ES2562634T3 - Composiciones para películas sublinguales y bucales - Google Patents

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Abstract

Una composición de dosis de película que comprende: a. Una matriz polimérica de soporte; b. Una cantidad terapéuticamente efectiva de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; c. Una cantidad terapéuticamente efectiva de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y d. Un regulador de pH en una cantidad para proporcionar un pH local de dicha composición de un valor suficiente para optimizar la absorción de dicha buprenorfina en cuyo caso la composición tiene un pH local de 2 a 4.

Description

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Composiciones para pelfculas sublinguales y bucales Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones, metodos de fabricacion, productos y metodos de uso que se refieren a pelfculas que contienen principios activos terapeuticos. La invencion se refiere mas particularmente a formas posologica de pelfcula autosostenibles que proporcionan una dosis terapeuticamente efectiva, que coincide esencialmente con la de las pastillas que contienen el mismo principio activo y que actualmente se encuentran en el mercado. Tales composiciones son particularmente utiles para tratar la dependencia de narcoticos mientras que proporcionan una adhesion bucal suficiente de la forma posologica.
Antecedentes de la tecnologfa relacionada
La administracion oral de dos principios activos terapeuticos en una sola forma posologica puede ser compleja si la intencion es hacer que se absorba un principio activo en el cuerpo y que el otro principio activo permanezca sustancialmente sin absorberse. Por ejemplo, un principio activo puede ser relativamente soluble en la boca a un pH y el otro principio activo puede ser relativamente insoluble al mismo pH. Ademas, la cinetica de absorcion de cada agente terapeutico puede ser sustancialmente diferente debido a la absorcion diferente de las especies cargadas y no cargadas. Estos factores representan algunos de los retos en la coadministracion apropiada de agentes terapeuticos.
La co-administracion de agentes terapeuticos tiene muchas aplicaciones. Entre tales areas de tratamiento se incluye el tratamiento de individuos que sufren de dependencia de narcoticos. Tales individuos tienen una tendencia a sufrir una seria dependencia ffsica de los narcoticos que da lugar a efectos potencialmente peligrosos de abstinencia cuando el narcotico no se administra al individuo. A fin de ayudar a los individuos adictos a los narcoticos se conoce el suministro a un nivel reducido de un medicamento que proporciona un efecto de satisfaccion de la urgencia del cuerpo por el narcotico, pero no suministra el “alto” efecto de la droga que se proporciona por el mal uso del narcotico. El medicamento suministrado puede ser un agonista o un agonista parcial que proporciona una sensacion reducida y puede ayudar a disminuir la dependencia de la droga. Sin embargo, aun cuando estos medicamentos proporcionan solamente un bajo nivel de efecto euforico, aun son capaces de abusarse parenteralmente por parte de los individuos. En tales casos es deseable suministrar una combinacion del medicamento con un segundo medicamento que puede disminuir la probabilidad de desviacion y abuso del primer medicamento. Por ejemplo, se conoce proporcionar una dosis de un antagonista en combinacion con el agonista o el agonista parcial. El antagonista narcotico se une a un receptor en el cerebro para bloquear el receptor por lo cual se reduce el efecto del agonista.
Una combinacion de este tipo de medicamentos acido es mercadeado bajo el nombre comercial Suboxone® como una pfldora oralmente ingerible. Sin embargo, tales combinaciones en una forma de pfldora tienen el potencial para abuso. En algunos casos, al paciente que le han suministrado el medicamento puede almacenar la pfldora en su boca sin tragar la pfldora, luego extraer mas tarde el agonista de la pfldora e inyectar la droga en el cuerpo de un individuo. Aunque ciertos antagonistas (tales como antagonistas altamente hidrosolubles) pueden usarse para ayudar a reducir la capacidad de separar el agonista, el potencial para abuso aun existe. Se desea suministrar una forma posologica que no pueda retirarse facilmente de la boca una vez haya sido administrada.
En la actualidad existe una necesidad de una forma posologica de pelfcula que pueda disolverse oralmente, que suministre los niveles de absorcion deseados del agonista y el antagonista mientras proporciona un efecto adhesivo en la boca, que haga diffcil retirarla una vez colocada en la boca y de esa manera que haga diffcil el abuso del agonista.
Resumen de la invencion
En una modalidad de la presente invencion se proporciona una composicion posologica de pelfcula que comprende:
a. Una matriz polimerica de soporte;
b. Una cantidad terapeuticamente efectiva de buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma;
c. Una cantidad terapeuticamente efectiva de naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
d. Un regulador de pH para suministrar un pH local de dicha composicion de un valor suficiente para optimizar la absorcion de dicha buprenorfina
en cuyo caso la composicion tiene un pH local de 2 a 4.
En otra modalidad de la invencion se proporciona la composicion posologica de pelfcula para usar en el tratamiento de narcodependencia de un usuario.
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Tambien se divulga un proceso para formar una composicion posologica de pelfcula que incluye los pasos de: moldear una composicion que forma pelfcula y la composicion que forma pelfcula incluye: una matriz polimerica de soporte; una cantidad terapeuticamente efectiva de buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; una cantidad terapeuticamente efectiva de naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y un regulador de pH en una cantidad para suministrar un pH de la composicion de un valor suficiente para optimizar la absorcion de la buprenorfina y secar la composicion que forma la pelfcula para formar una composicion posologica de pelfcula autosostenible.
Tambien se divulga una formulacion de pelfcula que se disuelve oralmente y que incluye buprenorfina y naloxona, donde la formulacion proporciona un perfil de plasma in vivo que tiene una Cmax entre alrededor de 0.624 ng/ml y alrededor de 5.638 ng/ml para buprenorfina y un perfil de plasma in vivo que tiene una Cmax entre alrededor de 41.04 pg/ml y alrededor de 323.75 pg/ml para naloxona.
Descripcion detallada de las modalidades preferidas
Definiciones
Tal como se usa en la presente, el termino Cmax se refiere a la concentracion de plasma maxima media despues de administrar la composicion a un sujeto humano. Tal como se usa tambien en la presente, el termino AUC se refiere al area media debajo del valor de la curva de concentracion de plasma-tiempo despues de administrar las composiciones formadas en la presente. Tal como se describira con mayor detalle mas adelante, el termino “optimizar la absorcion” no se refiere a alcanzar la absorcion maxima y mas bien se refiere a alcanzar el nivel optimo de absorcion a un pH alrededor de 2 hasta alrededor de 4. La absorcion “optima” puede ser, por ejemplo, un nivel que proporciona una absorcion bioequivalente a la administracion de la pfldora actualmente disponible de Suboxone®. Una Cmax “optima” de buprenorfina es de alrededor de 0.67 hasta alrededor de 5.36 mg/ml en caso de dosis desde 2-16 mg de buprenorfina a un pH dado. De manera similar, una AUC “optima” de buprenorfina puede ser de alrededor de 7.43 hasta alrededor de 59.46 h*ng/ml en caso de dosificaciones desde 2-16 mg de buprenorfina a un pH dado. Tal como se describira mas detalladamente a continuacion, se ha descubierto sorprendentemente que la absorcion de un agonista particular, buprenorfina, puede proporcionar una solucion optima a un pH alrededor de 2-4 como tambien de alrededor de 5.5-6.5. De esta manera, puede “optimizarse” la absorcion de buprenorfina suministrando un pH alrededor de 2-4 o alrededor de 5.5-6.5.
“Maximizar la absorcion” se refiere a los valores de absorcion in vivo maximos logrados a un pH alrededor de 4 hasta alrededor de 9.
El termino “pH local” se refiere al pH de la region de la matriz soporte que rodea las inmediaciones del agente activo a medida que la matriz se hidrata y se disuelve, por ejemplo, en la boca del usuario.
“Inhibir” la absorcion de un principio activo significa lograr un estado de ionizacion del principio activo tan completo como sea posible, de modo que poco o nada del principio activo sea absorbible de forma medible. Por ejemplo, a un pH de 33.5, la Cmax de un principio activo tal como naloxona para dosis de 0.5 mg a 4.0 mg varfa desde 32.5 a 260 pg/ml, y una AUC de naloxona para dosis de 0.5 mg a 4.0 mg varfa desde 90.55 a 724.4 h*pg/ml. Se entiende que a un pH menor que 3.0, se esperarfa mas ionizacion y de esta manera darfa lugar a una absorcion mas baja.
El termino “bioequivalente” significa obtener de 80% a 125% de los valores de Cmax y AVC para un principio activo dado en un producto diferente. Por ejemplo, si se suponen valores de Cmax y AUC de buprenorfina para una pfldora de Suboxone® disponible en el comercio (que contiene 2 mg de buprenorfina y 0.5 mg de naloxona) de 0.780 ng/ml y 6.789 h*ng/ml, respectivamente, un producto bioequivalente tendrfa una Cmax de buprenorfina en el intervalo de 0.624-0.975 ng/ml, y un valor de AUC de buprenorfina de 5.431-8.486 h*ng/ml.
Se entendera que el termino “pelfcula” incluye pelfculas delgadas y laminas, en cualquier forma, incluyendo la forma rectangular, cuadrada u otra forma deseada. Las pelfculas descritas en la presente pueden ser de cualquier espesor y tamano deseados, tales que puedan ponerse en la cavidad oral del usuario. Por ejemplo, las pelfculas pueden tener un espesor relativamente delgado desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mils, o pueden tener un espesor un poco mas grueso desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 mils. Para algunas pelfculas, el espesor puede ser aun mayor, es decir mayor que aproximadamente 30 mils. Las pelfculas pueden estar en una sola capa o pueden ser de multiples capas, incluidas las pelfculas laminadas.
Las pelfculas que se disuelven oralmente por lo general caen en tres clases principales: de rapida disolucion, de moderada disolucion y de lenta disolucion. Las pelfculas de rapida disolucion generalmente se disuelven en la boca en aproximadamente 1 segundo hasta aproximadamente 30 segundos. Las pelfculas de moderada disolucion generalmente se disuelven en la boca en aproximadamente 1 a aproximadamente 30 minutos y las pelfculas de lenta disolucion generalmente se disuelven en la boca en mas de 30 minutos. Las pelfculas de rapida disolucion pueden consistir de polfmeros hidrofflicos con bajo peso molecular (es decir, polfmeros que tienen un peso molecular entre aproximadamente 1000 a 9000, o polfmeros que tienen un peso molecular de hasta 200,000). En contraste, las
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pelfculas de rapida disolucion generalmente tienen polfmeros con alto peso molecular (es decir, que tienen un peso molecular de millones).
