ES2553573T3 - Ácido (amino protegido)-hidroxi-adamantano-carboxílico y procedimiento para su preparación - Google Patents

Ácido (amino protegido)-hidroxi-adamantano-carboxílico y procedimiento para su preparación Download PDF

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ES2553573T3
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Jeffrey A. Robl
Richard B. Sulsky
David J. Augeri
David R. Magnin
Lawrence G. Hamann
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura**Fórmula**

Description

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y pueden estar opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido, en donde el amino incluye 1 o 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyente de alquilo expuestos en la presente memoria.
Salvo que se indique otra cosa, las expresiones "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" como se usan en la presente memoria, solos o como parte de otro grupo, incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores, unidos a un átomo de oxígeno.
Salvo que se indique otra cosa, la expresión "amino sustituido" como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo; cicloalquilalquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos sustituyentes pueden estar sustituidos además con cualquiera de los grupos R1 o sustituyentes para R1 como se ha expuesto antes. Además, los sustituyentes amino se pueden considerar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, opcionalmente sustituio con alquilo, alcoxi, alquiltio, halógeno, trifluorometilo o hidroxi.
Salvo que se indique otra cosa, las expresiones "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" como se usan en la presente memoria, solas o como parte de otro grupo, incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de azufre.
Salvo que se indique otra cosa, las expresiones "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino", o "arilalquilamino" como se usan en la presente memoria, solas o como parte de otro grupo, incluyen cualquiera de los grupos alquilo, arilo o aralquilo anteriores unidos a un átomo de nitrógeno.
Salvo que se indique otra cosa, el término "acilo" como se usa en la presente memoria, por sí mismo o como parte de otro grupo, como se define en la presente memoria, se refiere a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo imagen9
; los ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera de los grupos R1 unidos a un carbonilo, tales como alcanoilo, alquenoilo, aroilo, aralcanoilo, heteroaroilo, cicloalcanoilo, cicloheteroalcanoilo y similares.
Salvo que se indique otra cosa, el término "cicloheteroalquilo" como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo de 5, 6 o 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que incluye 1 o 2 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unido por un átomo de carbono o heteroátomo, cuando sea posible, opcionalmente mediante un conector (CH2)r (donde r es 1, 2 o 3), tal como:
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Los compuestos de estructura I también se pueden usar en combinación con un agente antihiperglucémico, tal como insulina, o con un péptido similar a glucagón de tipo-1 (GLP-1) tal como GLP-1(1-36)amida, GLP-1(7-36)amida, GLP-1(7-37) (como se describe en la patente de EE.UU. nº 5.614.492 de Habener), o un mimético de GLP-1 tal como AC2993 o Exendina-4 (Amilina) y LY-315902 o LY-307167 (Lilly) y NN2211 (Novo-Nordisk), que se pueden administrar por inyección, vía intranasal o mediante dispositivos transdérmicos o bucales.
Cuando están presentes, la metformina, las sulfonilureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida y gliclazida, y los inhibidores de glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, vía pulmonar, bucal u oral) se pueden usar en formulaciones como se ha descrito antes y en cantidades y dosis indicadas en el Physician's Desk Reference (PDR).
Cuando está presente, la metformina o su sal, se puede usar en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg por día que se pueden administrar en una sola dosis o dosis divididas, de 1 a 4 veces al día.
Cuando está presente, el agente antidiabético tiazolidinadiona se puede usar en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2000 mg/día, que se pueden administrar en una sola dosis o dosis divididas, de 1 a 4 veces al día.
Cuando está presente la insulina, se puede usar en formulaciones, cantidades y dosis indicadas en el Physician's Desk Reference.
Cuando están presentes péptidos GLP-1, se pueden administrar en formulaciones bucales orales, por administración nasal (por ejemplo por pulverizador de inhalación) o por vía parenteral como se describe en las patentes de EE.UU. nº 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 y 5.631.224.
