/ili DSC kao što je prikazano na Sl.23 i/ili IR kao što je prikazano na Sl.24.
[0045] Kristalni oblik I dobijen od aceton/n-heksan ima DRX kao što je prikazano na Sl. 25 i/ili DSC kao što je prikazano na Sl.26 i/ili IR kao što je prikazano na Sl.27.
[0046] Razlike koje se mogu uočiti u DRX dijagramima u vezi sa oblikom III 17α-propionata i u vezi sa oblikom I 9,11-dehidro derivata treba smatrati irelevantnim u tome što su posledica fenomena dezorijentacije kristala. Isto tako, razlike koje su uočene u IR i DSC treba smatrati irelevantnim po tome što su one posledica varijacija prilikom pripremanja uzorka i/ili prilikom izvođenja analize.
[0047] Tabela 3 prikazuje neke identifikacione parametre i uslove za dobijanje gore pomenutih kristalnih oblika.
3 LA BEAT
[0048] Utvrđeno je postojanje pseudo polimorfnog kristalnog oblika 17α-propionata, koji je karakterisan prisustvom kristalizacionog molekula vode i definisan kao solvatni oblik IV (hidrat kristalnog oblika IV). Solvatni kristalni oblik IV 17α-propionata je poželjno dobijen putem kristalizacije iz smeše organsko/vodenog rastvarača u odnosu obično u rasponu od 1/2 do 2/1, poželjno od propilen glikol/voda u odnosu 1/1 ili polietilenglikol/voda u odnosu od 1/1.
[0049] Solvatni kristalni oblik IV ima DRX kao što je prikazano na Sl.28.
[0050] Kristalizacija 17α-propionata u solvatnom obliku može se dogoditi tokom formulacionih procesa finalnog farmaceutskog oblika, gde proces proizvodnje farmaceutskog oblika obezbeđuje rastvaranje aktivnog sastojka u organskom rastvaraču, kao što je na primer, propilen glikol, polietilen glikol ili alifatični alkoholi kratkog lanca, što je praćeno dodavanjem vode u odnosu od 1/3 do 3/1 u odnosu na organske rastvarače korišćene za rastvaranje aktivnog sastojka.
[0051] Cilj predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan od kristalnih oblika I, III ili IV koji su opisani iznad u vezi sa najmanje jednim fiziološki prihvatljivim ekscipijensom.
[0052] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti u čvrstom, polu-čvrstom, u obliku paste ili tečnom obliku i one su poželjno izabrane između tableta, kapsula, praškova, peleta, suspenzija, emulzija, rastvora, krema, gela, masti, losiona ili pasti spremnih za primenu ili da se rekonstituišu pre primene.
[0053] Na kraju, cilj predmetnog pronalaska je primena, poželjno za ljudska bića, najmanje jednog od kristalnih oblika I, III ili IV koji su opisani iznad za pripremanje leka za lečenje patologija koje utiču na urogenitalni sistem, endokrini sistem, kožu i/ili kožne tvorevine.
[0054] Posebno, cilj predmetnog pronalaska je primena tečne ili polu-tečne formulacije za topkalno administriranje, kao što je na primer, krema, gel, mast, emulzija ili disperzija koja sadrži korteksolon-17α-propionat u opsegu od 0.1 do 2% po masi, poželjno u opsegu od 0.2 do 1%, u najmanje jednom kristalnom obliku koji je odabran između solvatnih oblika I, III ili IV, poželjno u solvatnom obliku IV, i u rastvornim i kristalnim disperzionim stanjima, poslednje je moguće dobiti takođe i na improvizovan način taloženjem kristalnog aktivnog sastojka nakon dodavanja vode ili vodenog rastvora rastvoru koji sadrži isti aktivni sastojak u organskom rastvaraču ili smeši organskih rastvarača, za pripremu leka za lečenje patologija koje utiču na urogenitalni sistem, endokrini sistem, kožu i/ili tvorevine kože.