Las pelfculas de moderada disolucion tienden a estar entre las pelfculas de rapida y de lenta disolucion. Las pelfculas de moderada disolucion se disuelven mas bien rapido pero tienen tambien un buen nivel de mucoadhesion. Las pelfculas de moderada disolucion tambien son flexibles, pueden mojarse rapidamente y normalmente no son irritantes para el usuario. Para la presente invencion es preferible usar pelfculas que esten entre las categorfas de rapida disolucion y moderada disolucion. Tales pelfculas de moderada disolucion proporcionan una velocidad de disolucion bastante rapida, de la manera mas deseable entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 20 minutos mientras que proporcionan un nivel de mucoadhesion aceptable de modo que la pelfcula no pueda retirarse facilmente una vez se coloca en la cavidad oral del usuario.
Las pelfculas descritas en la presente pueden incluir uno o mas agonistas o agonistas parciales usados para el tratamiento de drogadiccion. Tal como se usa en la presente, el termino “agonista” se refiere a una sustancia qmmica que es capaz de suministrar una actividad o respuesta fisiologica en el cuerpo del usuario. Las pelfculas descritas en la presente pueden incluir ademas uno o mas antagonistas. Tal como se usa en la presente, el termino “antagonista” se refiere a cualquier sustancia qufmica que actua dentro del cuerpo del usuario para reducir la actividad fisiologica de otra sustancia qufmica. En algunas modalidades, un antagonista usado en la presente puede actuar para reducir y/o bloquear la actividad fisiologica del agonista. Los principios activos pueden ser hidrosolubles o pueden ser hidroinsolubles. Tal como se usa en la presente, el termino “hidrosoluble” se refiere a sustancias que pueden disolverse, al menos parcialmente, en un solvente que incluye pero no se limita a agua. El termino “hidrosoluble” no significa necesariamente que la sustancia puede disolverse 100% en el solvente. El termino “hidroinsoluble” se refiere a sustancias que no pueden disolverse en un solvente que incluye, pero no se limita a, agua. Los solventes pueden incluir agua o, como alternativa, pueden incluir otros solventes polares, ellos solos o en combinacion con agua.
Pelfculas
Se divulgan metodos para tratar narcodependencia en un individuo; mas especfficamente, el tratamiento de dependencia opioide en un individuo mientras se usa una formulacion y administracion que impide el mal uso del narcotico. En la actualidad, el tratamiento de dependencia opioide es auxiliado por la administracion de Suboxone®, que es una pfldora que puede disolverse oralmente. Esta pfldora suministra una combinacion de buprenorfina (un agonista opioide) y naloxona (un antagonista opioide). Por lo tanto, la presente invencion proporciona un metodo de tratamiento de narcodependencia suministrando una dosis de pelfcula oralmente soluble, que proporciona un efecto bioequivalente a la Suboxone®. La dosis de pelfcula proporciona preferiblemente adhesion bucal mientras se encuentra en la boca del usuario, lo cual hace diffcil retirarla despues de su colocacion.
La composicion de dosis de pelfcula incluye preferiblemente una matriz polimerica de soporte. Cualquier matriz polimerica de soporte deseada puede usarse siempre que sea oralmente soluble. Deseablemente, la dosis debe tener suficiente bioadhesion para no retirarse facilmente y debe formar una estructura similar a un gel cuando se administra. Las pelfculas que pueden consumirse oralmente son preferiblemente de moderada disolucion en la cavidad oral y particularmente adecuadas para entregar los principios activos aunque las composiciones de liberacion rapida y de liberacion sostenida tambien estan contempladas entre las diversas modalidades.
Las pelfculas usadas en los productos farmaceuticos pueden producirse por una combinacion de al menos un polfmero en un solvente que opcionalmente incluye otros materiales de carga conocidos en la tecnica. El solvente puede ser agua, un solvente organico polar que incluye, pero no se limita a etanol, isopropanol, acetona o cualquier combinacion de los mismos. En algunas modalidades, el solvente puede ser un solvente organico no polar, tal como cloruro de metileno. La pelfcula puede prepararse utilizando un metodo seleccionado de fundicion o deposicion y un proceso de secado controlado. Por ejemplo, la pelfcula puede prepararse por medio de procesos de secado controlado que incluyen aplicacion de calor y/o energfa de radiacion a la matriz de pelfcula mojada para formar una estructura visco-elastica, controlando de esta manera la uniformidad de contenido de la pelfcula. Tales procesos estan descritos con mayor detalle en la solicitud de patente estadounidense, comunmente cedida, No. 10/074,272, presentada el 14 de febrero de 2002 y publicada como publicacion de patente estadounidense No. 2003/0107149 A1. Como alternativa, las pelfculas pueden ser extrudidas tal como se describe en la solicitud estadounidense, comunmente cedida, No. 10/856,176, presentada el 28 de mayo de 2004 y publicada como publicacion de patente estadounidense No. 2005/0037055 A1.
El polfmero incluido en las pelfculas puede ser hidrosoluble, capaz de hincharse en agua, hidroinsoluble o una combinacion de polfmeros hidrosolubles, hidroinsolubles o capaces de hincharse en agua. El polfmero puede incluir celulosa o un derivado de celulosa. Los ejemplos especfficos de polfmeros hidrosolubles utiles incluyen, pero no se limitan a poli(oxido de etileno), pululano, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, alcohol polivinflico, alginato de sodio, polietilenglicol, goma xantano, goma tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma arabica, poli(acido acrflico), copolfmeros de metacrilato de metilo, copolfmeros de carboxivinilo, almidon, gelatina y combinaciones de los mismos. Ejemplos especfficos de polfmeros hidroinsolubles utiles incluyen, pero no se limitan a etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa,
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ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos. Para dosificaciones mas altas puede ser deseable incorporar un polfmero que proporcione un alto nivel de viscosidad comparada con dosificaciones mas bajas.
Tal como se usa en la presente, la expresion “polfmero hidrosoluble” y las variantes de la misma se refiere n a un polfmero hidrosoluble, al menos parcialmente, y de manera deseable completamente o predominantemente hidrosoluble, o que absorbe agua. A los polfmeros que absorben agua con frecuencia se refieren como polfmeros capaces de hincharse en agua. Los materiales utiles con la presente invencion pueden ser hidrosolubles o capaces de hincharse en agua a temperatura ambiente y a otras temperaturas tales como temperaturas que exceden la temperatura ambiente. Ademas, los materiales pueden ser hidrosolubles o capaces de hincharse en agua a presiones inferiores a la presion atmosferica. De modo deseable, los polfmeros hidrosolubles son hidrosolubles o capaces de hincharse en agua que tienen al menos 20% en peso de absorcion de agua. Los polfmeros capaces de hincharse en agua que tienen un 25 % en peso o mas de absorcion de agua tambien son utiles. En algunas modalidades, las pelfculas formadas a partir de tales polfmeros hidrosolubles pueden ser suficientemente hidrosolubles para disolverse al contacto con los fluidos corporales.
Otros polfmeros utiles para incorporacion a las pelfculas incluyen polfmeros, copolfmeros, polfmeros en bloque biodegradables y combinaciones de los mismos. Se entiende que el termino “biodegradable” pretende incluir materiales que se degradan qufmicamente en sentido opuesto a materiales que se destruyen ffsicamente (es decir, materiales bioerosionables). Entre los polfmeros utiles conocidos o clases de polfmeros que cumplen los criterios anteriores se encuentran: poli(acido glicolico) (PGA), poli(acido lactico) (PLA), polidioxanos, polioxalatos, poli(a- esteres), poli anhfdridos, poliacetatos, policaprolactonas, poli(ortoesteres), poliaminoacidos, poliaminocarbonatos, poliuretanos, policarbonatos, poliamidas, poli(alquilcianoacrilatos), y mezclas y copolfmeros de los mismos. Polfmeros utiles adicionales incluyen estereo-polfmeros de acido L- y D-lactico, copolfmeros de bis(p-carboxifenoxi) propano y acido sebacico, copolfmeros de acido sebacico, copolfmeros de caprolactona, copolfmeros de poli (acido lactico)/poli (acido glicolico)/polietilenglicol, copolfmeros de poliuretano y poli (acido lactico), copolfmeros de poliuretano y poli (acido lactico), copolfmeros de a- aminoacidos, copolfmeros de a-aminoacidos y acido caproico, copolfmeros de a-bencil glutamato y polietilenglicol, copolfmeros de succinato y poli(glicoles), polifosfaceno, polihidroxi-alcanoatos y mezclas de los mismos. Se contemplan sistemas binarios y ternarios.
Otros polfmeros especfficos utiles incluyen aquellos comercializados bajo las marcas comerciales Medisorb y Biodel. Los materiales de Medisorb se comercializan por la Dupont Company de Wilmington, Delaware y por lo general se identifican como un “copolfmero de lactida/glicolida” que contienen "acido propanoico, 2-hidroxi-polfmero con hidroxi- polfmero con acido hidroxiacetico." Cuatro de estos polfmeros incluyen lactida/glicolida 100L, que se cree es 100% de glicolida que tiene un punto de fusion dentro del intervalo de 338°-347°F (1700 -175°C); lactida/glicolida 100L, que se cree que es 100% de glicolida con un punto de fusion dentro del intervalo de 437°-455°F (225°-235°C); lactida/glicolida 85/15, que se cree es 85% de lactida y 15% de glicolida con un punto de fusion dentro del intervalo de 338°-347°F (170°-175° C); y lactida/glicolida 50/50, que se cree es un copolfmero de 50% lactida y 50% de glicolida con un punto de fusion dentro del intervalo de 338°-347°F (170°-175°C).
Los materiales de Biodel representan una familia de diversos polianhfdridos que difieren qufmicamente.
Aunque puede usarse una variedad de diferentes polfmeros, se desea seleccionar polfmeros que proporcionan propiedades mucoadhesivas a la pelfcula, como tambien una velocidad deseada de disolucion y/o desintegracion. En particular, el lapso de tiempo por el cual se desea mantener la pelfcula en contacto con el tejido de la mucosa depende del tipo de principio activo contenido en la composicion. Algunos principios activos pueden requerir solamente unos pocos minutos para liberarse a traves del tejido de la mucosa, mientras que otros principios activos pueden requerir hasta varias horas o incluso mas tiempo. Por consiguiente, en algunas modalidades pueden usarse uno o mas polfmeros hidrosolubles, como los descritos antes, para formar la pelfcula. En otras modalidades, sin embargo, puede ser deseable usar combinaciones de polfmeros hidrosolubles y polfmeros que pueden hincharse en agua, hidroinsolubles y/o biodegradables, tal como se han suministrado antes. La inclusion de uno o mas polfmeros que son capaces de hincharse en agua, hidroinsolubles y/o biodegradables puede proporcionar pelfculas con velocidades mas bajas de disolucion o desintegracion que las pelfculas formadas a partir de polfmeros hidrosolubles solamente. Como tales, las pelfculas pueden adherirse al tejido de la mucosa por perfodos mas largos de tiempo, hasta varias horas, lo cual puede ser deseable para administracion de ciertos componentes activos.
