ES2554663T3 - Uso de 1,4 tiazepinas/sulfonas como inhibidores de BACE1 y/o BACE2 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) halógeno, y iii) alquilo C1-6; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) alquilo C1-6, y iii) halógeno-alquilo C1-6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, y ii) alquilo C1-6; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, y ii) alquilo C1-6; R5 es heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en i) alquilo C1-6, ii) halógeno, iii) alcoxi C1-6, y iv) halógeno-alquilo C1-6, R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; o R6 y R8 juntos forma un heterociclilo de 5-6 miembros, X se selecciona entre el grupo que consiste en i)-S, y ii)-SO2; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
iii) alcoxi C1-6, y iv) halógeno-alquilo C1-6,
R6 es hidrógeno;
5
R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno;
10 R9 es hidrógeno; o R6 y R8 juntos forma un heterociclilo de 5-6 miembros, X se selecciona entre el grupo que consiste en
15
i)-S, y ii)-SO2;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20
Una cierta forma de realización de la invención es un compuesto de fórmula I',
en el que
25
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) halógeno, y30 iii) alquilo C1-6; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en i) hidrógeno35 ii) alquilo C1-6, y iii) halógeno-alquilo C1-6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en 40 i) hidrógeno, y ii) alquilo C1-6; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en 45 i) hidrógeno, y ii) alquilo C1-6; R5 es heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en
50
i) alquilo C1-6, ii) halógeno, iii) alcoxi C1-6, y iv), halógeno-alquilo C1-6
55
X se selecciona entre el grupo que consiste en i)-S, y
7
ii)-SO2;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una cierta forma de realización de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I'a como se describe en el presente documento,
10 en el que en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
15
i) hidrógeno, ii) halógeno, y iii) alquilo C1-6;
20 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en
i) hidrógenoii) alquilo C1-6, y iii) halógeno-alquilo C1-6;
25
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en
i) hidrógeno, y ii) alquilo C1-6;
30
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
i) hidrógeno, y ii) alquilo C1-6;
35
R5 es heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en
i) alquilo C1-6,
40 ii) halógeno, iii) alcoxi C1-6, y iv), halógeno-alquilo C1-6
X se selecciona entre el grupo que consiste en
45
i)-S, y ii)-SO2;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
50
Una cierta forma de realización de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se describe en este documento, en el que R1 es halógeno.
Una cierta forma de realización de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se describe en este 55 documento, en el que R1es F.
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[3-((S)-3-amino-5-metil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-fluoropiridina-2-carboxílico, [3-((S)-3-amino-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2carboxílico, [3-((S)-3-amino-2,2,5-trimetil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5ciano-piridina-2-carboxílico, [3-((S)-3-amino-5-difluorometil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5ciano-piridina-2-carboxílico, y [3-((3aR,8S,8aS)rel-6-amino-8-metil-4,4-dioxo-3,3a,4,5,8,8a-hexahidro-1H-2-oxa-46-tia-7-aza-azulen-8-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una cierta forma de realización de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se describe en este documento, seleccionado de entre el grupo que consiste en
[3-((S)-3-amino-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2carboxílico, [3-((S)-3-amino-2,2,5-trimetil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 4cloro-2H-pirazol-3-carboxílico, [3-((S)-3-amino-2,5-dimetil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 4cloro-2H-pirazol-3-carboxílico, [3-((S)-3-amino-2,5-dimetil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2carboxílico, [3-((S)-3-amino-2,5-dimetil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5cloro-piridina-2-carboxílico, [3-((S)-3-amino-5-metil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloropiridina-2-carboxílico, [3-((S)-3-amino-2,2,5-trimetil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5fluoro-piridina-2-carboxílico, [3-((S)-3-amino-2,5-dimetil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2carboxílico, [3-((S)-3-amino-2,5-dimetil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5fluoro-piridina-2-carboxílico, [3-((S)-3-amino-5-metil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-fluoropiridina-2-carboxílico, [3-((S)-3-amino-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2carboxílico, y
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una cierta forma de realización de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se describe en este documento, seleccionado de entre el grupo que consiste en
[3-((S)-3-amino-5-metil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloropiridina-2-carboxílico, [3-((S)-3-amino-2,5-dimetil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5cloro-piridina-2 carboxílico, y [3-((S)-3-amino-5-metil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-fluoropiridina-2-carboxílico.
Una cierta forma de realización de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se describe en este documento, que es [3-((S)-3-amino-5-metil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico.