[0055] Navedene patologije u skladu sa predmetnim pronalaskom poželjno su odabrane između akni, seboreičnog dermatitisa, androgenetske alopecije, hirzutizma, benigne
1
hiperplazije prostate, oblika kancera prostate, sindroma policističnih jajnika, kontrole agresivnog ili aberantnog seksualnog ponašanja i sindroma preranog puberteta.
[0056] Sledeći primeri uključeni su da bi se poboljšalo razumevanje predmetnog pronalaska bez ograničavanja na bilo koji način.
PRIMERI
Primer 1
Alkoholiza sa CCL korteksolon 17α, 21-dipropionata
[0057] Dodati butanol (0.4g, 5.45 mmola) i CCL (17.4g, 3.86 U/mg, FLUKA) rastvoru korteksolon-17α,21-dipropionata (0.5g, 1.09 mmola) u toluenu (50ml). Održavati smešu uz mešanje, na 30 °C, prateći progres reakcije u TLC (Toluen/etil acetat 6/4) sve dok početni materijal nije rastvoren (24h). Ukloniti enzim pomoću filtracije korišćenjem Celite sloja. Obnoviti korteksolon 17α-propionat (0.437, 99%) nakon isparavanja pod niskim pritiskom. Putem kristalizacije, od diizopropil etra dobija se proizvod sa čistoćom >99% u HPLC-u.
[0058]<1>H-NMR (500MHz, CDCl3) relevantni signali δ (ppm) 5.78 (br s, 1 H, H-4), 4.32 (dd, 1 H, H-21), 4.25 (dd, 1H, H-21), 1.22 (s, 3H, CH3-19), 1.17 (t, 3H, CH3), 0.72 (s, 3H, CH3-18). P.f.114 °C
Primer 2
U skladu sa metodom koja je opisana u primeru 1 pripremiti korteksolon-17α-butanoat.
[0059]<1>H-NMR relevantni signali δ (ppm) 5.78 (br s, 1H, H-4), 4.32 (dd, 1H, H-21), 4.26 (dd, 1H, H-21), 1.23 (s, 3H, CH3-19), 0.97 (t, 3H, CH3), 0.73 (s, 3H, CH3-18). P.F.134-136 °C
Primer 3
U skladu sa metodom koja je opisana u primeru pripremiti korteksolon-17α-valerat.
[0060]<1>H-NMR relevantni signali δ (ppm) 5.77 (br s, 1H, H-4), 4.32 (dd, 1H, H-21), 4.26 (dd, 1H, H-21), 1.22 (s, 3H, CH3-19), 0.95 (t, 3H, CH3), 0.72 (s, 3H, CH3-18). P.f. 114 °C (diizopropil etar).
Primer 4
U skladu sa metodom koja je opisana u primeru pripremiti 9,11-dehidro-korteksolon-17αbutanoat.
[0061]<1>H-NMR relevantni signali δ (ppm) 5.77 (br s, 1H, H-4), 5.54 (m, IH, H-9), 4.29 (dd, 1H, H-21), 4.24 (dd, 1H, H-21), 1.32 (s, 3H, CH3-19), 0.94(t, 3H, CH3), 0.68 (s, 3H, CH3-18). P.f. 135-136 °C (aceton/heksan).
Primer 5
Alkoholiza sa CALB korteksolon-17α, 21-dipropionata
[0062] Rastvoriti korteksolon, 17α, 2-dipropionat (0.5g, 1 .09 mmola) u acetonitrilu (40ml), dodati CALB (2.3g, 2.5 U/mg Fluka) i oktanol (0.875ml). Ostaviti smešu uz mešanje, na 30 °C, tokom 76 sati. Ukloniti enzim pomoću filtracije korišćenjem filter papira. Kada rastvarači ispare, obnoviti čvrstu supstancu (0.4758) koja se nakon analize<1>H-NMR pojavljuje sastavljena od korteksolon-17α-propionata sa 91%.
Primer 6
Kristalizacija
[0063] Dodati (t-butilmetiletar ili diizopropiletar) uzorku u skladu sa odnosima koji su naznačeni u Tabeli 3. Zagrevati smešu do temperature ključanja rastvarača, uz mešanje, dok se uzorak kompletno ne rastvori. Ohladiti do sobne temperature i ostaviti na ovoj temperaturi, uz mešanje, tokom 6 sati. Filtrirati korišćenjem buhnerovog levka i održavati dobijenu čvrstu supstancu, pod niskim pritiskom, na sobnoj temperaturi tokom 15 sati i zatim, na 40°C, tokom 5 sati.