De manera deseable, la dosificacion de pelfcula individual tiene un tamano pequeno que se encuentra entre aproximadamente 0.5-1 pulgada por aproximadamente 0.5-1 pulgada. De la manera mas preferible, la dosificacion de pelfcula es de aproximadamente 0.75 pulgadas x 0.5 pulgadas. La dosificacion de pelfcula debe tener buena adhesion cuando se coloca en la cavidad bucal o en la region sublingual del usuario. Ademas, la dosificacion de pelfcula debe dispersarse y disolverse a una velocidad moderada, de la manera mas deseable se dispersa durante aproximadamente 1 minuto y se disuelve durante aproximadamente 3 minutos. En algunas modalidades, la dosificacion de pelfcula puede ser capaz de dispersarse y disolverse a una velocidad entre aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1.5 minutos.
Por ejemplo, en algunas modalidades las pelfculas pueden incluir poli (oxido de etileno) solamente o en combinacion con un segundo componente de polfmero. El segundo polfmero puede ser otro polfmero hidrosoluble, un polfmero capaz
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de hincharse en agua, un polfmero hidroinsoluble, un polfmero biodegradable o cualquier combinacion de los mismos. Los polfmeros hidrosolubles adecuados incluyen, sin limitacion, cualquiera de aquellos proporcionados antes. En algunas modalidades, el polfmero hidrosoluble puede incluir polfmeros celulosicos hidrofflicos, tales como hidroxipropilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa. De acuerdo con algunas modalidades, el poli (oxido de etileno) puede estar en el intervalo desde aproximadamente 20% a 100% en peso en el componente de polfmero, mas especfficamente alrededor de 30% hasta alrededor de 70% en peso e incluso mas especfficamente cerca de 40% a cerca de 60% en peso. En algunas modalidades, en la pelfcula a base de poli (oxido de etileno) tambien pueden incluirse uno o mas polfmeros capaces de hincharse en agua, hidroinsolubles y/o biodegradables. Puede emplearse cualquiera de los polfmeros capaces de hincharse en agua, hidroinsolubles o biodegradables suministrados antes. El segundo componente de polfmero puede emplearse en cantidades de aproximadamente 0% hasta aproximadamente 80% en peso en el componente de polfmero, mas especfficamente alrededor de 30% hasta alrededor de 70% en peso e incluso mas especfficamente en alrededor de 40% hasta alrededor de 60% en peso.
El peso molecular del poli (oxido de etileno) tambien puede variarse. En algunas modalidades puede desearse poli (oxido de etileno) de alto peso molecular, tal como de aproximadamente 4 millones, para incrementar la mucoadhesividad de la pelfcula. En algunas otras modalidades, el peso molecular puede estar en un rango desde aproximadamente 100,000 hasta 900,000, mas especfficamente desde aproximadamente 100,000 hasta 600,000 e incluso mas especfficamente desde aproximadamente 100,000 hasta 300,000. En algunas modalidades puede ser deseable combinar poli (oxido de etileno) de alto peso molecular (600,000 a 900,000) con poli (oxido de etileno) de bajo peso molecular (100,000 a 300,000) en el componente de polfmero.
A las pelfculas tambien puede adicionarse una variedad de materiales de carga y componentes opcionales. Estos pueden incluir, sin limitacion: surfactantes; plastificantes; polialcoholes; agentes antiespumantes, tales como compuestos que contienen silicona que promueven una superficie mas lisa de la pelfcula liberando oxfgeno desde la pelfcula; geles termo-endurecibles tales como pectina, carragenano y gelatina, los cuales ayudan a mantener la dispersion de los componentes; compuestos de inclusion tales como ciclodextrinas y moleculas enjauladas; agentes colorantes y saborizantes. En algunas modalidades, en la pelfcula pueden incluirse mas de un componente activo.
En las pelfculas pueden incluirse aditivos. Ejemplos de clases de aditivos incluyen excipientes, lubricantes, agentes reguladores de pH, estabilizantes, propelentes, pigmentos, colorantes, materiales de carga, voluminizadores, edulcorantes, saborizantes, fragancias, modificadores de liberacion, adyuvantes, plastificantes, aceleradores de flujo, desmoldantes, polioles, agentes de granulacion, diluyentes, aglutinantes, reguladores de pH, absorbentes, agentes de deslizamiento, adhesivos, anti-adherentes, acidulantes, suavizantes, resinas, demulcentes, solventes, surfactantes, emulsionantes, elastomeros y mezclas de los mismos. Estos aditivos pueden adicionarse con el ingrediente activo por los ingredientes activos.
Aditivos utiles incluyen, por ejemplo, gelatina, protefnas vegetales tales como protefnas de girasol, protefnas de soya, protefnas de semilla de algodon, protefnas de manf, protefnas de semilla de uva, protefnas de suero, aislados de protefna de suero, protefnas de sangre, protefnas de huevo, protefnas acriladas, polisacaridos hidrosolubles tales como alginatos, carragenanos, goma guar, agar-agar, goma xantano, goma Gellan, goma arabica y gomas relacionadas (goma ghatti, goma karaya, goma tragacanto), pectina, derivados hidrosolubles de celulosa: alquilocellulosas, hidroxialquilcelulosas e hidroxialquiloalquilcelulosas, tales como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, esteres de celulosa y esteres de hidroxialquilcelulosa tales como acetato ftalato de celulosa (CAP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); carboxialquilcelulosas, carboxialquiloalquilcelulosas, esteres de carboxialquilcelulosa tales como carboximetilcelulosa y sus sales de metal alcalino; polfmeros sinteticos hidrosolubles tales como poli (acidos acrflicos) y poliacrilatos, poli (acidos metacrflicos) y polimetacrilatos, poli(acetatos de vinilo), alcoholes polivinflicos, poli (acetato-ftalatos de vinilo) (PVAP), polivinilpirrolidona (PVP), copolfmeros de PVY/acetato de vinilo y poli (acidos crotonicos); tambien son adecuados gelatina ftalada, succinato de gelatina, gelatina reticulada, goma laca, derivados qufmicos hidrosolubles de almidon, acrilatos dimetacrilatos cationicamente modificados que tienen, por ejemplo, un grupo amino terciario o cuaternario tal como el grupo dietilaminoetilo, el cual puede cuaternizarse si se desea; y otros polfmeros similares.
Extensores de este tipo pueden adicionarse opcionalmente en cualquier cantidad deseada, de manera deseable en el intervalo de hasta aproximadamente 80%, de modo deseable alrededor de 3% a 50% y de modo mas deseable dentro del intervalo de 3% a 20% con base en el peso de todos los componentes de la pelfcula.
Otros aditivos pueden ser agentes de flujo y opacificantes tales como los oxidos de magnesio, aluminio, silicio, titanio, etc., de modo deseable en un intervalo de concentracion aproximado de 0.02% hasta aproximadamente 3% en peso y de modo deseable alrededor de 0.02% hasta alrededor de 1 % con base en el peso de todos los componentes de la pelfcula.
Otros ejemplos de aditivos son plastificantes que incluyen poli (oxidos de alquileno) tales como polietilenglicoles, polipropilenglicoles, polietilen-propilenglicoles, plastificantes organicos de pesos moleculares bajos tales como glicerina, monoacetato, diacetato o triacetato de glicerina, triacetina, polisorbato, alcohol cetflico, propilenglicol, sorbitol, dietilsulfosuccinato de sodio, citrato de trietilo, citrato de trimetilo y similares, adicionados en concentraciones en el
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intervalo de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 30%, y deseablemente en el intervalo de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% con base en el peso del polfmero.
Pueden adicionarse otros compuestos para mejorar las propiedades de textura del material de almidon tales como grasas animales o vegetales, deseablemente en su forma hidrogenada, especialmente aquellos que son solidos a temperatura ambiente. Estas grasas tienen deseablemente un punto de fusion de 50 °C o superior. Se prefieren trigliceridos con acidos grasos de C12, C14, C16, C15, C20 y C22. Estas grasas pueden adicionarse solas sin adicionar extensores o plastificantes y pueden ventajosamente adicionarse solas o conjuntamente con mono- y/o digliceridos o fosfatidos, especialmente lecitina. Los mono- y digliceridos se derivan deseablemente de los tipos de grasas descritos antes, es decir con acidos grasos de C12, C14, C16, C15, C20 y C22.
Las cantidades totales usadas de las grasas, mono-, digliceridos y/o lecitinas son de hasta 5% y preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 2% en peso de la composicion total de la pelfcula.
Ademas, puede ser util adicionar dioxido de silicio, silicato de calcio o dioxido de titanio en una concentracion de aproximadamente 0.02% hasta aproximadamente 1 % en peso de la composicion total. Estos compuestos actuan como agentes de flujo y opacificantes.
La lecitina es un agente activo de superficie para usar en las pelfculas descritas en la presente. La lecitina puede incluirse en la materia prima en una cantidad desde aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 2.00% en peso. Otros agentes activos de superficie, es decir surfactantes, incluyen pero no se limitan a alcohol cetflico, sulfato laurilo de sodio, los Spans™ y Tweens™ que se encuentran disponibles en el comercio en ICI Americas, Inc. Tambien son utiles los aceites etoxilados que incluyen aceites de ricino etoxilados tales como Cremofor® EL el cual se encuentra disponible comercialmente en BASF. Carbowax™ es otro modificador mas que es muy util en la presente invencion. Tweens™ o combinaciones de agentes activos de superficie tambien pueden usarse para lograr el balance hidrofflico-lipofflico deseado ("HLB"). Sin embargo, la presente invencion no requiere el uso de un surfactante y las pelfculas o las composiciones formadoras de pelfcula de la presente invencion pueden estar esencialmente libres de un surfactante mientras que aun proporcionan las caracterfsticas de uniformidad deseables de la presente invencion.
Otros ingredientes incluyen aglutinantes que contribuyen a facilitar la formacion y la calidad general de las pelfculas. Ejemplos no limitantes de aglutinantes incluyen almidones, almidones pregelatinizados, gelatina, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, poliacrilamidas, poliviniloxoazolidona y alcoholes polivinflicos.