El otro agente antidiabético también puede ser un agonista doble de PPAR α/γ tal como AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) así como los descritos por Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation -Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y en la solicitud de EE.UU. nº de serie 09/664.598, presentada el 18 de septiembre, 2000, (expediente del apoderado LA29NP), usando dosis como se expone en los mismos, cuyos compuestos designados como preferidos son preferidos para usar en la presente memoria.
El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor de SGLT2 tal como se describe en la solicitud de EE.UU. nº de serie 09/679.027, presentado el 4 de octubre, 2000 (expediente del apoderado LA49NP), usando dosis como se expone en la presente memoria. Son preferidos los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
El otro agente antidiabético que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de fórmula I, puede ser un inhibidor de aP2, tal como se describe en la solicitud de EE.UU. nº de serie 09/391.053, presentada el 7 de septiembre, 1999, solicitud de EE.UU. nº de serie 09/519.079, presentada el 6 de marzo, 2000 (expediente del apoderado LA27NP), usando dosis expuestas en la presente memoria. Son preferidos los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
El otro agente antidiabético que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 de fórmula I, puede ser un inhibidor de glicógeno fosforilasa, tal como se describe en los documentos WO 96/39384, WO 96/39385, EP 978279, WO 2000/47206, WO 99/43663, y patentes de EE.UU. nº 5.952.322 y 5.998.463, WO 99/26659 y EP 1041068.
La meglitinida que se puede usar opcionalmente en combinación con el compuesto de fórmula I, puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei), siendo preferida la repaglinida.
El inhibidor de DP4 de fórmula I se usará en una relación en peso con respecto a la meglitinida, agonista de PPAR, agonista doble de PPAR α/γ, inhibidor de SGLT2, inhibidor de aP2, o inhibidor de glicógeno fosforilasa, en el intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 10:1.
El agente hipolipidémico o agente modulador de lípidos que se puede usar opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I, puede incluir 1, 2, 3 o más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintetasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador ileal de Na+/ácido biliar, reguladores por aumento de la actividad del receptor de LDL, inhibidores de la ATP citrato liasa, inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo, secuestradores de ácidos biliares, y/o ácido nicotónico y derivados del mismo.
Los inhibidores de MTP usados en la presente memoria incluyen inhibidores de MTP descritos en la patente de EE.UU. nº 5.595.872, patente de EE.UU. nº 5.739.135, patente de EE.UU. nº 5.712.279, patente de EE.UU. nº 5.760.246, patente de EE.UU. nº 5.827.875, patente de EE.UU. nº 5.885.983 y solicitud de EE.UU. nº de serie 09/175.180 presentada el 20 de octubre, 1998, ahora patente de EE.UU. nº 5.962.440. Se prefieren cada uno de los
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Se pueden usar opcionalmente agentes convencionales para prevenir el rechazo de aloinjerto en el trasplante, tales como ciclosporina, Sandimmune (Novartis), azatioprina, Immuran (Faro) o metotrexato, en combinación con el inhibidor de DP4 descrito en la presente memoria, que se pueden usar en las cantidades especificadas en el PDR.
Se pueden usar opcionalmente agentes convencionales para tratar enfermedades autoinmunitarias tales como la esclerosis y enfermedades inmunomoduladoras tales como el lupus eritematoso, psoriasis, por ejemplo, azatioprina, Immuran, ciclofosfamida, AINE tales como ibuprofeno, inhibidores de cox 2 tales como Vioxx y Celebrex, glucocorticoides e hidroxicloroquina, en combinación con el inhibidor de DP4 descrito en la presente memoria, que se pueden usar en las cantidades especificadas en el PDR.
