ES2554934T3 - 17alfa-propionato de cortexolona en forma de hidrato cristalino IV - Google Patents

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Abstract

Un proceso para preparar 17α-propionato de cortexolona en forma de hidrato cristalino IV caracterizada por un espectro de DRX tal como se representa en la Figura 28, que comprende cristalizar la 17α-propionato de cortexolona a partir de una mezcla de propilen glicol/agua o de una mezcla de polietilen glicol/agua, para dar 17α-propionato de cortexolona en forma de hidrato cristalino IV.

Description

17alfa-propionato de cortexolona en forma de hidrato cristalino IV
Los derivados de cortexolona en los que el grupo hidroxilo en posición C-17α se esterifica con ácidos alifáticos o aromáticos de cadena corta, y los derivados del correspondiente derivado 9,11-deshidro, son conocidos por tener un efecto antiandrogénico.
El documento EP 1421099 describe 17α-propionato de cortexolona y 17α-butanoato de 9,11-deshidro-cortexolona con respecto a una alta actividad biológica antiandrogénica demostrada tanto “in vitro" como “in vivo” en un animal.
La US3530038 divulga la preparación de una forma cristalina del 17α-propionato de cortexolona que tiene un punto de fusión de 126-129ºC y un espectro de IR con bandas en (cm-1): 3.500, 1732, 1713, 1655 y 1617.
Un método para obtener los derivados antes mencionados es descrito por Gardi et al., (Gazz. Chim. lt. 63, 43 1, 1963) y en la patente de los Estados Unidos US3152154 provistos para la transformación de cortexolona, o la transformación de 9,11-deshidrocortexolona, en el compuesto intermedio ortoéster usando ortoésteres disponibles en el mercado como una mezcla de solventes apróticos tales como ciclohexano y DMF, en presencia de catálisis ácida (por ejemplo, PTSA.H2O). El compuesto intermedio ortoéster obtenido así puede utilizarse como tal o después de purificación por suspensión mediante suspensión en un solvente capaz de solubilizar impurezas, preferiblemente en alcoholes. La hidrólisis posterior en una solución hidroalcohólica, regulada a pH 4-5 preferiblemente en un regulador de acetato, provee el monoéster deseado.
Tal síntesis se indica en el siguiente diagrama 1
Sin embargo, los monoésteres así obtenidos fueron, en condiciones de reacción, inestables y, por lo tanto difíciles de manipular y aislar (R. Gardiet al., Tetrahedron Letters, 448, 1961). La inestabilidad es sobre todo debida a la reacción secundaria de migración del grupo acilo producto de la esterificación de la posición 17 a la posición 21
Se sabe por lo tanto, que para obtener los monoésteres antes mencionados con una pureza química tal que puedan proceder a las pruebas biológicas, es necesario utilizar, al final de la síntesis, un proceso de purificación que sea generalmente realizado por medio de cromatografía de columna.
Adicionalmente, la US3152154 describe cómo la hidrólisis del diéster en un ambiente básico no es conveniente debido a la formación de una mezcla de 17α,21-diol, de 17 y 21-monoésteres, junto al producto inicial que no reaccionó.
Ahora, se ha descubierto de modo sorprendente que una reacción de alcohólisis que usa una Iipasa de Candida como biocatalizador puede aplicarse convenientemente durante Ia preparación de los monoésteres 17α de cortexolona, o sus 9,11-deshidroderivados.
De hecho, se ha descubierto que tal alcohólisis enzimática del 17,21-diéster de la cortexolona, o de su derivado 9,11-deshidro, ocurre selectivamente en la posición 21 que mueve al monoéster correspondiente en la posición 17, como se muestra en el siguiente diagrama 2:
Diagrama 2
La quimioselectividad de la reacción enzimática especial en condiciones de alcohólisis, de acuerdo a la presente invención, abre nuevas perspectivas para la preparación, a nivel industrial con rendimientos más altos, de 17αmonoésteres con respecto a los métodos ya indicados en la literatura.