Otros aditivos potenciales incluyen agentes que aumentan la solubilidad tales como sustancias que forman compuestos de inclusion con componentes activos. Tales agentes pueden ser utiles en el mejoramiento de propiedades de principios activos insolubles y/o inestables. En general, estas sustancias son moleculas con forma de dona o rosquilla, que tienen cavidades internas hidrofugas y exteriores hidrofflicos. Los principios activos insolubles y/o inestables pueden caber dentro de la cavidad hidrofuga produciendo de esta manera un complejo de inclusion el cual es hidrosoluble. Por consiguiente, la formacion del complejo de inclusion permite que principios activos muy insolubles y/o inestables se disuelvan en agua. Un ejemplo particularmente deseable de tales agentes son ciclodextrinas que son carbohidratos cfclicos derivados de almidon. Sin embargo, otras sustancias similares tambien son consideradas dentro del alcance de la presente invencion.
Agentes colorantes adecuados incluyen colores para alimentos, medicamentos y cosmeticos (FD&C por food, drug y cosmetic), colores de medicamentos y cosmeticos (D&C), o colores externos de medicamentos y cosmeticos (Ext. D&C). Estos colores son tintes, sus lacas correspondientes y determinados colorantes naturales y derivados. Las lacas son tintes absorbidos sobre hidroxido de aluminio.
Otros ejemplos de colorantes incluyen tintes azoicos conocidos, pigmentos organicos o inorganicos o colorantes de origen natural. Se prefieren pigmentos inorganicos tales como los oxidos de hierro o titanio y estos oxidos se adicionan en concentraciones en el rango de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 10%, y preferiblemente alrededor de 0.5 hasta aproximadamente 3%, con base en el peso de todos los componentes.
Los saborizantes pueden elegirse de lfquidos saborizantes naturales y sinteticos. Un listado ilustrativo de tales agentes incluye aceites volatiles, aceites saborizantes sinteticos, compuestos aromaticos saborizantes, aceites, lfquidos, resinas oleosas o extractos derivados de plantas, hojas, flores, frutos, tallos y combinaciones de los mismos. Un listado representativo, no limitante de ejemplos incluye aceites de menta, cacao y aceites cftricos tales como de limon, naranja, uva, lima y toronja y esencias frutales que incluyen manzana, pera, melocoton, uva, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, pina, albaricoque u otros sabores frutales.
Otros saborizantes utiles incluyen aldehfdos poliesteres tales como benzaldehfdo (cereza, almendra), citral, es decir alfacitral (limon, lima), neral, es decir beta-citral (limon, lima), decanal (naranja, limon), aldehfdos de C-8 (frutas cftricas), aldehfdos de C-9 (frutas cftricas), aldehfdos de C-12 (frutas cftricas), tolil- aldehfdo (cereza, almendra), 2,6- dimetiloctanol (fruta verde) y 2-dodecenal (cftricos, mandarina), combinaciones de los mismos y similares.
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Los edulcorantes pueden elegirse de la siguiente lista no limitante: glucosa (jarabe de mafz), dextrosa, azucar invertido, fructosa y combinaciones de los mismos; sacarina y sus diversas sales tales como sales de sodio; edulcorantes de dipeptido tales como aspartame; compuestos de dihidrocalcona, glicirrizina; Stevia Rebaudiana (glucosido de esteviol); derivados de cloruro de sacarosa tales como sucralosa; alcoholes de azucar tales como sorbitol, manitol, xilitol y similares. Tambien se contemplan hidrolizados de almidon hidrogenado y el edulcorante sintetico 3,6-dihidro-6-metil-1-1- 1,2,3-oxatiazin-4-ona-:2,2-dioxido, particularmente la sal de potasio (acesulfame-K), y sales de sodio y calcio del mismo, y edulcorantes intensivos naturales tal como Lo Han Kuo. Tambien pueden usarse otros edulcorantes.
Con las pelfculas tambien pueden usarse componentes antiespumantes y/o des-espumantes. Estos componentes ayudan a retirar aire, como el aire atrapado, de las composiciones formadoras de pelfcula. Tal aire atrapado puede conducir a pelfculas no uniformes. Las simeticona es un agente antiespumante y/o des-espumante. La presente invencion, sin embargo, no esta limitada y pueden usarse de manera adecuada otros agentes antiespumantes y/o des- espumantes.
Como un material relacionado, la simeticona y los agentes relacionados pueden emplearse para propositos de densificacion. Mas especfficamente, tales agentes pueden facilitar la remocion de espacios vacfos, aire, humedad y componentes similares no deseados, de esta manera proporcionando pelfculas mas densas y por lo tanto mas uniformes. Los agentes o componentes que realizan esta funcion pueden denominarse agentes de densificacion o densificantes. Tal como se ha descrito antes, el aire atrapado o los componentes no deseados pueden conducir a pelfculas no uniformes.
La simeticona se usa por lo general en el campo medico como un tratamiento para gas o colicos en bebes. La simeticona es una mezcla de polfmeros lineales de siloxanos, completamente metilados, que contienen unidades de repeticion de polidimetilsiloxano, el cual se estabiliza con unidades extremas de bloqueo de trimetilsiloxi, y dioxido de silicio. Usualmente contiene 90.5-99% de polimetilsiloxano y 4-7% de dioxido de silicio. La mezcla es un fluido gris, translucido, viscoso que es hidroinsoluble.
Cuando se dispersa en agua, la simeticona se propaga a traves de la superficie formando una pelfcula delgada de tension superficial baja. De esta manera, la simeticona reduce la tension superficial de las burbujas de aire localizadas en la solucion, tales como burbujas de espuma, provocando su colapso. La funcion de la simeticona imita la accion dual de aceite y alcohol en agua. Por ejemplo, en una solucion oleosa todas las burbujas de aire atrapadas ascienden a la superficie y se disipan mas rapida y facilmente porque un lfquido oleoso tiene una densidad mas ligera en comparacion con una solucion de agua. Por otra parte, se sabe que una mezcla de alcohol/agua reduce la densidad de agua asf como tambien disminuye la tension superficial del agua. Luego, todas las burbujas de aire atrapadas dentro de esta solucion de mezcla tambien se disiparan facilmente. Una solucion de simeticona proporciona estas dos ventajas. Reduce la energfa superficial de todas las burbujas de aire que estan atrapadas dentro de la solucion acuosa asf como tambien reduce la tension superficial de la solucion acuosa. Como resultado de esta unica funcionalidad, la simeticona tiene una propiedad antiespumante excelente que puede usarse para procesos fisiologicos (antigas en el estomago) asf como tambien para cualquier proceso externo que requiera la remocion de burbujas de aire de un producto.
A fin de impedir la formacion de burbujas de aire en las pelfculas, el paso de mezclado puede realizarse al vacfo. Sin embargo, tan pronto se completa el paso de mezclado y la solucion de pelfcula vuelve a las condiciones atmosfericas normales, se reintroducira aire en la mezcla o entrara en contacto con la mezcla. En muchos casos, dentro de la solucion viscosa polimerica quedaran atrapadas nuevamente diminutas burbujas de aire. La incorporacion de simeticona en la composicion formadora de pelfcula reduce sustancialmente o elimina la formacion de burbujas de aire.
La simeticona puede adicionarse a la mezcla formadora de pelfcula como un agente antiespumante en una cantidad de aproximadamente 0.01 por ciento en peso hasta aproximadamente 5.0 por ciento en peso, de modo mas deseable de aproximadamente 0.05 por ciento en peso hasta aproximadamente 2.5 por ciento en peso y del modo mas deseable desde aproximadamente 0.1 por ciento en peso hasta aproximadamente 1.0 por ciento en peso.
Cualquier otro componente opcional descrito en la patente estadounidense, cedida de manera comun, No. 7,425,292 y solicitud estadounidense No. 10/856,176, a las cuales nos referimos antes, tambien puede incluirse en las pelfculas descritas en la presente.
Cuando la forma posologica incluye al menos un antagonista, puede desearse controlar la liberacion del antagonista para retrasar o prevenir completamente la liberacion del antagonista de la dosificacion cuando se toma oralmente. De modo deseable, la forma posologica es una composicion de pelfcula autosostenible que se coloca en la cavidad oral del usuario. En una forma posologica que va a colocarse en la cavidad oral se desea absorber el agonista de modo bucal, de modo que proporcione integracion rapida del agonista al cuerpo del usuario. Al mismo tiempo puede desearse prevenir o reducir la absorcion de cualquier antagonista de modo bucal, lo cual permite de esta manera que el antagonista se trague y se destruya en el estomago. La reduccion de la absorcion de un antagonista puede lograrse por medios ffsicos, tal como encapsulando el antagonista en un material que bloquea la absorcion. Sin embargo, se desea reducir la absorcion del antagonista por medios qufmicos, como controlando el pH local de la dosificacion.
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Se ha encontrado que controlando el pH local de la forma posologica puede controlarse la liberacion y/o la absorcion de los principios activos. Por ejemplo, en una dosificacion que incluye una cantidad de un agonista, el pH local puede controlarse a un nivel que maximiza su liberacion y/o absorcion en la cavidad oral del usuario. En dosificaciones que incorporan una cantidad de un agonista y una cantidad de un antagonista, el pH local puede controlarse a un nivel que maximiza la liberacion y/o absorcion del agonista mientras minimiza simultaneamente la liberacion y/o absorcion del antagonista.
La forma posologica incluye preferiblemente una combinacion de un agonista parcial y un antagonista, mientras que la dosis tiene un pH controlado. En una modalidad, el agonista parcial puede incluir buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, mientras que el antagonista incluye naloxona o una sal terapeuticamente aceptable de la misma.
Tal como se ha discutido antes, el pH local de la dosificacion se controla preferiblemente para proporcionar la liberacion y/o absorcion deseadas del agonista y antagonista. Se sabe que la buprenorfina tiene un pKa de aproximadamente 8.42, mientras que la naloxona tiene un pKa de aproximadamente 7.94. De acuerdo con la teorfa de particion de pH, se esperarfa que la saliva (que tiene un pH alrededor de 6,5) maximizara la absorcion de ambos principios activos. Sin embargo, se ha descubierto de manera sorprendente por parte de los solicitantes que al regular el pH de la dosificacion a un nivel de pH particular, pueden lograrse los niveles optimos de absorcion del agonista y del antagonista. De manera deseable, el pH local de una composicion que incluye un agonista y el antagonista se encuentra entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4, y de la manera mas deseable de 3 a 4. A este nivel de pH local se alcanza la absorcion optima del agonista y del antagonista. Tal como se describira con mayor detalle en los ejemplos mas adelante, controlar el pH local de las composiciones de pelfcula de la presente invencion proporciona un sistema en el cual la liberacion y/o la absorcion deseadas de los componentes son bioequivalentes a aquellas de una pfldora similar de Suboxone®.
