ES2568259T3

ES2568259T3 - Aparato y método para la administración transdérmica de agentes de hormona paratiroidea

Info

Publication number: ES2568259T3
Application number: ES05727716.2T
Authority: ES
Inventors: Mahmoud Ameri; Michel J.N. Cormier; Yuh-Fun Maa; Marika Kamberi; Peter Daddona
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 2004-05-13
Filing date: 2005-03-18
Publication date: 2016-04-28
Anticipated expiration: 2025-03-18
Also published as: WO2005112984A2; US8633159B2; JP5309203B2; US20100152649A1; US9295714B2; US7556821B2; US20050256045A1; EP1744683B1; CA2566032A1; IL179197A0; EP1744683A4; EP1744683A2; AU2005244734A1; JP5007427B2; JP2007536988A; JP2012097087A; AR048887A1; US20100160895A1; WO2005112984A3; US8361022B2

Abstract

Un dispositivo para administrar por vía transdérmica un agente basado en PTH a un paciente, que comprende: un miembro de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones que están adaptadas para perforar el estrato córneo del paciente; y un revestimiento biocompatible dispuesto sobre dicho miembro de microproyección, estando formado dicho revestimiento a partir de una formulación de revestimiento que tiene al menos un agente basado en PTH, en donde dicho agente basado en PTH se selecciona del grupo que consiste en hPTH(1-34), sales y análogos de hPTH (1- 34), teriparatida y péptidos relacionados a una dosis de 10-100 μg, y en donde la administración del agente basado en PTH da como resultado una Cmax en plasma de al menos 50 pg/ml después de una aplicación y un Tmax disminuido en comparación con la administración subcutánea.

Description

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basado en PTH al sujeto.

Preferiblemente, el miembro de microproyección revestido se aplica a la piel por medio de un aplicador de impacto.

También preferiblemente, el miembro de microproyección revestido se deja preferiblemente sobre el sitio de la piel durante un periodo que dura de 5 segundos a 24 horas. Después del tiempo de uso deseado, el miembro de microproyección se retira.

Además, el perfil farmacocinético del agente basado en PTH administrado por vía transdérmica es preferiblemente al menos similar al perfil farmacocinético observado después de la administración subcutánea.

En una realización preferida, el agente basado en PTH se selecciona del grupo que consiste en hPTH(1-34), sales y análogos de hPTH, teriparatida y péptidos relacionados. También preferiblemente, la sal de hPTH se selecciona del grupo que consiste en acetato, propionato, butirato, pentanoato, hexanoato, heptanoato, levulinato, cloruro, bromuro, citrato, succinato, maleato, glicolato, gluconato, glucuronato, 3-hidroxiisobutirato, tricarbalilicato, malonato, adipato, citraconato, glutarato, itaconato, mesaconato, citramalato, dimetilolpropinato, tiglicato, glicerato, metacrilato, isocrotonato, P-hidroxibutirato, crotonato, angelato, hidracrilato, ascorbato, aspartato, glutamato, 2-hidroxiisobutirato, lactato, malato, piruvato, fumarato, tartrato, nitrato, fosfato, bencenosulfonato, metanosulfonato, sulfato y sulfonato.

En los métodos de la invención, la administración transdérmica de un agente basado en PTH exhibe preferiblemente un comienzo rápido de acción biológica. También preferiblemente, la administración transdérmica de un agente basado en PTH exhibe una acción biológica sostenida durante un periodo de hasta 8 horas.

El agente basado en PTH administrado por vía transdérmica comprende teriparatida (hPTH(1-34)) y el revestimiento biocompatible comprende una dosis del agente basado en PTH en el intervalo de aproximadamente 10-100 μg de dosis, en donde la administración del agente basado en PTH da como resultado una Cmax en plasma de al menos 50 pg/ml después de una aplicación.

Se describe un método para mejorar la farmacocinética de un agente basado en PTH administrado por vía transdérmica que comprende proporcionar un miembro de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones perforadoras del estrato córneo, teniendo el miembro de microproyección un revestimiento biocompatible dispuesto sobre el mismo que incluye al menos un agente basado en PTH, y aplicar el miembro de microproyección a un sitio de la piel sobre el sujeto, por lo cual las microproyecciones perforan el estrato córneo y administran el agente basado en PTH al sujeto de tal modo que la administración del agente basado en PTH tiene una farmacocinética mejorada en comparación con la farmacocinética característica de la administración subcutánea.

En las realizaciones apuntadas, la farmacocinética mejorada puede comprender una biodisponibilidad aumentada del agente basado en PTH. La farmacocinética mejorada también puede comprender una Cmax aumentada. Además, la farmacocinética mejorada puede comprender un Tmax disminuido. La farmacocinética mejorada puede comprender además una velocidad de absorción del agente basado en PTH aumentada.

El aparato y método de la invención puede ser empleado por tanto de manera segura y de manera eficaz en el tratamiento de la osteoporosis y fracturas óseas.

Breve descripción de los dibujos

Se harán evidentes rasgos y ventajas adicionales a partir de la siguiente y más particular descripción de las realizaciones preferidas de la invención, ilustrada en los dibujos acompañantes, y en los que los caracteres referenciados similares se refieren generalmente a las mismas partes o elementos en todas las vistas, y en las que:

La FIGURA 1 es una ilustración esquemática de un perfil de concentración pulsátil, según la invención;

La FIGURA 2 es una vista en perspectiva de una porción de un ejemplo de un miembro de microproyección, según la invención;

La FIGURA 3 es una vista en perspectiva del miembro de microproyección mostrado en la FIGURA 2 que tiene un revestimiento depositado sobre las microproyecciones, según la invención;

La FIGURA 4 es una vista en sección lateral de un miembro de microproyección que tiene un soporte adhesivo, según la invención;

La FIGURA 5 es una vista en sección lateral de un retenedor que tiene un miembro de proyección dispuesto en el mismo, según la invención;

La FIGURA 6 es una vista en perspectiva del retenedor mostrado en la FIGURA 4;

La FIGURA 7 es una vista en perspectiva en despiece de un aplicador y retenedor, según la invención;

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doce horas después de la administración también darían probablemente como resultado el efecto beneficioso deseado, y, por tanto, están dentro del alcance de la presente invención.

