ES2573256T3 - Compuesto que presenta una actividad antiinflamatoria y una actividad antiviral, composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, procedimiento para la obtención del mismo y utilización del mismo en el tratamiento de la queratoconjuntivitis epidémica y de la queratitis estromal herpética - Google Patents

Abstract

Compuesto según la fórmula estructural siguiente:**Fórmula** en la que R1 y R3 se seleccionan de entre H, HO-, R5-O-, HCOO-, R5-COO-, -OOC-R6-COO-, p-tolueno sulfonato, fosfato, tartrato, maleato, sulfato, flúor, cloro, bromo, yodo y metanosulfonato, R2 se selecciona de entre H, HO-, R5-O-, HCOO-, R5-COO-, -OOC-R6-COO-, p-tolueno sulfonato, fosfato, tartrato, maleato, sulfato, flúor, cloro, bromo, yodo, o -R1 y -R2 pueden ser conjuntamente -O-, R4 yR5 se seleccionan de entre H y alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, R6 es -(CH2)n- en la que n es igual a 1, 2 o 3, y, puede ser un enlace simple o doble para su utilización en el tratamiento de los adenovirus y las enfermedades inflamatorias.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto que presenta una actividad antiinflamatoria y una actividad antiviral, composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, procedimiento para la obtención del mismo y utilización del mismo en el tratamiento de la 5 queratoconjuntivitis epidémica y de la queratitis estromal herpética.

La presente invención se refiere a un compuesto que presenta una actividad antiinflamatoria y una actividad antiviral según la fórmula estructural siguiente:

R1 R4

10 R3 en la que, R1 y R3 se seleccionan de entre H, HO-, R5-O-, HCOO-, R5-COO-, -OOC-R6-COO-, p-tolueno sulfonato, fosfato, 15 tartrato, maleato, sulfato, flúor, cloro, bromo, yodo y metanosulfonato, R2 se selecciona de entre H, HO-, R5-O-, HCOO-, R5-COO-, -OOC-R6-COO-, p-tolueno sulfonato, fosfato, tartrato, maleato, sulfato, flúor, cloro, bromo, yodo, 20 o -R1 y -R2 pueden ser de manera conjunta -O-, R4 y R5 se seleccionan de entre H y alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, R6 es-(CH2)n-en la que nes iguala 1,2 o3, y, 25

imagen1

imagen2

puede ser un enlace simple o un enlace doble, a las composiciones farmacéuticas que lo comprenden, a un procedimiento para su preparación y a su utilización en la preparación de composiciones farmacéuticas. De manera particular, los compuestos de la invención son particularmente útiles en la preparación de fármacos oftálmicos destinados al tratamiento de enfermedades causadas por adenovirus y preferentemente, de la

30 queratoconjuntivitis epidémica. Asimismo, los compuestos de la invención son particularmente útiles en la preparación de fármacos oftálmicos destinados al tratamiento de enfermedades causadas por el herpes simple tipo 1 (VHS-1) y preferentemente, de la queratitis estromal herpética (QH).

Antecedentes de la invención

35 El adenovirus fue descrito por primera vez como agente antiviral único en 1953 por Rowe et al., mientras intentaban establecer cultivos celulares de amígdalas y tejido adenoideo. Rowe descubrió que un agente transmisible estaba destruyendo las células epiteliales.

40 Actualmente, es conocido que los adenovirus causan con mucha frecuencia enfermedades del tracto respiratorio. No obstante, dependiendo del serotipo infectante, pueden causar también otras enfermedades tales como por ejemplo gastroenteritis, conjuntivitis, cistitis, hepatitis y exantema. Para algunos serotipos, el cuadro clínico varía dependiendo del lugar de la infección, así tenemos que el serotipo 7, adquirido por inhalación, se encuentra asociado con enfermedades severas del tracto respiratorio inferior, mientras que la transmisión oral del mismo

45 serotipo causa infección asintomática o enfermedad leve.