En una modalidad, la forma posologica es una pelfcula autosostenible. En esta modalidad, la dosificacion de la pelfcula incluye una matriz soporte de polfmero, una cantidad terapeuticamente efectiva de buprenorfina, un agonista. El regulador de pH es preferiblemente capaz de suministrar un pH local de la composicion dentro de un intervalo que proporciona el nivel deseado de absorcion de la buprenorfina. La dosificacion resultante es una composicion de pelfcula que permite una liberacion rapida y efectiva de buprenorfina en la cavidad oral del usuario. Al mismo tiempo, la composicion de pelfcula tiene preferiblemente un perfil de adhesion suficiente para que la pelfcula no pueda retirarse facilmente de la cavidad oral del usuario una vez se ha colocado en la cavidad. La liberacion completa de la buprenorfina tiene lugar preferiblemente en menos de aproximadamente 30 minutos y permanece preferiblemente en la cavidad oral por al menos 1 minuto.
La buprenorfina se encuentra en combinacion con naloxona (un antagonista) para reducir el efecto del agonista y, por lo tanto, ayudar en la reduccion de la dependencia del narcotico. Por lo tanto, el agonista opioide (o agonista parcial) en la composicion de la pelfcula se combina con un antagonista opioide o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Los principios activos pueden dispersarse en toda la dosis por separado o pueden combinarse conjuntamente y dispersarse en la dosis.
De modo deseable se controla el pH de la pelfcula que incluye un agonista y un antagonista mediante la inclusion de un regulador de pH. En pelfculas de combinacion de este tipo se ha descubierto que el pH local de la composicion de pelfcula debe estar preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 4, y de manera mas preferible aproximadamente 3 a aproximadamente 4 para proporcionar un producto bioequivalente a la pfldora de Suboxone® disponible comercialmente. De la manera mas preferible, el pH local de la composicion de pelfcula es aproximadamente de 3.5. A este nivel de pH local se optimiza la absorcion de la buprenorfina mientras que se inhibe la absorcion de la naloxona.
La pelfcula puede contener cualquier nivel deseado de polfmero formador de pelfcula autosostenible de modo que se suministra una composicion de pelfcula autosostenible. En una modalidad, la composicion de pelfcula contiene un polfmero formador de pelfcula en una cantidad de al menos 25% en peso de la composicion. El polfmero formador de pelfcula puede estar presente, como una alternativa, en una cantidad de al menos 50% en peso de la composicion. Tal como ya se explico, pueden usarse segun se desee polfmeros formadores de pelfcula cualesquiera que impartan la mucoadhesion y la velocidad de disolucion de pelfcula deseadas.
En la dosis puede incluirse cualquier nivel deseado de agonista y antagonista para proporcionar el efecto deseado. En una modalidad particular, la composicion de pelfcula incluye alrededor de 2 mg hasta alrededor de 16 mg de agonista por dosis. De modo mas deseable, la composicion de pelfcula incluye cerca de 4 mg hasta cerca de 12 mg de agonista por dosis. La composicion de pelfcula puede incluir cerca de 0.5 mg hasta cerca de 5 mg de agonista por dosis. Del modo mas deseable, la composicion de pelfcula incluye alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3 mg de antagonista por dosis. Si a la pelfcula se incorpora un antagonista, la composicion de pelfcula puede incluir el antagonista en una proporcion de alrededor de 6:1 - 2:1 agonista a antagonista. Del modo mas deseable, la composicion de pelfcula tiene cerca de 4:1 agonista a antagonista por dosis. Por ejemplo, en una modalidad, la dosis incluye un agonista en una cantidad de alrededor de 12 mg e incluye un antagonista en una cantidad de alrededor de 3 mg.
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Las composiciones de pelfcula contienen ademas deseablemente un regulador de pH para controlar el pH local de la composicion de pelfcula. A la composicion de pelfcula puede incorporarse cualquier nivel deseado de regulador de pH para proporcionar el nivel de pH local deseado. El regulador de pH se proporciona preferiblemente en una cantidad suficiente para controlar la liberacion de la pelfcula y/o la absorcion en el cuerpo por parte del agonista y el antagonista opcional. En una modalidad deseada, la composicion de pelfcula incluye el regulador de pH en una proporcion de regulador de pH a agonista en una cantidad de alrededor de 2:1 a alrededor de 1:5 (regulador de pH: agonista). El regulador de pH puede suministrarse como alternativa en una proporcion de 1:1 de regulador de pH a agonista. Tal como ya se ha enunciado, la composicion de pelfcula tiene preferiblemente un pH local de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 y del modo mas preferible tiene un pH local de aproximadamente 3.5. Cualquier sistema regulador de pH puede usarse segun se desee. En algunas modalidades, el regulador de pH puede incluir citrato de sodio, acido cftrico y combinaciones de los mismos.
En esta modalidad, la composicion de pelfcula resultante incluye una matriz de polfmero, un agonista y un antagonista opcional, mientras que la composicion de pelfcula tiene un pH local controlado al nivel deseado. El regulador de pH esta presente preferiblemente en una cantidad para suministrar una absorcion terapeuticamente adecuada del agonista, mientras simultaneamente se limita la absorcion del antagonista. El control del pH local permite la liberacion deseada y/o absorcion deseada de los componentes y de esta manera proporciona una dosis mas util y efectiva.
La composicion de dosis de pelfcula puede incluir una matriz polimerica de soporte, una cantidad terapeuticamente efectiva de agonista, una cantidad terapeuticamente efectiva de antagonista y un sistema de regulacion de pH. El sistema de regulacion de pH puede incluir un regulador de pH en adicion a un solvente. El sistema de regulacion de pH incluye deseablemente un nivel suficiente de regulador de pH para proporcionar un nivel de pH local deseado de la composicion de dosis de pelfcula.
En adicion a un nivel de pH local deseado, el regulador de pH tiene preferiblemente una capacidad reguladora de pH suficiente para mantener la ionizacion del antagonista durante el tiempo que la composicion se encuentra en la cavidad oral de un usuario. Mantener la ionizacion del antagonista sirve para limitar la absorcion del antagonista y de esa manera proporcionar el control deseado del antagonista. Mientras que la ionizacion del antagonista esta limitada, la ionizacion del agonista puede no estar tan limitada. Como tal, la forma de dosis resultante proporciona absorcion del agonista al usuario mientras que reduce y/o previene de manera suficiente la absorcion del antagonista. Manteniendo el antagonista ionizado y el pH local en el pH optimo, el antagonista tiene absorcion limitada, si tiene alguna, pero aun esta presente si el producto va a ser abusado o tomado por una ruta diferente de administracion. Sin embargo, cuando se toma tal como se administra, el antagonista tiene poco efecto o ninguno en el bloqueo del agonista.
La composicion de dosis de pelfcula que incluye un agonista puede configurarse para suministrar un perfil de plasma in vivo que tiene una concentracion de plasma maxima media (Cmax) en un intervalo deseado. Los solicitantes han descubierto que al controlar la Cmax de la composicion de pelfcula es posible controlar la absorcion del principio activo (tal como un agonista) en el usuario. La composicion de pelfcula resultante es mas efectiva y adecuada para administrar a un usuario.
Como se ha explicado, la composicion de dosis de pelfcula proporciona un resultado bioequivalente a un producto comercialmente disponible como Suboxone®. Tal como se explicara mas en los ejemplos de abajo, el producto Suboxone®, comercialmente disponible, suministra diferentes niveles de absorcion dependiendo de la cantidad de buprenorfina y naloxona administradas. La presente invencion suministra de modo deseable un producto de pelfcula que proporciona liberacion bioequivalente como la del producto Suboxone®. Asf como con el producto Suboxone®, la buprenorfina puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 16 mg por dosis o, si se desea, alrededor de 4 mg hasta alrededor de 12 mg por dosis. Adicionalmente, la naloxona puede estar presente en cualquier cantidad deseada, preferiblemente en alrededor de 25% el nivel de buprenorfina. Por ejemplo, un producto de pelfcula segun la invencion puede tener 2 mg de buprenorfina y 0.5 mg de naloxona, 4 mg de buprenorfina y 1 mg de naloxona, 8 mg de buprenorfina y 2 mg de naloxona, 12 mg de buprenorfina y 3 mg de naloxona, 16 mg de buprenorfina y 4 mg de naloxona, o cantidades similares cualesquiera.
Se ha descubierto ademas que controlando el valor medio de area bajo la curva (AUC) de la composicion de la pelfcula puede suministrarse una forma de dosis mas efectiva. Tal como se describe con mayor detalle en los ejemplos de mas abajo, la composicion de pelfcula segun la invencion proporciona preferiblemente un valor de AUC tal que proporcione un resultado bioequivalente como el suministrado por la pfldora comercialmente disponible de Suboxone®. En una modalidad, la composicion de pelfcula puede incluir un valor medio de AUCinf alrededor de 6.8 h.ng/ml o mayor. Como alternativa, la composicion de pelfcula puede incluir un valor medio de AUCinf aproximadamente de 6.8 h.ng/ml hasta aproximadamente 66 h.ng/ml.
Tal como se ha explicado antes, las composiciones de pelfcula incluyen naloxona, un antagonista. Cuando la composicion de pelfcula incluye una combinacion de agonista y antagonista, la composicion de la pelfcula puede configurarse para proporcionar una Cmax particular y/o AUCinf para el antagonista. Por ejemplo, cuando a la composicion de pelfcula se incorporan un agonista de buprenorfina y un antagonista de naloxona, la naloxona puede configurarse para proporcionar una Cmax menor que aproximadamente 400 pg/ml, menor que aproximadamente 318
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pg/ml, menor que aproximadamente 235 pg/ml, menor que aproximadamente 92 pg/ml o menor que aproximadamente 64 pg/ml. En tales pelfculas, la naloxona puede proporcionar un valor medio de AVCinf menor que aproximadamente 1030 h.ng/ml.
La composicion de pelfcula puede prepararse para suministrar una Cmax y/o un valor de AUCinf deseados para cada uno del agonista y el antagonista. En una modalidad, la composicion de pelfcula suministra un perfil de plasma in vivo que tiene una Cmax menor que aproximadamente 6.4 ng/ml para el agonista y un perfil de plasma in vivo que tiene una Cmax menor que aproximadamente 400 pg/ml para el antagonista. En tales modalidades, la formulacion puede proporcionar un valor de AUCinf mayor que aproximadamente 6.8 h.ng/ml para el agonista. Si se desea, la formulacion puede suministrar un valor de AUCinf menor que aproximadamente 1030 h.pglml para el antagonista. Tales composiciones pueden incluir el agonista y el antagonista en cualquier cantidad deseada y en una modalidad preferida la composicion incluye cerca de 2 mg hasta cerca de 16 mg del agonista por dosis y alrededor de 0.5 mg hasta aproximadamente 4 mg del antagonista por dosis.