Como se discute en detalle en la presente memoria, en una realización de la invención, el “perfil de administración pulsátil” apuntado es reflejado (o evidenciado) por una curva de concentración de agente basado en PTH en el suero sanguíneo del huésped frente al tiempo que tiene un área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) en el intervalo de aproximadamente 0,014-5,24 h·ng/ml y una Cmax en el intervalo de aproximadamente 0,13-0,72 ng/ml, para un miembro de microproyección que contiene nominalmente 30 μg de PTH(1-34).

El término”co-administrar”, como se emplea en la presente memoria, significa que se administra un(os) agente(s) suplementario(s) por vía transdérmica antes de que se administre el agente basado en PTH, antes y durante el flujo transdérmico del agente basado en PTH, durante el flujo transdérmico del agente basado en PTH, durante y después del flujo transdérmico del agente basado en PTH, y/o después del flujo transdérmico del agente basado en PTH. Adicionalmente, se pueden formular en los revestimientos y/o formulaciones dos o más agentes basados en PTH, dando como resultado la co-administración de los agentes basados en PTH.

Los términos “agente basado en PTH” y “agente de hPTH(1-34)”, como se emplean en la presente memoria, incluyen, sin limitación, hPTH(1-34), sales de hPTH, análogos de hPTH, teriparatida, péptidos estrechamente relacionados y agentes que tienen una secuencia peptídica que funciona por los mismos medios que la secuencia de 34 aminoácidos N-terminales (la región biológicamente activa) de la hormona paratiroidea humana de 84 aminoácidos. Los términos “agente basado en PTH” y “agente de hPTH(1-34)” incluyen por tanto, sin limitación, hPTH(1-34) recombinante, hPTH(1-34) sintética, PTH(1-34), teriparatida, sales de hPTH(1-34), derivados simples de hPTH(1-34), tales como amida de hPTH(1-34), y moléculas estrechamente relacionadas, tales como hPTH(1-33) o amida de hPTH(1-31), y péptidos osteogénicos estrechamente relacionados.

Ejemplos de sales de hPTH adecuadas incluyen, sin limitación, acetato, propionato, butirato, pentanoato, hexanoato, heptanoato, levulinato, cloruro, bromuro, citrato, succinato, maleato, glicolato, gluconato, glucuronato, 3hidroxiisobutirato, tricarbalilicato, malonato, adipato, citraconato, glutarato, itaconato, mesaconato, citramalato, dimetilolpropinato, tiglicato, glicerato, metacrilato, isocrotonato, β-hidroxibutirato, crotonato, angelato, hidracrilato, ascorbato, aspartato, glutamato, 2-hidroxiisobutirato, lactato, malato, piruvato, fumarato, tartrato, nitrato, fosfato, bencenosulfonato, metanosulfonato, sulfato y sulfonato.

Los agentes basados en PTH apuntados también pueden estar en diversas formas, tales como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o sales no irritantes, farmacológicamente aceptables. Es de entender que se puede incorporar más que un agente basado en PTH en la fuente de agente, reservorios y/o revestimientos de esta invención, y que el uso del término “agente basado en PTH” de ninguna manera excluye el uso de dos o más de tales agentes.

El término “microproyecciones”, como se emplea en la presente memoria, se refiere a elementos perforadores que están adaptados para perforar o cortar el estrato córneo hasta la capa de epidermis subyacente, o capas de epidermis y dermis, de la piel de un animal vivo, particularmente un mamífero y más particularmente un ser humano.

En una realización de la invención, los elementos perforadores tienen una longitud de proyección menor que 1.000 micrómetros. En una realización adicional, los elementos perforadores tienen una longitud de proyección menor que 500 micrómetros, más preferiblemente, menor que 250 micrómetros. Las microproyecciones tienen además una anchura (designada como “W” en la Fig. 1) en el intervalo de aproximadamente 25-500 micrómetros y un grosor en el intervalo de aproximadamente 10-100 micrómetros. Las microproyecciones pueden estar formadas en diferentes formas, tales como agujas, cuchillas, alfileres, punzones, y combinaciones de los mismos.

El término “miembro de microproyección”, como se emplea en la presente memoria, connota generalmente una matriz de microproyección que comprende una pluralidad de microproyecciones dispuestas en una matriz para perforar el estrato córneo. El miembro de microproyección se puede formar grabando o punzando una pluralidad de microproyecciones desde una lámina fina y plegando o doblando las microproyecciones fuera del plano de la lámina para formar una configuración, tal como la mostrada en la Fig. 2. El miembro de microproyección también se puede formar de otras maneras conocidas, tal como formando una o más tiras que tienen microproyecciones a lo largo de un borde de cada una de la(s) tira(s) como se describe en la patente de EE.UU. Nº 6.050.988.

El término “formulación de revestimiento”, como se emplea en la presente memoria, pretende significar e incluir una composición o mezcla de libre fluidez que se emplea para revestir las microproyecciones y/o matrices de las mismas. Preferiblemente, la formulación de revestimiento incluye al menos un agente basado en PTH, que puede estar en solución o suspensión en la formulación.

El término “revestimiento biocompatible” y “revestimiento sólido”, como se emplea en la presente memoria, pretende significar e incluir una “formulación de revestimiento” en un estado sustancialmente sólido.

Como se indicó anteriormente, la presente invención comprende generalmente un sistema de administración que incluye un miembro (o sistema) de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones (o matriz de las mismas) que están adaptadas para perforar el estrato córneo hasta la capa de epidermis subyacente, o capas de

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epidermis y dermis.

Como se discute en detalle en la presente memoria, una ventaja clave de la presente invención es que el sistema de administración administra el agente basado en PTH a un huésped mamífero, particularmente, un paciente humano, por lo cual el agente basado en PTH en el suero del paciente después de la administración exhibe un perfil de concentración pulsátil preferido. El sistema de administración es susceptible además a la auto-administración de una dosis de bolo de 20 μg de un agente basado en PTH al menos una vez al día.

Haciendo referencia ahora a la Fig. 2, se muestra una realización de un miembro 30 de microproyección para uso con la presente invención. Como se ilustra en la Fig. 2, el miembro 30 de microproyección incluye una matriz 32 de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones 34. Las microproyecciones 34 se extienden preferiblemente sustancialmente en un ángulo de 90º desde la lámina, que en la realización apuntada incluye aberturas 38.