Los adenovirus son endémicos en la población pediátrica, y se ha mencionado que son responsables de hasta un 10% del total de las infecciones del tracto respiratorio, y que causan el 10% de los casos declarados de gastroenteritis aguda (Rachel Y, Moon MD. Adenovirus infections. Pediatrics in review 1999; 20:230-2).

50 Los adenovirus son transmitidos por contacto directo, por vía fecal-oral, por vía inhalatoria y ocasionalmente a través de aguas estancadas. Tienen especial predilección por las células epiteliales, afectando a casi todas las mucosas. Son virus ADN, que pertenecen a la familia Adenoviridae y al género Mastadenovirus (Fener F.: Classification and nomenclature of viruses. Intervirology 1976, 1-115).

55

imagen3

una enfermedad ocular en humanos llamada queratitis estromal herpética (QH), como consecuencia de una reacción inflamatoria que ocurre en el ojo humano en respuesta a la infección (Cloaue CPM, Menage MJ, Easty DL. Severe herpetic queratitis. I: Prevalence of visual impairment in clinic population. British J. Ophthalmol. 1988;72:530-33). La QH es la principal causa de ceguera en los países industrializados y la primera causa de rechazo de transplante de

5 córnea.

Los estudios en modelos animales han sido de mucha utilidad para reproducir y caracterizar la evolución de la infección inducida por HSV-1, que resulta en una patología asociada con la enfermedad aguda y recurrente ([Minagawa H, Sakai Y, Li Y, Ishibashi T, Inomata H y Mori R.: Suppression of infectious virus spread and corneal

10 opacification by the combined use of recombinant interferon beta and interleukin-10 following corneal infection with herpes simple virus-1 in mice. Antiviral Res. 1997;36: 99-105). Así, el modelo murino de infección ocular inducida por VHS-1 constituye una alternativa apropiada para el ensayo de drogas antivirales in vivo porque permite reproducir la patología del hombre (Brandt CR, Coakley LM y Grau DR. A murine model of herpes simplex virus-induced ocular disease for antiviral drug testing. J. Virol. Methods 1992;36:209-22).

15 Los inventores de la presente invención han sintetizado nuevos compuestos que presentan tanto propiedades antiinflamatorias como antivíricas, que son especialmente eficaces para el tratamiento de enfermedades causadas por los adenovirus y/o por el herpes simple tipo 1. De manera particular, los compuestos de la invención son particularmente útiles para la preparación de fármacos oftálmicos destinados al tratamiento de enfermedades

20 causadas por adenovirus y preferentemente, de la queratoconjuntivitis epidémica. También de manera particular, los compuestos de la invención son particularmente útiles para la preparación de fármacos oftálmicos destinados al tratamiento de enfermedades causadas por el herpes simple tipo 1 (VHS-1) y preferentemente, de la queratitis estromal herpética (QH).

25 L.B. Talarico, et al., Structure Activity relationship studies in a set of new brassinosteroid derivatives assayed against Herpes simples virus type 1 and 2 in cell cultures, Med. Chem. Res. 11:8 (2002) 434-444, describe ensayos de derivados brasinoesteroides sobre su actividad antiviral contra HSV tipo 1 y HSV tipo 2.

Breve descripción de la invención

30 La presente invención se refiere según la reivindicación 1 a un compuesto que presenta una actividad antiinflamatoria y una actividad antiviral según fórmula estructural siguiente

R1 R4

R3 35 en la que,

R1 y R3 se seleccionan de entre H, HO-, R5-O-, HCOO-, R5-COO-, -OOC-R6-COO-, p-tolueno sulfonato, fosfato, tartrato, maleato, sulfato, flúor, cloro, bromo, yodo y metanosulfonato,

40 R2 se selecciona entre H, HO-, R5-O-, HCOO-, R5-COO-, -OOC-R6-COO-, p-tolueno sulfonato, fosfato, tartrato, maleato, sulfato, flúor, cloro, bromo, yodo,

o bien -R1 y -R2 pueden ser de manera conjunta -O-,

45 R4 y R5 se seleccionan entre H y alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada,

R6 es -(CH2)n-con n igual a 1, 2 o 3, y,

imagen4

imagen5

50

puede ser un enlace simple o un enlace doble para su utilización en el tratamiento de adenovirus y enfermedades inflamatorias. En una forma de realización, la invención se refiere a los compuestos denominados I y II:

55

imagen6

Compuesto I

OH OH

5 O imagen7

Compuesto II

En la técnica anterior, en particular en la presentación para el congreso del 22 al 23 de septiembre de 2004 en el

10 XXV Congreso de química, (Ramirez J.A., Alvaredo M., Galagovsky L.R, Wachsman M.B. y Coto C. Dos análogos sintéticos de 28-homocasterona con acción antiviral in vitro, sep. 2004) se reveló la existencia de un compuesto similar al compuesto I de la presente invención. No obstante, de dicha presentación no surge enseñanza alguna acerca de las propiedades antiinflamatorias del mismo. En dicha presentación tampoco se reveló la actividad de este compuesto contra el adenovirus. De hecho, de las enseñanzas que surgen del mismo y, en particular, del índice de

15 selectividad obtenido para la actividad antiviral contra el Herpes HSV, el experto en la materia no estaría inducido a estudiar las propiedades de dicho compuesto contra la replicación del adenovirus. A conclusiones similares se obtienen de la lectura de Wachsman M.B. Ramirez J.A., Talarico L., Galagovsky L.R., y Coto C. E., (Antiviral activity of natural and synthetic brassinosteroids, Curr. Med. Chem., Anti-infective Agents, 2004, Vol. 3, No 2). A partir de la lectura de dicha publicación, el experto en la materia no podría deducir las propiedades antiinflamatorias de los

20 compuestos de la invención. Asimismo, a partir de los resultados obtenidos, el experto en la materia no podría deducir las propiedades específicas contra los adenovirus que presentan los compuestos de la invención y mucho menos su utilización en composiciones farmacéuticas. el experto en la materia posiblemente no podría deducir la utilidad de los compuestos de la invención en la preparación de composiciones para uso oftálmico destinadas al tratamiento de la queratoconjuntivitis epidémica y de la queratitis estromal herpética.

25 Además, en Jones J.B. y Baskevitch N. (Steroids and Steroidases XX (1) aggregation in aqueous solution of steroids with stigmastane type C-17 side chains and its its influence on their enzymic transformations, Steroids, oct 1973, pp 525-538) se describe la obtención de un compuesto similar al compuesto I de la invención, pero con estereoquímicas diferentes en los C-22 y C-23. A partir de la lectura de dicha publicación, el experto en la materia no

30 podría deducir las propiedades antiinflamatorias y las propiedades específicas contra los adenovirus de los compuestos de la invención, como tampoco la utilización de los mismos en composiciones farmacéuticas oftálmicas destinadas al tratamiento de la queratoconjuntivitis epidémica y de la queratitis estromal herpética.

Descripción detallada de la invención

35 La presente invención se refiere según la reivindicación 1 a un compuesto que presenta una actividad antiinflamatoria y una actividad antiviral que responde a la fórmula estructural siguiente

R1 R4

R3 40 en la que,

imagen8

R1 y R3 se seleccionan de entre H, HO-, R5-O-, HCOO-, R5-COO-, -OOC-R6-COO-, p-tolueno sulfonato, fosfato, tartrato, maleato, sulfato, flúor, cloro, bromo, yodo y metanosulfonato,

5 R2 se selecciona entre H, HO-, R5-O-, HCOO-, R5-COO-, -OOC-R6-COO-, p-tolueno sulfonato, fosfato, tartrato, maleato, sulfato, flúor, cloro, bromo, yodo,

o bien -R1 y -R2 pueden ser de manera conjunta -O-,

10 R4 y R5 se seleccionan de entre H y alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, R6 es-(CH2)n-en la que nes iguala 1,2 o3, y,

imagen9

puede ser un enlace simple o un enlace doble.