Tambien se divulga un metodo para tratar narcodependencia en un paciente. En una modalidad, el paciente es dependiente de narcoticos opioides pero el paciente puede tener una dependencia de narcoticos no opioides. De modo deseable, el paciente se trata suministrando una dosis al paciente que proporciona una liberacion efectiva de principios activos pero simultaneamente suministra una adhesion adecuada para que la dosis no pueda retirarse facilmente. En un metodo de tratamiento se suministra una composicion de pelfcula oralmente soluble a un paciente.
Para dependencia de opioides, el agonista es buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. La composicion de pelfcula incluye un regulador de pH en una cantidad suficiente para controlar el pH local de la composicion de pelfcula. Puede utilizarse cualquier sistema regulador de pH que incluye el citrato de sodio, el acido cftrico y combinaciones de los mismos.
La composicion incluye una cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista para prevenir abuso del agonista. Una “cantidad terapeuticamente efectiva” de un antagonista pretende referirse a una cantidad del antagonista que puede ser util en desviar el abuso del agonista por parte de un usuario. El antagonista puede ser cualquier antagonista deseado y en una modalidad incluye naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. La composicion de pelfcula se administra preferiblemente a un paciente a traves de la cavidad oral del paciente, pero puede administrarse por cualquier medio deseado. La composicion de pelfcula oralmente soluble se deja disolver en la cavidad oral del paciente por un tiempo suficiente para liberar el o los principios activos en la misma. En algunas modalidades, la composicion de pelfcula puede permanecer en la cavidad oral durante al menos 30 segundos y en algunas modalidades puede permanecer en la cavidad oral menos de 1 minuto. Despues de que la composicion de pelfcula se coloque en la cavidad oral del paciente, la pelfcula se adhiere preferiblemente de modo suficiente para hacer diffcil su remocion. Despues que la composicion de pelfcula haya sido administrada al paciente, el o los principios activos se liberan de modo suficiente de la composicion y se deja que tengan efecto sobre el paciente.
Las composiciones de pelfcula de la presente invencion pueden formarse por medio de cualquier proceso deseado. Los procesos adecuados se describen en las patentes estadounidenses Nos. 7,425,292 y 7,357,891, cuyos contenidos completos se incorporan por referencia a la presente. En una modalidad, la composicion de dosis de pelfcula se forma preparando primero una composicion humeda y la composicion humeda incluye una matriz polimerica de soporte, una cantidad terapeuticamente efectiva de un agonista y un regulador de pH en una cantidad suficiente para controlar el pH local de la composicion a un nivel deseado. La composicion humeda se funde en una pelfcula y luego se seca de modo suficiente para formar una composicion de pelfcula autosostenible. La composicion humeda puede fundirse en dosis individuales o puede fundirse en una lamina donde la lamina se corta luego en dosis individuales. El agonista puede ser un agonista parcial. Si se desea, la composicion humeda puede incluir una cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista.
El agonista y el antagonista se seleccionan preferiblemente para tratar una narcodependencia particular. Para dependencia de opioides, por ejemplo, el agonista incluye buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma mientras que la antagonista incluye naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. El pH local de la composicion de pelfcula se mantiene de modo deseable en alrededor de 2 hasta alrededor de 4.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 - Composicion de pelfculas de buprenorfina/naloxona a resistencias diferentes
Se prepararon tiras de pelfcula que incluyen una combinacion de buprenorfina y naloxona. Se prepararon cuatro composiciones de pelfcula de resistencia diferente que incluyen una proporcion de buprenorfina a naloxona de 16/4, 12/3, 8/2, y 2/0.5. Las composiciones se recopilan en la tabla 1 de abajo.
Componentes
Formula unitaria de pelfculas de buprenorfina/naloxona (mg por tira de pelfcula)
Proporciones de buprenorfina/naloxona
16/4 12/3 8/2 2/0.5
Componentes activos
Buprenorfina HCl
17.28 12.96 8.64 2.16
Naloxona HCl Dihidrato
4.88 3.66 2.44 0.61
Componentes inactivos
Poli(oxido de etileno), NF (PM 200,000)
27.09 20.32 13.55 --
Poli(oxido de etileno), NF (PM 100,000)
12.04 9.03 6.02 19.06
Poli(oxido de etileno), NF (PM 900,000)
4.82 3.62 2.41 2.05
Maltitol, NF
12.04 9.03 6.02 5.87
Sabor
6.0 4.5 3.0 2.4
Acido cftrico, USP
5.92 4.44 2.96 2.96
HPMC
4.22 3.16 2.11 2.34
Ace-K
3.0 2.25 1.5 1.2
Citrato de sodio, anhidro
2.68 2.01 1.34 1.34
Colorante
0.03 0.02 0.01 0.01
Total (mg)
100 75 50 40
Ejemplo comparativo 2 - Estudios de absorcion para productos de Suboxone®
Se prepararon productos diversos de pelfcula y de pfldora para los datos de absorcion que incluyen Cmax y niveles de 5 absorcion de AUC. Los productos ensayados incluyeron pfldoras de Suboxone® hechas con 2 mg o con 16 mg de buprenorfina asf como tambien con de 4.0 mg naloxona. Para pfldoras con 16 mg de buprenorfina se combinaron conjuntamente dos pfldoras de 8 mg de buprenorfina para suministrar el nivel de componentes de una pfldora de 16 mg de buprenorfina. En casos en los que se evaluo una pfldora de 12 mg de buprenorfina, esta dosis se obtuvo combinando una pfldora de 8 mg de buprenorfina y dos pfldoras de 2 mg de buprenorfina. Estos productos se evaluaron para los 10 niveles de absorcion con las cantidades listadas en la tabla 2 de abajo.
Tabla 2 - Datos de absorcion para productos de Suboxone®
Muestra
C max AUC
Buprenorfina (2 mg) Pfldora de Suboxone®
0.780 ng/ml 6.789 h*ng/ml
Naloxona (0.5 mg) Pfldora de Suboxone®
51.30 pg/ml 128.60 h*pg/ml
Buprenorfina (16 mg) Pfldora de Suboxone®
4.51 ng/ml 44.99 h*ng/ml
Naloxona (4 mg) Pfldora de Suboxone®
259.00 pg/ml 649.60 h*pg/ml
Usando los datos de la tabla 2, los datos de absorcion para las pfldoras de Suboxone® para otros niveles de buprenorfina y naloxona se describen en la tabla 2A de abajo.
15 Tabla 2A - Datos de absorcion extrapolados para productos de Suboxone®
Muestra
C max AUC
Buprenorfina (4 mg) Pfldora de Suboxone®
1.35 ng/ml 12.25 h*ng/ml
Naloxona (1 mg) Pfldora de Suboxone®
80.97 pg/ml 203 h*pg/ml
Buprenorfina (8 mg) Pfldora de Suboxone®
2.29 ng/ml 23.17 h*ng/ml
Naloxona (2 mg) Pfldora de Suboxone®
140.31 pg/ml 351.8 h*pg/ml
Buprenorfina (12 mg) Pfldora de Suboxone®
3.23 ng/ml 34.08 h*ng/ml
Naloxona (3 mg) Pfldora de Suboxone®
199.7 pg/ml 500.6 h*pg/ml
Ejemplo comparativo 3 -Evaluacion de bioequivalencia de pfldoras de Suboxone®
Usando los datos generados para pfldoras de Suboxone® en la tabla 2 de arriba, se generan rangos de bioequivalencia aceptable para proporcionar un nivel de tratamiento equivalente al de la pfldora de Suboxone®. Tal como se entiende en
la actualidad, un producto proporciona un efecto bioequivalente si suministra niveles de absorcion entre aproximadamente 80% hasta aproximadamente 125% de la pfldora de Suboxone®. La absorcion en este intervalo se considera bioequivalente.
Tabla 3 - Intervalos de bioequivalencia aceptable para pfldoras de Suboxone® (80 a 125%)
Descripcion de muestra
C max AUC
Buprenorfina 2 mg
0.624 a 0.975 ng/ml 5.431 a 8.486 h*ng/ml
Naloxona 0.5 mg
41.04 a 64.13 pg/ml 102.88 a 160.75 h*pg/ml
Buprenorfina 16 mg
3.608 a 5.638 ng/ml 35.992 a 56.238 h*ng/ml
Naloxona 4 mg
207.20 a 323.75 pg/ml 519.68 a 812.00 h*pg/ml
5
De esta manera, para considerarse bioequivalente a la tableta de Suboxone®, la Cmax de buprenorfina se encuentra entre aproximadamente 0.624 y 5.638, y la AUC de buprenorfina se encuentra entre aproximadamente 5.431 hasta aproximadamente 56.238. De manera similar, para considerarse bioequivalente a la pfldora de Suboxone®, la Cmax de naloxona se encuentra entre aproximadamente 41.04 hasta aproximadamente 323.75, y la AUC de naloxona se 10 encuentra entre aproximadamente 102.88 hasta aproximadamente 812.00.
Ejemplo 4 - Estudios de absorcion para productos de pelfcula a pH 3.5
Se prepararon diversos productos de pelfcula y se ensayaron para datos de absorcion, incluyendo Cmax y niveles de absorcion de AUC. Los productos ensayados incluyeron tiras de pelfcula segun la invencion y las tiras de pelfcula tienen 2 mg o 16 mg de buprenorfina asf como tambien 0.5 mg o 4.0 mg de naloxona. Estos productos se ensayaron para 15 niveles de absorcion con las cantidades listadas en la tabla 4 de abajo.
Tabla 4 - Datos de absorcion para productos de pelfcula segun la invencion a pH 3.5
Muestra
C max AUC
Buprenorfina (2 mg) Pelfcula sublingual
0.947 ng/ml 7.82 h*ng/ml
Naloxona (0.5 mg) Pelfcula sublingual
51.10 pg/ml 128.60 h*pg/ml
Buprenorfina (16 mg) Pelfcula sublingual
5.47 ng/ml 55.30 h*ng/ml
Naloxona (4 mg) Pelfcula sublingual
324.00 pg/ml 873.60 h*pg/ml
Como puede verse, en este experimento los valores para absorbancia de buprenorfina se evaluaron antes de manera directa en el intervalo de bioequivalencia. Por lo tanto, se determino si las pelfculas de la invencion habfan suministrado 20 una absorcion bioequivalente de buprenorfina a un pH local de 3.5 como la pfldora comercialmente disponible de Suboxone®. Los valores para absorcion de naloxona estuvieron muy cercanos al rango bioequivalente de Suboxone®. La absorcion ligeramente superior de naloxona no se debio al pH local sino mas bien a la cantidad de regulador de pH (capacidad reguladora tal como se discute en la solicitud). Esto se confirma por el hecho que la dosis inferior de 2/0.5 se encuentra en el intervalo para la naloxona y esto se debe a la mayor capacidad reguladora de pH para la dosis de 2/0.5, 25 tal como se senala en la grafica de capacidad reguladora.