Según la invención, la lámina 36 puede ser incorporada en un parche de administración, que incluye un soporte 40 para la lámina 36, y puede incluir adicionalmente adhesivo 16 para adherir el parche a la piel (véase la Fig. 4). En esta realización, las microproyecciones 34 están formadas grabando o punzando una pluralidad de microproyecciones 34 desde una lámina 36 fina de metal y doblando las microproyecciones 34 fuera del plano de la lámina 36.

En una realización de la invención, el miembro 30 de microproyección tiene una densidad de microproyecciones de al menos aproximadamente 10 microproyecciones/cm2, más preferiblemente, en el intervalo de al menos aproximadamente 200-2.000 microproyecciones/cm2. Preferiblemente, el número de aberturas por unidad de área a través de las que pasa el agente es al menos aproximadamente 10 aberturas/cm2 y menor que aproximadamente

2.000 aberturas/cm2.

Como se indicó, las microproyecciones 34 tienen preferiblemente una longitud de proyección menor que 1.000 micrómetros. En una realización, las microproyecciones 34 tienen una longitud de proyección menor que 500 micrómetros, más preferiblemente, menor que 250 micrómetros. Las microproyecciones 34 tienen preferiblemente también una anchura en el intervalo de aproximadamente 25-500 micrómetros y un grosor en el intervalo de aproximadamente 10-100 micrómetros.

En realizaciones adicionales de la invención, la biocompatibilidad del miembro 30 de microproyección puede ser mejorada para minimizar o eliminar el sangrado e irritación después de la aplicación a la piel de un sujeto. Específicamente, las microproyecciones 34 pueden tener una longitud menor que 145 micrómetros, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 50-145 micrómetros, e incluso más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 70-140 micrómetros. También, el miembro 30 de microproyección comprende una matriz que tiene preferiblemente una densidad de microproyecciones mayor que 100 microproyecciones/cm2, y más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 200-3.000 microproyecciones/cm2.

El miembro 30 de microproyección puede ser fabricado a partir de diversos metales, tales como acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel y titanio, o materiales biocompatibles similares.

Según la invención, el miembro 30 de microproyección también puede ser construido con un material no conductor, tal como un material polimérico. Alternativamente, el miembro de microproyección puede ser revestido con un material no conductor, tal como Parylene®, o un material hidrófobo, tal como Teflon®, silicio u otro material de baja energía. Los materiales hidrófobos apuntados y capas base asociadas (p.ej., fotoresist) se exponen en la solicitud de EE.UU. Nº 60/484.142.

Miembros de microproyección que se pueden emplear con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los miembros descritos en las patentes de EE.UU. Nos. 6.083.196, 6.050.988 y 6.091.975.

Otros miembros de microproyección que se pueden emplear con la presente invención incluyen miembros formados grabando silicio usando técnicas de grabado de chips de silicio o moldeando plástico usando micromoldes grabados, tal como los miembros descritos en la patente de EE.UU. Nº 5.879.326.

En ciertas realizaciones de la invención, las microproyecciones 34 están configuradas preferiblemente para reducir la variabilidad en el revestimiento 35 aplicado. Las microproyecciones adecuadas comprenden generalmente una ubicación que tiene una anchura máxima transversal al eje longitudinal que está situada en una posición en el intervalo de aproximadamente 25% a 75% de la longitud de la microproyección desde la punta distal. Proximal a la ubicación de máxima anchura, la anchura de la microproyección se estrecha hacia una anchura mínima. Se encuentran detalles adicionales con respecto a las configuraciones de las microproyecciones apuntadas en la solicitud de EE.UU. Nº de serie 60/649.888, presentada el 31 de enero de 2005.

Haciendo referencia ahora a la Fig. 3, se muestra un miembro 30 de microproyección que tiene microproyecciones 34 que incluyen un revestimiento 35 biocompatible que incluye un agente basado en PTH. Según la invención, el revestimiento 35 puede cubrir parcialmente o completamente cada microproyección 34. Por ejemplo, el revestimiento 35 puede estar en un revestimiento de patrón seco sobre las microproyecciones 34. El revestimiento

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Haciendo referencia ahora a la Fig. 10, se muestra una superposición de las relaciones molares para ácido acético y la forma neutra de hPTH(1-34). Como se ilustra en la Fig. 8, el pH de un hexaacetato de PTH (relación molar 1 a 6) en solución es aproximadamente pH 5. A pH 5, están presentes cantidades despreciables de PTH como PTH de carga neta 0 (PTH 0). La PTH es también altamente soluble en agua a concentraciones superiores a 20 %. Durante el secado y el almacenamiento posterior, el ácido acético libre se evaporará, dando como resultado inherentemente la formación de la PTH 0 insoluble en agua. La reconstitución posterior en agua no permitirá la total solubilización de la PTH. Por consiguiente, el uso de un contraión de baja volatilidad proporciona una formulación soluble sólida de PTH siempre y cuando el pH sea mantenido al menos 2,5 unidades de pH, preferiblemente 3 unidades de pH, por debajo del pI de la PTH. Preferiblemente, esto se puede conseguir proporcionando al menos aproximadamente 2 contraiones de baja volatilidad a cada molécula de PTH.

Por lo tanto, en una realización de la invención, las formulaciones de revestimiento incluyen un contraión o mezcla de contraiones. Además, en el intervalo de pH preferido de pH 3 -pH 6, el agente basado en PTH llevará una carga positiva.

En una realización preferida, el agente basado en PTH se selecciona del grupo que consiste en hPTH(1-34), sales y análogos de hPTH, teriparatida y péptidos relacionados, que incluyen hPTH(1-34) recombinante, hPTH(1-34) sintética, PTH(1-34), teriparatida, sales de hPTH(1-34), derivados simples de hPTH(1-34), tales como amida de hPTH(1-34), y moléculas estrechamente relacionadas, tales como hPTH(1-33) o amida de hPTH(1-31), y cualquier otro péptido osteogénico estrechamente relacionado. La hPTH(1-34) sintética es el agente PTH más preferido.

Preferiblemente, el agente basado en PTH está presente en la formulación de revestimiento en una concentración en el intervalo de aproximadamente 1-30% en peso.

La cantidad de agente basado en PTH contenido en el revestimiento biocompatible sobre el miembro de microproyección está en el intervalo de 10-100 μg.

