ES2553449T3 - Compuestos para el tratamiento de VIH - Google Patents

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Steven S. Bondy
Carina E. Cannizzaro
Chien-Hung Chou
Randall L. Halcomb
Yunfeng Eric HU
John O. Link
Qi Liu
Scott D. Schroeder
Winston C. Tse
Jennifer R. Zhang
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Gilead Sciences Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en la que: A es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos nitrógenos, en donde el heteroarilo de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 y opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z2; B está ausente; o B es -O- y el nitrógeno al que el grupo -O- está unido es N+; W es -CR3aR3b-, -O-, -10 NR4- o -OCR3aR3b-; R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo, en donde cualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3; R2 es un arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en donde cualquier arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4; cada R3a y R3b se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C7), haloalquilo (C1-C3), heteroalquilo (C1-C6),heteroaril-alquilo (C1-C6), heterociclil-alquilo (C1-C6), -NRaRb, y -NRcCORd, en donde cualquier alquilo (C1-C6) de R3a y R3b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH; o R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo (C3-C6); R4 se selecciona entre H, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C6), aril-alquilo (C1-C6) y heteroaril-alquilo (C1-C6); Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rd se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Z1 se selecciona independientemente entre alquilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo y -ORn1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a; cada Z1a se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn2, -OC(O)Rp2, -OC(O)NRq2Rr2, -SRn2, -S(O)Rp2, -S(O)2OH, -S(O)2Rp2, -S(O)2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -NRn2CORp2, -NRn2CO2Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S(O)2Rp2, -NRn2S(O)2ORp2, -NRn2S(O)2NRq2Rr2, NO2, -C(O)Rn2, -C(O)ORn2, -C(O)NRq2Rr2 y -S(O)2NRn2CORp2, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z1a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d; cada Z1b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8), en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c; cada Z1c se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn3, -OC(O)Rp3, -OC(O)NRq3Rr3, -SRn3, -S(O)Rp3, -S(O)2OH, -S(O)2Rp3, -S(O)2NRq3Rr3, -NRq3Pr3, -NRn3CORp3, -NRn3CO2Rp3, -NRn3CONRq3Rr3, -NRn3S(O)2Rp3, -NRn3S(O)2ORp3, -NRn3S(O)2NRq3Rr3, NO2, -C(O)Rn3, -C(O)ORn3, -C(O)NRq3Rr3, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8); cada Rn1 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a; cada Rn2 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c;