Ejemplo 5 - Preparacion de pelfculas para estudio in vivo
Las dosis de pelfcula fueron preparadas para usarse en un estudio in vivo para determinar la biodisponibilidad de pfldoras de buprenorfina/naloxona y formulaciones de pelfcula. Especfficamente, las pelfculas se ensayaron para determinar si la pelfcula suministra un efecto bioequivalente al de una formulacion de pfldora.
30 Se prepararon tres formulaciones de pelfcula que inclufan 8 mg de buprenorfina y 2 mg de naloxona, cada una de las cuales fue regulada a un pH diferente. La primera pelfcula no inclufa regulador de pH, y suministraba un pH local aproximadamente de 6.5. La segunda fue regulada a un nivel de pH local aproximadamente de 3-3.5. La tercera fue regulada a un valor de pH local aproximadamente de 5-5.5. Las formulaciones se describen en la tabla 5 de abajo.
Componente
Formulacion de ensayo comparativo 1 8 mg/2 mg pH = 6.5 Formulacion de ensayo 2 8 mg/2 mg pH = 3-3.5 Formulacion de ensayo comparativo 3 8 mg/2 mg pH = 5-5.5
%p/p Mg/pelfcula %p/p Mg/pelfcula %p/p Mg/pelfcula
Buprenorfina HCl
21.61 8.64 17.28 8.64 17.28 8.64
Naloxona HCl Dihidrato
6.10 2.44 4.88 2.44 4.88 2.44
Polfmero
5.05 2.02 4.82 2.41 4.82 2.41
Polfmero
28.48 11.39 27.09 13.55 27.09 13.55
Polfmero
12.65 5.06 12.04 6.02 12.04 6.02
Polfmero
4.43 1.77 4.22 2.11 4.22 2.11
Edulcorante
12.65 5.06 12.04 6.02 12.04 6.02
Edulcorante
3 1.2 3 1.5 3 1.5
Sabor
6 2.4 6 3 6 3
Acido cftrico
0 0 5.92 2.96 2.51 1.26
Citrato de sodio
0 0 2.68 1.34 6.08 3.04
FD&C yellow #6
0.025 0.01 0.03 0.02 0.03 0.02
Total
100 40 100 50 100 50
Ejemplo comparativo 6 - Analisis de absorcion in vivo de pelfcula que tiene un pH de 6.5
Se analizo la composicion de dosis de pelfcula de la pelfcula que tiene un pH local de 6.5. Especfficamente, la 5 formulacion de prueba 1 comparativa, segun se preparo en el ejemplo 5 se analizo in vivo para determinar la absorcion de buprenorfina y de naloxona. La pelfcula comparativa se comparo con la absorcion de buprenorfina y de naloxona proporcionada por una pfldora de dosis (Suboxone®). La pelfcula de ensayo se comparo para determinar si suministraba un efecto bioequivalente al producto de la pfldora.
Los resultados de la formulacion comparativa de ensayo 1, la cual tenia un pH local aproximado de 6.5, tal como se 10 comparo con una pfldora de dosis, se describen en las tablas 6 y 7 de abajo.
Tabla 6 - Datos de absorcion in vivo de buprenorfina para la formulacion comparativa de ensayo 1
Suboxone® sublingual Formulacion de ensayo comparativo 1 (pH = 6.5)
Parametro
n Media SD CV% n Media SD CV%
Tmax (hr)
15 1.60 0.47 29.41 15 1.50 0.62 41.23
Cmax (ng/mL)
15 2.27 0.56 2 24.77 15 2.60 0.872 33.53
AUClast (h*ng/mL)
15 27.08 10.4 0 38.41 15 31.00 12.93 41.72
AUCinf (h*ng/mL)
15 29.58 11.1 5 37.68 15 33.37 13.88 41.61
T1/2 (hr)
15 44.76 20.8 6 46.60 15 40.73 14.93 36.66
Tabla 7 - Datos de absorcion in vivo de naloxona para formulacion comparativa de ensayo 1
Suboxone® sublingual Formulacion de ensayo comparativo 1 (pH = 6.5)
Parametro
n Media SD CV% n Media SD CV%
Tmax (hr)
15 0.90 0.23 25.32 15 0.68 0.18 25.75
Parametro
n Media SD CV% n Media SD CV%
(pg/mL)
15 94.6 39.1 41.33 15 410 122 29.75
AUClast (h*pg/mL)
15 297.1 120.7 40.62 15 914.8 158.1 17.29
AUCinf (h*pg/mL)
15 306.1 122.6 40.06 15 924.2 158.8 17.18
T1/2 (hr)
15 6.62 2.60 39.26 15 6.86 2.08 30.27
5
10
15
20
25
30
Como puede verse, los datos in vivo indican que la buprenorfina se absorbe muy bien desde la formulacion de pelfcula a un pH local de 6.5, y coincide de manera muy cercana con la absorcion vista en la pfldora de una dosis de Suboxone®. Sin embargo, la absorcion tambien fue maximizada para la naloxona, lo cual era indeseable. Se determino que una pelfcula que tiene una combinacion de buprenorfina y naloxona y un pH local de 6.5 no suministro un efecto bioequivalente al de la pfldora de Suboxone® tanto para buprenorfina como para naloxona.
Ejemplo comparativo 7 - Analisis de absorcion in vivo de pelfcula que tiene un pH de 5-5.5
Despues de determinar la absorcion de buprenorfina y naloxona en pelfcula que tiene un pH local de 6.5, se analizo una composicion de dosis de pelfcula de una pelfcula que tiene un pH local de 5-5.5. Especfficamente, la formulacion comparativa de ensayo 3, tal como se prepara en el ejemplo 5, fue analizada in vivo para determinar la absorcion de buprenorfina y de naloxona. Las pelfculas comparativas se compararon con la absorcion de buprenorfina y ofnaloxona suministrada por la tableta de una dosis de Suboxone®. La pelfcula de ensayo se comparo para determinar si suministraba un efecto bioequivalente al de la tableta de Suboxone®.
Los resultados de la formulacion comparativa de ensayo 3, que tenia un pH local aproximadamente de 5-5.5, tal como se compara con la tableta de Suboxone®, se describen en las tablas 8 y 9 de abajo.
Tabla 8 - Datos de absorcion in vivo de buprenorfina para la formulacion comparativa de ensayo 3
Suboxone® sublingual Formulacion de ensayo comparativo 3 (pH = 5-5.5)
Parametro
n Media SD CV% n Media SD CV%
Tmax (hr)
15 1.60 0.47 29.41 14 1.50 0.43 28.50
Cmax (ng/mL)
15 2.27 0.562 24.77 14 3.47 1.57 45.40
AUClast (h*ng/mL)
15 27.08 10.40 38.41 14 33.25 16.01 48.16
AUCinf (h*ng/mL)
15 29.58 11.15 37.68 13 38.34 15.38 40.13
T1/2 (hr)
15 44.76 20.86 46.60 13 41.71 17.70 42.42
Tabla 9 - Datos de absorcion in vivo de naloxona para la formulacion de ensayo comparativo 3
Suboxone® sublingual Formulacion de ensayo comparativo 3 (pH = 5-5.5)
Parametro
n Media SD CV% n Media SD CV%
Tmax (hr)
15 0.90 0.23 25.32 14 0.98 0.62 63.51
Cmax (pg/mL)
15 94.6 39.1 41.33 14 173 84.5 48.79
AUClast (h*pg/mL)
15 297.1 120.7 40.62 14 455.2 195.5 42.94
AUCinf (h*pg/mL)
15 306.1 122.6 40.06 13 474.4 203.1 42.81
T1/2 (hr)
15 6.62 2.60 39.26 13 9.45 6.90 73.00
Como puede verse, los datos in vivo indicaron que la absorcion de buprenorfina se incremento a medida que disminufa el nivel de pH local. Parecfa que al disminuir el pH local de 6.5 a 5.5, la absorcion de buprenorfina se iba moviendo a un nivel mas alla de aquel de la tableta de una dosis. Adicionalmente, los valores de naloxona no suministraron un resultado bioequivalente al de la tableta de una dosis. De esta manera se determino que la pelfcula que tenia un pH local de 5.5 no suministro un resultado bioequivalente al de la tableta de Suboxone® tanto para buprenorfina como para naloxona.
Se noto que al reducir el pH local de la pelfcula a un nivel de 5.5, se proporcionarfa un nivel incrementado de absorcion de buprenorfina. De esta manera, puede ser deseable regular el pH de una composicion de pelfcula incorporando la buprenorfina misma a un nivel de aproximadamente 5.5 para suministrar una absorcion incrementada.
Ejemplo 8 - Analisis de absorcion in vivo de una pelfcula que tiene un pH de 3-3.5
Despues de determinar la absorcion de buprenorfina y naloxona en pelfculas que tienen un pH local de 6.5 y 5.5, se analizo una composicion de dosis de pelfcula de una pelfcula que tiene un pH local aproximadamente de 3-3.5. Se supuso que la absorcion de buprenorfina continuarfa incrementandose tal como se habfa demostrado a un pH local de 5.5. De esta manera se supuso que a un pH local de 3.5, la pelfcula no serfa bioequivalente a la de la pfldora.
Especfficamente, la formulacion de ensayo 2 tal como se preparo en el ejemplo 5 fue analizada in vivo para determinar la absorcion de buprenorfina y de naloxona. Las pelfculas comparativas fueron comparadas con la absorcion de buprenorfina y de naloxona suministrada por la pfldora de una dosis de Suboxone®. La pelfcula de ensayo fue comparada para determinar si suministraba un efecto bioequivalente al del producto de la pfldora.
5 Los resultados para la formulacion de ensayo 2 que tenia un pH local aproximadamente de 3-3.5, al compararse con la pfldora de Suboxone®, se describen en las tablas 10 y 11 de abajo.