5 Los diésteres que sirven como sustrato para la reacción de Ia invención pueden prepararse de acuerdo a la técnica anterior, por ejemplo de acuerdo a lo descrito en B. Turner, (Journal of American Chemical Society, 75, 3489, 1953) que proporciona la esterificación de corticosteroides con un ácido carboxílico lineal en presencia de su anhídrido y monohidrato de PTSA.
Un objetivo de la presente invención es un proceso para preparar 17α-propionato de cortexolona, en forma de
10 hidrato cristalino IV, que comprende cristalizar 17α-propionato de cortexolona a partir de una mezcla de propilen glicol/agua o de una mezcla de polietilenglicol/agua, para dar cortexolona -17α-propionato en forma cristalina de hidrato IV.
De acuerdo con una forma de realización, 17α-propionato de cortexolona se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula IIa
en donde R es CH3-CH2,
con un compuesto que tiene Ia fórmula R'OH, en donde R’ es una cadena alifática lineal que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en presencia de una lipasa de Candida
La lipasa de Candida usada para catalizar el proceso de la presente invención se selecciona preferiblemente entre la 20 lipasa de Candida cylindracea (CCL) y la lipasa de Candida antarctica de tipo B (CALB).
La lipasa de Candida, y particularmente aquellas de Candida cylindracea y Candida antarctica se demostró que son capaces de hidrolizar selectivamente la función éster en Ia posición 21, contrariamente a la lipasa pancreática porcina (PPL) y a una de Pseudomonas fluorescens (PFL), que se demostró que son casi inactivas. La cantidad de la enzima, calculada con respecto al sustrato inicial, puede variar dependiendo del tipo de enzima utilizada.
25 Particularmente, la enzima se utiliza preferiblemente en una cantidad en el rango de 100 a 1,000,000 U/mmol; más preferiblemente en el rango de 1,000 a 1,000,000 U/mmol en el caso de CCL y en el rango de 100 a 100,000 U/mmol en el caso de CALB. Incluso más preferiblemente, dicha enzima está presente en una cantidad de aproximadamente 60,000 U/mmol en el caso de CCL y aproximadamente de 5,000 U/mmol en el caso de CALB.
Además, desde un punto de vista económico/industrial, se probó la posibilidad de reutilizar tales enzimas en varios 30 ciclos sin perder la actividad catalítica.
La concentración de los diésteres iniciales de fórmula ll está preferiblemente en el rango de aproximadamente 0,01 a 0,15 molar, preferiblemente aproximadamente 0,025 molar.
El proceso de la invención ocurre preferiblemente en presencia de un solvente orgánico, más preferiblemente un solvente orgánico aprótico.
5 Dicho solvente se selecciona preferiblemente entonces entre tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano y/o cloroformo.
El alcohol R'OH de acuerdo a la invención se selecciona preferiblemente entre metanol, etanol, butanol y/u octanol.
Dicho alcohol está preferiblemente presente en una cantidad en el rango aproximadamente de 0.5 hasta aproximadamente 50 moles por mol de sustrato inicial, más preferiblemente de 5 moles por mol de sustrato.
10 El proceso de acuerdo a la presente invención ocurre preferiblemente bajo agitación constante hasta que el diéster inicial de la fórmula ll se disuelve. Subsecuentemente se remueve la enzima usada por filtración, preferiblemente filtración sobre Celita y se obtiene el monoéster de fórmula I a través de Ia evaporación del solvente a baja presión.
El tiempo de reacción del proceso está usualmente en el rango de 20 a 150 horas, preferiblemente en el rango de 24 a 72 horas y la temperatura de reacción está preferiblemente en el rango de aproximadamente 10 a 48 ºC, más
15 preferiblemente en el rango de 20 a 32 ºC.
La Tabla 1 a continuación resume las condiciones de reacción y los resultados de la alcohólisis enzimática que incluye la utilizada en el proceso de la presente invención.