Preferiblemente, el pH de la formulación de revestimiento está por debajo de aproximadamente pH 6. Más preferiblemente, la formulación de revestimiento tiene un pH en el intervalo de pH 2 -pH 6. Incluso más preferiblemente, la formulación de revestimiento tiene un pH en el intervalo de pH 3 -pH 6.

En ciertas realizaciones de la invención, la viscosidad de la formulación de revestimiento es potenciada añadiendo contraiones de baja volatilidad. En una realización, el agente basado en PTH tiene una carga positiva en el pH de la formulación y el contraión potenciador de la viscosidad comprende un ácido que tiene al menos dos pKas ácidos. Ácidos adecuados incluyen ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido itacónico, meglutol, ácido mesacónico, ácido succínico, ácido citramálico, ácido tartrónico, ácido cítrico, ácido tricarbalílico, ácido etilendiaminotetraacético, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido carbónico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.

Otra realización preferida está dirigida a una mezcla de contraiones potenciadora de la viscosidad, en donde el agente basado en PTH tiene una carga positiva en el pH de la formulación y al menos uno de los contraiones comprende un ácido que tiene al menos dos Pkas ácidos. El otro contraión es un ácido con uno o más pKas. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pentanoico, ácido carbónico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido levulínico, ácido glutárico, ácido itacónico, meglutol, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido tricarbalílico y ácido etilendiaminotetraacético.

En las realizaciones apuntadas de la invención, la cantidad de contraión es preferiblemente suficiente para neutralizar la carga de la PTH. En tales realizaciones, el contraión o la mezcla de contraiones es preferiblemente suficiente para neutralizar la carga presente en el agente en el pH de la formulación. En realizaciones adicionales, se añade un exceso de contraión (como ácido libre o como sal) al péptido para controlar el pH y proporcionar una capacidad de amortiguación adecuada.

En una realización preferida, el agente comprende hPTH(1-34) y el contraión comprende una mezcla de contraiones potenciadora de la viscosidad elegida del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido clorhídrico, ácido glicólico y ácido acético. Preferiblemente, los contraiones se añaden a la formulación para conseguir una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 20-200 cp.

En una realización preferida, el contraión potenciador de la viscosidad comprende un contraión ácido, tal como un

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En una realización preferida, la concentración del polímero hidrófilo en la formulación de revestimiento está en el intervalo de aproximadamente 1-30% en peso, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 1-20% en peso de la formulación de revestimiento.

En otra realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye un vehículo biocompatible, que puede comprender, sin limitación, albúmina humana, albúmina humana creada por bioingeniería, poli(ácido glutámico), poli(ácido aspártico), polihistidina, polisulfato de pentosán, poliaminoácidos, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa, estaquiosa, manitol y otros alcoholes de azúcar.

Preferiblemente, la concentración del vehículo biocompatible en la formulación de revestimiento está en el intervalo de aproximadamente 2-70% en peso, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 5-50% en peso de la formulación de revestimiento.

En otra realización, la formulación de revestimiento incluye un agente estabilizante, que puede comprender, sin limitación, un azúcar no reductor, un polisacárido o un azúcar reductor.

Azúcares no reductores adecuados para uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, sacarosa, trehalosa, estaquiosa o rafinosa.

Polisacáridos adecuados para uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, dextrano, almidón soluble, dextrina e insulina.

Azúcares reductores adecuados para uso en los métodos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como, por ejemplo, apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, manosa, tagatosa y similares; y disacáridos tales como, por ejemplo, primeverosa, vicianosa, rutinosa, escilabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa y turanosa, y similares.

Preferiblemente, la concentración del agente estabilizante en la formulación de revestimiento está en una relación de aproximadamente 0,1-2,0:1 con respecto al agente basado en PTH, más preferiblemente, aproximadamente 0,251,0:1 con respecto al agente basado en PTH.

En otra realización, la formulación de revestimiento incluye un vasoconstrictor, que puede comprender, sin limitación, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y las mezclas de los mismos. Los vasoconstrictores más preferidos incluyen epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina, indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina y xilometazolina.

Como apreciará alguien que tenga experiencia habitual en la técnica, la adición de un vasoconstrictor a las formulaciones de revestimiento y, por tanto, los revestimientos biocompatibles sólidos de la invención es particularmente útil para prevenir el sangrado que puede ocurrir después de la aplicación del miembro o matriz de microproyección, y para prolongar la farmacocinética del agente basado en PTH mediante la reducción del flujo sanguíneo en el sitio de aplicación y la reducción de la velocidad de absorción desde el sitio de la piel hacia el sistema circulatorio.

La concentración del vasoconstrictor, si se emplea, está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1% en peso a 10% en peso de la formulación de revestimiento.

En otra realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye al menos un “modulador de patencia de rutas”, que puede comprender, sin limitación, agentes osmóticos (p.ej., cloruro de sodio), compuestos de ión dipolar (p.ej., aminoácidos), y agentes antiinflamatorios, tales como betametasona 21-fosfato sal disódica, triamcinolona acetónido 21-disodio fosfato, hidrocortamato hidrocloruro, hidrocortisona 21-fosfato sal disódica, metilprednisolona 21-fosfato sal disódica, metilprednisolona 21-succinato sal de sodio, parametasona disodio fosfato y prednisolona 21-succinato sal de sodio, y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (p.ej., citrato de sodio), dextrina sulfato sodio, aspirina y EDTA.

En aún otra realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye un agente solubilizante/complejante, que puede comprender Alfa-Ciclodextrina, Beta-Ciclodextrina, Gamma-Ciclodextrina, glucosil-alfa-Ciclodextrina, maltosil-alfa-Ciclodextrina, glucosil-beta-Ciclodextrina, maltosil-beta-Ciclodextrina, hidroxipropil-beta-Ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-Ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-Ciclodextrina, hidroxietil-beta-Ciclodextrina, metil-beta-Ciclodextrina, sulfobutiléter-alfa-Ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-Ciclodextrina, y sulfobutiléter-gamma-Ciclodextrina. Los agentes solubilizantes/complejantes más preferidos son beta-Ciclodextrina, hidroxipropil-beta-Ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-Ciclodextrina y sulfobutiléter-beta-Ciclodextrina.

La concentración del agente solubilizante/complejante, si se emplea, está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1% en peso a 20% en peso de la formulación de revestimiento.