15

para su utilización en el tratamiento de adenovirus y enfermedades inflamatorias. En una forma de realización particular, la invención se refiere a los compuestos I y II: OH OH

20 O imagen10Compuesto I

imagen11

25 Compuesto II

Los compuestos de la invención presentan actividad antiinflamatoria y actividad antiviral y son particularmente útiles para inhibir la replicación de los adenovirus y del virus herpes simple tipo 1, lo cual los hace especialmente útiles

30 para la preparación de composiciones farmacéuticas en general y composiciones oftálmicas en particular. Así, es un objeto particular de la invención una composición oftálmica que comprende al menos un compuesto que responda a la fórmula estructural mencionada anteriormente y excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, la invención se refiere a una composición oftálmica en forma líquida o semisólida que comprende al compuesto I y/o al compuesto II y excipientes farmacéuticamente aceptables.

35

En una forma de realización particular, la invención se refiere a una composición de uso oftálmico destinada al tratamiento de la queratoconjuntivitis epidémica que comprende a uno o más de los compuestos de la invención.

Es otro objeto de la invención, una composición de uso oftálmico destinada el tratamiento de la queratitis estromal 40 herpética que comprende a uno o más de los compuestos de la invención.

Los ejemplos de soluciones de uso oftálmico para ser administradas en forma de gotas conteniendo a uno o más de los compuestos de la invención pueden ser aquellas en forma de solución estéril acuosa u oleosa, las cuales opcionalmente pueden contener conservantes antimicrobianos, tales como el cloruro de benzalconio. Dichas 45 soluciones pueden estar en forma de monodosis o multidosis. Preferentemente, aquellas en forma de monodosis no contendrán conservantes antimicrobianos. Dichas soluciones deben poseer una viscosidad de aproximadamente 3-7 centistokes, un pH de aproximadamente 5,8 a 7,2 y una osmolaridad de aproximadamente 290 a 310 mosm/kg. El

imagen12

imagen13

1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 6,50 (1H, d, J = 10 Hz, H-1); 5,93 (1H, d, J = 10 Hz, H-2); 5,80 (1H, s, H-4); 3,61 (2H, m, H-22 y H-23)

13C-RMN (CDCl3, 50 MHz): 186,0 (C-3); 168,4 (C-5); 155,3 (C-1); 127,4 (C-2); 123,8 (C-4); 72,3 (C-22); 70,7 (C-23). 5 IR: 3300 y 1665 cm-1

Ejemplo 7: Obtención de (22S,23S)-22,23-dihidroxi-6α-fluorestigmast-4-en-3-ona.

10 Se disuelven 220 mg de (22E)-estigmast-4-en-3-ona en 50 ml de acetato de etilo anhidro. Se agregan 0,35 ml de anhídrido acético y 0,05 ml de ácido perclórico acuoso 70%. La solución se agita en atmósfera inerte durante 2 horas, y posteriormente se lava tres veces con 50 ml de agua, a continuación con 50 ml de solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio y finalmente con 50 ml de agua. La fase orgánica se seca y evapora a sequedad. El enol acetato obtenido se disuelve, sin purificación previa, en 50 ml de acetonitrilo anhidro.

15 A esta solución se le añaden 320 mg de triflato de N-fluoropiridinio, y la mezcla resultante se somete a reflujo bajo atmósfera de argón durante 18 horas.

Finalizada la reacción se evapora el solvente, y el producto crudo se purifica por cromatografía en columna de sílice 20 (solvente de elución: hexano/acetato de etilo 8:2). Se obtuvieron 170 mg de 6α-fluoroestigmast-4-en-3-ona.

1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 6,02 (1H, s, H-4); 5,15 (2H, m, H-22 y H-23); 5,02 (1H, multiplete doble, J = 42 Hz, H-6).

13C-RMN (CDCl3, 50 MHz): 199,2 (d, J = 3 Hz, C-3); 166,0 (d, J = 35 Hz, C-5); 129,1 (d, J = 11 Hz, C-4); 137,7 (C25 22); 129,8 (C-23).