Tabla 1
Reacción de alcohólisis enzimática de 17α,21-diésteres de cortexolona para producir el correspondiente 17αmonoéster
Compuesto de fórmula II (diéster)
Enzima Alcohol Solvente Tiempo de reacción (horas) Rendimiento del monoéster de fórmula I*
Diacetato
CCL Octanol Tolueno 51 97%
CALB
Etanol Tolueno 96 67%
CALB
Octanol Acetonitrilo 51 88%
Dipropionato
CCL Etanol Tolueno 120 73%
CCL
Butanol Tolueno 24 100%
CCL
Octanol Tolueno 28 100%
CCL
Butanol Acetonitrilo 96 91%
CCL
Butanol Tetrahidrofurano 96 86%
CCL
Butanol Cloroformo 96 10%
PPL
Octanol Tolueno 120 13%
PFL
Metanol Cloroformo 24 0%
CALB
Octanol Acetonitrilo 76 91%
Dibutanoato
CCL Tolueno Butanol 74 98%
CCL
Tolueno Octanol 24 98%
Divalerate
CCL Tolueno Butanol 74 81%
CCL
Tolueno Octanol 48 97%
* los porcentajes de la conversión se evaluaron a partir de los espectros de 1H-RMN de las integraciones de las señales debido a los hidrógenos en la posición 21 de los diésteres y monoésteres correspondientes.
EI método enzimático también probó ser útil no sólo para convertir 17α-21-diésteres de cortexolona o de 9,11deshidro-cortexolona, en particular se obtuvo el 17α-butanoato de 9,11-deshidrocortexolona partiendo del dibutanoato correspondiente preferiblemente usando la enzima CCL y metanol como alcohol aceptor del grupo acilo.
La concentración de los derivados iniciales de 9,11-deshidro está preferiblemente en el rango de 0.01 a 0.15 molar, más preferiblemente de 0.025 molar.
En este caso, el tiempo de reacción está preferiblemente en el rango de 45 a 55 horas, preferiblemente de 53 horas.
También en este caso la temperatura de reacción está preferiblemente en el rango de 10 a 48 °C, más preferiblemente en el rango de 20 a 32 °C.
La Tabla 2 a continuación muestra las condiciones de reacción de la alcohólisis enzimática de 17α,21-dibutanoato de 9,11-deshidrocortexolona y el rendimiento final relacionado del monoéster respectivo.
Tabla 2
Reacción de alcohólisis enzimática de 17α,21-diésteres de 9,11-deshidrocortexolona para producir el correspondiente 17α-monoéster
Compuesto de fórmula II (diéster)
Enzima Alcohol Solvente Tiempo de reacción (horas) Rendimiento del compuesto de fórmula I*
Dibutanoato
CCL Metanol Tolueno 53 79%
Dibutanoato
CCL Etanol Tolueno 53 28%
Dibutanoato
CCL Butanol Tolueno 53 100%
Dibutanoato
CCL Octanol Tolueno 53 100%
* los porcentajes de la conversión se evaluaron a partir de los espectros de 1H-RMN de las integraciones de las señales debido a los hidrógenos en la posición 21 de los diésteres y monoésteres correspondientes.
Un objetivo adicional de la presente invención es la forma de hidrato cristalino IV de 17α-propionato de cortexolona, como se define en las reivindicaciones.
La forma cristalina I de 17α-propionato se obtiene preferiblemente a través de la cristalización de ter-butil metiléter. La concentración de 17α-propionato en dicho solvente está en el rango de 0.9 a 1.1 g en 9-11 ml de ter-butil metiléter, preferiblemente 1 g en 10 ml. Dicha forma cristalina I se caracteriza por un punto de fusión en el rango de aproximadamente 133 a 135 °C y/o a un DRX como en la Figura 1 y/o un DSC según lo mostrado en la Figura 2 y/o un IR según se muestra en la Figura 3.
La forma cristalina II de 17α-propionato se obtiene preferiblemente a través de la cristalización del diisopropiléter. La concentración en dicho solvente está preferiblemente en el rango de 0.9 a 1.1 g en 54-66 ml de diisopropiléter.