Una cierta forma de realización de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se describe en este documento, que es [3-((S)-3-amino-2,5-dimetil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico.
Una cierta forma de realización de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se describe en este documento, que es [3-((S)-3-amino-5-metil-1,1-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-16-[1,4]tiazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2-carboxílico.
11
5 En las formas de realización, donde se proporcionan enantiómeros ópticamente puros, enantiómero ópticamente puro significa que el compuesto contiene >90% del isómero deseado en peso, preferiblemente >95% del isómero deseado en peso, o más preferiblemente >99% de el isómero deseado en peso, dicho porcentaje en peso está basado en el peso total del (de los) isómero(s) del compuesto. Compuestos quiralmente puros o compuestos quiralmente enriquecidos se pueden preparar mediante síntesis quiral selectiva o mediante la separación de
10 enantiómeros. La separación de enantiómeros puede llevarse a cabo en el producto final o, alternativamente, en un intermediario adecuado.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas. El material de partida está comercialmente disponible o puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos. Los residuos y variables
15 previamente definidas seguirán teniendo el significado definido previamente salvo que se indique lo contrario.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar a través de un número de rutas sintéticas, por ejemplo, como se ilustra en los esquemas de más adelante. La preparación de compuestos de fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo en rutas sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la
20 invención se muestran en los siguientes esquemas. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes son conocidos por los expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices utilizados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado dado anteriormente en este documento a menos que se indique lo contrario.
25 En más detalle, los compuestos de fórmula I pueden fabricarse mediante los métodos proporcionados a continuación, por los métodos proporcionados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son conocidos para una persona experta en la técnica. La secuencia de reacción no está limitada a la que se muestra en los esquemas descritos a continuación, sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y su correspondiente reactividad la secuencia de los pasos de reacción
30 puede ser libremente alterada. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos análogos a los métodos proporcionados a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o mediante métodos conocidos en la técnica.
Algunos procedimientos típicos para la preparación de compuestos de fórmula I se ilustran en los Esquemas A, B y 35 C:
15
Las sulfinil iminas de fórmula A2 en general se pueden preparar en analogía a T.P. Tang y J. A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12, mediante condensación de una aril cetona y una sulfinamida, por ejemplo, una alquil sulfinamida, más preferiblemente (R)-(+)-tercbutilsulfinamida en presencia de un ácido de Lewis tal como por ejemplo, un alcóxido de titanio (IV), más preferiblemente etóxido de titanio (IV), en un disolvente tal como un éter,
5 por ejemplo, éter dietílico o más preferiblemente THF.
La conversión de la sulfinil imina A2 al éster de sulfinamida A3 se produce estereoselectivamente mediante el grupo director quiral como se describe por Tang y Ellman. La sulfinil imina A2 puede hacerse reaccionar con un enolato de titanio por ejemplo, generado a partir de un acetato de alquilo, preferiblemente acetato de etilo, LDA y
10 clorotriisopropoxititanio a baja temperatura, preferiblemente a -78 °C en un disolvente tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico o más preferiblemente THF. Alternativamente el éster de sulfinamida A3 puede producirse a partir de sulfinil imina A2 mediante reacción de Reformatsky de un derivado de éster bromoacético y polvo de zinc, opcionalmente en la presencia de cloruro de cobre (I), en un disolvente tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico o más preferiblemente THF, a temperaturas entre 0 y 70 °C, preferiblemente a 23 °C.
15 El éster de sulfinamida A3 se puede reducir al alcohol A4 mediante la reducción del éster etílico con un hidruro alcalino, preferentemente borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico o más preferiblemente THF.
20 El tioacetato A5 puede prepararse a partir del alcohol A4 mediante un protocolo de Mitsunobu usando ácido tioacético, trifenilfosfina y un diazocarboxilato, preferiblemente DCAD o muerto en un disolvente tal como diclorometano.
La preparación de la nitrilo sulfinamida A6 se puede realizar desde el tioacetato A5 mediante la escisión del
25 tioacetato en presencia del reactivo de alquilación, tales como análogos de haluros de acetonitrilo, con una base mineral, preferiblemente K2CO3 en un disolvente tal como metanol.