IR: 3300 y 1680 cm-1

El doble enlace de la cadena lateral del compuesto anterior se dihidroxila de manera similar a la descrita en el 30 Ejemplo 1, obteniéndose 120 mg de (22S,23S)-22,23-dihidroxi-6α-fluorestigmast-4-en-3-ona.

1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 6,02 (1H, s, H-4); 5,02 (1H, multiplete doble, J = 42 Hz, H-6); 3,61 (2H, m, H-22 y H-23)

13C-RMN (CDCl3, 50 MHz): 199,2 (d, J = 3 Hz, C-3); 166,0 (d, J = 35 Hz, C-5); 129,1 (d, J = 11 Hz, C-4); 72,1 (C-22); 35 70,6 (C-23).

IR: 3300 y 1655 cm-1

Ejemplo 8: Obtención de (22S,23S)-22,23-dihidroxi-6α-fluorestigmasta-1,4-dien-3-ona.

40 Se tratan 70 mg de (22S,23S)-22,23-dihidroxi-6α-fluorestigmast-4-en-3-ona con DDQ siguiendo la técnica descrita en el Ejemplo 6. Tras la purificación por cromatografía en columna de sílice (solvente de elución: hexano/acetato de etilo 8:2) del producto crudo obtenido, se aíslan 35 mg de (22S,23S)-22,23-dihidroxi-6α-fluorestigmasta-1,4-dien-3ona.

45 1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 7,50 (1H, d, J = 10 Hz, H-1); 6,59 (1H, d, J = 10 Hz, H-2); 6,45 (1H, s, H-4); 5,15 (1H, multiplete doble, J = 42 Hz, H-6); 3,61 (2H, m, H-22 y H-23).

13C-RMN (CDCl3, 50 MHz): 199,2 (d, J = 3 Hz, C-3); 166,0 (d, J = 35 Hz, C-5); 155,3 (C-1); 129,1 (d, J = 11 Hz, C-4); 50 127,4 (C-2); 72,1 (C-22); 70,6 (C-23).

IR: 3300 y 1655 cm-1

Ejemplo 9: Obtención de (22S,23S)-6α,22,23-trihidroxiestigmast-4-en-3-ona.

55 Se disuelven 100 mg de (22S,23S)-22,23-dihidroxiestigmast-4-en-3-ona en 15 ml de diclorometano anhidro. Se agregan 55 mg de dióxido de selenio y la mezcla se agita en atmósfera inerte, durante 8 horas.

La suspensión resultante se filtra y el filtrado se evapora a sequedad. El producto crudo resultante se purifica por 60 cromatografía en columna de sílice (solvente de elución: hexano/acetato de etilo 1:2). Se obtienen 87 mg de (22S,23S)-6α,22,23-trihidroxiestigmast-4-en-3-ona.

1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 5,83 (1H, s, H-4); 4,57 (1H, m, H-6); 3,61 (2H, m, H-22 y H-23)

65 13C-RMN (CDCl3, 50 MHz): 200,1 (C-3); 168,3 (C-5); 126,0 (C-4); 72,3 (C-6); 72,3 (C-22); 70,7 (C-23).

5

15

25

35

45

55

IR: 3300 y 1680 cm-1

Ejemplo 10: Obtención de (22S,23S)-6α,22,23-trihidroxiestigmasta-1,4-dien-3-ona.

Se tratan 50 mg de (22S,23S)-6α,22,23-trihidroxiestigmast-4-en-3-ona con DDQ siguiendo la técnica descrita en el Ejemplo 6. Tras la purificación por cromatografía en columna de sílice (solvente de elución: hexano/acetato de etilo 8:2) del producto crudo obtenido, se aíslan 35 mg de (22S,23S)-6α,22,23-trihidroxiestigmasta-1,4-dien-3-ona.

1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 7,02 (1H, d, J = 10 Hz, H-1); 6,34 (1H, s, H-4); 6,21 (1H, d, J = 10 Hz, H-2); 4,49 (1H, m, H-6); 3,61 (2H, m, H-22 y H-23).

