ES2573809T3

ES2573809T3 - Tetratiomolibdato para usar en la terapia de la lesión por isquemia-reperfusión del riñón

Info

Publication number: ES2573809T3
Application number: ES14194820.8T
Authority: ES
Inventors: Mervyn Singer; John Francis Martin; Alex Peter Dyson
Original assignee: Magnus Oxygen Ltd
Current assignee: Magnus Oxygen Ltd
Priority date: 2010-03-30
Filing date: 2011-03-30
Publication date: 2016-06-10
Anticipated expiration: 2031-03-30
Also published as: JP5674917B2; CN103096903A; SI2552461T1; EP2556834A1; PT2556834E; HUE024155T2; JP2013523709A; SI2556834T1; BR112012024704A2; DK2552461T3; WO2011121354A1; EP2842562B1; ES2529115T3; DK2842562T3; ES2529225T3; PL2556834T3; DK2556834T3; BR112012024704A8; PL2552461T3; EP2842562A1

Abstract

Tetratiomolibdato (TTM) para usar en la terapia de la lesión por isquemia-reperfusión del riñón.

Description

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DESCRIPCION

Tetratiomolibdato para usar en la terapia de la lesion por isquemia-reperfusion del rinon Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a terapia, y en particular al uso de un compuesto conocido en el tratamiento de pacientes que han sufrido una lesion grave, o estan en cuidados intensivos.

La presente invencion se define en las reivindicaciones adjuntas. La materia objeto que no esta abarcada por el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la presente invencion.

Antecedentes de la invencion

Pruebas experimentales sugieren que la hipotermia puede ser beneficiosa en el choque reduciendo el metabolismo de los organos y aumentando la tolerancia a la isquemia. Wu et al., J. Trauma 2002; 53:654-62, compararon la hipotermia regional (intestino) y sistemica en la supervivencia en un moldeo de hemorragia en ratas. Encontraron que la induccion de la hipotermia sistemica aumentaba el tiempo de supervivencia 72 h (100%) comparado con la hipotermia regional (25%) y la normotermia (0%). En un estudio de seguimiento, el mismo grupo, en Wu et al., Crit Care Med. 2003; 31:195-202, mostro que se reduda la lesion hepatica.

Childs et al., J. Trauma 2005; 58:271-7 muestran que la hipotermia protege frente a la disfuncion de la barrera microvascular y la produccion de especies de oxfgeno reactivas. Ning et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003; 285:H212-H219, mostraron rendimiento miocardico mejorado en corazones de conejo aislados sometidos a hipoxia y reoxigenacion durante la hipotermia, comparado con controles nomotermicos. Los que estaban en condiciones hipotermicas se recuperaron mejor en terminos de menor flujo coronario, consumo de oxfgeno y presion desarrollada.

En un modelo de roedor de septicemia experimental inducida por ligadura y puncion cecal, el tiempo de supervivencia era inversamente proporcionan a la temperatura corporal de 32-42°C; vease L'Her et al., Crit. Care Med. 2006; 34:2621-3. La utilidad de la hipotermia tambien se ha demostrado clmicamente. La detencion circulatoria hipotermica se usa en algunas formas de cirugfa vascular tal como la reparacion del arco aortico para disminuir el metabolismo y proteger contra la isquemia cerebral; vease Haverich y Hagl., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003; 125:460-2.

En la septicemia humana asociada con el smdrome de dificultad respiratoria agudo, un subgrupo de pacientes se sometio a hipotermia como “ultimo recurso”, la hipotermia disminuyo espectacularmente la supervivencia comparado con los pacientes septicemicos normotermicos (100 frente a 67%); vease Villar y Slutsky, Resuscitation 1993;26:183-92.

El tetratiomolibdato (TTM) se conoce como un agente terapeutico. Brewer et al., Arch. Neurol. 2006; 63:521-7, describen que el TTM de amonio se puede usar para tratar la enfermedad de Wilson, y que mantiene la funcion neurologica en pacientes que presentan enfermedad neurologica.

Brewer et al., Clin. Cancer Res. 2000; 6:1-10, describen que el TTM puede ser adecuado en la terapia de la enfermedad metastasica. Su utilidad parece que deriva de su actividad anticobre.

Resumen de la invencion

Segun la descripcion el TTM es para usar en terapia donde se desea una temperatura central reducida. Asf la terapia es potencialmente beneficiosa, por ejemplo, en casos de choque tales como hipoxemia grave y hemorragia, traumatismo (p. ej., traumatismo craneal) en afecciones de lesion por reperfusion (tales como afecciones por hemorragia-reperfusion y en cirugfa vascular y cardiaca electiva que implica la interrupcion y restitucion del flujo sangumeo). Este tratamiento se puede aplicar tanto en el hospital como en el camino, p. ej., en una ambulancia. Las aplicaciones clmicas de particular interes son las que rodean las afecciones de lesiones por isquemia-reperfusion tales como las que implican al rinon.

Este descubrimiento se basa en la demostracion de que, durante la infusion intravenosa de TTM en ratas despiertas, habfa una reduccion del metabolismo que se reflejaba por una disminucion del consumo de oxfgeno y produccion de dioxido de carbono. En particular, se mantema el nivel consciente en los animales despiertos, de modo que este efecto no se debfa a la sedacion. En ratas anestesiadas, la administracion de TTM induda una cafda de la temperatura central. Es importante que tambien se observo que el TTM anula la respuesta hipertermica a la endotoxina, e incluso causa hipotermia cuando se administran 20 mg/kg en animales con endotoxinemia.

Breve descripcion de los dibujos

Figura 1: Efectos metabolicos del TTM. Los datos muestran cambio en el consumo de oxfgeno y produccion de dioxido de carbono respecto a los valores basales.

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Figura 2: Temperatura central al principio y al final de un experimento donde se administro TTM en dosis crecientes cada 20 minutos.

Figura 3: Protocolo para experimented de endotoxinemia. ETX es endotoxina, TTM es tetratiomolibdato. Fluidos: una mezcla 50:50 de coloide y cristaloide mas glucosa. El TTM se diluyo con disolucion salina normal y se administro como un bolo con 4 ml/kg.

Figura 4: Temperatura central durante la endotoxinemia. El TTM o vehteulo se administro 60 min despues de inicio de la endotoxinemia.

Descripcion de la invencion

El TTM se puede usar como tal o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Las sales incluyen sales farmaceuticamente aceptables, por ejemplo sales de adicion de acido derivadas de acidos inorganicos u organicos, tales como hidrocloruros, hidrobromuros, p-toluenosulfonatos, fosfatos, sulfatos, percloratos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.

Las sales tambien se pueden formar con basas. Dichas sales incluyen sales derivadas de bases inorganicas u organicas, por ejemplo sales de metales alcalinos tales como sales de magnesio o calcio, y sales de amina organica tales como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina. Una sal particular es el TTM de amonio.

Una dosificacion tfpica es de 2 a 20 mg/kg, administrada una o mas veces al dfa o por infusion continua. El farmaco preferiblemente se administra por via intravenosa. Sin embargo, se entendera que el nivel de dosis espedfico para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administracion, combinacion de farmacos y la gravedad de la afeccion particular sometida a terapia.

Una composicion farmaceutica que contenga el principio activo puede estar en cualquier forma adecuada, por ejemplo disoluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, polvos o granulos dispersables, parches transdermicos o transmucosa, cremas, pomadas o emulsiones.

La composicion farmaceutica puede estar en forma de una solucion o suspension acuosa o no acuosa (p. ej. oleaginosa) inyectable esteril. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico aceptable por via parenteral, por ejemplo como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehteulos y disolventes aceptables que se pueden usar estan el agua, solucion tamponada con fosfato, solucion de Ringer y solucion de cloruro sodico isotonica. Ademas, se usan convencionalmente aceites fijos esteriles como disolvente o medio de suspension. Para este fin, se puede usar cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono o digliceridos sinteticos. Ademas, tienen uso en la preparacion de productos inyectables acidos grasos tales como el acido oleico. Las suspensiones se pueden formular de acuerdo con la tecnica conocida usando los agentes de dispersion o humectantes adecuados y agentes de suspension que se han mencionado en otra parte.

Las suspensiones acuosas contienen el principio activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspension, por ejemplo carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sodico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arabiga; agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfatido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensacion de un oxido de alquileno con acidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensacion de oxido de etileno con alcoholes alifaticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensacion del oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y un hexitol tal como un polioxietileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y anhfdridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan polioxietilenico. Las suspensiones acuosas tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes de sabor, y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones no acuosas (p. ej., aceitosas) se pueden formular por suspension del principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o un aceite mineral tal como parafina lfquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetflico. Estas composiciones se pueden conservar por adicion de un antioxidante tal como acido ascorbico.

Los polvos y granulos dispersables adecuados para preparar una suspension acuosa por la adicion de agua, proporcionan el principio activo mezclado con un agente de dispersion o humectante, agente de suspension y uno o mas conservantes. Se conocen agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina lfquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma arabiga o goma de tragacanto, fosfatidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina, y

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esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhndridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan y productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitan polioxietilenico.

El principio activo tambien se puede administrar en forma de supositorios para la administracion rectal del farmaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que sea solido a temperaturas ordinarias pero lfquido a la temperatura rectal y por tanto se fundira en el recto para liberar el farmaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.

Para la administracion topica, se pueden emplear parches transdermicos y transmucosa, cremas, pomadas, gelatinas, disoluciones o suspensiones. Para administracion sublingual, se pueden usar formulaciones de comprimidos de disolucion rapida, asf como varias presentaciones descritas mas arriba. Para administracion oral, el farmaco se puede administrar como comprimidos, capsulas o lfquidos.

Los siguientes estudios proporcionan pruebas en las que se basan la presente invencion.

Estudio 1

Se anestesiaron ratas macho (300 g) y se conectaron con una via venosa para la administracion de farmaco. Los animales se pusieron en un carro metabolico y se dejo que se recuperaran de la anestesia. Despues de 2 h, se administro tTm por via i.v. cada hora en dosis crecientes (2, 5, 10 y 20 mg/kg). Se siguieron continuamente el consumo de oxfgeno y la produccion de dioxido de carbono durante la duracion del experimento. El TTM inducfa una disminucion clara del consumo de oxfgeno y produccion de dioxido de carbono con 10 y 20 mg/kg (figura 1), comparado con los animales de control (simulado) en los tiempos correspondientes que recibfan solo vehfculo (disolucion salina).

Estudio 2

Los animales se anestesiaron y conectaron como antes. Con anestesia continua, se administro TTM cada 20 min en dosis crecientes (0,2, 2 y 20 mg/kg). Se midio la temperatura central al principio del experimento (es decir, antes de la administracion de TTM) y 20 min despues de la ultima dosis del farmaco (20 mg/kg). Se introdujo una disminucion de la temperatura central mediante el TTM (figura 2), comparado con los animales que recibfan vehfculo (disolucion salina).

Estudio 3

Los animales recibieron una via venosa para la administracion de farmaco, bajo anestesia. Se indujo endotoxinemia (que normalmente produce un aumento de la temperatura central) por administracion intravenosa de lipopolisacarido (20 mg/kg, Klebsiella pneumonia). Se administro TTM o vehfculo 1 h despues del inicio de la endotoxinemia (figura 3, protocolo). La administracion de TTM anulo la respuesta hipertermica a la endotoxina observada en los animales de control e indujo hipertermia significativa con la dosis mas alta (20 mg/kg) (figura 4).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Tetratiomolibdato (TTM) para usar en la terapia de la lesion por isquemia-reperfusion del rinon.
2. TTM para usar segun la reivindicacion 1, en donde el sujeto de la terapia esta en cuidados intensivos.
3. TTM para usar segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde el TTM se administra por via intravenosa.

5 4. TTM para usar segun cualquier reivindicacion precedente, en donde el TTM se administra por infusion continua

con una dosificacion de 2 a 20 mg/kg.