El agente para el SIDA que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 puede ser un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico, un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico, un inhibidor de proteasa y/o un antiinfeccioso adyuvante para el SIDA, y puede ser 1, 2 o más de dronabinol (Marinol®, Roxane Labs), didanosina (Videx®, Bristol-Myers Squibb), acetato de megestrol (Megace®, Bristol-Myers Squibb), stavudina (Zerit®, Bristol-Myers Squib), mesilato de delavirdina (Rescriptor®, Pharmacia), lamivudina/zidovudina (Combivir™, Glaxo), lamivudina (Epivir™, Glaxo), zalcitabina (Hivid®, Roche), zidovudina (Retrovir®, Glaxo), sulfato de indinavir (Crixivan®, Merck), saquinavir (Fortovase™, Roche), mesilato de saquinovir (Invirase®, Roche), ritonavir (Norcir®, Abbott), nelfinavir (Viracept®, Agouron).
Los agentes anti-SIDA anteriores se pueden usar en cantidades especificadas en el PDR.
El agente para tratar la enfermedad o síndrome inflamatorio del intestino que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 descrito en la presente memoria puede ser 1, 2 o más de sulfasalazina, salicilatos, mesalamina (Asacol®, P&G) o Zelmac®, (Bristol-Myers Squibb), que se pueden usar en las cantidades especificadas en el PDR o de otra forma conocidas en la técnica.
El agente para tratar la osteoporosis que se puede usar opcionalmente en combinación con el inhibidor de DP4 descrito en la presente memoria puede ser 1, 2 o más de alendronato sódico (Fosamax®, Merck), tiludronato (Skelid®, Sanofi), etidronato disódico (Didronel®, P&G), raloxifeno HCl (Evista®, Lilly), que se pueden usar en las cantidades especificadas en el PDR.
Cuando se lleva a cabo el método descrito en la presente memoria, se usará una composición farmacéutica que contiene los compuestos de estructura I, con o sin otro agente antidiabético y/u otro tipo de agente terapéutico, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica se puede formular usando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado para el modo de administración deseado. Los compuestos se pueden administrar a especies de mamíferos incluyendo seres humanos, monos, perros, etc., por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos, o se pueden administrar mediante una vía parenteral en forma de preparaciones inyectables. La dosis para adultos preferiblemente es entre 10 y 1000 mg al día, que se pueden administrar en una sola dosis o en forma de dosis individuales 1-4 veces al día.
Una cápsula típica para la administración oral contiene compuestos de estructura I (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato magnésico (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de nº de malla 60 y se empaqueta en una cápsula de gelatina nº 1.
Una preparación inyectable típica se produce poniendo de forma aséptica 250 mg de compuestos de estructura I en un vial, liofilizando asépticamente y sellando. Para usar, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
La actividad inhibidora de DP4 de los compuestos descritos en la presente memoria se puede determinar usando un sistema de ensayo in vitro que mide la potenciación de la inhibición de DP4. Las constantes de inhibición (valores de Ki) para los inhibidores de DP4 se pueden determinar por el método descrito más adelante.
Purificación de la dipeptidil peptidasa IV porcina
La enzima porcina se purificó como se ha descrito previamente (1), con varias modificaciones. Se obtuvieron riñones de 15-20 animales, y se separó por disección la corteza y se congeló a -80°C. El tejido congelado (2000 -2500 g) se homogeneizó en 12 litros de sacarosa 0,25 M en una mezcladora Waring. Después, el homogeneizado se dejó a 37ºC durante 18 horas para facilitar la escisión de la DP-4 de las membranas celulares. Después de la etapa de escisión, el homogeneizado se clarificó por centrifugación a 7000 X durante 20 min a 4 ºC, y se recogió el líquido sobrenadante. Se añadió sulfato amónico sólido al 60% de saturación, y el precipitado se recogió por centrifugación a 10.000 X g y se descartó. Se añadió sulfato amónico adicional al líquido sobrenadante hasta 80% de saturación, y se recogió el sedimento del 80% y se disolvió en Na2HPO4 20 mM, pH 7,4.
Después de diálisis contra Na2HPO4 20 mM, pH 7,4, la preparación se clarificó por centrifugación a 10.000 X g. Después, la preparación clarificada se aplicó a 300 ml de ConA Sepharose que se había equilibrado en el mismo tampón. Después de lavar con tampón a una A280 constante, la columna se eluyó con metil-α-D-manopiranósido al 5% (p/v). Las fracciones activas se juntaron, concentraron y dializaron contra acetato sódico 5 mM, pH 5,0. Después,
16
el material dializado se hizo pasar por una columna Pharmacia Resource S de 100 ml equilibrada en el mismo tampón. Se recogió el flujo a través del material, y contenía la mayor parte de la actividad enzimática. El material activo se volvió a concentrar y se dializó en Na2HPO4 20 mM, pH 7,4. Finalmente, la enzima concentrada se cromatografió en una columna de filtración de gel Pharmacia S-200 para separar los contaminantes de bajo peso molecular. La pureza de las fracciones de la columna se analizó por SDS-PAGE reductora, y las fracciones más puras se juntaron y concentraron. La enzima purificada se almacenó en glicerol al 20% a -80°C.
Ensayo de la dipeptidil peptidasa IV porcina
La enzima se ensayó en condiciones de equilibrio como se ha descrito previamente (2) con gly-pro-p-nitroanilida como sustrato, con las siguientes modificaciones. Las reacciones contenían, en un volumen final de 100 µl, Aces 100 mM, TRIS 52 mM, etanolamina 52 mM, gly-pro-p-nitroanilida 500 µM, DMSO al 0,2%, y enzima 4,5 nM a 25°C, pH 7,4. Para ensayos individuales con compuesto de ensayo 10 µM, se añadieron tampón, compuesto y enzima a pocillos de una placa de microvaloración de 96 pocillos y se incubaron a temperatura ambiente durante 5 min. Las reacciones se iniciaron por la adición de sustrato. La producción continua de p-nitroanilina se midió a 405 nM durante 15 min usando un lector de placa de Molecular Devices Tmax, con una lectura cada 9 segundos. Se obtuvo la velocidad lineal de la producción de p-nitroanilina a lo largo de la parte lineal de cada curva de progreso. Se obtuvo una curva patrón para la absorbancia de la p-nitroanilina al principio de cada experimento, y la producción de p-nitroanilina catalizada por enzimas se cuantificó a partir de la curva patrón. Los compuestos que daban más de 50% de inhibición se seleccionaron para el posterior análisis.
Para el análisis de compuestos positivos, se determinaron constantes de inhibición cinética en estado de equilibrio, en función de la concentración tanto del sustrato como del inhibidor. Se obtuvieron curvas de saturación de sustrato con concentraciones de gly-pro-p-nitroanilida de 60 µM a 3600 µM. También se obtuvieron curvas de saturación adicionales en presencia de inhibidor. Los experimentos de inhibición completos contenían 11 concentraciones de sustrato y 7 de inhibidor, con determinaciones por triplicado a lo largo de las placas. Para los inhibidores de unión fuerte con Ki menores de 20 nM, la concentración enzimática se redujo a 0,5 nM y los tiempos de reacción se aumentaron a 120 min. Los conjuntos de datos reunidos de las tres placas se ajustaron a la ecuación adecuada para la inhibición competitiva, no competitiva o acompetitiva.
(1)
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Se usan las siguientes abreviaturas en los ejemplos y en otras partes de la presente memoria:
Ph = fenilo
Bn = bencilo
i-Bu = iso-butilo
Me = metilo
Et = etilo
Pr = propilo
Bu = butilo
TMS = trimetilsililo
FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo
Boc o BOC = terc-butoxicarbonilo
Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo
HOAc o AcOH = ácido acético
DMF = N,N-dimetilformamida
EtOAc = acetato de etilo
THF = tetrahidrofurano
TFA = ácido trifluoroacético
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5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 1
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Etapa 1
El compuesto del título de la etapa 1 se sintetizó siguiendo el procedimiento de la bibliografía [Stephen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier, y Stephen Claridge; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2123-2128]
o con las siguientes modificaciones. El éster etílico del ácido L-piroglutámico se N-protegió con carbamato de t-butilo (Boc2O, DMAP o NaH) y después se deshidrató al éster etílico de la 4,5-deshidroprolina en un solo matraz por reducción de carbonilo (trietilborohidruro, tolueno, -78°C) seguido de deshidratación (TFAA, lutidina). El compuesto del título se obtuvo por ciclopropanación del éster etílico de la 4,5-deshidroprolina (Et2Zn, ClCH2I, 1,2-dicloroetano, 15°C). Un protocolo más detallado es como sigue:
Síntesis del éster etílico de la 4,5-deshidro-L-prolina: Se disolvió éster etílico del ácido L-piroglutámico (200 g, 1,27 mol) en 1,2 litros de cloruro de metileno y se trató secuencialmente con dicarbonato de di-terc-butilo (297 g, 1,36 mol) y una cantidad catalítica de DMAP (1,55 g, 0,013 mol) a temperatura ambiente. Después de 6 h, la mezcla se inactivó con salmuera saturada y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice para dar 323 g (100%) del éster etílico del ácido N-Boc-L-piroglutámico. El éster etílico del ácido N-Boc-Lpiroglutámico (160 g, 0,62 mol) se disolvió en 1 litro de tolueno, se enfrió a -78°C y se trató con trietilborohidruro de litio (666 ml de una solución 1,0 M en THF) y se añadió gota a gota a lo largo de 90 minutos. Después de 3 h, se añadió gota a gota 2,6-lutidina (423 ml, 3,73 mol) seguido de DMAP (0,2 g, 0,0016 mol). A esta mezcla se añadió TFAA (157 g, 0,74 mol) y la mezcla de reacción se dejó que llegara a temperatura ambiente a lo largo de 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con HCl 3 N, agua, solución acuosa de bicarbonato y salmuera, y se secó (Na2SO4) y se filtró a través de un tapón de gel de sílice para dar 165 g del éster etílico del ácido 4,5-deshidroprolina que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo:hexanos 1:5 para dar 120 g, 75% de la olefina.
Ciclopropanación del éster etílico de la 4,5-deshidro-L-prolina: Se añadió éster etílico de la 4,5-deshidro-L-prolina (35,0 g, 0,145 mol) a una solución de Et2Zn puro (35,8 g, 0,209 mol) en 1 litro de 1,2-dicloroetano a -15°C. A esta mezcla se añadió gota a gota ClCH2I (102 g, 0,58 mol) a lo largo de 1 h, y la mezcla se agitó a -15°C durante 18 h. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de bicarbonato y el disolvente se evaporó y la reacción se recogió en EtOAc, se lavó con salmuera y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente progresivo de EtOAc/hexanos al 20% a EtOAc/hexanos al 50% para dar 17,5 g (50%) del compuesto del título de la etapa 1 diastereoméricamente puro.
Etapa 2
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A una solución agitada del compuesto de la etapa 1 (411 mg, 1,61 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml) a t.a. se añadió TFA (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h y se evaporó. El residuo se diluyó con CH2Cl2 y después se evaporó y se volvió a evaporar tres veces para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 433 mg, 100% de rendimiento.
19
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Etapa 6
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Un tubo de ensayo de 15 ml secado en horno se cargó con el compuesto de la etapa 5 (0,45 mg, 0,14 mmol), CH2Cl2 (1 ml), y TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó con vórtice durante 40 min a t.a., se diluyó con tolueno
5 (4 ml) y se concentró a presión reducida para dar un aceite espeso. El producto se purificó por cromatografía en columna preparativa de fase inversa en una columna YMC S5 ODS 20 X 250 mm para dar el compuesto del ejemplo 6, 14 mg, 35%. Condiciones de purificación: elución con gradiente de metanol/agua/TFA 0,1 al 10% a metanol/agua/TFA 0,1 al 90% a lo largo de 18 min; 5 min mantenido a metanol/agua/TFA 0,1 al 90%. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220. Tiempo de retención: 10 min.
10 Los ejemplos 7-27 se prepararon a partir de aminoácidos disponibles en fuentes comerciales, según el procedimiento del ejemplo 6.
Tabla 1
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Ejemplo
R [M + H]
7
302
8
295
9
240
10
222
11
222
12
222
13
208
27
Ejemplo
R [M + H]
14
270
15
222
16
206
17
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18
268
19
220
20
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21
210
22
262
23
242
24
210
25
281
26
281
28
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Etapa 3
imagen35
El compuesto de la etapa 2 (32 mg, 0,09 mmol) se disolvió en 1 ml de CH2Cl2 y se añadió 1 ml de TFA y la reacción se agitó durante 30 min a t.a. y se evaporó hasta sequedad. El producto se purificó por cromatografía en columna
5 preparativa de fase inversa YMC S5 ODS 20 X 250 mm para dar 12 mg de la sal de TFA (liofilizada del agua o aislada después de evaporación del eluyente y trituración con éter) del compuesto del título. Condiciones de purificación: elución con gradiente de metanol/agua/TFA 0,1 al 10% a metanol/agua/TFA 0,1 al 90% a lo largo de 18 min; 5 min mantenido a metanol/agua/ácido trifluoroacético 0,1 al 90%. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220.
10 Los ejemplos 30-39 se prepararon por los métodos indicados en el método general B y el método general C partiendo de ciclopentanona, ciclobutanona, ciclohexanona, cicloheptanona, ciclooctanona, cis-3,4dimetilciclopentanona, y 4-piranona, ciclopropanoetilhemiacetal, acetona, y 3-pentanona respectivamente.
Tabla 2
imagen36
Ejemplo
R MS [M + H]
30
260
31
246
32
274
33
288
34
302
35
288
36
276
34
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Etapa 2
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El compuesto de la etapa 1 (90 mg, 0,26 mmol) se disolvió en 3 ml de CH2Cl2, se enfrió a 0°C y se trató con 3 ml de TFA recién destilado. La reacción se completó en 80 min y se evaporó hasta sequedad y se purificó por HPLC preparativa (YMC S5 ODS 30 x 100 mm, gradiente de 10 minutos de 100% de A a 100% de B, Disolvente A = 10% de MeOH-90% de H2O-TFA al 0,1%, Disolvente B = 90% de MeOH-10% de H2O -TFA de 0,1%, para dar, después de eliminación del agua, 50 mg (60%) del compuesto del título. (MH+250).
Tabla 3
imagen42
Ejemplo
R Método de preparación [M + H]
44
imagen43 Ozonolisis/ borohidruro 264
45
Osmio/peryodato / borohidruro 250
46
Ozonolisis/ borohidruro 278
47
Osmio/peryodato / borohidruro 292
48
Ozonolisis/ borohidruro 292
Ejemplo 49
imagen44
39
imagen45
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imagen47
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imagen49
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imagen65
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imagen67
imagen68
Ej. nº
n x y R1 R2 R3 R4
90
0 0 1 t-Bu H H -
91
0 0 1 adamantilo H H -
92
0 0 1 H H -
93
0 0 1 H Me -
94
0 1 0 t-Bu H H -
95
0 1 0 adamantilo H H -
96
0 1 0 H H -
97
0 1 0 H Me -
98
1 0 1 H H H t-Bu
99
1 1 0 Me H H t-Bu

Ejemplos 100 a 109
Los ejemplos de compuestos donde n = 1 incluyen los siguientes compuestos que se pueden preparar usando procedimientos como se describen en lo que antecede.
imagen69
Ej. nº
x x y R1 R2 R3 R4
100
CN 0 1 H H H t-Bu
101
CN 0 1 H H H adamantilo
102
CN 0 1 H Me H
103
CN 0 1 H Me H
104
CN 1 0 t-Bu H H H
105
CN 1 0 adamantilo H H Me
106
CN 1 0 Et H H
107
CN 1 0 H H Me
108
H 0 1 t-Bu H H H
109
H 1 0 Me H H t-Bu
63

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  1. imagen1
    imagen2
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