13C-RMN (CDCl3, 50 MHz): 187,3 (C-3); 161,5 (C-5); 154,6 (C-1); 129,5 (C-2); 125,5 (C-4); 72,3 (C-22); 70,7 (C-23); 67,7 (C-6).

IR: 3300 y 1680 cm-1

Ejemplo 11: Evaluación de la actividad antiviral in vitro de los compuestos I y II

La actividad anti-VHS-1 de los compuestos I y II fue evaluada en células de conjuntiva humana (IOBA-NHC). En primer lugar, se determinó la citotoxicidad de los mismos para las células IOBA-NHC usando el ensayo colorimétrico con MTT, basado en el clivaje de la sal de tetrazolio MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolio) por la enzima mitocondrial succinato deshidrogenasa, para proporcionar un producto azul, formazán (Denizot F, Lang R. Rapid colorimetric assay for cell growth and survival. Journal of Immunological Methods 1986;89:271-77). Los compuestos disueltos en etanol se agregaron a monocapas confluentes de células IOBA-NHC crecidas en microplacas de 96 pocillos, en concentraciones de hasta 600 µM, según el compuesto. La concentración de etanol fue inferior a 1%. Tras 24 h de incubación a 37ºC, se leyó la absorbancia de cada pocillo a 570 nm, con una longitud de onda de referencia de 630 nm. Se determinó la concentración citotóxica 50% (CC50) como la concentración de compuesto que reduce la absorbancia al 50% respecto del control sin tratar (Tabla 1).

Para evaluar la actividad antiviral de los compuestos I y II, monocapas de células IOBA-NHC crecidas en microplacas de 24 pocillos fueron infectadas con la cepa KOS de VHS-1 a una multiplicidad de infección (m.i.) de 0,2, y tratadas con diferentes concentraciones de los compuestos. Células infectadas y sin tratar fueron utilizadas como control de la infección. Tras una incubación a 37ºC durante 24 h, el virus libre y asociado a células fue recolectado y valorado en células Vero por plaqueo en medio semisólido. Una inhibición de la replicación viral dependiente de dosis se observó en las células tratadas con los compuestos I y II (Tabla 1).

Tabla 1. Citotoxicidad y actividad anti-VHS-1 de los compuestos I y II

I

II

CC50 (µM)a

71,2 70,8

CE50 (µM) b

5,4 17,9

IS c

13,2 3,9

a Concentración citotóxica 50 b Concentración efectiva 50 c Índice de selectividad (CC50/CE50)

Los resultados muestran que los compuestos I y II presentan una actividad anti-VHS-1 y, en particular, que el compuesto I es más activo que el II, ya que este último presenta un índice de selectividad mayor.

Ejemplo 12: Estudio in vivo de la actividad antiviral y/o antiinflamatoria del compuesto I en un modelo murino de queratitis estromal herpética (QH)

Considerando la actividad anti-VHS-1 del compuesto I en células de tejido conjuntival, se decidió evaluar su habilidad para curar la QH en un modelo experimental murino.

Se realizó un ensayo de toxicidad in vivo. Mediante la observación diaria de grupos de 5 ratones que fueron tratados con el compuesto I, tres veces al día, durante tres días consecutivos, se confirmó la ausencia de efectos tóxicos a una concentración de 40 µM.

Para determinar si el tratamiento con el compuesto I, tras la inoculación viral, afectaba los signos de la QH, ratones machos de 6-8 semanas de edad fueron anestesiados con ketamina/xilacina por vía intraperitoneal e infectados con VHS-1 cepa KOS en las córneas derechas, raspadas previamente con aguja. Un grupo de animales fue tratado con solución salina tamponada (PBS) (control de la enfermedad), mientras que los otros fueron tratados tópicamente con una concentración de 40 µM del compuesto I tres veces al día. Además, se incluyeron grupos de animales controles de la actividad antiviral del aciclovir (ACV) y de la actividad antiinflamatoria de la dexametasona (DEX), ambos

imagen14

imagen15

imagen16

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto según la fórmula estructural siguiente: R1 R4