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En otra realización de la invención, la formulación de revestimiento incluye al menos un disolvente no acuoso, tal como etanol, isopropanol, metanol, propanol, butanol, propilenglicol, dimetilsulfóxido, glicerina, N,N-dimetilformamida y polietilenglicol 400. Preferiblemente, el disolvente no acuoso está presente en la formulación de revestimiento en el intervalo de aproximadamente 1% en peso a 50% en peso de la formulación de revestimiento.

Se pueden añadir también otros adyuvantes de formulación conocidos a las formulaciones de revestimiento, a condición de que no afecten de manera adversa a las características de solubilidad y viscosidad necesarias de la formulación de revestimiento y la integridad física del revestimiento seco.

Preferiblemente, las formulaciones de revestimiento tienen una viscosidad menor que aproximadamente 500 centipoises y mayor que 3 centipoises.

En una realización de la invención, el grosor del revestimiento biocompatible es menor que 25 micrómetros, más preferiblemente, menor que 10 micrómetros, medido desde la superficie de microproyección.

El grosor deseado del revestimiento es dependiente de varios factores, que incluyen la dosificación requerida y, por tanto, grosor de revestimiento necesario para administrar la dosificación, la densidad de las microproyecciones por unidad de área de la lámina, la viscosidad y concentración de la composición de revestimiento y el método de revestimiento elegido.

De acuerdo con una realización de la invención, el método para administrar un agente basado en PTH contenido en el revestimiento biocompatible sobre el miembro de microproyección incluye las siguientes etapas: el miembro de microproyección revestido se aplica inicialmente a la piel del paciente por medio de un actuador, en donde las microproyecciones perforan el estrato córneo. El miembro de microproyección revestido se deja preferiblemente sobre la piel durante un periodo que dura de 5 segundos a 24 horas. Después del tiempo de uso deseado, el miembro de microproyección se retira.

La cantidad de agente basado en PTH contenido en el revestimiento biocompatible está en el intervalo de aproximadamente 10-100 μg por unidad de dosificación.

Como se indicó, según la invención, el agente basado en PTH se administra al paciente de un modo pulsátil y, por tanto, exhibe una farmacocinética que da como resultado un perfil de concentración pulsátil. En una realización de la invención, el perfil de concentración pulsátil es reflejado (o evidenciado) por una curva de concentración del agente basado en PTH en el suero sanguíneo del paciente frente al tiempo que tiene un área bajo la curva (AUC) en el intervalo de aproximadamente 0,014-5,24 h·ng/ml y una Cmax en el intervalo de aproximadamente 0,13-0,72 ng/ml para un miembro de microproyección que contiene nominalmente 30 μg de PTH(1-34).

En una realización adicional de la invención el perfil de concentración pulsátil es reflejado (o evidenciado) por una curva de concentración del agente basado en PTH en el suero sanguíneo del paciente frente al tiempo que tiene un área bajo la curva (AUC) en el intervalo de aproximadamente 0,014-5,24 h·ng/ml, Cmax en el intervalo de aproximadamente 0,13-0,72 ng/ml, y Tmax en el intervalo de 5-15 min para un miembro de microproyección que contiene nominalmente 30 μg de PTH(1-34).

En una realización preferida en la actualidad, se administra una dosis de bolo de 20 μg de un agente basado en PTH de un modo pulsátil dejando el miembro de microproyección en el lugar durante 15 minutos o menos.

Los perfiles de concentración pulsátiles apuntados se consiguen preferiblemente por medio de un régimen de administración de PTH en el intervalo de 0,5 (es decir, una vez cada dos días)-2 pulsos por día, más preferiblemente, un pulso (o dosis) completo por día. Sin embargo, como apreciará alguien que tenga experiencia habitual en la técnica, la PTH también puede ser administrada por medio de diversos regímenes de dosificación adicionales.

En todos los casos, después de que se ha aplicado un revestimiento, la formulación de revestimiento se seca sobre las microproyecciones 34 por diversos medios. En una realización preferida de la invención, el miembro 30 de microproyección revestido se seca en condiciones ambientales. Sin embargo, se pueden usar diversas temperaturas y niveles de humedad para secar la formulación de revestimiento sobre las microproyecciones. Adicionalmente, el miembro revestido puede ser calentado, liofilizado, secado por congelación o técnicas similares usadas para retirar el agua del revestimiento.

Alguien que tenga experiencia habitual en la técnica apreciará que para facilitar el transporte del fármaco a través de la barrera de la piel, la presente invención también se puede emplear conjuntamente con una amplia variedad de sistemas de iontoforesis o electrotransporte, ya que la invención no está limitada de ninguna manera a este respecto. Se describen sistemas de administración de fármacos por electrotransporte ilustrativos en las patentes de EE.UU. Nos. 5.147.296. 5.080.646, 5.169.382 y 5.169.383.

El término “electrotransporte” se refiere, en general, al paso de un agente beneficioso, p.ej., un fármaco o precursor de fármaco, a través de una superficie del cuerpo tal como piel, membranas mucosas, uñas y similares. El transporte del agente es inducido o potenciado por la aplicación de un potencial eléctrico, lo que da como resultado la

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Tabla 1

Vía de administración: IV SC Matriz

Parámetros de dosis única

Cantidad de dosis (μg) Dosificación (μg/kg) Fracción de dosis absorbida/administrada (%) Cmax (ng/ml) Tmax (min) AUC (ng*h/ml) Dosis absorbida/administrada (μg): 22,5 30,9 100 71,2 +/-11,2 1 13,2 +/-3,8 19,5 29,2 42 4,6 +/-1,5 20 5,4 +/-1,7 8,2 +/-2,9 40,0 52,8 17 3,4 +/-1,0 10 3,9 +/-1,1 6,6 +/-1,8

Ejemplo 2

El Ejemplo 2 demuestra la utilización de un ácido débil con un agente de hPTH(1-34) para potenciar la viscosidad.

5 La interacción del anión del ácido débil con el agente de hPTH(1-34) cargado positivamente conduce a la formación de enlaces secundarios, p.ej., enlaces de hidrógeno, lo que da como resultado un aumento en la viscosidad de la solución. Cuanto mayor es el número de grupos ácidos, mayor es el número de enlaces secundarios formados entre los aniones y el agente de hPTH(1-34), por tanto mayor el aumento de viscosidad. Por tanto, las capacidades teóricas de potenciación de la viscosidad aumentan cuando se comparan mono-ácidos, di-ácidos, tri-ácidos y tetra

10 ácidos.