Primer 7
Taloženje
[0064] Rastvoriti uzorak u odgovarajućem rastvaraču (dihlorometan, aceton, etil acetat ili etanol) u skladu sa odnosima naznačenim u tabeli 3 i zatim dodati rastvarač, heksan ili vodu, u skladu sa odnosima naznačenim u tabeli 3, održavati smešu, uz mešanje, na sobnoj temperaturi. Obnoviti precipitat filtracijom koristeći buhnerov levak i osušiti kao u primeru 6.
Primer 8.
Dobijanje farmaceutskog oblika koji sadrži lek u definisanom kristalnom obliku.
[0065] Pripremiti fluidnu kremu koja sadrži 2 % cetilnog alkohola, 16% gliceril monostearata, 10% vazelinskog ulja, 13 % propilen glikola, 10% polietilenglikola sa niskom polimerizacijom 1.5% polisorbata 80 i 47.5 % prečišćene vode. Dodati 1 g korteksolon 17αpropionata kristalnog oblika III u 100 g ove kreme i podvrgnuti smešu homogenizaciji pomoću turbinske mešalice dok se ne postigne homogenost. Dobijate kremu koja sadrži frakciju aktivnog sastojka rastvorenog u formulaciji nosača i nerastvorenu frakciju aktivnog sastojka, prisutnu kao kristal kristalnog oblika III. Ovaj preparat je pogodan za upotrebu kao formulacija nosača za testove penetracije kroz kožu na Francovim ćelijama, gde je koeficijent penetracije u opsegu od 0.04 do 0.03 cm/h uočen pri pripremi.
Primer 9.
Dobijanje farmaceutskog oblika koji sadrži lek u solvatnom obliku IV za zamenu rastvarača tokom postupka galenske formulacije
[0066] Rastvoriti 100g korteksolon 17α-propionata kristalnog oblika III u 2500 g propilen glikola uz mešanje na sobnoj temperaturi. Odvojeno pripremiti, korišćenjem turboemulgatora podižući temperaturu do oko 70°C, emulziju sa 250 g cetilnog alkohola, 1500 g gliceril monostearata, 1000 g tečnog parafina, 5 g smeše tokoferola, 100 g polisorbata 80 i 4650 g vode. Nakon hlađenja emulzije do oko 30°C, dodati – uz mešanje i pod negativnim pritiskom - rastvor korteksolon 17α-propionata u propilen glikolu. Održavajte emulzionu
1
kremu uz mešanje sve dok se ne postigne homogenost, vodeći računa da temperatura ostane niska pomoću cirkulacije rashladnog sredstva.
[0067] Krema sadrži dispergovanu kristalnu frakciju, sastavljenu od aktivnog sastojka u solvatnom kristalnom obliku IV, koja je nastala taloženjem samog aktivnog sastojka iz glikolnog rastvora koji ga je sadržao kada je poslednji dodat u pretežno vodenu formulaciju. DRX spektri kristalnog oblika prisutni u kremi naznačeni su na Sl.28.

Claims (5)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan kristalni oblik korteksolon-17αpropionata u vezi sa najmanje jednim fiziološki prihvatljivim ekscipijensom, gde navedeni najmanje jedan kristalni oblik korteksolon-17α-propionata je odabran od: kristalnog oblika I okarakterisano pomoću DRX kao što je prikazano na slici 1 i DSC kao što je prikazano na slici 2 i IR spektra kao što je prikazano na slici 3; kristalnog oblika III okarakterisano pomoću DRX spektra kao što je prikazano na slici 7 ili 10 ili 13 i DSC spektra kao što je prikazano na slici 8 ili 11 ili 14 i IR spektra kao što je prikazano na slici 9 ili 12 ili 15; hidratnog kristalnog oblika IV okarakterisano pomoću DRX spektra kao što je prikazano na slici 28.