La hidrólisis del grupo director quiral en la nitrilo sulfinamida A6 para proporcionar el nitrilo amino A7 puede llevarse a cabo con un ácido mineral, por ejemplo, ácido sulfúrico o preferiblemente ácido clorhídrico en un disolvente tal
30 como un éter, por ejemplo, éter dietílico o más preferiblemente 1,4-dioxano.
La aminotiazepina A8 se puede preparar mediante la reacción de nitrilo amino A7 y trimetil aluminio en un disolvente tal como un xileno, preferiblemente tolueno.
35 La reducción del grupo nitro en aminotiazepina A8 a la anilina A9 se puede lograr mediante reducción de metal tal como hierro o estaño, más preferiblemente cloruro de estaño en alcohol, más preferiblemente etanol acuoso, a temperatura elevada, más preferiblemente a 80 °C.
El acoplamiento de amida de la anilina A9 y un ácido carboxílico para proporcionar la amida A10 puede ser
40 efectuada con una carbodiimida, por ejemplo, DCC o EDCI o una triazina, tales como DMTMM en un disolvente tal como diclorometano o metanol, respectivamente.
La preparación de la sulfona A11 se puede realizar desde la amida A10 mediante tratamiento con un peróxido, preferiblemente ácido meta-cloroperbenzoico, en un disolvente tal como diclorometano.
45
16
Las sulfinil iminas de fórmula B2 en general se pueden preparar en analogía a T.P. Tang y J. A. Ellman, J. Org. Chem. 1,999, 64, 12, mediante condensación de una aril cetona y una sulfinamida, por ejemplo, una alquilo
5 sulfinamida, más preferiblemente (R)-(+)-tercbutilsulfinamida en presencia de un ácido de Lewis tal como por ejemplo, un alcóxido de titanio (IV), más preferiblemente un etóxido de titanio (IV) en un disolvente tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico o más preferiblemente THF.
La conversión de la sulfinil imina B2 al éster de sulfinamida B3 se produce estereoselectivamente mediante el grupo
10 director quiral como se describe en Tang y Ellman. La sulfinil imina B2 puede hacerse reaccionar con un enolato de titanio por ejemplo, generado a partir de un acetato de alquilo, preferiblemente acetato de etilo, LDA y clorotriisopropoxititanio a baja temperatura, preferiblemente a -78 °C en un disolvente tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico o más preferiblemente THF. Alternativamente el éster de sulfinamida B3 puede producirse a partir de sulfinil imina B2 mediante reacción de Reformatsky de un derivado de éster bromoacético y polvo de zinc,
15 opcionalmente en presencia de cloruro de cobre (I), en un disolvente tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico o más preferiblemente THF, a temperaturas entre 0 y 70 °C, preferiblemente a 23 °C.
18
microgramos/ml de higromicina y se cultivan en cultito adherente a 37 °C en una incubadora de cultivo celular CO2 estándar.
Las células INS-TMEM27 se siembran en placas de 96 pocillos. Después de 2 días de cultivo, se añade inhibidor
5 BACE2 en un rango de concentraciones como es requerido por el ensayo y después de dos horas más, se añade la doxiciclina a una concentración final de 500 ng/ml. Las células se incubaron durante otras 46 horas y se recogió el sobrenadante para la detección de TMEM27 diseminado.
Un ensayo de ELISA (usando un par de anticuerpos de ratón anti-TMEM27-humano, generado contra el dominio
10 extracelular de TMEM27) se utiliza para la detección de TMEM27 en el medio de cultivo. Se calcula un CE50 para la inhibición de BACE2 utilizando la lectura de ELISA para cada concentración de inhibidor con un programa de ajuste de curva estándar tal como XLFit para el programa de hoja de cálculo Excel.
Tabla 1: Valores de CI50 de ejemplos seleccionados.
- Ej.
- Estructura BACE2 CI50 [M] BACE1 CI50 [M]
- 1
- 0,167 0,0063
- 2
- 0,079 0,016
- 3
- 0,005 0,003
- 4
- 0,004 0,021
- 5
- 0,02 0,17
- 6
- 0,14 0,009
- 7
- 0,002 0,004
24
- 8
- 0,016 0,03
- 9
- 0,858 0,3
- 10
- 0,181 0,062
- 11
- - 2,290
- 12
- - 0,053
- 13
- - 0,260
- 14
- - 0,078
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como sustancias
5 terapéuticamente activas, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin embargo, efectuarse también por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones de inyección.
10 Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse con vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares pueden utilizarse, por ejemplo, como tales vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
25
Claims (1)
-
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