Tabla 10 - Datos de absorcion in vivo de buprenorfina para la formulacion de ensayo 2
Suboxone® sublingual Formulacion de ensayo2 (pH = 3-3.5)
Parametro
n Media SD CV% n Media SD CV%
Tmax (hr)
15 1.60 0.47 29.41 14 1.68 0.58 34.68
Cmax (ng/mL)
15 2.27 0.562 24.77 14 2.68 0.910 33.99
AUClast (h*ng/mL)
15 27.08 10.40 38.41 14 29.73 12.05 40.54
AUCinf (h*ng/mL)
15 29.58 11.15 37.68 14 31.45 12.98 41.26
T1/2 (hr)
15 44.76 20.86 46.60 14 30.03 13.95 46.46
Tabla 11 - Datos de absorcion in vivo de naloxona para la formulacion de ensayo 2
Suboxone® sublingual Form 3-3.5 jlacion de ensayo2 (pH =
Parametro
n Media SD CV% n Media SD CV%
Tmax (hr)
15 0.90 0.23 25.32 14 0.84 0.19 22.19
Cmax (pg/mL)
15 94.6 39.1 41.33 14 130 72.9 56.04
AUClast (h*pg/mL)
15 297.1 120.7 40.62 14 362.2 155.9 43.03
AUCinf (h*pg/mL)
15 306.1 122.6 40.06 12 350.4 142.3 40.61
T1/2 (hr)
15 6.62 2.60 39.26 12 8.07 4.75 58.84
10
Como puede verse, los datos in vivo indicaron que la absorcion de buprenorfina era sustancialmente bioequivalente a la de una pfldora de una dosis cuando el pH local de la composicion de pelfcula se reducfa a aproximadamente 3-3.5. Este resultado fue sorprendente ya que no parecfa seguir la teorfa de particion del pH. Ademas, a un pH local de aproximadamente 3-3.5, se vio que la absorcion de naloxona era sustancialmente bioequivalente a la de una pfldora de 15 una dosis.
De esta manera, se determino que el producto de pelfcula que inclufa buprenorfina y naloxona a un pH local de 3-3.5 era sustancialmente bioequivalente a aquel de la pfldora de una dosis de Suboxone®.
Ejemplo 9 - Valores normalizados para naloxona en pelfculas y pfldoras
Se prepararon y se analizaron diversas composiciones de pelfcula que inclufan buprenorfina y naloxona en dosis de 8/2 20 mg y 2/0.5 mg y que tenfan valores diferentes de pH local desde 6.5 hasta 3.5. Los datos se normalizaron y se compararon con los de la tableta de una dosis. Los resultados se describen en la tabla 12 de abajo.
Tabla 12 - Valores normalizados para pelfcula de naloxona en comparacion con la pfldora
pH
Dosis (mg) de Buprenorfina /Naloxona AUC (Normalizada) Cmax Mg de Acido cftrico Proporcion Acido cftrico (mg)/Naloxona (mg)
6.5a
8/2 3.02 4.33 1.34 0.67
5.5a
8/2 1.55 1.83 1.34 0.67
3.5
8/2 1.14 1.37 1.34 0.67
3.5
2/0.5 0.98 0.90 1.34 2.68
5.5a
2/0.5 1.41 1.41 1.34 2.68
a: ejemplos comparativos
Los datos indican que no solo el pH local es de importancia significativa sino que la cantidad de regulador de pH 25 presente en la formula tambien es importante. El mejoramiento de la dosis de 8/2 a la dosis de 2/0.5 (a un pH local de 3.5) demuestra esta importancia. La dosis de 8/2 tiene una proporcion de regulador de pH/naloxona de 0.67, y esta
dosis proporciono resultados bioequivalente aceptables al limite. En contraste, la dosis de 2/0.5 tiene una proporcion de regulador de pH/naloxona de 2.68, y proporciona un valor de absorcion mas bioequivalente que la dosis de 8/2.
De hecho, los datos muestran que la dosis de 2/0.5 a un pH local de 3.5 tenia una absorcion bucal incluso mas baja que la de la pildora de una dosis tal como se ve a partir de los valores normalizados para la AUC y la Cmax. Esto demuestra 5 que ocurre incluso menos absorcion de la naloxona para la formulacion de pelicula a un pH local de 3.5 que la formulacion de la pildora. Dada la meta de reducir la absorcion de naloxona, parece que el producto de pelicula con pH regulado a un pH local de 3.5 con una proporcion de regulacion de regulador de pH/naloxona de 2.68 proporciona resultados aun mejores que la formulacion de la pildora de Suboxone®.

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Una composicion de dosis de pelfcula que comprende:
    a. Una matriz polimerica de soporte;
    b. Una cantidad terapeuticamente efectiva de buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma;
    c. Una cantidad terapeuticamente efectiva de naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
    d. Un regulador de pH en una cantidad para proporcionar un pH local de dicha composicion de un valor suficiente para optimizar la absorcion de dicha buprenorfina
    en cuyo caso la composicion tiene un pH local de 2 a 4.
  2. 2. La composicion de dosis de pelfcula de la reivindicacion 1, en la cual la composicion tiene un pH local de 3 a 4.
  3. 3. La composicion de dosis de pelfcula de la reivindicacion 1, en la cual la composicion tiene un pH local de aproximadamente 3.5.
  4. 4. La composicion de dosis de pelfcula de la reivindicacion 1, en la cual dicha matriz polimerica de soporte comprende al menos un polfmero en una cantidad de al menos 25% en peso de dicha composicion.
  5. 5. La composicion de dosis de pelfcula de la reivindicacion 1, en la cual dicho regulador de pH esta presente en una cantidad de aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1:5 en peso de regulador de pH a buprenorfina.
  6. 6. La composicion de dosis de pelfcula de la reivindicacion 1, en la cual dicha matriz polimerica de soporte comprende al menos un polfmero formador de pelfcula autosostenible.
  7. 7. La composicion de dosis de pelfcula de la reivindicacion 1, en la cual la matriz polimerica de soporte comprende poli (oxido de etileno) solo o en combinacion con un segundo componente de polfmero.
  8. 8. La composicion de dosis de pelfcula de la reivindicacion 7, en la cual el segundo polfmero comprende un polfmero celulosico hidrofflico, por ejemplo hidroxipropilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa.
  9. 9. La composicion de dosis de pelfcula de la reivindicacion 1, en la cual el peso molecular del poli (oxido de etileno) se encuentra en el intervalo de 100,000 a 900,000, mas especfficamente alrededor de 100,000 a 600,000, e incluso mas especfficamente alrededor de 100,000 a 300,000.
  10. 10. La composicion de dosis de pelfcula de la reivindicacion 1, en la cual la relacion de peso de buprenorfina a naloxona es aproximadamente de 6: 1 a 2: 1, por ejemplo aproximadamente 4: 1.
  11. 11. La composicion de dosis de pelfcula de la reivindicacion 1, en la cual dicha buprenorfina esta presente en una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 16 mg por dosis.
  12. 12. La composicion de dosis de pelfcula de la reivindicacion 1, en la cual la buprenorfina esta presente en una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 16 mg por dosis; y en la cual la naloxona esta presente en una cantidad aproximadamente de 25% del nivel de buprenorfina, por ejemplo, 2 mg de buprenorfina y 0.5 mg de naloxona, 4 mg de buprenorfina y 1 mg de naloxona, 8 mg de buprenorfina y 2 mg de naloxona, 12 mg de buprenorfina y 3 mg de naloxona, o 16 mg de buprenorfina y 4 mg de naloxona.
  13. 13. La composicion de dosis de pelfcula de la reivindicacion 1, en la cual dicho regulador de pH comprende citrato de sodio, acido cftrico y combinaciones de los mismos.
  14. 14. La composicion de dosis de pelfcula de la reivindicacion 1, acetico, acetato de sodio y combinaciones de los mismos.
  15. 15. La composicion de dosis de pelfcula de la reivindicacion autosostenible que comprende:
    a. Una matriz polimerica de soporte;
    b. Una cantidad terapeuticamente efectiva de buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma;
    c. Una cantidad terapeuticamente efectiva de naloxona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
    en la cual dicho regulador de pH comprende acido 1, en cuyo caso la composicion es una pelfcula
    d. Un regulador de pH en una cantidad para proporcionar un pH local de dicha composicion de un valor suficiente para optimizar la absorcion de dicha buprenorfina, en cuyo caso:
    la composicion tiene un pH local de 2 a 4, opcionalmente alrededor de 3.5;
    la matriz polimerica comprende un polfmero formador de pelfcula en una cantidad de al menos 25% en peso de la 5 composicion;
    el regulador de pH comprende citrato de sodio, acido cftrico y combinaciones de los mismos; y la proporcion de peso de buprenorfina : naloxona es de 6:1 a 2:1, por ejemplo alrededor de 4:1.
  16. 16. La composicion de dosis de pelfcula de la reivindicacion 1, en cuyo caso la composicion comprende la formulacion numero (i), (ii), (iii) o (iv):
    Componentes
    Formula unitaria de pelfculas de buprenorfina/naloxona (mg)
    Numero de formulacion
    (i) (ii) (iii) (iv)
    Proporcion de buprenorfina/naloxona
    16/4 12/3 8/2 2/0.5
    Componentes activos
    Buprenorfina HCl
    17.28 12.96 8.64 2.16
    Naloxona HCl Dihidrato
    4.88 3.66 2.44 0.61
    Componentes inactivos
    Poli(oxido de etileno), NF (PM 200,000)
    27.09 20.32 13.55 --
    Poli(oxido de etileno), NF (PM 100,000)
    12.04 9.03 6.02 19.06
    Poli(oxido de etileno), NF (PM 900,000)
    4.82 3.62 2.41 2.05
    Maltitol, NF
    12.04 9.03 6.02 5.87
    Sabor
    6.0 4.5 3.0 2.4
    Acido cftrico, USP
    5.92 4.44 2.96 2.96
    HPMC
    4.22 3.16 2.11 2.34
    Acesulfamo-K
    3.0 2.25 1.5 1.2
    Citrato de sodio, anhidro
    2.68 2.01 1.34 1.34
    Colorante
    0.03 0.02 0.01 0.01
    Total (mg)
    100 75 50 40
    10
  17. 17. Una composicion de dosis de pelfcula de cualquiera de las reivindicaciones precedentes para usarse en el tratamiento de narcodependencia de un usuario.
  18. 18. La composicion de dosis de pelfcula para el uso tal como se reivindica en la reivindicacion 17, en cuyo caso dicha composicion de dosis de pelfcula se administra a un usuario a traves de administracion bucal, administracion sublingual
    15 y combinaciones de las mismas.
  19. 19. La composicion de dosis de pelfcula para el uso tal como se reivindica en la reivindicacion 17, en cuyo caso dicha composicion de dosis de pelfcula permanece en la cavidad oral del usuario por un perfodo de al menos 1 minuto.
  20. 20. La composicion de dosis de pelfcula para el uso tal como se reivindica en la reivindicacion 17, en cuyo caso dicha composicion de dosis de pelfcula permanece en la cavidad oral del usuario por un perfodo de hasta 3 minutos.
    20 21. La composicion de dosis de pelfcula para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en cuyo caso la
    narcodependencia es una dependencia de opioides.
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