Dicha forma cristalina Il se caracteriza por un punto de fusión en el rango de aproximadamente 114 a 116°C y/o un DRX según lo mostrado en la Figura 4 y/o un DSC según lo mostrado en la Figura 5 y/o un IR según se muestra en la Figura 6.
La forma cristalina III de 17α-propionato se obtiene preferiblemente a través de la cristalización de una mezcla de diclorometano/n-hexano preferiblemente en una relación de aproximadamente 1/30, acetona/n-hexano preferiblemente en una relación de aproximadamente 1/8, o una mezcla de etanol/agua preferiblemente en una relación de aproximadamente 1/2.
El punto de fusión de dichas formas cristalinas III no pudo determinarse.
La forma cristalina III obtenida a partir de diclorometano/n-hexano tiene un DRX según se muestra en la Figura 7 y/o un DSC según se muestra en la Figura 8 y/o un IR según se muestra en la Figura 9. La forma cristalina III obtenida a partir de acetona/n-hexano tiene un DRX según se muestra en la Figura 10 y/o un DSC según se muestra en la Figura 11 y/o un IR según se muestra en la Figura 12.
La forma cristalina III obtenida a partir de etanol/agua tiene un DRX según se muestra en Ia Figura 13 y/o un DSC según se muestra en la Figura 14 y/o un IR según se muestra en la Figura 15.
La forma cristalina I de 9,11-deshidro-17α-cortexolona se obtiene preferiblemente a partir de ter-butil metiléter, diisopropiléter, una mezcla de diclorometano/n-hexano preferiblemente en una relación de 1/15, o una mezcla de acetona/n-hexano preferiblemente en una relación de 1/5.
La forma cristalina I obtenida a partir de ter-butil metiléter tiene un DRX según se muestra en la Figura 16 y/o un 5 DSC según se muestra en la Figura 17 y/o un IR según se muestra en la Figura 18.
La forma cristalina l obtenida a partir de diisopropiléter tiene un DRX según se muestra en Ia Figura 19 y/o un DSC según se muestra en Ia Figura 20 y/o un IR según se muestra en la Figura 21.
La forma cristalina I obtenida a partir de diclorometano/n-hexano tiene un DRX según se muestra en la Figura 22 y/o un DSC según se muestra en Ia Figura 23 y/o un IR según se muestra en Ia Figura 24.
10 La forma cristalina l obtenida a partir de acetona/n-hexano tiene un DRX según se muestra en Ia Figura 25 y/o un DSC según se muestra en la Figura 26 y/o un IR según se muestra en Ia Figura 27.
Las diferencias observables en los diagramas DRX con respecto a la forma III de 17α-propionato y con respecto a la forma I del derivado de 9,11-deshidro deberán considerarse como irrelevantes ya que son debidas a los fenómenos de desorientación cristalina. Asimismo, las diferencias observadas en IR y DSC deben considerarse como
15 irrelevantes ya que son debidas a las variaciones cuando se prepara Ia muestra y/o cuando se realiza el análisis.
La Tabla 3 muestra algunos parámetros y condiciones de identificación para obtener las formas cristalinas antes mencionadas.