   5 R3 en la que R1 y R3 se seleccionan de entre H, HO-, R5-O-, HCOO-, R5-COO-, -OOC-R6-COO-, p-tolueno sulfonato, fosfato, 10 tartrato, maleato, sulfato, flúor, cloro, bromo, yodo y metanosulfonato, R2 se selecciona de entre H, HO-, R5-O-, HCOO-, R5-COO-, -OOC-R6-COO-, p-tolueno sulfonato, fosfato, tartrato, maleato, sulfato, flúor, cloro, bromo, yodo, 15 o -R1 y -R2 pueden ser conjuntamente -O-, R4 y R5 se seleccionan de entre H y alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, R6 es-(CH2)n-en la que nes iguala 1,2 o3, y, 20

   imagen1

   imagen2

   puede ser un enlace simple o doble para su utilización en el tratamiento de los adenovirus y las enfermedades inflamatorias.

   25 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que presenta la fórmula estructural (I) siguiente:

   imagen3

   (I)

   30 en la que las configuraciones de los átomos de carbono C22 y C23 unidos respectivamente a los sustituyentes HO son S para ambos átomos de carbono,

   para su utilización en el tratamiento de los adenovirus.

   35 3. Compuesto caracterizado por que es seleccionado de entre:

   (22S,23S) -22,23-dihidroxicolest-4-en-3-ona

   (22S,23S) -22,23-dihidroxiergost-4-en-3-ona

   (22S,23S) -22,23-dihidroxi-6α-fluoroestigmast-4-en-3-ona, 40 (22S,23S) -22,23-dihidroxi-6α-fluoroestigmasta-1,4-dien-3-ona,

   (22S,23S) -6α-22,23-trihidroxiestigmast-4-en-3-ona,

   (22S,23S) -6α-22,23-trihidroxiestigmasta-1,4-dien-3-ona, y

   compuesto de la fórmula estructural (II) siguiente:

   14

   imagen4

   en la que las configuraciones de los átomos de carbono C22 y C23 unidos respectivamente a los sustituyentes HO son S para ambos átomos de carbono.

   5
2. 4. Composición farmacéutica oftálmica caracterizada por que comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/ml del compuesto que presenta la fórmula estructural (I) como se definió en la reivindicación 2, en la que las configuraciones de los átomos de carbono C22 y C23 unidos respectivamente a los sustituyentes HO son S para ambos átomos de carbono, y excipientes farmacéuticamente aceptables.

   10

3. 5.

   Compuesto según la reivindicación 3, para su utilización como un medicamento.

4. 6.

   Compuesto según la reivindicación 3 o 5, para su utilización en el tratamiento del virus herpes simple tipo 1 (VHS

   1). 15

5. 7.

   Composición farmacéutica caracterizada por que comprende el compuesto según la reivindicación 3 o 5, y excipientes farmacéuticamente aceptables.

6. 8.

   Composición farmacéutica oftálmica caracterizada por que comprende el compuesto que presenta la fórmula

   20 estructural (II) como se define en la reivindicación 3, en la que las configuraciones de los átomos de carbono C22 y C23 unidos respectivamente a los sustituyentes HO son S para ambos átomos de carbono, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. 9. Composición farmacéutica oftálmica según la reivindicación 4 u 8, caracterizada por que se encuentra en forma 25 líquida o semisólida.
8. 10. Composición farmacéutica oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones 4, 8 o 9, caracterizada por que es seleccionada de entre una solución, suspensión, loción, formulación semisólida, inserto, gel y una preparación intraocular.

   30
9. 11. Composición farmacéutica oftálmica según la reivindicación 10, caracterizada por que comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/ml del compuesto de fórmula estructural (I) o (II), en la que las configuraciones de los átomos de carbono C22 y C23 unidos respectivamente a los sustituyentes HO son S para ambos átomos de carbono, y excipientes farmacéuticamente aceptables.

   35
10. 12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su utilización en el tratamiento de la queratoconjuntivitis epidémica.
11. 13. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su utilización en el tratamiento de la queratitis 40 estromal herpética (QH).

    15