Se han incorporado diversos amortiguadores de ácido débil en las formulaciones de hPTH(1-34) en este experimento. También se preparó una formulación de control que incluyó acetato de PTH(1-34) con sacarosa. El experimento investigó las propiedades fisicoquímicas proporcionadas a hPTH(1-34) por diversas mezclas de mono-, di-y tri-ácidos y la estabilidad de las formulaciones en solución durante un periodo de 48 h a 2-8ºC. Las

15 formulaciones de hPTH(1-34) fueron tamponadas a un pH 5,2.

Haciendo referencia ahora a la Tabla 2, se muestran los resultados de viscosidad de las formulaciones. Las formulaciones tamponadas con ácido cítrico y málico exhibieron el aumento de viscosidad mayor en comparación con la formulación de control (Lote Nº 7528069A). El ácido cítrico, un tri-ácido, dio luna formulación con la viscosidad más alta.

20 Los datos reflejados en la Tabla 2 demuestran que mezclas de contraiones de ácido cítrico/ácido acético, ácido málico/ácido acético, ácido tartárico/ácido acético y ácido clorhídrico/ácido acético aumentan la viscosidad de hPTH(1-34) con respecto a la formulación de control de 20% de PTH, 20% de sacarosa, 0,2% de Tween 20. En base a los resultados reflejados en la Tabla 2, la tendencia para la potenciación de la viscosidad después de la adición de amortiguadores de ácidos débiles es preferiblemente tri-ácido a di-ácido a mono-ácido.

25 Tabla 2

Formulación, Lote Nº: Viscosidad (cP)

20% de PTH, 20% de sacarosa, 0,2% de Tween 20: 68

20% de PTH, 20% de sacarosa, 0,5% de HCl, 0,2% de Tween 20: 87

20% de PTH, 20% de sacarosa, 1,2% de ácido glicólico, 0,2% de Tween 20: 53

20% de PTH, 20% de sacarosa, 1,4% de ácido málico, 0,2% de Tween 20: 116

20% de PTH, 20% de sacarosa, 1,2% de ácido tartárico, 0,2% de Tween 20: 77

20% de PTH, 20% de sacarosa, 1,7% de ácido cítrico, 0,2% de Tween 20: 172

imagen11

Se recogieron muestras de sangre a través del catéter en la carótida a intervalos de tiempo después de la aplicación del parche. Todas las muestras de sangre se centrifugaron inmediatamente para recogida del plasma, este último se almacenó después a -80 ºC hasta el análisis. La hPTH en plasma se determinó mediante el EIA, un kit de inmunoensayo enzimático comercial para hPTH de Peninsula Lab. (San Carlos, CA). La dosis de hPTH administrada

5 por matrices de microproyección fue extrapolada en base al cálculo del área bajo la curva (AUC) en comparación con la administración IV de hPTH.

Como se muestra en la Tabla 3, se administraron diferentes cantidades de PTH de cada formulación sólida. Las formulaciones sólidas que contenían solamente acetato de PTH administraron menos que 2 mg de media. La adición de contraiones de baja volatilidad al acetato de PTH aumentó la administración significativamente hasta 11,2 mg

10 después de la adición del contraión de baja volatilidad ácido glicólico. Los otros dos contraiones ensayados, es decir, ácido tartárico y ácido clorhídrico, también aumentaron la administración de PTH. Específicamente, las mezclas de contraiones de ácido glicólico/ácido acético, ácido tartárico/ácido acético y ácido clorhídrico/ácido acético aumentaron la cantidad administrada de PTH(1-34) con respecto a la formulación de control de 21,2% de PTH, 3,8% de ácido acético.

15 Tabla 3

Solución de formulación (% en peso): Relación (PTH:Acetato:contraión de baja volatilidad) Cantidad de PTH revestida sobre la matriz (μg) ± DE Cantidad administrada (μg) ± DE

21,2% de PTH, 3,8% de ácido acético, agua (c.s.): 1:3:0 28,0 ± 6,6 1,1 ± 1,1

21,2% de PTH, 3,8% de ácido acético, agua: 1:3:0 35,0 ± 11,4 1,5 ± 1,7

22,3% de PTH, 2,7% de ácido acético, 0,4% de HCl, agua: 1:2:2 40,0 ± 9,8 5,9 ± 2,5

16,2% de PTH, 3,8% de ácido acético, 0,5% de HCl, 20,2% de excipientes, agua: 1:3:3 30,5 ± 2,3 6,1 ± 4,0

6,2% de PTH, 3,8% de ácido acético, 2,1% de ácido glicólico, 12,2% de excipientes, agua: 1:3:4 45,9 ± 11,7 11,2 ± 2,7

16,2% de PTH, 3,8% de ácido acético, 1,2% de ácido tartárico, 20,23% de excipientes, agua: 1:3:2 29,0 ± 4,3 4,2 ± 1,5

Ejemplo 4

El Ejemplo 4 muestra la utilización de un agente estabilizante con un agente de hPTH(1-34) para aumentar la estabilidad del agente de hPTH(1-34).

20 Diez formulaciones, como se muestra en la Tabla 4, fueron revestidas sobre titanio y controladas en cuanto a estabilidad química a 40ºC durante un periodo de 60 días. El pH de las formulaciones que contenían los amortiguadores de ácido débil fue aproximadamente pH 5,2, mientras que el pH de las formulaciones que contenían cloruro fue aproximadamente 5,4. La pureza, producto de PTH(1-34) oxidado y agregados solubles fueron controlados en función del tiempo mediante cromatografía líquida de alta presión en fase inversa (RPHPLC) y

25 cromatografía de exclusión de tamaños (SEC), respectivamente. Los resultados para cada formulación se resumen en las Tablas 5-14.

Los datos de estabilidad generados sugieren que el mecanismo principal de la degradación de PTH en estado sólido es por medio de un proceso de agregación. Además, los datos de estabilidad indican que la adición de sacarosa impide la agregación de hPTH(1-34). La Fig. 12 muestra el tanto por ciento de agregación de formulaciones de

30 hPTH(1-34) con y sin sacarosa en el punto de tiempo de 60 días.