Tabla 3
Compuesto de fórmula I (monoéster)
Forma sólida Solventes Concentraciones (g de compuesto/ml de solvente) Punto de fusión (°C) DRX DSC IR
17α-propionato de cortexolona
Forma cristalina I Ter-butil metiléter 1 g/10 ml 133 -135 Fig. 1 134,90 °C (∆H = 40,6 8 J/g) Fig. 2 Fig. 3
Forma cristalina II
diisopropiléter 1 g/60 ml 114 -116 Fig. 4 115.85°C (∆H=46.6 1 J/g) Fig.5 Fig. 6
Forma cristalina III
Diclorometano/nhexano 1 g/15,5 ml (diclorometano/n -hexano 1/30) n.d. Fig. 7 134,90 °C (∆H = 42,4 5 J/g) Fig. 8 Fig. 9
Forma cristalina III
Acetona/n-hexano 1 g/9 ml (acetona/nhexano 1/8) n.d. Fig. 10 134,18 °C (∆H = 43,8 3 J/g) Fig. 11 Fig. 12
Forma cristalina III
Etanol/agua 1 g/24 ml (etanol/agua 1/2) n.d Fig. 13 134,29 °C (∆H = 43,3 4 J/g) Fig. 14 Fig. 15
9,11-deshidro 17αcortexolona
Forma cristalina I Ter-Butil metiléter 1 g/24 ml n.d Fig. 16 137,45°C (∆H = 62,6 3 J/g) Fig. 17 Fig. 18
Forma cristalina I
Diisopropiléter 1 g/96 ml 136 Fig. 19 136,76 °C (∆H = 60,4 8 J/g) Fig. 20 Fig. 21
Forma cristalina I
Diclorometano /nhexano 1 g/16 ml (diclorometano /n-hexano 1/15) n.d. Fig. 22 136,65 °C (∆H = 66,6 6 J/g) Fig. 23 Fig. 24
Compuesto de fórmula I (monoéster)
Forma sólida Solventes Concentraciones (g de compuesto/ml de solvente) Punto de fusión (°C) DRX DSC IR
Forma cristalina I
Acetona/n-hexano 1 g/21 ml (acetona/nhexano 1/5) n.d. Fig. 25 136,49 °C (∆H = 67,6 4 J/g) Fig. 26 Fig. 27
Se determinó la existencia de una forma cristalina pseudopolimórfica de 17α-propionato, caracterizada por la presencia de una molécula de agua de cristalización y definida como forma IV del solvato.
La forma cristalina IV del solvato de 17α-propionato se obtiene preferiblemente a través de la cristalización de una mezcla propilen glicol/agua o de polietilen glicol/agua en una relación generalmente en el rango de 1/2 a 2/1, preferiblemente en una relación de 1/1.
La forma cristalina IV del solvato tiene un DRX según lo mostrado en la Figura 28
La cristalización de 17α-propionato en forma de solvato puede ocurrir durante los procesos de formulación de la forma farmacéutica final, donde el proceso de fabricación de la forma farmacéutica permite la disolución del ingrediente activo en un solvente orgánico, seleccionado de propilen glicol, polietilen glicol, seguido por la adición de agua en una relación de 1/3 a 3/1 con respecto a los solventes orgánicos usados para la disolución del ingrediente activo.
Adicionalmente, un objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene 17α-propionato de cortexolona en las formas de hidrato cristlino IV en asociación con al menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
Las composiciones de la presente invención pueden ser de forma sólida, semisólida, o pastosa y se seleccionan preferiblemente entre tabletas, cápsulas, polvos, pellas, suspensiones, emulsiones, soluciones, cremas, gel, ungüentos, o pastas listas para utilizarse o reconstituirse antes de usarse.
Finalmente, un objetivo de la presente invención es el uso, preferiblemente para seres humanos, 17α-propionato de cortexolona en la forma cristalina de hidrato IV para la preparación de una medicación para tratar las patologías que afectan al sistema urogenital, al sistema endocrino, la piel y/o apéndices cutáneos.
En particular, un objetivo de la presente invención es el uso de una formulación semilíquida para administración tópica, tal como por ejemplo, crema, gel, ungüento, emulsión o dispersión que contiene 17α-propionato de cortexolona en el rango de 0.1 a 2% en peso, preferiblemente en el rango de 0.2 a 1%, en forma de solvato cristalino III, en estados de solución cristalina, siendo esta posiblemente obtenida también en una forma extemporánea por Ia precipitación del ingrediente activo cristalino después de la adición de agua o solución acuosa a una solución que contiene el mismo ingrediente activo en un solvente orgánico o una mezcla de solventes orgánicos, para la preparación de una medicación para el tratamiento de las patologías que afectan el sistema urogenital, el sistema endocrino, la piel y/o apéndices de la piel.
Dichas patologías de acuerdo con la invención se seleccionan preferiblemente de entre acné, dermatitis seborreica, alopecia androgenética, hirsutismo, hiperplasia prostática benigna, las formas de cáncer de próstata, síndrome de ovario poliquístico, el control de comportamientos sexuales agresivos o aberrantes y el síndrome de la pubertad precoz. Los ejemplos siguientes se incluyen para mejorar la comprensión de la presente invención sin restringirla de ninguna manera.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Alcohólisis con CCL de cortexolona 17α, 21-dipropionato
Agregar butanol (0.4 g, 5.45 mmoles) y CCL (17.4 g, 3.86 U/mg, FLUKA) a una solución de cortexolona-17α,21dipropionato (0.5 g, 1.09 mmoles) en tolueno (50 ml). Mantener la mezcla bajo agitación, a 30 °C, siguiendo el progreso de la reacción en TLC (Tolueno/acetato de etilo en proporción 6/4) hasta que se disuelva el material inicial (24 h). Remover la enzima por medio de filtración usando una capa de Celita. Recuperar el 17α-propionato de cortexolona (0.437, 99%) después de la evaporación bajo presión reducida. A través de la cristalización, a partir de diisopropiléter se puede obtener un producto con una pureza > 99% en HPLC.
Señales relevantes por 1H-RMN (500MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.78 (br s, 1 H, H-4), 4.32 (dd, 1 H, H-21), 4.25 (dd, 1H, H-21), 1.22 (s, 3H, CH3-19), 1.17 (t, 3H, CH3), 0.72 (s, 3H, CH3-18). P.f. 114 °C
Ejemplo 2 (comparativo)
De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 preparar cortexolona-17α-butanoato.
Señales relevantes por 1H RMN δ (ppm) 5.78 (br s, 1H, H-4), 4.32 (dd, 1H, H-21), 4.26 (dd, 1H, H-21), 1.23 (s, 3H, CH3-19), 0.97 (t, 3H, CH3), 0.73 (s, 3H, CH3-18). P. f. 134 -136 °C
Ejemplo 3 (comparativo)
De acuerdo con el método descrito en el ejemplo preparar cortexolona-17α-valerato.
Señales relevantes por 1H RMN δ (ppm) 5.77 (br s, 1H, H-4), 4.32 (dd, 1H, H-21), 4.26 (dd, 1H, H-21), 1.22 (s, 3H, CH3-19), 0.95 (t, 3H, CH3), 0.72 (s, 3H, CH3-18). P. f. 114°C (diisopropil éter).
Ejemplo 4 (comparativo)
De acuerdo con el método descrito en el ejemplo preparar 9,11-deshidro-cortexolona-17α-butanoato.
Señales relevantes por 1H RMN δ (ppm) 5.77 (br s amplio, 1H, H-4), 5.54 (m, 1H, H-9), 4.29 (dd, 1H, H-21), 4.24 (dd, 1H, H-21), 1.32 (s, 3H, CH3-19), 0.94 (t, 3H, CH3), 0.68 (s, 3H, CH3-18). P. f. 135 -136°C (acetona/hexano).
Ejemplo 5
Alcohólisis con CALB de cortexolona-17α, 21-dipropionato
Disolver 17α, 21-dipropionato de cortexolona (0.5 g, 1.09 mmoles) en acetonitrilo (40 ml), agregar CALB (2.3 g, 2.5 U/mg de Fluka) y octanol (0.875 ml). Dejar la mezcla bajo agitación, a 30 °C, durante 76 horas. Remover la enzima por medio de filtración usando un filtro de papel. Una vez que los solventes se evaporan, recuperar un sólido (0.4758) que mediante el análisis por 1H RMN aparecerá como constituido por 17α-propionato de cortexolona al 91%.
Ejemplo 6
Cristalización
Agregar el solvente (t-butil metiléter o diisopropiléter) a la muestra de acuerdo con las proporciones indicadas en la Tabla 3. Calentar Ia mezcla a la temperatura de ebullición del solvente, bajo agitación, hasta que la muestra se disuelva totalmente. Enfriar hasta temperatura ambiente y dejarla a esta temperatura, bajo agitación, durante 6 horas. Filtrar usando un embudo Buchner y mantener el sólido obtenido, bajo presión reducida, a temperatura ambiente durante 15 horas y después, a 40 °C, durante 5 horas.
Ejemplo 7 (comparativo)
Precipitación
Disolver la muestra en el solvente adecuado (diclorometano, acetona, acetato de etilo o etanol) de acuerdo con las proporciones indicadas en la tabla 3 y lueho agregar el solvente, hexano o agua, de acuerdo a las proporciones indicadas en la tabla 3, manteniendo la mezcla, bajo agitación, a temperatura ambiente. Recuperar el precipitado por filtración usando un embudo Buchner y desecar como en el ejemplo 6.
Ejemplo 8
Obtener una forma farmacéutica que contiene la medicación en una forma cristalina definida.
Preparar una crema fluida que contiene 2% de alcohol cetílico, 16% de monoestearato de glicerilo, 10% de aceite de vaselina, 13% de propilen glicol, 10% de polietilen glicol con 1.5% de Polisorbato 80 de baja polimerización y 47.5% de agua purificada. Agregar 1 g de 17α-propionato de cortexolona de la forma cristalina III a 100 g de esta crema y someter la mezcla a homogeneización por medio de un agitador de turbina hasta obtener homogeneidad. Se obtiene una crema que contiene una fracción de un ingrediente activo disuelta en el vehículo de la formulación y una fracción no disuelta de un ingrediente activo, presente como un cristal de la forma cristalina III. Esta preparación es adecuada
para uso como un vehículo para la formulación para las pruebas de penetración de la piel sobre células de Franz, donde se observa un coeficiente de penetración en el rango de 0.04 a 0.03 cm/h en la preparación.
Ejemplo 9
Obtención de la forma farmacéutica que contiene la medicación en la forma IV del solvato para reemplazar el 5 solvente durante el procedimiento de la formulación galénica.
Disolver 100 g de 17α-propionato de cortexolona de Ia forma cristalina III en 2500 g de propilen glicol bajo agitación a temperatura ambiente. Preparar por separado, mediante el uso de un turboemulsificador elevando la temperatura hasta aproximadamente 70 °C, una emulsión con 250 g de alcohol cetílico, 1500 g de monoestearato de glicerilo, 1000 g de parafina líquida, 5 g de tocoferoles mezclados, 100 g de Polisorbato 80 y 4650 g de agua. Después de
10 enfriar Ia emulsión hasta aproximadamente 30 °C, agregar -bajo agitación y bajo presión negativa -la solución de 17α-propionato de cortexolona en propilen glicol. Mantener la crema emulsionada bajo agitación hasta obtener homogeneidad, cerciorándose de que la temperatura permanece baja por medio de la circulación de un refrigerante.
La crema contiene una fracción cristalina dispersa, compuesta de un ingrediente activo en Ia forma cristalina IV del solvato, formada debido a la precipitación del mismo ingrediente activo de la solución glicólica que lo contenía
15 cuando se agregó este último a la formulación predominantemente acuosa. Los espectros DRX de la forma cristalina presente en la crema se indican en la Figura 28.

Claims (28)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un proceso para preparar 17α-propionato de cortexolona en forma de hidrato cristalino IV caracterizada por un espectro de DRX tal como se representa en la Figura 28, que comprende cristalizar la 17α-propionato de cortexolona a partir de una mezcla de propilen glicol/agua o de una mezcla de polietilen glicol/agua, para dar 17α-propionato de cortexolona en forma de hidrato cristalino IV.
  2. 2.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el hidrato es monohidrato
  3. 3.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la mezcla de propilen glicol/ agua o la de polietilen glicol/agua está en una relación de aproximadamente 1/2 a 2/1.
  4. 4.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la mezcla de propilen glicol/agua o la mezcla de polietilen glicol/agua está en una relación de aproximadamente 1/1.
  5. 5.
    El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cristalización se produce durante la formulación en una composición farmacéutica.
  6. 6.
    El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el 17α-propionato de cortexolona se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula IIa:
    en donde R es CH3CH2, con un compuesto de fórmula III R’OH (III) en donde R’ es una cadena alifática lineal que contiene 1-10 átomos de carbono para dar 17α-propionato de cortexolona, en presencia de una lipasa de Candida.
  7. 7.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R' es una cadena alifática que contiene 1-8 átomos de carbono.
  8. 8.
    El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, en donde el compuesto de Fórmula IIa se hace reaccionar con el compuesto de fórmula III en presencia de un solvente orgánico.
  9. 9.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el disolvente orgánico es aprótico.
  10. 10.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el solvente orgánico se selecciona de entre tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano y/o cloroformo.
  11. 11.
    El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde el compuesto de la Fórmula IIa está presente en una cantidad en el rango de aproximadamente 0.01 a 0.15 molar.
  12. 12.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el compuesto de Fórmula IIa está presente en una cantidad de 0.025 molar.
  13. 13.
    El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, en donde el compuesto de Fórmula III se selecciona de entre metanol, etanol, butanol y/u octanol.
  14. 14.
    El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, en donde el compuesto de Fórmula III está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 50 moles por mol de compuesto de Fórmula IIa.
  15. 15.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el compuesto de Fórmula III está presente en una cantidad de 5 moles por mol de compuesto de Fórmula IIa.
  16. 16.
    El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, en donde la lipasa de Candida es de Candida cylindracea (CCL) o de Candida antartica de tipo B (CALB).
  17. 17.
    El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 16, en donde la lipasa de Candida está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 100 hasta 1,000,000 U/mmol.
  18. 18.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicha lipasa de Candida está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 1,000 hasta 1,000.000 U/mmol de Candida cylindracea (CCL), y varía desde aproximadamente 100 a 100,000 U/mmol de Candida antartica de tipo B (CALB).
  19. 19.
    El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 18, caracterizado porque la reacción entre el compuesto de la Fórmula IIa y el compuesto de Fórmula III se realiza a una temperatura en el rango de 10 a 48ºC.
  20. 20.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la temperatura de reacción está en el rango de 20 a 32ºC.
  21. 21.
    17α-propionato de cortexolona en forma de hidrato cristalino IV caracterizado por un espectro de DRX tal como se representa en la Figura 28.
  22. 22.
    17α-propionato de cortexolona en forma de hidrato cristalino IV de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el hidrato es monohidrato.
  23. 23.
    Una composición farmacéutica que comprende cortexolona-17α -propionato en forma de hidrato cristalino IV de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22 y al menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
  24. 24.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 en forma sólida, semisólida o pastosa.
  25. 25.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 en forma de una tableta, cápsula, polvo, pella, suspensión, emulsión, crema, gel, ungüento o pasta.
  26. 26.
    17α-propionato de cortexolona en forma de hidrato cristalino IV de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22 para uso en el tratamiento de patologías que afectan al sistema urogenital, el sistema endocrino, apéndices de la piel y/o cutáneos.
  27. 27.
    17α-propionato de cortexolona en forma de hidrato cristalino IV de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22 para uso en el tratamiento del acné, dermatitis seborreica, alopecia androgénica, hirsutismo, hiperplasia prostática benigna, las formas de cáncer de próstata, síndrome de ovario poliquístico, síndrome de la pubertad precoz y control de los comportamientos sexuales agresivos o aberrantes.
  28. 28.
    Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, que comprende la disolución de 17α-propionato de cortexolona en un solvente orgánico, seguido por la adición de agua en una relación de 1/3 a 3/1 con respecto al solvente orgánico, en donde el solvente orgánico se selecciona de propilen glicol o polietilen glicol.
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