2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 u čvrstom, polu-čvrstom obliku ili obliku paste.
3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 2 u obliku tablete, kapsule, praška, pelete, suspenzije, emuzije, kreme, gela, masti, losiona, disperzije ili paste.
4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3 za primenu u lečenju patologija koje utiču na urogenitalni sistem, endokrini sistem, kožu i/ili kožne tvorevine.
5. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 4 za lečenje akni, seboreičnog dermatitisa, androgenetske alopecije, hirzutizma, benigne hiperplazije prostate, oblika kancera prostate, sindroma policističnih jajnika, sindroma preranog puberteta i kontrole agresivnog ili aberantnih seksualnih ponašanja.
RS20190782A 2007-08-03 2008-07-24 Farmaceutske kompozicije koje sadrže korteksolon-17-alfa-propionat RS58950B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001616A ITMI20071616A1 (it) 2007-08-03 2007-08-03 Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati.
EP15175112.0A EP2966175B1 (en) 2007-08-03 2008-07-24 Pharmaceutical compositions containing cortexolone-17-alpha-propionate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58950B1 true RS58950B1 (sr) 2019-08-30

Family

ID=40278805

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190782A RS58950B1 (sr) 2007-08-03 2008-07-24 Farmaceutske kompozicije koje sadrže korteksolon-17-alfa-propionat
RS20140233A RS53310B (sr) 2007-08-03 2008-07-24 Enzimatski postupak za dobijanje korteksolon-17-alfa-propionata u kristalnom obliku iii
RS20150723A RS54361B1 (sr) 2007-08-03 2008-07-24 Korteksolon-17alfa-propionat u kristalnom hidratnom obliku iv
RS20150691A RS54354B1 (sr) 2007-08-03 2008-07-24 Korteksolon-17alfa-propionat u kristalnom obliku i

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20140233A RS53310B (sr) 2007-08-03 2008-07-24 Enzimatski postupak za dobijanje korteksolon-17-alfa-propionata u kristalnom obliku iii
RS20150723A RS54361B1 (sr) 2007-08-03 2008-07-24 Korteksolon-17alfa-propionat u kristalnom hidratnom obliku iv
RS20150691A RS54354B1 (sr) 2007-08-03 2008-07-24 Korteksolon-17alfa-propionat u kristalnom obliku i

Country Status (29)

Country Link
US (11) US8785427B2 (sr)
EP (5) EP2503004B1 (sr)
JP (3) JP5646992B2 (sr)
KR (1) KR101495192B1 (sr)
CN (3) CN103450304B (sr)
AR (3) AR072235A1 (sr)
AU (1) AU2008285784B2 (sr)
BR (1) BRPI0814163A2 (sr)
CA (3) CA2871025C (sr)
DK (4) DK2503004T3 (sr)
ES (4) ES2462946T3 (sr)
FI (1) FIC20250037I1 (sr)
FR (1) FR25C1053I1 (sr)
HR (4) HRP20140421T1 (sr)
HU (4) HUE026206T2 (sr)
IT (1) ITMI20071616A1 (sr)
LT (1) LT2966175T (sr)
MX (4) MX363238B (sr)
NL (1) NL301358I2 (sr)
NO (1) NO2025055I1 (sr)
NZ (3) NZ600767A (sr)
PL (4) PL2503004T3 (sr)
PT (4) PT2503005E (sr)
RS (4) RS58950B1 (sr)
RU (2) RU2482190C2 (sr)
SI (4) SI2173891T1 (sr)
TR (1) TR201909129T4 (sr)
WO (1) WO2009019138A2 (sr)
ZA (2) ZA201000587B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20071616A1 (it) 2007-08-03 2009-02-04 Cosmo Spa Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati.
ITMI20132157A1 (it) 2013-12-20 2015-06-21 Cosmo Dermatos Srl Cortexolone 17alfa-propionate for use in the treatment of skin wounds and/or atrophic skin disorders . cortexolone 17alfa-propionato per uso nel trattamento delle ferite della pelle e/o disordini atrofici della pelle.