Tabla 4

Formulación: Composición de la formulación (% en peso)

A: 20% de PTH, 12,7% de HCl

B: 20% de PTH, 12,7% de HCl, 0,01% de EDTA

C: 20% de PTH, 12,7% de HCl, 1% de metionina, 0,01% de EDTA

D: 20% de PTH, 12,7% de HCl, 1,2% de ácido tartárico, 1% de metionina, 0,2% de Tween 20, 0,01% de EDTA

E: 20% de PTH, 20% de sacarosa, 12,7% de HCl, 0,2% de Tween 20

F: 20% de PTH, 20% de sacarosa, 12,7% de HCl, 0,2% de Tween 20, 0,03% de EDTA

G: 20% de PTH, 20% de sacarosa, 12,7% de HCl, 2% de metionina, 0,2% de Tween 20, 0,03% de EDTA

H: 20% de PTH, 20% de sacarosa, 1,2% de ácido tartárico, 2% de metionina, 0,2% de Tween 20, 0,03% de EDTA

I: 20% de PTH, 20% de sacarosa, 1,2% de ácido glicólico, 2% de metionina, 0,2% de Tween 20, 0,03% de EDTA

J: 20% de PTH, 20% de sacarosa, 1,7% de ácido cítrico, 2% de metionina, 0,2% de Tween 20, 0,03% de EDTA

Tabla 5

Composición de la formulación: 20% de PTH, 12,7% de HCl

RP-HPLC: SEC

Tiempo (Días): Pureza de PTH [%] (% RSD) Óxido total [%] (% RSD) Isómero [%] (% RSD) Desconocido [%] (% RSD) Agregación [%] (% RSD) Desconocido [%]

0 10 24 60: 93,91 (0,41) 92,55 (0,82) 89,76 (1,09) 85,94 (0,47) 0,22 (7,87) 0,27 (7,62) 0,39 (12,76) 0,38 (9,16) 4,40 (1,25) 4,39 (0,88) 4,45 (0,91) 4,19 (1,18) 1,47 (22,55) 2,79 (27,97) 5,41 (18,04) 9,49 (4,39) 0,10 (5,59) 2,27 (66,38) 4,73 (31,30) 6,93 (5,34) 0,00 0,39 1,13 3,22

Tabla 6

Composición de la formulación: 20% de PTH, 12,7% de HCl, 0,01% de EDTA

RP-HPLC: SEC

0 10 24: 93,75 (0,13) 93,04 (0,19) 91,51 (0,68) 0,21 (7,39) 0,25 (4,00) 0,36 (13,89) 4,33 (1,44) 4,22 (0,96) 4,41 (2,16) 1,71 (5,00) 2,48 (7,04) 3,72 (15,63) 0,15 (14,19) 1,59 (15,78) 2,66 (30,89) 0,00 0,12 0,52

Composición de la formulación: 20% de PTH, 12,7% de HCl, 0,01% de EDTA

RP-HPLC: SEC

60: 87,82 (0,70) 0,37 (3,15) 4,04 (3,73) 7,77 (6,35) 5,54 (3,62) 1,97

Tabla 7

Composición de la formulación: 20% de PTH, 12,7% de HCl, 0,01% de EDTA, 1% de metionina

RP-HPLC: SEC

0 10 24 60: 93,77 (0,14) 92,83 (0,59) 90,69 (0,49) 90,34 (0,71) 0,19 (2,99) 0,51 (9,93) 0,36 (18,73) 0,36 (6,93) 4,29 (1,66) 4,34 (1,80) 4,46 (0,69) 4,36 (10,62) 1,75 (3,73) 2,32 (20,92) 4,49 (9,64) 4,94 (16,60) 0,14 (7,14) 2,15 (44,83) 3,01 (37,35) 3,53 (20,6) 0,00 0,32 0,47 0,79

Tabla 8

Composición de la formulación: 20% de PTH, 20% de sacarosa, 12,7% de HCl, 0,2% de Tween 20, 0,03% de EDTA

RP-HPLC: SEC

0 10 24 60: 93,99 (0,38) 92,98 (0,68) 92,41 (0,06) 91,88 (0,37) 0,45 (2,59) 0,40 (28,67) 0,54 (6,68) 0,57 (1,75) 4,21 (1,35) 4,25 (0,76) 4,54 (0,34) 4,24 (1,43) 1,26 (18,38) 2,38 (30,89) 2,51 (1,79) 3,31 (8,41) 0,12 (12,39) 0,40 (98,97) 0,25 (10,58) 0,88 (60,36) 0,00 0,01 0,00 0,00

Tabla 9

Composición de la formulación: 20% de PTH, 1,2% de ácido tartárico, 0,01% de EDTA, 1% de metionina, 0,2% de Tween 20

RP-HPLC: SEC

0 10: 93,79 (0,36) 93,50 (0,08) 0,44 (11,53) 0,34 (3,36) 4,30 (0,48) 4,35 (1,09) 1,47 (18,95) 1,81 (2,84) 0,13 (20,35) 0,62 (131,08) 0,00 0,01

RP-HPLC: SEC

24 60: 91,40 (2,04) 90,40 (0,03) 0,37 (7,90) 0,66 (10,04) 4,34 (0,53) 3,99 (2,75) 3,60 (53,01) 4,95 (0,77) 2,10 (88,57) 3,59 (28,55) 0,08 0,33

Tabla 10

Composición de la formulación: 20% de PTH, 20% de sacarosa, 12,7% de HCl, 0,2% de Tween 20, 0,03% de EDTA, 2% de metionina

RP-HPLC: SEC

0 10 24 60: 93,92 (0,35) 93,19 (0,67) 92,66 (0,38) 92,64 (0,17) 0,36 (3,24) 0,36 (1,59) 0,40 (15,94) 0,39 (15,80) 4,10 (3,51) 4,32 (1,67) 4,55 (3,58) 4,31 (3,04) 1,63 (10,64) 2,13 (26,75) 2,39 (8,32) 2,66 (5,22) 0,15 (10,41) 0,53 (106,67) 0,26 (3,85) 0,49 (48,12) 0,00 0,03 0,02 0,02

Tabla 11

Composición de la formulación: 20% de PTH, 20% de sacarosa, 1,2% de ácido tartárico, 0,2% de Tween 20, 0,03% de EDTA, 2% de metionina

