ES2462946T3 - Proceso enzimático para obtener 17-alfa propionato de cortexolona en la forma cristalina III - Google Patents

Proceso enzimático para obtener 17-alfa propionato de cortexolona en la forma cristalina III Download PDF

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Abstract

Un proceso para la preparación de 17α-propionato de cortexolona en la forma cristalina III, en donde dicha forma cristalina III se caracteriza por un espectro de DRX tal como se representa en la Figura 7 o 10 o 13 y por un espectro de DSC tal como se representa en la Figura 8 u 11 o 14 y por un espectro de IR tal como se representa en la Figura 9 o 12 o 15, dicho proceso comprendiendo hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en un disolvente orgánico con un compuesto de fórmula III R'OH (III) en presencia de una lipasa de Candida, en donde R es CH3-CH2 y R' es una cadena alifática lineal que contiene 1 - 10 átomos de carbono para producir 17α-propionato de cortexolona, y la cristalización de dicho 17α-propionato de cortexolona a partir de una mezcla de diclorometano / n-hexano, o una mezcla de acetona /

Description

Proceso enzimático para obtener 17-alfa propionato de cortexolona en la forma cristalina III
Los derivados de cortexolona en los que el grupo hidroxilo en posición C-17a se esterifica con ácidos alifáticos o aromáticos de cadena corta, y los derivados del correspondiente derivado 9,11-deshidro, son conocidos por tener un efecto antiandrogénico.
El documento EP1421099 describe 17a-propionato de cortexolona y 17a-butanoato de 9,11-deshidro-cortexolona con respecto a una alta actividad biológica antiandrogénica demostrada tanto “in vitro" como “in vivo” en un animal.
La patente de los Estados Unidos No. 3.530.038 divulga la preparación de una forma cristalina del 17a-propionato de cortexolona que tiene un punto de fusión de 126 - 129 ºC y un espectro de IR con bandas en (cm-1): 3.500, 1.732, 1.713, 1.655 y 1.617.
Un método para obtener los derivados antes mencionados es descrito por Gardi y colaboradores (Gazz. Chim. lt. 63, 43 1, 1.963) y en la patente de los Estados Unidos No. 3.152.154 que prevé la transformación de cortexolona, o la transformación de 9,11-deshidrocortexolona, en el compuesto intermedio orto-éster usando orto-ésteres disponibles en el mercado como una mezcla de disolventes apróticos tales como ciclohexano y DMF, en presencia de catálisis ácida (por ejemplo, PTSA.H2O). El compuesto intermedio orto-éster obtenido así puede utilizarse como tal o después de purificación por suspensión mediante suspensión un solvente capaz de solubilizar impurezas, preferiblemente en alcoholes. La hidrólisis posterior en una solución hidroalcohólica, amortiguada a pH 4 - 5 preferiblemente en un amortiguador de acetato, proporciona el monoéster deseado.
Tal síntesis se indica en el siguiente diagrama 1
Diagrama 1
R = CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2 R = CH3, CH3CH2
Sin embargo, los monoésteres obtenidos así fueron, en condiciones de reacción, inestables y, por lo tanto difíciles de manipular y aislar (R. Gardi y colaboradores, Tetrahedron Letters, 448, 1961). La inestabilidad es sobre todo debida a la reacción secundaria de migración del grupo acilo producto de la esterificación de la posición 17 a la posición 21.
Se sabe por lo tanto, que para obtener los monoésteres antes mencionados con una pureza química tal que puedan proceder a las pruebas biológicas, es necesario utilizar, al final de la síntesis, un proceso de purificación que sea generalmente realizado por medio de cromatografía en columna.
Además, la patente de los Estados Unidos No. 3.152.154 describe cómo la hidrólisis del diéster en un ambiente básico no es conveniente debido a la formación de una mezcla de 17a,21-diol, de 17 y 21-monoésteres, junto al producto inicial que no reaccionó.
Ahora, se ha descubierto de modo sorprendente que una reacción de alcohólisis que usa una Iipasa de Candida como biocatalizador puede aplicarse convenientemente durante Ia preparación de los monoésteres 17a de cortexolona, o sus 9,11-deshidroderivados.