Description

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A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases como se usan en el presente documento se pretende que tengan los siguientes significados:
Cuando se usan en el presente documento nombres comerciales, los solicitantes pretenden incluir independientemente el producto registrado y el ingrediente o ingredientes farmacéuticamente activo de los productos registrados.
"Alquilo" es hidrocarburo que contiene átomos primarios, secundarios y terciarios. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C20)), de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C10)), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C8)) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C6)). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero sin limitación, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 y octilo (-(CH2)7CH3). "Alquilo" también se refiere a un radical hidrocarburo de cadena ramificada o lineal saturado, que tiene dos centros radicales monovalentes obtenidos a partir de la retirada de dos átomos de hidrógeno de los mismos o de dos átomos de carbono diferentes de un alcano precursor. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C10)), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C6)) o 1 a 3 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C3)). Los radicales alquilos típicos incluyen, pero sin limitación, metileno (-CH2-), 1,1-etilo (-CH(CH3)-), 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,1-propilo (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propilo (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-) y similares.
"Alquenilo" es un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene átomos de carbono primarios, secundarios o terciarios con al menos un sitio de insaturación, es decir un doble enlace carbono-carbono sp2. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C8) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero sin limitación, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
"Alquinilo" es un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene átomos de carbono primarios, secundarios o terciarios con al menos un sitio de insaturación, es decir un triple enlace carbono-carbono sp. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C8) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero sin limitación, acetilénico (-C≡CH), propargilo (-CH2C≡CH) y similares.
El término "halo" o "halógeno", como se usa en la presente memoria, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un alquilo como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno están cada uno reemplazados por un sustituyente halo. Por ejemplo, un haloalquilo (C1-C6) es un alquilo (C1-C6) en el que uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un sustituyente halo. Una gama de este tipo incluye un sustituyente halo en el grupo alquilo para completar la halogenación del grupo alquilo.
El término "heteroalquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un alquilo como se define en el presente documento, en el que uno o más de los átomos de carbono del alquilo están reemplazados por O, S o NRq, (o del átomo de carbono que está reemplazado es un carbono terminal con un OH, SH o NRq2) en el que cada Rq es independientemente H o alquilo (C1-C6).
El término "arilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo aromático individual o a un sistema de anillo condensado múltiple. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 12 átomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo. Arilo también incluye sistemas de anillo condensado múltiple (por ejemplo sistemas de anillo que comprenden 2, 3 o 4 anillos) que tienen aproximadamente de 9 a 20 átomos de carbono en que al menos un anillo es aromático. Tales sistemas de anillo condensado múltiple pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos oxo (por ejemplo 1, 2 o 3) en cualquier porción del carbociclo del sistema de anillo condensado múltiple. Debe apreciarse que el punto de unión de un sistema de anillo condensado múltiple, como se ha definido anteriormente, puede estar en cualquier posición del sistema de anillo que incluye una porción arilo o una carbociclo del anillo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero sin limitación, fenilo, indenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.
"Arilalquilo” se refiere a un radical alquilo como se define en el presente documento en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono está reemplazado con un radical arilo como se describe en el presente documento (es decir, un resto aril-alquilo). El grupo alquilo del "arilalquilo" es normalmente de 1 a 6 átomos de carbono
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Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ia’:
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o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ib:
o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ic:
o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ic’:
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o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ig:
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en el que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ih.
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en el que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos. 15 Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ii:
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en el que cada ZZa es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ij:
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Otro valor específico para R1 es heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico, de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3.
Otro valor específico para R1 es 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrol[3,2-b]piridinilo, 1,4,5,7-tetrahidropiranopirazolilo, 3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-indazolilo, pirrol[2,3-c]piridinilo, pirrol[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrol[3,2-c]piridinilo, 1H-pirrol[3,2-b]piridinilo, benzoimidazolilo, 5-fenil-pirazolilo, pirrol[3,2-d]pirimidinilo, 5-oxo-5,6-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridinilo, 6-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-b]piridinilo, 1,7-dihidropirrol[3,2-f]indazolilo, 1,6-dihidropirrol[2,3-e]indazolilo, 2-oxo-2H-tiazolo[5,4-f]indolilo, 2-oxoindolin-3-ilo o indolilo, en el que cualquier 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrol[3,2-b]piridinilo, 1,4,5,7-tetrahidropiranopirazolilo, 3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-indazolilo, pirrol[2,3-c]piridinilo, pirrol[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrol[3,2-c]piridinilo, 1H-pirrol[3,2-b]piridinilo, benzoimidazolilo, 5-fenil-pirazolilo, pirrol[3,2-d]pirimidinilo, 5-oxo-5,6-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridinilo, 6-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-b]piridinilo, 1,7-dihidropirrol[3,2-f]indazolilo, 1,6-dihidropirrol[2,3-e]indazolilo, 2-oxo-2H-tiazolo[5,4-f]indolilo, 2-oxoindolin-3-ilo o indolilo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3.
Otro valor específico para R1 es 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo o indolilo, en el que cualquier 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo o indolilo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3.
Otro valor específico para R1 es 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrol[3,2-b]piridinilo o indolilo, en el que cualquier 4, 5, 6, 7-tetrahidroindazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrol[3,2-b]piridinilo o indolilo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3.
Otro valor específico para R1 es heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3.
Otro valor específico para R1 es heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico de R1 contiene al menos un anillo parcialmente insaturado, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3.
Otro valor específico para R1 es heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico de R1 contiene un anillo aromático, un anillo parcialmente insaturado, y un anillo totalmente saturado, y en el que cualquier heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico de R1 está opcionalmente sustituido con uno
o más grupos Z3.
Otro valor específico para R1 es heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico de R1 contiene 5 o más átomos de halógeno, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico de R1 está opcionalmente sustituido de manera adicional con uno o más grupos Z3.
Otro valor específico para R1 es heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico de R1 contiene un carbociclo bicíclico unido por puentes o un heterociclo bicíclico unido por puentes, y en el que cualquier heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico de R1 está opcionalmente sustituido con uno
o más grupos Z3.
Otro valor específico para R1 es heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico de R1 contiene un carbociclo bicíclico conectado por espiro o un heterociclo bicíclico conectado por espiro, y en el que cualquier heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico de R1 está opcionalmente sustituido con uno
o más grupos Z3.
Otro valor específico para R1 es:
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en el que Z3e, Z3f y Z3g se seleccionan cada uno independientemente entre H y Z3; o Z3e es H o Z3, y Z3f y Z3g junto con los carbonos a los que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros o un carbociclo de 5, 6 o 7 miembros, heterociclo de 5, 6 o 7 miembros o un carbociclo de 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3.
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75 9750
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0 27812
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Ejemplo 107
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Síntesis de 2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (107B):
A una suspensión de 3,3-dibromo-1-trifluorometil-propano (2,35 g, 8,72 mmol) en H2O se le añadió acetato sódico (1,67 g, 20,4 mmol). La mezcla se calentó a 100 ºC durante 30 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de ciclopentanocarboxaldehído (1 g, 10,2 mmol) en 4,8 ml de MeOH se añadió a la mezcla de reacción seguido de NH4OH (4,8 ml, 20 % en H2O). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa.
Síntesis de 2-(2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (107C):
El producto en bruto de 107B (8,72 mmol) se disolvió en 86 ml de DMF. Se añadió KHMDS sólido (2,09 g, 10,5 mmol) y la reacción se agitó 5 min a temperatura ambiente. Se añadió bromoacetato de t-butilo (1,52 ml, 10,5 mmol) y después se agitó la reacción durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida hasta un pequeño volumen, después se repartió entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se extrajo 2x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 para dar 279 mg del compuesto del título.
Síntesis de ácido 2-(2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)acético (107D):
Se disolvió 107C (84 mg, 0,264 mmol) en 1:1 TFA/CH2Cl2 (2 ml). Se añadieron 2 gotas de H2O y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente 2x con Et2O y después se secó a presión reducida para dar 105 mg del compuesto del título.
Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (107E):
Se prepararon 58,5 mg del compuesto del título por un método análogo al 54G usando 107D y 54B. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,62 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,29 -7,22 (m, 1H), 7,18 -7,11 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,29 (d, 2H), 5,26 (t, 1H), 4,71 (d, 2H), 3,05 -2,92 (m, 2H), 2,87 (s, 1H), 1,69 (s, 8H). EM (m/z) 616 [M+H]+.
Ejemplo 108
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    10 y sales de las mismas.
  2. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    15
  3. 15. Un compuesto de fórmula I: en el que:
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