EP3006453A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-13 Cosmo Technologies Ltd. 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors
EP3108879A1 (en) 2015-06-25 2016-12-28 Cassiopea S.p.A. High concentration formulation
CN112028956A (zh) * 2020-09-10 2020-12-04 那路新 合成21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法
WO2022084752A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Industriale Chimica S.R.L. Process for the production of 21-(acetyloxy)-17-(propionyloxy)-pregn-4-ene-3,20-dione
IT202100008429A1 (it) 2021-04-06 2022-10-06 Farmabios Spa Processo per la preparazione di cortexolone 17α-propionato e sua nuova forma cristallina idrata
CN114410727B (zh) * 2022-01-25 2023-09-19 山东诺明康药物研究院有限公司 一种克拉考特酮的制备方法
CN115073546A (zh) * 2022-06-01 2022-09-20 浙江神洲药业有限公司 一种新型雄激素受体抑制剂的制备方法
CN115466301A (zh) * 2022-08-29 2022-12-13 扬州奥锐特药业有限公司 一种甾体化合物，其晶型a及它们的制备方法和用途
IT202300001929A1 (it) 2023-02-07 2024-08-07 Farmabios Spa Cocristalli di cortexolone 17-propionato e metodi per la loro preparazione
TW202444338A (zh) 2023-04-07 2024-11-16 義大利商卡斯歐皮亞股份公司 克拉司酮與米諾地爾之組合療法
TW202519237A (zh) 2023-09-26 2025-05-16 義大利商卡斯歐皮亞股份公司 用於治療痤瘡樣疹之皮甾酮-17α-丙酸酯
EP4529925A1 (en) 2023-09-26 2025-04-02 Cassiopea S.p.A. Cortexolone-17-alpha- propionate for treating acneiform eruptions
WO2025094021A1 (en) * 2023-10-31 2025-05-08 Lupin Limited Stable topical cream formulation of clascoterone
WO2025125508A1 (en) 2023-12-14 2025-06-19 Cassiopea S.P.A. Cortexolone-17αlpha-propionate combinations for treating acne
WO2025149998A1 (en) 2024-01-11 2025-07-17 Glenmark Specialty S.A. Topical composition comprising clascoterone and latanoprost for alopecia
WO2025172818A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Cassiopea S.P.A. Pyrilutamide combination therapy
WO2026057588A1 (en) 2024-09-10 2026-03-19 Cassiopea S.P.A. Clascoterone and minoxidil combination therapy for use in treating hair loss
WO2026087531A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Cassiopea S.P.A. Clascoterone formulations and methods of use thereof

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB791771A (en) 1954-07-29 1958-03-12 Merck & Co Inc Steroid compounds
US2985650A (en) 1958-05-28 1961-05-23 Syntex Sa 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones
DE1195748B (de) 1961-06-24 1965-07-01 Vismara Francesco Spa Verfahren zur Herstellung von 1'-substituierten 17alpha, 21-(1'-Alkoxy)-methylendioxysterioden
NL6605515A (sr) 1966-04-25 1967-10-26
NL6605514A (sr) * 1966-04-25 1967-10-26
US3780177A (en) 1967-06-16 1973-12-18 Warner Lambert Co 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use
US3733318A (en) 1972-03-23 1973-05-15 Syntex Corp 21-orthoesters of cortical steroids and methods of preparing same
JPS5910799B2 (ja) * 1975-07-15 1984-03-12 大正製薬株式会社 プレグナン系ステロイド １７−エステル類の製法
JPS6040439B2 (ja) 1978-03-29 1985-09-11 大正製薬株式会社 ヒドロコルチゾン誘導体
US4318853A (en) 1980-01-31 1982-03-09 The Upjohn Company 9β,11β-Epoxy-5β-corticoids
GB2109817B (en) 1981-11-18 1985-07-03 Ibm Electrodeposition of chromium
