ES2581955T3 - Derivados del 4-feniltiazol y su utilización como medicamentos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, el dolor y la epilepsia - Google Patents

Derivados del 4-feniltiazol y su utilización como medicamentos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, el dolor y la epilepsia Download PDF

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Abstract

Compuesto elegido entre los siguientes compuestos: - 2,6-di-terc-butil-4-{2-[3-metil-1-(metilamino)butil]-1,3-tiazol-4-il}fenol; - 2,6-di-terc-butil-4-{2-(1S)-1-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol; - 2,6-di-terc-butil-4-{2-[(1R)-I-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol; - 4-{2-[(1R)-1-aminoetil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-di-terc-butilfenol; - 4-{2-[(1S)-1-aminoetil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-di-terc-butilfenol; - 4-[2-(1-aminociclopropil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di-terc-butilfenol; - 4-[2-(1-aminociclopentil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di-terc-butilfenol; o una sal de uno de estos últimos.

Description

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o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos compuestos.
La invención se refiere además, como productos industriales nuevos, a los siguientes compuestos:
 2,6-di-terc-butil-4-{2-[3-metil-1-(metilamino)butil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
 2,6-di-terc-butil-4-{2-(1S)-1-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
 2,6-di-terc-butil-4-{2-[(1R)-1-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
 4-{2-[(1R)-1-aminoetil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-di-terc-butilfenol;
 4-{2-[(1S)-1-aminoetil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-di-terc-butilfenol;
 4-[2-(1-aminociclopropil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di-terc-butilfenol;
 4-[2-(1-aminociclopentil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di-terc-butilfenol;
y las sales de estos compuestos.
En algunos casos, los compuestos según la presente invención pueden comprender átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, los compuestos según la presente invención tienen dos formas enantiómeras posibles, es decir las configuraciones "R" y "S". La presente invención incluye las dos formas enantiómeras y todas las combinaciones de estas formas, incluidas las mezclas racémicas "RS". En un intento de simplicidad, cuando no está indicada ninguna configuración específica en las fórmulas de estructura o los nombres, hay que entender que están representadas las dos formas enantiómeras y sus mezclas.
Por sal se entiende principalmente en la presente solicitud las sales con ácidos orgánicos o inorgánicos así como las sales formadas mediantes bases.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende principalmente las sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato o de ácidos orgánicos, tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato y estearato. También entran en el campo de la presente invención, cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases tales como el hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede recurrir a la referencia "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden estar en forma de sólidos, por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, liposomas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetil-celulosa de sodio, polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también se pueden presentar en forma líquida, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como el glicerol o los glicoles, así como sus mezclas, en proporciones variadas, en agua.
La administración de un medicamento según la invención se podrá hacer por vía tópica, oral, parenteral, por inyección intramuscular, etc.
La dosis de administración considerada para un medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg a 10 g según el tipo de compuesto activo utilizado.
Según la invención, se pueden preparar los compuestos de la invención por los procedimientos descritos a continuación.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN:
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar según técnicas descritas en la publicación PCT WO 01/26656.
A menos que se definan de otra forma, todos los términos técnicos y científicos empleados aquí tienen el mismo significado que el habitualmente comprendido por un experto en el campo al que pertenece esta invención. Asimismo, todas las publicaciones, solicitudes de patentes, todas las patentes y cualquier otra referencia mencionada aquí se incorporan como referencia.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y en ningún caso deben ser considerados como un límite del alcance de la invención.
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Etapa 4: hidrocloruro de 2,5,7,8-tetrametil-2-(2-((metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}-6-cromanol
El protocolo experimental utilizado es análogo al descrito en la etapa 2 de la preparación 8, utilizándose como producto de partida el intermedio obtenido en la etapa 3 de la presente preparación en lugar del intermedio obtenido en la etapa 1 de la preparación 8, y reemplazando el benceno al tolueno como disolvente. El producto obtenido se purifica por cristalización en un mínimo de diclorometano para obtener un sólido blanco con un rendimiento del 48%. Punto de fusión: 153-155°C.
Preparación 11: hidrocloruro de 3,5-diterc-butil-4'-{2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}-1,1'-bifenil-4-ol:
Etapa 1: ácido 3',5'-diterc-butil-4'-hidroxi-1,1'-bifenil-4-carboxílico
Se disuelven 5,0 g (1,41 mmoles) de 3',5'-diterc-butil-4'-hidroxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de etilo (Chem. Lett. (1998), 9, 931-932) en etanol (25 ml). Se enfría la disolución a 0°C y después se añade gota a gota una disolución de sosa 1N. Después de agitación durante una noche a temperatura ambiente, el medio de reacción se lleva a reflujo para terminar la reacción. Después de evaporación de los disolventes y dilución del residuo con agua, se acidifica la mezcla obtenida con una disolución de HCl 1N y se procede a una extracción con diclorometano. La fase orgánica se lava con cloruro de sodio en disolución acuosa saturada antes de secar a continuación sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar a vacío. El producto obtenido se purifica por cristalización en éter diisopropílico para obtener un sólido blanco-amarillento con un rendimiento del 47%. Punto de fusión: >240°C.
Etapa 2: 3',5'-diterc-butil-4'-hidroxi-N-metoxi-N-metil-1,1'-bifenil-4-carboxamida
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito en la etapa 1 de la preparación 10, reemplazando el ácido obtenido en la etapa 1 de la presente preparación al Trolox® como producto de partida. Se obtiene un sólido amarillento con un rendimiento del 93%. Punto de fusión: 175,6-177°C.
Etapa 3: 1-(3',5'-diterc-butil-4'-hidroxi-1,1'-bifenil-4-il)etanona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 2 de la preparación 10, reemplazando el intermedio obtenido en la etapa 2 de la presente preparación al intermedio obtenido en la etapa 1 de la preparación
10. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 74%. Punto de fusión: 144-144,7°C.
Etapa 4: 2-bromo-1-(3',5'-diterc-butil-4'-hidroxi-1,1'-bifenil-4-il)etanona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 3 de la preparación 10, reemplazando el intermedio obtenido en la etapa 3 de la presente preparación al intermedio obtenido en la etapa 2 de la preparación
10. Se obtiene un aceite amarillo-naranja suficientemente puro para poder ser utilizado en la etapa siguiente (rendimiento del 100%).
Etapa 5: [4-(3',5'-diterc-butil-4'-hidroxi-1,1'-bifenil-4 il)-1,3-tiazol-2-il]metil(metil)carbamato de terc-butilo
Este compuesto se prepara según el protocolo experimental descrito en la etapa 3 de la preparación 1, utilizando el intermedio obtenido en la etapa 4 de la presente preparación en lugar de la bromo-1-(3,5-diterc-butil-4hidroxifenil)etanona. El compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 46%.
MH+ = 509,43.
Etapa 6: hidrocloruro de 3,5-diterc-butil-4'-{2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}-1,1'-bifenil-4-ol
Se disuelven 0,230 g (0,452 mmoles) del intermedio obtenido en la etapa 5 de la presente preparación en acetato de etilo (20 ml). Se hace burbujear HCl gas a través de la disolución obtenida previamente enfriada a 0°C. A continuación se deja que la mezcla agitada vuelva a temperatura ambiente. El sólido formado se filtra y se lava con acetato de etilo y después con éter antes de secarlo a vacío. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 85%. Punto de fusión: 220-221°C.
Preparación 12: hidrocloruro de 2,6-dimetoxi-4-{2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol
Etapa 1: acetato de 4-acetil-2,6-dimetoxifenilo
Se disuelven 3,0 g (15,3 mmoles) de 3,5-dimetoxi-4-hidroxiacetofenona en diclorometano (30 ml) y se añaden 2,53 g (18,3 mmoles) de K2CO3. Se añade entonces gota a gota trietilamina (2,6 ml). El medio de reacción se enfría a 0°C y se añade cloruro de acetilo (1,31 ml; 18,3 mmoles). Se mantiene la mezcla en agitación durante 24 horas a temperatura ambiente antes de verterla sobre agua helada. Después de extracción con diclorometano, la fase orgánica se lava con cloruro de sodio en disolución acuosa saturada antes de secarla sobre sulfato de magnesio, filtrarla y concentrar a vacío. El producto obtenido se purifica por cristalización en éter para obtener un sólido blanco con un rendimiento del 99%. Punto de fusión: 145°C.
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Ejemplo 1: 2-[4-(4-aminofenil)-1H imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (no forma parte de la invención):
1.1) 2-[4-(4-nitrofenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo:
Se prepara este compuesto según un protocolo idéntico al descrito para la preparación 9, reemplazando el bromuro de 4-nitrofenacilo a la 4-fenil-bromoacetofenona en la etapa 2. El producto esperado se obtiene en forma de un polvo marrón con un rendimiento del 1%.
MH+= 333,20.
1.2) 2-[4-(4-aminofenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo:
Se disuelve el intermedio 1.1 (0,28 g; 0,84 mmoles) en 20 ml de etanol. Se añaden 0,02 g de paladio sobre carbono (10%) y se coloca la mezcla en atmósfera de hidrógeno (2 bares de presión). Se recupera el catalizador por filtración y luego el disolvente se evapora a presión reducida. El producto esperado se purifica por cromatografía en columna de sílice (eluyente = 8% de metanol y 0,5% de amoniaco en diclorometano) para dar un polvo marrón con un rendimiento de 24%. Punto de fusión: 120°C.
Ejemplo 2: N,2-dimetil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]propan-1-amina (no forma parte de la invención):
2.1) N-[(benciloxi)carbonil]-N-metilvalina:
Se disuelven 10,0 g (0,0762 moles) de N-(Me)-(DL)-Valina-OH en una mezcla dioxano/agua (90/10; 100 ml) y el pH se ajusta a 11 mediante una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio. Se añade gota a gota benciloxisuccinimida (20,9 g; 0,0839 moles) en dioxano (40 ml) y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se vierte el medio de reacción en agua enfriada con hielo y se acidifica mediante una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% antes de ser extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca a continuación sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: 5% de etanol en diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 64%.
MH+ = 266,10.
2.2) N-(metil)(CBZ)-(DL)-Valina-NH2:
Se pone en suspensión hidroxibenzotriazol (100 g; 0,653 moles) en metanol (500 ml), se añade gota a gota una disolución acuosa de hidróxido de amonio al 28% (60 ml) a temperatura ambiente y la suspensión se transforma lentamente en disolución antes de precipitación, continuándose la agitación durante aproximadamente 5 horas. Se evapora el metanol y el sólido blanco se tritura con isopropiléter. El sólido se filtra y lava con isopropiléter para dar el complejo HOBT.NH3 en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 76%.
Se disuelve el intermedio 2.1 (12,9 g; 0,0486 moles), HOBT.NH3 (tal como se ha preparado anteriormente; 9,1 g; 0,0584 moles) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio-hexafluorofosfato (BOP) (21,5 g; 0,0486 moles) en DMF (120 ml) en atmósfera de argón. Se enfría la mezcla a 0°C y se añade gota a gota di-isopropiletilamina (18,7 ml). Se deja que el medio de reacción vuelva a la temperatura ambiente con agitación durante la noche. El medio de reacción se vierte a continuación en agua enfriada con hielo y se realiza una extracción con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y a continuación con una disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca a continuación sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo sólido se tritura con éter, se filtra el sólido para dar un sólido blanco higroscópico con un rendimiento de 83%, que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
MH+ = 265,20
2.3) 1-(aminocarbonotioil)-2-metilpropil(metil)carbamato de bencilo:
Se prepara este compuesto según un protocolo idéntico al descrito en la etapa 1.2 del ejemplo 1, reemplazando el intermedio 2.2 al intermedio 1.1. El producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 36%. Punto de fusión: 130°C.
2.4) Metil{2-metil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]propil}carbamato de bencilo:
Se prepara este compuesto según un protocolo idéntico al descrito para la etapa 1.3 del ejemplo 1, reemplazando el intermedio 2.3 al intermedio 1.2, reemplazando la 2-cloro-1-[10-(cloroacetil)-10H-fenotiazin-2-il)etanona a la bromo1-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)etanona y reemplazando el tolueno al benceno. El producto esperado se obtiene en forma de una espuma amarillo-naranja con un rendimiento de 49%.
MH+ = 502,10.
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2.5) N,2-dimetil-I-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]propan-1-amina;
Se disuelve el intermedio 2.4 (1,2 g; 0,00238 moles) en ácido acético glacial (12 ml). Se añade gota a gota HCl concentrado (4 ml) y a continuación se calienta la mezcla a 100°C durante 2 horas antes de ser evaporada a sequedad. Se recoge el residuo en diclorometano y se lava con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y luego con disoluciones saturadas de cloruro de sodio hasta que la fase acuosa sea neutra (papel pH). La fase orgánica se seca a continuación sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica el residuo en columna de sílice en fase inversa RP 18 (eluyente: disolución acuosa de TFA al 40% (0.1N) en acetonitrilo). Las fracciones combinadas se evaporan a sequedad, se añade al residuo una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y la mezcla se extrae con diclorometano y luego con una disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca a continuación sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El sólido se tritura con isopentano para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo-naranja con un rendimiento del 14%. Punto de fusión: 143,2-144,0°C.
Ejemplo 3: N,2-dimetil-1-[4-(10H-fenoxazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]propan-1-amina (no forma parte de la invención):
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 2, reemplazando la 2-cloro-1-[10(cloroacetil)-10H-fenoxazin-2-il)etanona a la 2-cloro-1-[10-(cloroacetil)-10H-fenotiazin-2-il)etanona para dar finalmente el compuesto del título en forma de una espuma marrón. MH+= 352,2.
Ejemplo 4: N,3-dimetil-1-[4-(10H-fenoxazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]butan-1-amina (no forma parte de la invención):
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 2, reemplazando la tioamida 1(aminocarbonotioil)-3-metilbutil(metil)carbamato de bencilo (preparado de la misma forma que el intermedio 2.3) al 1(aminocarbonotioil)-2-metilpropil(metil)carbamato de bencilo y la 2-cloro-1-[10-(cloroacetil)-10-H-fenoxazin-2il)etanona a la 2-cloro-1-[10-(cloroacetil)-10H-fenotiazin-2-il)etanona en la etapa 2.4 para dar finalmente el compuesto del título en forma de un sólido beige. Punto de fusión: 143,1-147,0°C.
Ejemplo 5: N,3-dimetil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]butan-1-amina (no forma parte de la invención):
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 2, reemplazando la tioamida 1(aminocarbonotioil)-3-metilbutil(metil)carbamato de bencilo (preparado de la misma forma que el intermedio 2.3) al 1(aminocarbonotioil)-2-metilpropil(metil)carbamato de bencilo en la etapa 2.4, para dar finalmente el compuesto del título en forma de cristales amarillos. Punto de fusión: 145,7-148,1°C.
Ejemplo 6: sal hidrocloruro del 2,6-di-terc-butil-4-{2-[3-metil-1-(metilamino)butil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 2, reemplazando la tioamida 1(aminocarbonotioil)-3-metilbutil(metil)carbamato de bencilo (preparado de la misma forma que el intermedio 2.3) al 1(aminocarbonotioil)-2-metilpropil(metil)carbamato de bencilo y la 2-bromo-1-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)etanona a la 2-cloro-1-[10-(cloroacetil)10H-fenotiazin-2-il)etanona en la etapa 2.4 durante la que la eliminación del grupo protector CBZ se produce in situ. El compuesto base libre resultante se purifica por cromatografía en fase normal en columna de gel de sílice (eluyente: 30% de acetato de etilo en heptano). Después de tratamiento de la base libre mediante HCl 1N en éter, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco-cremoso con un rendimiento global de 13%. Punto de fusión: 148,1-149,0°C.
Ejemplo 7: sal hidrocloruro de la [4-(3,5-di-terc-butilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metilamina (no forma parte de la invención):
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 2, reemplazando la tioamida 2-amino-2tioxoetilcarbamato de bencilo (preparado de la misma forma que el intermedio 2.3) al intermedio 2.3 y reemplazando la 2-bromo-1-(3,5-diterc-butil-fenil)etanona a la 2-cloro-1-[10-(cloroacetil)-10H-fenotiazin-2-il)etanona en la etapa 2.4. La desprotección del grupo protector CBZ se efectúa de la misma forma que en la etapa 2.5. El compuesto base libre formado se purifica por cromatografía en fase normal en columna de gel de sílice (eluyente: 10% de acetato de etilo en heptano). Después de tratamiento de la base libre mediante HCl 1N en éter, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco-cremoso. Punto de fusión: 207,0-209,6°C.
Ejemplo 8: sal hidrocloruro de 2,6-di-terc-butil-4-{2-[(1S)-1-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 2, reemplazando la tioamida (1S)-2-amino1-metil-2-tioxoetil(metil)carbamato de bencilo al intermedio 2.3 y reemplazando la 2-bromo-1-(3,5-diterc-butil-4hidroxifenil)etanona a la 2-cloro-1-[10-(cloroacetil)-10H-fenotiazin-2-il)etanona. La desprotección del grupo protector CBZ se efectúa de la misma forma que en la etapa 2.5. El compuesto base libre formado se purifica por cromatografía en fase normal en columna de gel de sílice (eluyente: etanol al 3% en diclorometano). Después de tratamiento de la base libre mediante HCl 1N en éter, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino. Punto de fusión: 240,6-242,0°C.
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Ejemplo 9: sal hidrocloruro de 2,6-di-terc-butil-4-{2-[(1R)-1-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando la tioamida (1R)-2-amino1-metil-2-tioxoetil(metil)carbamato de bencilo a la tioamida (1S)-2-amino-1-metil-2-tioxoetil(metil)carbamato de bencilo, para dar finalmente después de formación de la sal el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino. Punto de fusión: 242,8-243,6°C.
Ejemplo 10: sal hidrocloruro de la N-{[4-(3,5-di-terc-butilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-metilamina (no forma parte de la invención):
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la preparación 1, reemplazando la 2-bromo-1-(3,5diterc-butil-fenil)etanona a la 2-bromo-1-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)etanona en la etapa 3. La eliminación del grupo protector N-(Boc) y la formación de la sal se efectúan en una etapa mediante HCl gas según un protocolo similar al descrito para la preparación 7, etapa 2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco cremoso. Punto de fusión: 212,2-213,9°C.
Ejemplo 11: sal hidrocloruro de la N-metil-N-{[4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}amina (no forma parte de la invención):
11.1) 2-bromo-1-(3,4,5-trimetoxifenil)etanona:
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la preparación 12, etapa 2, reemplazando la 3,4,5trimetoxi-acetofenona disponible comercialmente al intermedio obtenido en la etapa 1 de la preparación 12. El intermedio 11.1 se obtiene después de cromatografía en una columna de sílice (eluyente: 50% de acetato de etilo en heptano), en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 66%.
MH+= 289,01.
11.2) Sal hidrocloruro de la N-metil-N-{(4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}amina:
Este compuesto se obtiene utilizando el mismo protocolo que el descrito para la preparación 1, reemplazando el intermedio 11.1 a la 2-bromo-1-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)etanona en la etapa 4. La eliminación del grupo protector Boc y la formación de la sal se efectúan en una etapa mediante HCl gas según un protocolo similar al descrito para la preparación 7, etapa 2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo cristalino. Punto de fusión: 199,4-200,6°C.
Ejemplo 12: sal hidrocloruro del N-{[4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}glicinato de etilo (no forma parte de la invención):
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la preparación 2, reemplazando el bromoacetato de etilo al cloropropargilo y reemplazando el compuesto de la preparación 4 al compuesto de la preparación 1. Después de tratamiento de la base libre mediante HCl 1N en éter, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino con un rendimiento global de 69%. Punto de fusión: 164,0-167,0°C.
Ejemplo 13: sal hidrocloruro de la N-{[4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}glicina (no forma parte de la invención):
13.1) N-(terc-butoxicarbonil)-N-{[4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}glicinato de etilo:
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la preparación 14, etapa 1, reemplazando el compuesto del ejemplo 12 al N-metil-β-alaninonitrilo, utilizando trietilamina en lugar de la diisopropiletilamina y añadiéndose una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina (DMAP) para efectuar la reacción. El compuesto del título se obtiene en forma de un aceite verde que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
MH+ = 505,30.
13.2) N-(terc-butoxicarbonil)-N-{[4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}glicina:
Se disuelven 1.0 g (1,98 mmoles) del intermedio 13.1 en THF (20 ml). Se añade gota a gota una disolución de hidróxido de litio (1N en agua) y se deja el medio de reacción en agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se vierte a continuación el medio de reacción en agua antes de ser extraído con dietiléter. La fase acuosa se acidifica con HCl acuoso (1N) y se extrae con dietiléter. La fase orgánica se lava con una disolución saturada de cloruro de sodio, y luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío antes de ser utilizada directamente en la siguiente etapa.
MH+ = 477,20.
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(aminocarbonotioil)-2-metilpropil(metil)carbamato de bencilo y reemplazando la 2-bromo-1-(3,5-diterc-butil-4hidroxifenil)etanona a la 2-cloro-1-[10-(cloroacetil)-10H-fenotiazin-2-il)etanona en la cuarta etapa. La sal hidrocloruro del título se obtiene a continuación en forma de un sólido blanco mediante HCl 1N en éter. Punto de fusión: 191,0195,0°C.
Ejemplo 20: sal hidrocloruro del 4-[2-(1-aminociclopropil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di-terc-butilfenol:
20.1) [1-(aminocarbonil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo:
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 2 del ejemplo 2, reemplazando el ácido 1[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropanilcarboxílico al intermedio 2.1. El compuesto del título se obtiene en forma de un aceite incoloro que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
20.2) [1-(aminocarbonotioil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo:
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para la etapa 2 de la preparación 1, reemplazando el intermedio 20.1 al intermedio obtenido en la etapa 1 de la preparación 1. El producto esperado se obtiene en forma de un aceite amarillo que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
20.3) sal de hidrocloruro del 4-[2-(1-aminociclopropil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di-terc-butilfenol:
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para la etapa 3 de la preparación 1, reemplazando el intermedio 20.2 al intermedio obtenido en la etapa 2 de la preparación 1 y reemplazando el tolueno al benceno. La desprotección del grupo protector N-(Boc) se produce in-situ. La sal hidrocloruro se obtiene a continuación en forma de un sólido blanco cremoso mediante HCl 1N en éter. Punto de fusión: 200,6-202,2°C.
Ejemplo 21: sal hidrocloruro del 4-{2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}benceno-1,2-diol (no forma parte de la invención):
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la preparación 1, reemplazando la 2-cloro-3´4´dihidroxiacetofenona a la 2-bromo-1-(3,5--diterc-butil-4-hidroxifenil)etanona. El compuesto del título se obtiene en forma de un sólido blanco cremoso.
MH+ = 237,0.
Ejemplo 22: sal hidrocloruro de la N-metil-N-{(1R)-2-metil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]propil}amina (no forma parte de la invención):
Este compuesto se prepara de forma análoga al compuesto del ejemplo 2, utilizando no obstante un reactivo de partida ópticamente puro, es decir N-(Me)-(CBZ)-(D)-Valina-OH en lugar de N-(Me)-(DL)-Valina-OH. Se obtiene el compuesto del título en forma de un polvo ligeramente verde. Punto de fusión: 265,6-268,9°C.
Ejemplo 23: sal hidrocloruro de la (1R)-2-metil-1-[4-(10-H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]propan-1-amina (no forma parte de la invención):
23.1) (1R)-1-[4-(10-acetil-10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-2-metilpropilcarbamato de terc-butilo:
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la preparación 1, reemplazando la 1-(10-acetil-10Hfenotiazin-2-il)-2-bromoetanona (Arzneimittel Forschung (1962), 12, 48-52) a la 2-bromo-1-(3,5-diterc-butil-4hidroxifenil)etanona y reemplazando la tioamida (1R)-1-(aminocarbonotioil)-2-metilpropilcarbamato de terc-butilo (preparado de forma similar al intermedio obtenido en la etapa 2 de la preparación 1) al intermedio obtenido en la etapa 2 de la preparación 1. La eliminación del grupo protector N-(Boc) y la formación de la sal se efectúan en una etapa utilizando HCl gas según un procedimiento similar al descrito para la etapa 2 de la preparación 7. El compuesto del título se obtiene en forma de un sólido gris.
MH+ = 396,1.
23.2) Sal hidrocloruro de la (1R)-2-metil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]propan-1-aminado:
Se disuelve el intermedio 23.1 en HCl 2N y se calienta con reflujo durante 18 horas. La disolución se extrae con acetato de etilo y la fase acuosa se vuelve básica mediante una disolución acuosa de bicarbonato de sodio (10%) y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y a continuación con una disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se purifica en una columna de sílice (eluyente: 5% de etanol en diclorometano), dando la base libre en forma de un aceite marrón pálido. La sal hidrocloruro se obtiene en forma de un polvo verde utilizando HCl 1N en éter.
MH+ = 354,2.
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La actividad inhibidora de los productos de la invención se determina por la medida de sus efectos sobre el enlace de un ligando específico de la MAO-B, el [3H]Ro 19-6327.
a) Preparación mitocondrial de córtex de ratas
La preparación mitocondrial de córtex de rata se realiza según el método descrito en Cesura A M, Galva M D, Imhof R y Da Prada M, J. Neurochem. 48 (1987), 170-176. Se decapitan las ratas y se extirpan sus córtex, se homogeneízan en 9 volúmenes de un tampón de sacarosa 0,32M tamponado a pH 7,4 con HEPES 5mM, y después se centrifugan a 800 g durante 20 minutos. Se recuperan los sobrenadantes y los sedimentos se lavan 2 veces con el tampón de sacarosa 0,32M como anteriormente. Los sobrenadantes recogidos se centrifugan a 10000 g durante 20 minutos. Los sedimentos obtenidos se ponen en suspensión en un tampón Tris (Tris 50mM, NaCl 130mM, KCl 5mM, EGTA 0,5mM, MgCl2 1mM, pH 7,4) y se centrifugan a 10000 g durante 20 minutos. Se repite esta etapa 2 veces, y el sedimento final, que corresponde a la fracción mitocondrial, se conserva a -80°C en el tampón Tris. El contenido proteico de la preparación se determina por el método de Lowry.
b) Enlace del [3H]Ro 19-6327
En un tubo Eppendorf, se incuban 100 µl de la preparación mitocondrial (2 mg de proteína/ml) durante 1 hora a 37°C en presencia de 100 µl de [3H] Ro 19-6327 (33nM, concentración final) y 100 µl de tampón Tris conteniendo o no los inhibidores. La reacción se para por la adición de 1 ml de tampón Tris frío en cada tubo, y después las muestras se centrifugan durante 2 minutos a 12000 g. Se aspiran los sobrenadantes y los sedimentos se lavan con 1 ml de tampón Tris. Se solubilizan a continuación los sedimentos en 200 µl de dodecilsulfato de sodio (al 20% peso/volumen) durante 2 horas a 70°C. Se determina la radiactividad por recuento de las muestras por centelleo líquido.
c) Resultados
El compuesto del ejemplo 9 descrito anteriormente presenta una CI50 inferior a 10µM. Además, los compuestos de los ejemplos 8,18 y 19 descritos anteriormente presentan una CI50 inferior a 20µM.
Estudio de los efectos sobre la peroxidación lipídica del córtex cerebral de rata
La actividad inhibidora de los productos de la invención se determina mediante la medida de sus efectos sobre el grado de peroxidación lipídica, determinada por la concentración de malondialdehído (MDA). El MDA producido por la peroxidación de los ácidos grasos insaturados es un buen índice de la peroxidación lipídica (H Esterbauer y KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Se sacrifican ratas macho Sprague Dawley de 200 a 250 g (Charles River) por decapitación. Se extrae el córtex cerebral, y luego se homogeneíza en la rejilla de Thomas en tampón Tris-HCl 20mM, pH = 7,4. El homogeneizado se centrifuga dos veces a 50000 g durante 10 minutos a 4°C. El sedimento se conserva a -80°C. El día del experimento, el sedimento se vuelve a poner en suspensión con una concentración de 1 g/15 ml y se centrifuga a 515 g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se utiliza inmediatamente para la determinación de la peroxidación lipídica. El homogeneizado de córtex cerebral de rata (500 µl) se incuba a 37°C durante 15 minutos en presencia de los compuestos a ensayar o del disolvente (10 µl). La reacción de peroxidación lipídica se inicia con la adición de 50 µl de FeCl2 1mM, de EDTA 1mM y de ácido ascórbico 4mM. Después de 30 minutos de incubación a 37°C, la reacción se detiene con la adición de 50 µl de una disolución de di-terc-butil-tolueno hidroxilado (BHT, 0,2%). El MDA se cuantifica mediante un ensayo colorimétrico, haciendo reaccionar un reactivo cromógeno (R), el N-metil-2-fenilindol (650 µl), con 200 µl del homogeneizado durante 1 hora a 45°C. La condensación de una molécula de MDA con dos moléculas de reactivo R produce un cromóforo estable cuya longitud de onda de absorbancia máxima es igual a 586 nm. (Caldwell et coll. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Los compuestos de los ejemplos 2 a 6, 8, 9 y 12 a 26 descritos anteriormente presentan una CI50 inferior a 10µM.
Ensayo del enlace sobre los canales de sodio de los córtex cerebrales de rata
El ensayo consiste en medir la interacción de los compuestos frente al enlace de la batracotoxina tritiada sobre los canales de sodio dependientes del voltaje según el protocolo descrito por Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Preparación de los homogeneizados de los córtex cerebrales de rata
Los córtex cerebrales de ratas Sprague-Dawley de 230-250 g (Charles River, Francia) se extirpan, se pesan y se homogeneízan mediante un triturador de Potter provisto de un pistón de teflón (10 idas/vueltas) en 10 volúmenes de tampón de aislamiento cuya composición es la siguiente (sacarosa 0,32M; K2HPO4 5mM; pH 7,4). El homogeneizado se somete a una primera centrifugación a 1000 g durante 10 minutos. Se recoge el sobrenadante y se centrifuga a 20000 g durante 15 minutos. Se recoge el sedimento en el tampón de aislamiento y se centrifuga a 20000 g durante 15 minutos. El sedimento obtenido se vuelve a poner en suspensión en tampón de incubación (HEPES 50mM; KCl 5,4mM; MgSO4 0,8mM; glucosa 5,5mM; cloruro de colina 130mM pH 7,4) después se divide en partes alícuotas y se conserva a -80°C hasta el día de la valoración. La concentración final en proteínas está comprendida entre 4 y 8 mg/ml. La valoración de proteínas se hace por un kit comercializado por BioRad (Francia).
Medida del enlace de la batracotoxina tritiada
La reacción de enlace se hace incubando durante 1 h 30 a 25°C 100 µl de homogeneizado de córtex de rata que contiene 75 µg de proteínas con 100 µl de [3H] batracotoxina-A 20-alfa benzoato (37,5 Ci/mmol, NEN) a 5nM (concentración final), 200 µl de tetrodotoxina a 1µM (concentración final) y veneno de escorpión a 40 µg/ml 5 (concentración final) y 100 µl de tampón de incubación solo o en presencia de los productos a ensayar a diferentes concentraciones. El enlace no específico se determina en presencia de 300µM de veratridina y el valor de este enlace no específico se resta de todos los otros valores. Las muestras se filtran a continuación con ayuda de un Brandel (Gaithersburg, Mariland, Estados Unidos de América) utilizando placas Unifilter GF/C preincubadas con 0,1% de polietilenimina (20 µl/pocillo) y se lavan 2 veces con 2 ml de tampón de filtración (HEPES 5mM; CaCl2
10 1,8mM; MgSO4 0,8mM; cloruro de colina 130mM; BSA 0,01%; pH 7,4). Después de haber añadido 20 µl de Microscint 0 ®, se mide la radiactividad con ayuda de un contador de centelleo líquido (Topcount, Packard). La medida se realiza por duplicado. Los resultados se expresan en % del enlace específico de la batracotoxina tritiada con respecto al testigo.
Resultados
15 Los compuestos de los ejemplos 1, 8 a 10 y 25 descritos anteriormente presentan todos una CI50 inferior o igual a 1µM.

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