RP-HPLC: SEC

0 10 24 60: 93,48 (0,12) 93,50 (0,08) 92,40 (0,44) 91,83 (0,06) 0,35 (11,44) 0,34 (3,36) 0,37 (14,30) 0,41 (5,12) 4,40 (0,47) 4,35 (1,09) 4,65 (2,28) 4,49 (1,48) 1,77 (5,35) 1,81 (2,84) 2,58 (10,62) 3,28 (2,13) 0,12 (9,90) 0,62 (131,08) 0,34 (37,00) 0,36 (29,72) 0,01 0,01 0,01 0,01

imagen12

Ejemplo 5 El Ejemplo 5 demuestra la utilización de un antioxidante para retrasar la oxidación del agente hPTH(1-34). La Tabla 15 enumera las siete formulaciones que se prepararon para el estudio de estabilidad. Tabla 15

Formulación: Composición de la formulación (% en peso)

A: 25% de PTH

B: 25% de PTH, 0,5% de metionina

C: 25% de PTH, 1% de metionina

D: 25% de PTH, 2% de metionina

E: 25% de PTH, EDTA 0,5 mM

F: 25% de PTH, EDTA 1 mM

G: 25% de PTH, EDTA 3 mM

5

La Tabla 16 remarca los resultados de un estudio de estabilidad de 3 meses. Tres picos detectados por RPHPLC a Tiempos de Retención Relativos de 0,36, 0,53 y 0,68 fueron atribuidos a especies oxidadas de hPTH(1-34), y se denotan como Óxido 1, 2 y 3, respectivamente. En todos los casos, la especie Óxido 3 fue el producto de oxidación predominante.

10

Tabla 16 5

Oxidación (%)

Punto de tiempo 0 meses Formulación: Óxido 1 TR = 0,36 Óxido 2 TR = 0,56 Óxido 3 TR = 0,68 Óxido total

Control: 0,00 0,14 0,31 0,45

0,5% de metionina: 0,00 0,13 0,28 0,41

1% de metionina: 0,00 0,12 0,29 0,41

3% de metionina: 0,00 0,12 0,27 0,39

EDTA 0,5 mM: 0,00 0,12 0,26 0,38

EDTA 1 mM: 0,00 0,14 0,28 0,42

EDTA 3 mM: 0,00 0,15 0,30 0,45

Oxidación (%)

Punto de tiempo 1 mes Formulación: Óxido 1 TR = 0,36 Óxido 2 TR = 0,56 Óxido 3 TR = 0,68 Óxido total

Control: 0,00 0,22 0,46 0,68

0,5% de metionina: 0,00 0,24 0,49 0,73

1% de metionina: 0,00 0,20 0,47 0,67

3% de metionina: 0,00 0,14 0,36 0,50

10

15

20

25

30

Oxidación (%)

EDTA 0,5 mM: 0,00 0,13 0,27 0,40

EDTA 1 mM: 0,00 0,14 0,29 0,43

EDTA 3 mM: 0,00 0,18 0,36 0,54

Oxidación (%)

Punto de tiempo 3 meses Formulación: Óxido 1 TR = 0,36 Óxido 2 TR = 0,56 Óxido 3 TR = 0,68 Óxido total

Control: 0,01 0,33 0,73 1,06

0,5% de metionina: 0,01 0,31 0,67 0,98

1% de metionina: 0,02 0,26 0,61 0,89

3% de metionina: 0,00 0,18 0,50 0,68

EDTA 0,5 mM: 0,00 0,17 0,39 0,57

EDTA 1 mM: 0,01 0,17 0,41 0,58

EDTA 3 mM: 0,01 0,17 0,41 0,59

En resumen, la formulación desprovista de antioxidantes dio el porcentaje más alto de producto oxidado total y la adición de metionina o EDTA retrasó la oxidación. Los resultados indican que la metionina retrasa la oxidación de una manera dependiente de la concentración. Sin embargo, el EDTA no exhibió este fenómeno. La adición de EDTA 0,5 mM a una formulación fue tan eficaz como 3 mM en retrasar la oxidación. Además los resultados indican que el EDTA es más eficaz en impedir la oxidación que la metionina. Estos resultados se ilustran gráficamente en la Fig. 13, que proporciona la suma de especies oxidadas de hPTH (1-34).

Ejemplo 6

En este ejemplo, se comparó la administración transdérmica de un agente basado en PTH usando un miembro de microproyección revestido con la administración subcutánea, convencional, de teriparatida PTH (ForteoTM). Se realizó un estudio de búsqueda de dosis con 10 mujeres jóvenes, sanas, que recibieron dos tratamientos, separados por al menos cinco días, según la secuencia asignada aleatoriamente de administración subcutánea de 20 μg de ForteoTM y administración transdérmica de 30 μg de un agente basado en PTH por microproyección revestida. La biodisponibilidad de la PTH administrada por vía transdérmica se determinó en 20 mujeres jóvenes, sanas, administrando dos tratamientos, separados por al menos cinco días, según la secuencia asignada aleatoriamente de administración subcutánea de 40 μg de ForteoTM y administración transdérmica de 30 μg de un agente basado en PTH por microproyección revestida.

En el estudio de búsqueda de dosis, dos participantes abandonaron, once sujetos participaron y ocho generaron datos utilizables. Se determinó que tres sujetos tuvieron niveles de PTH en plasma mensurables después de la inyección subcutánea y ocho sujetos tuvieron niveles de PTH en plasma mensurables después de la administración transdérmica. En el estudio de biodisponibilidad, 20 sujetos completaron el estudio, mostrando 15 sujetos niveles de PTH en plasma mensurables después de la administración subcutánea y mostrando 20 sujetos niveles de PTH en plasma mensurables después de la administración transdérmica.

Como se muestra en la Fig. 14, la administración transdérmica de un agente basado en PTH da una absorción eficaz en la corriente sanguínea. La Fig. 12 refleja además un perfil de concentración pulsátil preferido del agente PTH, es decir, rápido comienzo y rápida terminación después de alcanzar Cmax. Además, como se muestra en la Fig. 15, la actividad biológica de PTH después de la administración transdérmica es comparable a la de después de administración subcutánea, como evidencian los niveles aumentados de excreción urinaria de cAMP.

La concentración en plasma de PTH después de la administración subcutánea y la administración transdérmica se compara en la Fig. 16, que muestra además una rápida absorción después de la administración transdérmica. La Fig. 16 refleja de manera similar un perfil de concentración pulsátil preferido del agente basado en PTH, es decir,

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Claims

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