DE3243482A1 (de) 1982-11-22 1984-05-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung
DE3402330A1 (de) 1984-01-20 1985-07-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4920216A (en) 1987-05-28 1990-04-24 The Trustees Of Columbia In The City Of New York Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked pyridine derivatives acting as templates
US5264428A (en) 1990-02-16 1993-11-23 Kanoldt Arzneimittel Gmbh Use of stigmasta-4-en-3-one in the treatment of androgen dependent diseases
JPH08135789A (ja) 1994-11-09 1996-05-31 Komatsu Ltd 車両の油圧式駆動装置の変速装置およびその変速制御方法
DE19653730C2 (de) 1996-12-11 1999-06-24 Schering Ag Immobilisierte Proteine aus Rohextrakt und deren Verwendung zur Umsetzung von Estern
ATE290526T1 (de) 1997-06-25 2005-03-15 Teijin Ltd Vitamin-d3?-derivate und aus diesen hergestellte heilmittel gegen entzündliche erkrankungen der atemwege
IL158591A0 (en) 2001-05-22 2004-05-12 Pfizer Prod Inc Crystal forms of azithromycin
ITMI20011762A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 Cosmo Spa Esteri di 17alfa,21-diidrossipregnene, loro uso come agenti anti-androgenetici e procedimenti per la loro preparazione
WO2004060347A2 (en) 2002-09-03 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
TW200305396A (en) 2002-03-27 2003-11-01 Shionogi & Co Cartilage extracellular matrix degradation
WO2004014935A1 (de) 2002-08-02 2004-02-19 Schering Aktiengesellschaft Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie
JP2006506445A (ja) 2002-08-28 2006-02-23 ホリス − イーデン ファーマスーティカルズ、 インコーポレイテッド 治療処置の方法
WO2004103955A1 (en) 2003-03-05 2004-12-02 Merck Frosst Company Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
US20050008704A1 (en) 2003-07-11 2005-01-13 Ray Anup Kumar Pharmaceutical composition for solubility enhancement of hydrophobic drugs
JP2008189549A (ja) 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
ITMI20051695A1 (it) * 2005-09-14 2007-03-15 Cosmo Spa Uso di 17a-esteri c3-c10 del 9,11-deidrocortexolone cme agenti anti-gonadotropinici
ITMI20071616A1 (it) * 2007-08-03 2009-02-04 Cosmo Spa Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati.
WO2012078649A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Follica, Inc. Methods for treating baldness and promoting hair growth
ITMI20132157A1 (it) 2013-12-20 2015-06-21 Cosmo Dermatos Srl Cortexolone 17alfa-propionate for use in the treatment of skin wounds and/or atrophic skin disorders . cortexolone 17alfa-propionato per uso nel trattamento delle ferite della pelle e/o disordini atrofici della pelle.
EP3108879A1 (en) 2015-06-25 2016-12-28 Cassiopea S.p.A. High concentration formulation
JP2024106500A (ja) 2023-01-27 2024-08-08 理想科学工業株式会社 画像形成装置
JP7845268B2 (ja) 2023-05-09 2026-04-14 トヨタ自動車株式会社 車載機

Also Published As

Publication number Publication date
NL301358I2 (nl) 2026-04-30
US10159682B2 (en) 2018-12-25
CN104861023B (zh) 2017-04-12
EP3521298A1 (en) 2019-08-07
AU2008285784A1 (en) 2009-02-12
US20160326210A1 (en) 2016-11-10
HUS2500052I1 (hu) 2025-12-28
SI2173891T1 (sl) 2014-06-30
MX2010001256A (es) 2010-05-17