De hecho, se ha descubierto que tal alcohólisis enzimática del 17,21-diéster de la cortexolona, o de su derivado 9,11-deshidro, ocurre selectivamente en la posición 21 que mueve al monoéster correspondiente en la posición 17, como se muestra en el siguiente diagrama 2:
Diagrama 2
La quimioselectividad de la reacción enzimática especial en condiciones de alcohólisis, de acuerdo a la presente invención, abre nuevas perspectivas para la preparación, a nivel industrial con rendimientos más altos, de 17amonoésteres con respecto a los métodos ya indicados en la literatura.
Los diésteres que sirven como sustrato para la reacción de Ia invención pueden prepararse de acuerdo a la técnica anterior, por ejemplo de acuerdo a lo descrito en B. Turner, (Journal of American Chemical Society, 75, 3489, 1953) que proporciona la esterificación de corticosteroides con un ácido carboxílico lineal en presencia de su anhídrido y monohidrato de PTSA.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es un proceso para la preparación de 17a monoésteres de cortexolona, en la forma cristalina III, caracterizado porque un compuesto de fórmula II
en donde R es CH3-CH2, reacciona con un compuesto que tiene Ia fórmula R'OH, en donde R’ es una cadena alifática lineal que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en presencia de una lipasa de Candida.
La lipasa de Candida usada para catalizar el proceso de la presente invención se selecciona preferiblemente entre la lipasa de Candida cylindracea (CCL) y la lipasa de Candida antarctica de tipo B (CALB).
La lipasa de Candida, y particularmente aquellas de Candida cylindracea y Candida antarctica se demostró que son capaces de hidrolizar selectivamente la función éster en Ia posición 21, contrariamente a la lipasa pancreática porcina (PPL) y a una de Pseudomonas fluorescens (PFL), que se demostró que son casi inactivas. La cantidad de la enzima, calculada con respecto al sustrato inicial, puede variar dependiendo del tipo de enzima utilizada. Particularmente, la enzima se utiliza preferiblemente en una cantidad en el intervalo de 100 a 1.000,000 U/mmol; más preferiblemente en el intervalo de 1.000 a 1.000.000 U/mmol en el caso de CCL y en el intervalo de 100 a
100.000 U/mmol en el caso de CALB. Incluso más preferiblemente, dicha enzima está presente en una cantidad de aproximadamente 60.000 U/mmol en el caso de CCL y aproximadamente de 5.000 U/mmol en el caso de CALB.
Además, desde un punto de vista económico / industrial, se probó la posibilidad de reutilizar tales enzimas en varios ciclos sin perder la actividad catalítica.
La concentración de los diésteres iniciales de fórmula ll está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 0,15 molar, preferiblemente aproximadamente 0,025 molar.
El proceso de la invención ocurre en presencia de un solvente orgánico, preferiblemente un solvente orgánico aprótico.
Dicho solvente se selecciona preferiblemente entonces entre tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano y/o cloroformo.
El alcohol R'OH de acuerdo a la invención se selecciona preferiblemente entre metanol, etanol, butanol y/u octanol.
Dicho alcohol está preferiblemente presente en una cantidad en el intervalo aproximadamente de 0,5 hasta aproximadamente 50 moles por mol de sustrato inicial, más preferiblemente de 5 moles por mol de sustrato.
El proceso de acuerdo a la presente invención ocurre preferiblemente bajo agitación constante hasta que el diéster inicial de la fórmula ll se disuelve. Posteriormente se remueve la enzima usada por filtración, preferiblemente 5 filtración sobre Celite y se obtiene el monoéster de fórmula I a través de Ia evaporación del solvente a baja presión.
El tiempo de reacción del proceso está generalmente en el intervalo de 20 a 150 horas, preferiblemente en el intervalo de 24 a 72 horas y la temperatura de reacción está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 10 a 48 ºC, más preferiblemente en el intervalo de 20 a 32 ºC.
La Tabla 1 a continuación resume las condiciones de reacción y los resultados de la alcohólisis enzimática de 10 acuerdo a la presente invención.
Tabla 1
Reacción de alcohólisis enzimática de 17a,21-diésteres de cortexolona para producir el correspondiente 17amonoéster
Compuesto de fórmula II (diéster)
Enzima Alcohol Solvente Tiempo de reacción (horas) Rendimiento del monoéster de fórmula I*
Diacetato
CCL Octanol Tolueno 51 97%
CALB
Etanol Tolueno 96 67%
CALB
Octanol Acetonitrilo 51 88%
Dipropionato
CCL Etanol Tolueno 120 73%
CCL
Butanol Tolueno 24 100%
CCL
Octanol Tolueno 28 100%
CCL
Butanol Acetonitrilo 96 91%
CCL
Butanol Tetrahidrofurano 96 86%
CCL
Butanol Cloroformo 96 10%
PPL
Octanol Tolueno 120 13%
PFL
Metanol Cloroformo 24 0%
CALB
Octanol acetonitrilo 76 91%
Dibutanoato
CCL Tolueno Butanol 74 98%
CCL
Tolueno Octanol 24 98%
Divalerato
CCL Tolueno Butanol 74 81%
CCL
Tolueno Octanol 48 97%
* los porcentajes de la conversión se evaluaron a partir de los espectros de RMN 1H de las integraciones de las señales debido a los hidrógenos en la posición 21 de los diésteres y monoésteres correspondientes.
15 EI método enzimático también probó ser útil no sólo para convertir 17a-21-diésteres de cortexolona o de 9,11deshidro-cortexolona, en particular se obtuvo el 17a-butanoato de 9,11-deshidrocortexolona partiendo del dibutanoato correspondiente preferiblemente usando la enzima CCL y metanol como alcohol aceptor del grupo acilo.
La concentración de los derivados iniciales de 9,11-deshidro está preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 0,15 molar, más preferiblemente de 0,025 molar.
20 En este caso, el tiempo de reacción está preferiblemente en el intervalo de 45 a 55 horas, preferiblemente de 53 horas.
También en este caso la temperatura de reacción está preferiblemente en el intervalo de 10 a 48 °C, más preferiblemente en el intervalo de 20 a 32 °C.
La Tabla 2 a continuación muestra las condiciones de reacción de la alcohólisis enzimática de 17a,21-dibutanoato 25 de 9,11-deshidrocortexolona y el rendimiento final relacionado del monoéster respectivo.
Tabla 2
Reacción de alcohólisis enzimática de 17a,21-diésteres de 9,11-deshidrocortexolona para producir el correspondiente 17a-monoéster
Compuesto de fórmula II (diéster)
Enzima Alcohol Solvente Tiempo de reacción (horas) Rendimiento del compuesto de fórmula I*
Dibutanoato
CCL Metanol Tolueno 53 79%
Dibutanoato
CCL Etanol Tolueno 53 28%
Dibutanoato
CCL Butanol Tolueno 53 100%
Dibutanoato
CCL Octanol Tolueno 53 100%
* los porcentajes de la conversión se evaluaron a partir de los espectros de RMN 1H de las integraciones de las señales debido a los hidrógenos en la posición 21 de los diésteres y monoésteres correspondientes.
Además, el proceso de acuerdo a Ia presente invención comprende una etapa final de cristalización.
EI solvente de dicha etapa de cristalización se selecciona preferiblemente entre una mezcla de diclorometano / nhexano, o una mezcla de acetona / n-hexano, o una mezcla de etanol / agua en cualquier proporción.
Por lo tanto, un objetivo adicional de la presente invención es la forma cristalina III de 17a-propionato de cortexolona, como se define en las reivindicaciones.
La forma cristalina I de 17a-propionato se obtiene preferiblemente a través de la cristalización de ter-butil metiléter. La concentración de 17a-propionato en dicho solvente está en el intervalo de 0,9 a 1,1 g en 9-11 ml de ter-butil metiléter, preferiblemente 1 g en 10 ml. Dicha forma cristalina I se caracteriza por un punto de fusión en el intervalo aproximadamente de 133 a 135 °C y/o a un DRX como en la Figura 1 y/o un DSC según lo mostrado en la Figura 2 y/o un IR según se muestra en la Figura 3.
La forma cristalina II de 17a-propionato se obtiene preferiblemente a través de la cristalización del diisopropiléter. La concentración en dicho solvente está preferiblemente en el intervalo de 0,9 a 1,1 g en 54 - 66 ml de diisopropiléter. Dicha forma cristalina Il se caracteriza por un punto de fusión en el intervalo de aproximadamente 114 a 116°C y/o un DRX según lo mostrado en la Figura 4 y/o un DSC según lo mostrado en la Figura 5 y/o un IR según se muestra en la Figura 6.
La forma cristalina III de 17a-propionato se obtiene preferiblemente a través de la cristalización de una mezcla de diclorometano / n-hexano preferiblemente en una relación de aproximadamente 1/30, acetona / n-hexano preferiblemente en una relación de aproximadamente 1/8, o una mezcla de etanol / agua preferiblemente en una relación de aproximadamente 1/2.
El punto de fusión de dichas formas cristalinas III no pudo determinarse. La forma cristalina III obtenida a partir de diclorometano / n-hexano tiene un DRX según se muestra en la Figura 7 y/o un DSC según se muestra en la Figura 8 y/o un IR según se muestra en la Figura 9. La forma cristalina III obtenida a partir de acetona / n-hexano tiene un DRX según se muestra en la Figura 10 y/o un DSC según se muestra en la Figura 11 y/o un IR según se muestra en la Figura 12. La forma cristalina III obtenida a partir de etanol / agua tiene un DRX según se muestra en Ia Figura 13 y/o un DSC según se muestra en la Figura 14 y/o un IR según se muestra en la Figura 15. La forma cristalina I de 9,11-deshidro-17a-cortexolona se obtiene preferiblemente a partir de ter-butil metiléter, diisopropiléter, una mezcla de diclorometano / n-hexano preferiblemente en una relación de 1/15, o una mezcla de acetona / n-hexano preferiblemente en una relación de 1/5.
La forma cristalina I obtenida a partir de ter-butil metiléter tiene un DRX según se muestra en la Figura 16 y/o un DSC según se muestra en la Figura 17 y/o un IR según se muestra en la Figura 18. La forma cristalina l obtenida a partir de diisopropiléter tiene un DRX según se muestra en Ia Figura 19 y/o un DSC según se muestra en Ia Figura 20 y/o un IR según se muestra en la Figura 21.
La forma cristalina I obtenida a partir de diclorometano / n-hexano tiene un DRX según se muestra en la Figura 22 y/o un DSC según se muestra en Ia Figura 23 y/o un IR según se muestra en Ia Figura 24.
La forma cristalina l obtenida a partir de acetona / n-hexano tiene un DRX según se muestra en Ia Figura 25 y/o un DSC según se muestra en la Figura 26 y/o un IR según se muestra en Ia Figura 27.
Las diferencias observables en los diagramas DRX con respecto a la forma III de 17a-propionato y con respecto a la forma I del derivado 9,11-deshidro deberán considerarse como irrelevantes ya que son debidas a los fenómenos de desorientación cristalina. Asimismo, las diferencias observadas en IR y DSC deben considerarse como irrelevantes ya que son debidas a las variaciones cuando se prepara Ia muestra y/o cuando se realiza el análisis.
La Tabla 3 muestra algunos parámetros y condiciones de identificación para obtener las formas cristalinas antes mencionadas.
Tabla 3
Compuesto de fórmula I (monoéster)
Forma sólida Solventes Concentraciones (g de compuesto / ml de solvente) Punto de fusión (°C) DRX DSC IR
17a-propionato de cortexolona
Forma cristalina I Ter-butil metiléter 1 g / 10 ml 133 - 135 Fig. 1 134,90 °C (LH = 40,6 8 J/g) Fig. 2 Fig. 3
Forma cristalina II
diisopropiléter 1 g / 60 ml 114 - 116 Fig. 4 115.85°C (LH=46.6 1 J/g) Fig.5 Fig. 6
Forma cristalina III
Diclorometano / nhexano 1 g / 15,5 ml (diclorometano / n-hexano 1/30) n.d. Fig. 7 134,90 °C (LH = 42,4 5 J/g) Fig. 8 Fig. 9
Forma cristalina III
Acetona / n-hexano 1 g / 9 ml (acetona / nhexano 1/8) n.d. Fig. 10 134,18 °C (LH = 43,8 3 J/g) Fig. 11 Fig. 12
Tabla 3
Compuesto de fórmula I (monoéster)
Forma sólida Solventes Concentraciones (g de compuesto / ml de solvente) Punto de fusión (°C) DRX DSC IR
Forma cristalina III
Etanol / agua 1 g / 24 ml (etanol / agua 1/2) n.d Fig. 13 134,29 °C (LH = 43,3 4 J/g) Fig. 14 Fig. 15
9,11-deshidro 17a-cortexolona
Forma cristalina I Ter-Butil metiléter 1 g / 24 ml n.d Fig. 16 137,45°C (LH = 62,6 3 J/g) Fig. 17 Fig. 18
Forma cristalina I
Diisopropiléter 1 g / 96 ml 136 Fig. 19 136,76 °C (LH = 60,4 8 J/g) Fig. 20 Fig. 21
Forma cristalina I
Diclorometano /nhexano 1 g / 16 ml (diclorometano /n-hexano 1/15) n.d. Fig. 22 136,65 °C (LH = 66,6 6 J/g) Fig. 23 Fig. 24
Forma cristalina I
Acetona / n-hexano 1 g / 21 ml (acetona / nhexano 1/5) n.d. Fig. 25 136,49 °C (LH = 67,6 4 J/g) Fig. 26 Fig. 27
Se determinó la existencia de una forma cristalina pseudopolimórfica de 17a-propionato, caracterizada por la presencia de una molécula de agua de cristalización y definida como forma IV del solvato.
La forma cristalina IV del solvato de 17a-propionato se obtiene preferiblemente a través de la cristalización de una
15 mezcla solvente orgánico / agua en una relación generalmente en el intervalo de 1/2 a 2/1, preferiblemente de propilenglicol / agua en una relación de 1/1 o polietilenglicol / agua en una relación de 1/1.
La forma cristalina IV del solvato obtenida a partir de propilenglicol / agua en proporción 1/1 tiene un DRX según lo mostrado en la Figura 28 y/o un IR según se muestra en la Figura 29.
La cristalización de 17a-propionato en forma de solvato puede ocurrir durante los procesos de formulación de la
20 forma farmacéutica final, donde el proceso de fabricación de la forma farmacéutica permite la disolución del ingrediente activo en un solvente orgánico, tal como por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol o alcoholes alifáticos de cadena corta, seguido por la adición de agua en una relación de 1/3 a 3/1 con respecto a los solventes orgánicos usados para la disolución del ingrediente activo.
Además, un objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene las formas cristalinas 25 III de 17a-propionato de cortexolona junto con al menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
Las composiciones de la presente invención pueden ser de forma pastosa, semisólida, o sólida y se seleccionan preferiblemente entre tabletas, cápsulas, polvos, aglomerados, suspensiones, emulsiones, cremas, gel, ungüento, o pastas listas para utilizarse o reconstituirse antes de usarse.
Finalmente, el objetivo de la presente invención es el uso, preferiblemente para seres humanos, de las formas cristalinas III de 17a-propionato de cortexolona para la preparación de una medicación para tratar las patologías que afectan al sistema urogenital, al sistema endocrino, la piel y/o colgajos cutáneos.
En particular, un objetivo de la presente invención es el uso de una formulación liquida o semilíquida para administración tópica, tal como por ejemplo, crema, gel, ungüento, emulsión o dispersión que contiene 17apropionato de cortexolona en el intervalo de 0,1 a 2% en peso, preferiblemente en el intervalo de 0,2 a 1%, en forma cristalina III tanto en estado de solución como de dispersión cristalina esta última siendo posiblemente obtenida también en una forma extemporánea por Ia precipitación del ingrediente activo cristalino después de la adición de agua o solución acuosa a una solución que contiene el mismo ingrediente activo en un solvente orgánico o una mezcla de solventes orgánicos, para la preparación de una medicación para el tratamiento de las patologías que afectan el sistema urogenital, el sistema endocrino, la piel y/o colgajos cutáneos.
Los ejemplos siguientes se incluyen para mejorar la comprensión de la presente invención sin la restringirla de ninguna manera.
Ejemplos
Ejemplo 1
Alcohólisis con CCL de cortexolona17a, 21-dipropionato de cortexolona
Agregar butanol (0,4 g, 5,45 mmoles) y CCL (17,4 g, 3,86 U/mg, FLUKA) a una solución de 17d,21-dipropionato de cortexolona (0,5 g, 1,09 mmoles) en tolueno (50 ml). Mantener la mezcla bajo agitación, a 30 °C, siguiendo el progreso de la reacción en TLC (Tolueno / acetato de etilo en proporción 6/4) hasta que se disuelva el material inicial (24 h). Remover la enzima por medio de filtración usando una capa de Celite. Recuperar el 17a-propionato de cortexolona (0,437, 99%) después de la evaporación bajo presión reducida. A través de la cristalización, a partir de diisopropiléter se puede obtener un producto con una pureza > 99% en HPLC.
Señales relevantes por RMN 1H 5 (500 MHz, CDCl3) (ppm) 5.78 (s amplio, 1H, H-4), 4.32 (dd, 1H, H-21), 4.25 (dd, 1H, H-21), 1.22 (s, 3H, CH3-19), 1.17 (t, 3H, CH3), 0.72 (s, 3H, CH3-18). P. f. 114 °C.
Ejemplo 2 (comparativo)
De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 preparar 17a-butanoato de cortexolona.
Señales relevantes por RMN 1H 5 (ppm) 5.78 (s amplio, 1H, H-4), 4.32 (dd, 1H, H-21), 4.26 (dd, 1H, H-21), 1.23 (s, 3H, CH3-19), 0.97 (t, 3H, CH3), 0.73 (s, 3H, CH3-18). P. f. 134 - 136 °C
Ejemplo 3 (comparativo)
De acuerdo con el método descrito en el ejemplo preparar 17a-valerato de cortexolona.
Señales relevantes por RMN 1H 5 (ppm) 5.77 (s amplio, 1H, H-4), 4.32 (dd, 1H, H-21), 4.26 (dd, 1H, H-21), 1.22 (s, 3H, CH3-19), 0.95 (t, 3H, CH3), 0.72 (s, 3H, CH3-18). P. f. 114°C (diisopropil éter).
Ejemplo 4 (comparativo)
De acuerdo con el método descrito en el ejemplo preparar 17a-butanoato de 9,11-deshidrocortexolona.
Señales relevantes por RMN 1H 5 (ppm) 5.77 (s amplio, 1H, H-4), 5.54 (m, 1H, H-9), 4.29 (dd, 1H, H-21), 4.24 (dd, 1H, H-21), 1.32 (s, 3H, CH3-19), 0.94 (t, 3H, CH3), 0.68 (s, 3H, CH3-18). P. f. 135 - 136°C (acetona / hexano).
Ejemplo 5
Alcohólisis con CALB de 17a, 21-dipropionato de cortexolona
Disolver 17a, 21-dipropionato de cortexolona (0,5 g, 1,09 mmoles) en acetonitrilo (40 ml), agregar CALB (2,3 g, 2,5 U/mg de Fluka) y octanol (0,875 ml). Dejar la mezcla bajo agitación, a 30 °C, durante 76 horas. Remover la enzima por medio de filtración usando un filtro de papel. Una vez que los solventes se evaporan, recuperar un sólido (0,4758) que mediante el análisis por RMN 1H aparecerá como constituido por 17a-propionato de cortexolona al 91%.
Ejemplo 6
Cristalización
Agregar el solvente (t-butil metiléter o diisopropiléter) a la muestra de acuerdo a las proporciones indicadas en la Tabla 3. Calentar Ia mezcla a la temperatura de ebullición del solvente, bajo agitación, hasta que la muestra se disuelva totalmente. Enfriar a temperatura ambiente y dejarla a esta temperatura, bajo agitación, durante 6 horas. Filtrar usando un embudo Buchner y mantener el sólido obtenido, bajo presión reducida, a temperatura ambiente durante 15 horas y después, a 40 °C, durante 5 horas.
Ejemplo 7
Precipitación
Disolver la muestra en el solvente adecuado (diclorometano, acetona, acetato de etilo o etanol) de acuerdo a las proporciones indicadas en la tabla 3 y después agregar el solvente, hexano o agua, de acuerdo a las proporciones indicadas en la tabla 3, manteniendo la mezcla, bajo agitación, a temperatura ambiente. Recuperar el precipitado por filtración usando un embudo Buchner y secar como en el ejemplo 6.
Ejemplo 8
Obtener una forma farmacéutica que contiene la medicación en una forma cristalina definida.
Preparar una crema fluida que contiene 2% de alcohol cetílico, 16% de monoestearato de glicerilo, 10% de aceite de
vaselina, 13% de propilenglicol, 10% de polietilenglicol con 1,5% de Polisorbato 80 de baja polimerización y 47,5% de agua purificada. Agregar 1 g de 17a-propionato de cortexolona de la forma cristalina III a 100 g de esta crema y someter la mezcla a homogeneización por medio de un agitador de turbina hasta obtener homogeneidad. Se obtiene una crema que contiene una fracción de un ingrediente activo disuelta en el vehículo de la formulación y una fracción no disuelta de un ingrediente activo, presente como un cristal de la forma cristalina III. Esta preparación es adecuada para uso como un vehículo para la formulación para las pruebas de penetración de la piel sobre células de Franz, donde se observa un coeficiente de penetración en el intervalo de 0,04 a 0,03 cm/h en la preparación.
Ejemplo 9 (comparativo)
Obtención de la forma farmacéutica que contiene la medicación en la forma IV del solvato para reemplazar el solvente durante el procedimiento de la formulación galénica.
Disolver 100 g de 17a-propionato de cortexolona de Ia forma cristalina III en 2.500 g de propilenglicol bajo agitación a temperatura ambiente. Preparar por separado, mediante el uso de un turboemulsificador elevando la temperatura hasta aproximadamente 70 °C, una emulsión con 250 g de alcohol cetílico, 1.500 g de monoestearato de glicerilo,
1.000 g de parafina líquida, 5 g de tocoferoles mezclados, 100 g de Polisorbato 80 y 4.650 g de agua. Después de enfriar Ia emulsión hasta aproximadamente 30 °C, agregar - bajo agitación y bajo presión negativa - la solución de 17a-propionato de cortexolona en propilenglicol. Mantener la crema emulsionada bajo agitación hasta obtener homogeneidad, cerciorándose de que la temperatura permanece baja por medio de la circulación de un refrigerante.
La crema contiene una fracción cristalina dispersa, compuesta de un ingrediente activo en Ia forma cristalina IV del solvato, formada debido a la precipitación del mismo ingrediente activo de la solución glicólica que lo contenía cuando se agregó este último a la formulación predominantemente acuosa. Los espectros DRX de la forma cristalina presente en la crema se indican en la Figura 30.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparación de 17a-propionato de cortexolona en la forma cristalina III, en donde dicha forma cristalina III se caracteriza por un espectro de DRX tal como se representa en la Figura 7 o 10 o 13 y por un espectro de DSC tal como se representa en la Figura 8 u 11 o 14 y por un espectro de IR tal como se representa en la Figura 9 o 12 o 15, dicho proceso comprendiendo hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
    en un disolvente orgánico con un compuesto de fórmula III
    R'OH (III)
    en presencia de una lipasa de Candida, en donde R es CH3-CH2 y R' es una cadena alifática lineal que contiene 1 10 átomos de carbono para producir 17a-propionato de cortexolona, y la cristalización de dicho 17a-propionato de cortexolona a partir de una mezcla de diclorometano / n-hexano, o una mezcla de acetona / n-hexano o una mezcla de etanol / agua, para producir 17a-propionato de cortexolona en la forma cristalina III.
  2. 2.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque dicha mezcla de diclorometano / n-hexano se encuentra en una relación de aproximadamente 1/30, dicha mezcla de acetona / n-hexano se encuentra en una relación de aproximadamente 1/8, o dicha mezcla de etanol / agua se encuentra en una relación de aproximadamente 1/2.
  3. 3.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque R' es una cadena alifática que contiene 1 - 8 átomos de carbono.
  4. 4.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque dicho disolvente orgánico es aprótico.
  5. 5.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 4 en donde dicho disolvente aprótico orgánico se selecciona de entre tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano y/o cloroformo.
  6. 6.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho compuesto de fórmula II está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 0,15 molar, preferiblemente de 0,025 molar.
  7. 7.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho compuesto de fórmula III se selecciona de entre metanol, etanol, butanol y/u octanol.
  8. 8.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho compuesto de fórmula III está presente en una cantidad que varía aproximadamente desde 0,5 hasta aproximadamente 50 moles por mol del compuesto de fórmula
    II.
  9. 9.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 8 en donde dicho compuesto de fórmula III está presente en una cantidad de 5 moles por mol del compuesto de fórmula II.
  10. 10.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicha lipasa de Candida es Candida cylindracea (CCL) o Candida antartica de tipo B (CALB).
  11. 11.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicha lipasa de Candida está presente en una cantidad que varía aproximadamente desde 100 hasta 1.000.000 U/mmol.
  12. 12.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 11 en donde dicha lipasa de Candida está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 1.000 hasta 1.000.000 U/mmol para Candida cylindracea (CCL), y varía desde aproximadamente 100 hasta 100.000 U/mmol de Candida antartica de tipo B (CALB).
  13. 13.
    El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque la reacción de un compuesto de Fórmula II con un compuesto de Fórmula III se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 10 a 48 °C.
  14. 14 . El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque la temperatura está en el intervalo de 20 5 a 32 °C.
  15. 15.
    17a-propionato de cortexolona en forma cristalina III caracterizado por un espectro de DRX tal como se representa en la Figura 7 o 10 o 13 y por un espectro de DSC tal como se representa en la Figura 8 u 11 o 14 y por un espectro de IR como se representa en la Figura 9 o 12 o 15.
  16. 16.
    17a-propionato de cortexolona en forma cristalina III de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado por un
    10 espectro de DRX tal como se representa en la Figura 7 y un espectro de DSC tal como se representa en la Figura 8, y por un espectro de IR como se representa en la Figura 9.
  17. 17. 17a-propionato de cortexolona en forma cristalina III de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado por un espectro de DRX tal como se representa en la Figura 10 y un espectro de DSC tal como se representa en la Figura 11, y por un espectro de IR como se representa en la Figura 12.
    15 18. 17a-propionato de cortexolona en forma cristalina III de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado por un espectro de DRX tal como se representa en la Figura 13 y un espectro de DSC tal como se representa en la Figura 14, y por un espectro de IR tal como se representa en la Figura 15.
  18. 19. Una composición farmacéutica que contiene 17a-propionato de cortexolona en forma cristalina III de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18 en asocio con al menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
    20 20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 en forma sólida, semisólida o pastosa.
  19. 21.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 en donde dicha composición está en la forma de un comprimido, cápsula, polvo, aglomerado, suspensión, emulsión, crema, gel, ungüento o pasta.
  20. 22.
    17a-propionato de cortexolona en forma cristalina III de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18
    para uso en el tratamiento de patologías que afectan al sistema urogenital, al sistema endocrino, la piel, y/o los 25 colgajos cutáneos.
  21. 23. 17a-propionato de cortexolona en forma cristalina III de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18 para uso en el tratamiento del acné, dermatitis seborreica, alopecia androgénica, hirsutismo, hiperplasia prostática benigna, formas de cáncer de próstata, anticoncepción masculina, síndrome de ovario poliquístico, pubertad precoz, y el control de comportamientos sexuales agresivos o aberrantes.
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