PL2173891T3 (pl) 2014-07-31
US20190083511A1 (en) 2019-03-21
FR25C1053I1 (fr) 2026-01-16
EP2503004A1 (en) 2012-09-26
SI2503004T1 (sl) 2015-12-31
HUE026507T2 (hu) 2016-06-28
JP5646992B2 (ja) 2014-12-24
ES2551910T3 (es) 2015-11-24
US10166245B2 (en) 2019-01-01
SI2966175T1 (sl) 2019-08-30
RU2010107599A (ru) 2011-09-10
JP2016014045A (ja) 2016-01-28
ITMI20071616A1 (it) 2009-02-04
MX363238B (es) 2019-03-15
EP2503005A3 (en) 2012-10-03
US20160051566A1 (en) 2016-02-25
US8785427B2 (en) 2014-07-22
DK2503004T3 (en) 2015-11-02
EP2173891B1 (en) 2014-02-12
PT2966175T (pt) 2019-06-27
HRP20140421T1 (hr) 2014-06-06
DK2966175T3 (da) 2019-07-01
RS53310B (sr) 2014-10-31
BRPI0814163A2 (pt) 2015-01-20
ES2462946T3 (es) 2014-05-26
EP2503005A2 (en) 2012-09-26
PT2503005E (pt) 2015-12-09
US11207332B2 (en) 2021-12-28
PL2966175T3 (pl) 2019-11-29
DK2173891T3 (da) 2014-04-28
HRP20151174T1 (hr) 2015-12-04
US11938141B2 (en) 2024-03-26
AR111202A2 (es) 2019-06-12
HRP20191143T1 (hr) 2019-09-20
CN103450304B (zh) 2016-05-25
US12337002B2 (en) 2025-06-24
FIC20250037I1 (fi) 2025-12-15
US10716796B2 (en) 2020-07-21
SI2503005T1 (sl) 2015-12-31
CA2871039A1 (en) 2009-02-12
ES2732326T3 (es) 2019-11-21
CA2871039C (en) 2017-11-28
US20110092472A1 (en) 2011-04-21
CA2691445C (en) 2017-11-28
NZ600767A (en) 2013-11-29
MX2019003639A (es) 2019-06-17
DK2503005T3 (en) 2015-11-16
PT2503004E (pt) 2015-12-09
TR201909129T4 (tr) 2019-07-22
US20220280531A1 (en) 2022-09-08
AU2008285784B2 (en) 2014-06-26
ES2554934T3 (es) 2015-12-28
CA2691445A1 (en) 2009-02-12
RS54354B1 (sr) 2016-04-28
EP2173891A2 (en) 2010-04-14
CN103450304A (zh) 2013-12-18
MX363701B (es) 2019-03-29
AR072235A1 (es) 2010-08-18
EP2966175A1 (en) 2016-01-13
LT2966175T (lt) 2019-08-26
CN101743316A (zh) 2010-06-16
NZ615953A (en) 2015-03-27
JP6108944B2 (ja) 2017-04-05
CA2871025C (en) 2016-05-24
JP6174645B2 (ja) 2017-08-02
US20140179654A1 (en) 2014-06-26
CN101743316B (zh) 2013-09-04
WO2009019138A3 (en) 2009-10-15
US9433628B2 (en) 2016-09-06
EP2966175B1 (en) 2019-05-08
ZA201000587B (en) 2011-04-28
PL2503005T3 (pl) 2016-05-31
US20200155572A1 (en) 2020-05-21
RU2012113839A (ru) 2013-10-20
US20230104965A1 (en) 2023-04-06
KR20100044845A (ko) 2010-04-30
NO2025055I1 (no) 2025-12-10
CA2871025A1 (en) 2009-02-12
AR111351A2 (es) 2019-07-03
HRP20151298T1 (hr) 2016-01-01
NZ599437A (en) 2013-11-29
US20260000681A1 (en) 2026-01-01
EP2503004B1 (en) 2015-09-02
ZA201100133B (en) 2014-03-26
RU2482190C2 (ru) 2013-05-20
RS54361B1 (sr) 2016-04-28
CN104861023A (zh) 2015-08-26
EP2503005B1 (en) 2015-09-02
PT2173891E (pt) 2014-05-19
HUE044237T2 (hu) 2019-10-28
US20160324873A1 (en) 2016-11-10
JP2010535173A (ja) 2010-11-18
US20250387412A1 (en) 2025-12-25
HUE026206T2 (hu) 2016-05-30
WO2009019138A2 (en) 2009-02-12
US9486458B2 (en) 2016-11-08
JP2013163683A (ja) 2013-08-22
KR101495192B1 (ko) 2015-02-25
RU2599452C2 (ru) 2016-10-10
PL2503004T3 (pl) 2016-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12337002B2 (en) Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
AU2014233577B2 (en) Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives