ES2587571T3 - Métodos para la preparación de (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol - Google Patents

Abstract

Un método para la síntesis de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol que tiene la estructura de fórmula (6),**Fórmula** que comprende las etapas de: a) tratar el compuesto de la fórmula (3) con una base y subsiguientemente con un ácido en presencia de metanol,**Fórmula** en la que P1 y P2 son cada uno independientemente un hidrógeno, un grupo protector de hidroxi o pueden formar juntos un grupo protector de diol vecinal, R1 es alquilo, arilo o aralquilo; resultando compuestos intermedios de fórmula (4);**Fórmula** b) epimerizar con ácido el compuesto intermedio de fórmula ß-(4) en el compuesto intermedio de fórmula α- (4);**Fórmula** c) cristalizar con un compuesto intermedio disolvente de fórmula α-(4); y**Fórmula** d) reducir el compuesto intermedio de fórmula α-(4) con un agente reductor adecuado y aplicar una reacción de ciclación intramolecular para obtener el compuesto de fórmula (6).

Description

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DESCRIPCION

Metodos para la preparacion de (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol

La presente invencion se refiere a metodos para la preparacion de (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol, asf como un nuevo compuesto intermedio, (3aR,4S,6aS)4-metoxi-tetrahidro-furo[3-4-b]furan-2-ona para su uso en dichos metodos. Mas en particular, la invencion se refiere a un metodo estereoselectivo para la preparacion de (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2-3-b]furan-3-ol y a un metodo susceptible de aumentar a escala industrial.

Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol es un importante resto farmacologico presente en la estructura de inhibidores de proteasas retrovirales tales como los descritos por Ghosh et al. en J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290, documentos EP 0 715 618, WO 99/67417 y WO 99/65870.

Se conocen varios metodos para la preparacion de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol.

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Ghosh et al. en J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290 describen una smtesis enantioselectiva para obtener tanto (3R,3aS,6aR)- como (3S,3aR,6aS)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol en forma opticamente pura a partir de malato de 3(R)-dietilo y malato de 3(S)-dietilo, respectivamente. Ghosh et al. tambien describen la smtesis de una mezcla racemica de los enantiomeros (3R,3aS,6aR) y (3S,3aR,6aS) de hexahidro-furo[2,3-]furan-3-ol a partir de 2,3- dihidrofurano, seguido de una resolucion enzimatica del producto final. Pezeck et al. en Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3715-3718 tambien describen una ruta para la smtesis de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol utilizando la ozonolisis. Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol tambien se describe como un producto intermedio en la smtesis de derivados de perhidrofuro[2,3-b]furano opticamente activos en la publicacion de Uchiyama et al., en Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4653-4656.

El documento WO 03/022853 se refiere un metodo alternativo que implica la smtesis de (3R,3aS,6aR)hexahidro- furo[2,3-b]furan-3-ol, metodo que comienza a partir de un 2,3-diprotegido-2,3-dihidroxi-propionaldetndo, que se transforma en un derivado que abarca un resto nitrometilo y uno o dos restos carboxilato. Dicho derivado se transforma posteriormente por una reaccion de Nef en un compuesto de tetrahidrofurano, que se reduce y se somete a una reaccion de ciclacion intramolecular para obtener el (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol.

Con el fin de transformar el material de partida, es decir, 2,3-diprotegido-2,3-dihidroxi-propionaldetndo, en un derivado que abarca uno o dos restos carboxilato, el documento WO03/022853 describe diferentes rutas, que incluyen una reaccion de Wittig utilizando iluros de fosforo; una reaccion de Homer-Emmons utilizando fosfonatos en presencia de una base; un tipo Knoevenagel de reaccion de condensacion utilizando derivados de malonato; o, alternativamente, aplicando reactivos de Reformatsky, es decir, precursores de restos -C(=O)-O-tales como cianuro. En particular, los ejemplos descritos en el mismo se centran en dos rutas: las rutas de Knoevenagel y de Wittig.

La ruta de Knoevenagel, tal como se ilustra en el documento WO03/022853, consiste en la adicion de malonato de dimetilo a una disolucion seca del material de partida 2,3-O-isopropilideno-gliceraldetndo para producir ester dimetflico del acido 2-(2,2-dirnetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetilen)-malonico con 2 carboxilatos incorporados. Puesto que el material de partida se produce en disolucion acuosa, se necesita aplicar un procedimiento de aislamiento laborioso que abarca una extraccion con tetrahidrofurano y la separacion de agua. Esta extraccion y separacion de agua requieren grandes cantidades de tetrahidrofurano y de tiempo de produccion. Ademas, el rendimiento de la reaccion de Knoevenagel de 2,3-O-isopropilideno-gliceraldetndo para dar ester dimetflico del acido 2-(2,2-dirnetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetilen)-malonico exhibe un valor tope de aproximadamente 77%, ya que se producen reacciones secundarias intrmsecamente inevitables, incluso despues de la optimizacion de las condiciones.

Debido al hecho de que el compuesto intermedio di-carboxilado obtenido es un aceite viscoso, es decir, ester dimetflico del acido 2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metileno)-malonico, necesita ser introducido en la subsiguiente adicion de Michael en forma de una disolucion en metanol. Tiene desventajas la destilacion de metanol despues de

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enfriar bruscamente en disolucion acuosa de NaHCO3, despues de las reacciones de Nef de caracter acido y de ciclacion, pero antes de la extraccion con un disolvente organico tal como acetato de etilo. Dado que el compuesto intermedio resultante de las reacciones de Nef de caracter acido y de ciclacion, es decir, ester metflico del acido 4- metoxi-2-oxo-hexahidro-furo[3,4-b]furan-3-carboxflico, es un compuesto labil en agua, y la destilacion de metanol requiere temperaturas relativamente altas (hasta 30°C a 40°C), se produce la descomposicion del compuesto intermedio en compuestos polares. Estos compuestos polares permanecen en la fase acuosa y se pierden aun mas debido a que no se extraen en la fase organica. Dado que el metanol no se puede separar antes de las extracciones, se requiere un volumen considerable en la elaboracion de ester metflico del acido 4-metoxi-2-oxo-hexahidro-furo[3,4-

b]furan-3-carboxflico.

Durante la descarboxilacion del ester metflico del acido 4-metoxi-2-oxo-hexahidro-furo[3,4-b]furan-3-carboxflico se produce una formacion significativa de subproductos, es decir, acido (4-hidroxi-2-metoxi-tetrahidro-furan-3-il)-acetico. Ademas de ello, la cristalizacion de 4-metoxi-tetrahidro-furo[3,4-b]furan-2-ona resulta en un solido de color pardo debido a polimerizaciones concomitantes.

Ademas, para la purificacion de 4-metoxi-tetrahidro-furo[3,4-b]furan-2-ona se necesitan al menos dos cascadas de extraccion acido-base para separar el acido para la ciclacion, dando asf como resultado un rendimiento global de 4- metoxi-tetrahidro-furo[3,4-b]furan-2-ona de 52%, basado en ester metflico del acido 4-metoxi-2-oxo-hexahidro- furo[3,4-b]furan-3-carboxflico, que se considera sub-optima.

Todos los factores mencionados anteriormente desestimulan el uso de la ruta de Knoevenagel. De hecho, la etapa de descarboxilacion en esta ruta presenta una desventaja intrmseca cuando se compara con la ruta de Wittig, debido a que no se requiere una etapa de descarboxilacion de este tipo con este ultimo.

El documento WO03/022853 en el Ejemplo I proporciona una ruta de Wittig que emplea fosfono-acetato de trietilo (TEPA) para obtener ester etflico del acido 3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico. La subsiguiente adicion de Michael a ester etflico del acido 3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico presenta limitaciones, ya que produce un aducto de nitrometano, es decir, ester etflico del acido 3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-4-nitro-butmco, con una relacion sin:anti de aproximadamente 8:2. La subsiguiente reduccion, seguida de reacciones de Nef/ciclacion proporciona el (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol seriamente contaminado con su diastereoisomero exo, es decir, (3R,3aR,6aS) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol, con una relacion endo:exo de alrededor de 8: 2. Aunque este proceso no posee varios de los inconvenientes ligados al proceso de Knoevenagel, no produce un diastereoisomero endo puro, ya que no hay etapa de purificacion disponible, tal como cristalizacion, para separar los exo- diastereoisomeros no deseados que se han formado durante la adicion de Michael en la configuracion anti.

En la ruta alternativa de Wittig, tal como se describe en el Ejemplo II del documento WO03/022853, el producto de adicion de Michael exhibe la misma relacion sin:anti (8:2) desventajosa como en el Ejemplo I. Los compuestos intermedios etoxi (3aR,4S,6aS) 4-etoxi-tetrahidro-furo[3,4-b]furan-2-ona y (3aR,4R,6aS) 4-etoxi-tetrahidro-furo[3,4- b]furan-2-ona obtenidos de la reaccion de Nef/ciclacion estaban presentes en una relacion de (3aR,4S,6aS)/(3aR,4R,6aS) de aproximadamente 2,5/1, junto con una cantidad significativa de anti-isomeros, es decir, con la relacion sin:anti de aproximadamente 8:2. La purificacion de los compuestos intermedios (3aR,4S,6aS) 4-etoxi-tetrahidro-furo[3,4-b]furan-2-ona y (3aR,4R,6aS) 4-etoxi-tetrahidro-furo[3,4-b]furan-2-ona mediante la separacion de los anti-diastereoisomeros no deseados por cristalizacion parece ser imposible hasta la fecha. La reduccion de la mezcla y la ciclacion proporcionaron (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol, seriamente contaminado con su diastereoisomero exo, es decir, (3R,3aR,6aS) hexahidro-furo[2,3-b]-furano-3-ol, con una relacion endo:exo de aproximadamente 8:2. Al igual que el proceso de Wittig del Ejemplo I anterior, este proceso no posee varias de las desventajas ligadas al proceso de Knoevenagel, pero en su forma actual no proporciona todavfa (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol puro con altos rendimientos industriales. Ademas de ello, los volumenes de reactor empleados para los procedimientos conocidos en la tecnica son grandes y el numero de operaciones es demasiado alto, actuando dichos factores en detrimento de un procedimiento rentable, y haciendo que los procedimientos no sean optimos para la escala industrial.

Por lo tanto, existe una necesidad de procedimientos optimizados para la preparacion industrial de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol diastereomericamente puro.

Sorprendentemente, se ha encontrado que cuando se emplea una ruta de Wittig y los isomeros del compuesto intermedio de formula (4) y (4') del documento WO03/022853 se producen en la forma metil acetal (es decir, R"' es metilo y R" es hidrogeno), el rendimiento del producto intermedio bruto de formula (4), basado en el compuesto

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intermedio de formula (2), es mucho mas alto en comparacion con, por ejemplo, los etoxi- o isopropoxi-acetales (en donde RMI es etilo o isopropilo, respectivamente, y R" es hidrogeno).

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Ademas, sorprendentemente se ha encontrado que esta forma metil acetal del compuesto intermedio de formula (4) en la forma isomerica (3aR,4S,6aS), se puede cristalizar en la mezcla de los isomeros (3aR,4S,6aS) y (3aR,4R,6aS) del compuesto de formula (4) y la cantidad relativamente grande de isomeros (4’).

El rendimiento incrementado y la posibilidad de cristalizacion de la forma isomerica (3aR,4S,6aS) permite la produccion de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol en forma diastereomericamente pura y un rendimiento incrementado.

Al compuesto de formula (4), (3aR,4S,6aS) 4-metoxi-tetrahidro-furo[3,4-b]furan-2-ona, se le aludira en lo sucesivo en esta memoria como el compuesto de formula a-(4) o epfmero alfa o isomero a. Del mismo modo, (3aR,4R,6aS) 4- metoxi-tetrahidro-furo [3,4-b]furan-2-ona a la que se aludira en lo sucesivo en esta memoria como compuesto de formula p-(4), o epfmero beta o isomero p.

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a-(4) p-(4)

compuestos de formula (4)

No solo es sorprendente que se pueda cristalizar el metoxi acetal de formula a-(4), sino que aun mas sorprendente es que esta cristalizacion tenga exito, a pesar de la baja relacion alfa/beta de menos de 4/1 de los compuestos intermedios brutos de formula (4) que entran en la cristalizacion. Debe tenerse en cuenta que en el proceso de Knoevenagel se requeria una relacion alfa/beta de al menos 6:1 para tener un compuesto intermedio cristalizable de formula a-(4).

Por lo tanto, la presente invencion proporciona un proceso de Wittig mejorado y el uso del isomero 4-alfa de 4- metoxi-tetrahidro-furo[3,4-b]furan-2-ona, en particular (3aR,4S,6aS) , lo que contribuye de manera significativa en una preparacion industrial susceptible de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol en forma diastereomericamente pura.

Ademas, sorprendentemente se ha encontrado que una mezcla en cualquier relacion de los epfmeros alfa y beta de formula (4) se puede transformar en una mezcla de predominantemente el epfmero alfa, que posteriormente se puede aislar en forma pura por cristalizacion. Como tal, la presente invencion proporciona una nueva epimerizacion alcoxi-acetal del compuesto de formula (4), que contribuye de manera significativa en un proceso rentable para la preparacion de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol.

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Ademas, sorprendentemente tambien se ha encontrado que una mezcla en casi cualquier relacion de los ep^eros alfa y beta de formula (4) se puede transformar en una sola etapa en el epimero alfa cristalino por cristalizacion y epimerizacion simultaneas, tambien conocida como transformation asimetrica inducida por cristalizacion. Como tal, la presente invention proporciona, ademas, una cristalizacion y epimerizacion simultaneas para el aislamiento de (3aR,4S,6aS) 4-metoxi-tetrahidro-furo[3,4-b]furan-2-ona pura.

Sumario

La presente invencion proporciona un proceso de Wittig mejorado y el uso de (3aR,4S,6aS) 4-metoxi-tetrahidro- furo[3,4-b]furan-2-ona como un compuesto intermedio, mas en particular en forma cristalina, en la preparation de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol diastereomericamente puro, que es adecuado para aumentar a escala industrial.

La presente invencion proporciona una nueva epimerizacion alcoxi-acetal del compuesto de formula p-(4) en el compuesto de formula a-(4), que contribuye de manera significativa en un proceso rentable para la preparacion de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol diastereomericamente puro.

La presente invencion proporciona, ademas, una cristalizacion simultanea y una epimerizacion para el aislamiento de (3aR,4S,6aS) 4-metoxi-tetrahidro-furo[3,4-b]furan-2-ona diastereomericamente pura.

Otra realization de la invencion proporciona un metodo que permite la production de (3R,3aS,6aR) hexahidro- furo[2,3-b]furan-3-ol con un rendimiento mayor que el de los metodos descritos en el estado de la tecnica. Otro objeto de la presente invencion es proporcionar compuestos intermedios cristalizables y altamente puros, que sean utiles en la smtesis de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-]furan-3-ol diastereomericamente puro.

Description detallada de la invencion

La presente invencion se refiere a un metodo para la smtesis de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol que tiene la estructura de formula (6),

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(6)

metodo que comprende el uso de compuestos intermedios de formula (4).

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La presente invencion tambien se refiere a un metodo para la smtesis de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3- ol que tiene la estructura de formula (6),

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metodo que comprende el uso del compuesto intermedio de formula a-(4).

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Tambien se describe el metodo para la smtesis de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol que tiene la estructura de formula (6),

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(6)

metodo que comprende las etapas de:

a) tratar un compuesto de formula (3) con una base y subsiguientemente con un acido en presencia de metanol,

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en la que

P1 y P2 son cada uno independientemente un hidrogeno, un grupo protector de hidroxi o pueden formar juntos un grupo protector de diol vecinal,

R1 es alquilo, arilo o aralquilo;

resultando compuestos intermedios de formula (4); y

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b) reducir los compuestos intermedios de formula (4) con un agente reductor y aplicar una reaction de ciclacion intramolecular para obtener el compuesto de formula (6).

En una realization, el metodo para la smtesis de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol que tiene la estructura de formula (6),

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comprende las etapas de:

a) tratar el compuesto de la formula (3) con una base y subsiguientemente con un acido en presencia de metanol,

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en la que

P1 y P2 son como se definen anteriormente,

R1 es como se define anteriormente; resultando compuestos intermedios de formula (4);

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b) cristalizar con un compuesto intermedio disolvente de formula a-(4); y

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c) reducir el compuesto intermedio de formula a-(4) con un agente reductor y aplicar una reaction de ciclacion 15 intramolecular para obtener el compuesto de formula (6).

En otra realization, la presente invention se refiere a la epimerizacion con acido del compuesto de formula p-(4) en el compuesto de formula a-(4).

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20 En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un metodo para la smtesis de (3R,3aS,6aR) hexahidro- furo[2,3-b]furan-3-ol que tiene la estructura de formula (6)

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(6)

que comprende las etapas de:

a) tratar el compuesto intermedio de formula (3) con una base y subsiguientemente con un acido en presencia de metanol;

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en la que

P1 y P2 son como se definen anteriormente,

R1 es como se define anteriormente; resultando compuestos intermedios de formula (4);

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b)

epimerizar con acido el compuesto intermedio de formula p-(4) en el compuesto intermedio de formula a-

(4);

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c) cristalizar con un compuesto intermedio disolvente de formula a-(4); y

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d) reducir el compuesto intermedio de formula a-(4) con un agente reductor adecuado y aplicar una reaction de ciclacion intramolecular para obtener el compuesto de formula (6).

En una realization, el metodo para la smtesis de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol que tiene la estructura de formula (6)

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(6)

comprende las etapas de:

a) tratar dicho compuesto intermedio de formula (3) con una base y subsiguientemente con un acido en presencia de metanol;

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en la que

P1 y P2 son como se definen anteriormente,

R1 es como se define anteriormente; resultando compuestos intermedios de formula (4);

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b) cristalizar con un compuesto intermedio disolvente de formula a-(4);

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20 c) epimerizar con acido el compuesto intermedio de formula p-(4) en las aguas madre de la cristalizacion arriba mencionada en el compuesto intermedio de formula a-(4);

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d)

cristalizar con un compuesto intermedio disolvente de formula a-(4), dando una segunda cosecha de compuesto intermedio de formula a-(4); y

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a-(4)

e) reducir el compuesto intermedio de formula a-(4) con un agente reductor adecuado y aplicar una reaccion de ciclacion intramolecular para obtener el compuesto de formula (6).

Todavia en otra realization, la presente invention se refiere a un metodo para la smtesis de (3R,3aS,6aR) 10 hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol que tiene la estructura de formula (6), tal como se describe en los metodos anteriores, en el que la epimerizacion y cristalizacion del compuesto de formula a-(4) se producen simultaneamente.

La presente invencion proporciona, ademas, un metodo para la smtesis de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan- 3-ol de formula (6), tal como se describe en los metodos anteriores, en el que el compuesto de formula (3) se

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Y todavia en otra realizacion, la presente invencion proporciona un metodo para la smtesis de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de formula (6), tal como se describe en los metodos anteriores, en el que compuesto de formula (2) se obtiene por condensation de un compuesto intermedio de formula (1), o su hidrato, hemihidrato o una mezcla de los mismos, con fosfonatos de la formula (R6O)2P(=O)-CH2-C(=O)OR1, en el que P1 y P2 son como se definen anteriormente,

R es como se define anteriormente,

R6 es alquilo, arilo o aralquilo,

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O

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La expresion "grupo protector de hidroxi", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un sustituyente que protege los grupos hidroxilo frente a reacciones indeseables durante los procedimientos de smtesis tales como los grupos protectores de O descritos en Greene y Muts, "Protective Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, Nueva York, 3a edicion, 1999). Los grupos protectores de hidroxi comprenden metilo sustituido-eteres, por ejemplo metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, t-butilo, bencilo y trifenilmetilo; tetrahidropiranil-eteres; etilo sustituido-eteres, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetilo; silil-eteres, por ejemplo trimetilsililo, t- butil-dimetilsililo y t-butildifenilsililo; y esteres, por ejemplo, acetato, propionato, benzoato y similares.

La expresion "grupo protector de diol vecinal", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a la proteccion de los grupos en la forma acetal o cetal y en la forma ortoester. Ejemplos espedficos del grupo protector en la forma de radical acetal o cetal incluyen metileno, difenilmetileno, etilideno, 1 -t-butiletilideno, 1 -feniletilideno, (4- metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, isopropilideno, ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno, 2-nitrobencilideno, etc., y ejemplos espedficos del grupo protector en la forma de ortoester incluyen metoximetileno, etoximetileno, 1- metoxietilideno, 1-etoxietilideno, 1,2-dimetoxi-etilideno, alfa-metoxibencilideno, 1- (W,A/-dimetilarriino)etilideno, alfa- (W,W-dirnetilamino)bencilideno, 2-oxaciclopentilideno, etc. En una realizacion preferida, el grupo protector de diol vecinal es isopropilideno.

El termino "alquilo", tal como se utiliza en esta memoria, solo o como parte de un grupo se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas o, en el caso de que esten presentes al menos 3 atomos de carbono, hidrocarburos dclicos o combinaciones de los mismos, y contiene 1 a 20 atomos de carbono (alquilo C1-20), adecuadamente de 1 a 10 atomos de carbono (alquilo C1-10), preferiblemente de 1 a 8 atomos de carbono (alquilo C1-8), mas preferiblemente 1 a 6 atomos de carbono (alquilo C1- 6), e incluso mas preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono (alquilo C1-4). Ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, ferc.-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

El termino "alquenilo", tal como se utiliza en esta memoria, solo o como parte de un grupo se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes que tienen cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que tienen uno o mas dobles enlaces y que contienen de 2 a aproximadamente 18 atomos de carbono, preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 de carbono atomos, mas preferiblemente de 2 a aproximadamente 5 atomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, alquilo, 1,4-butadienilo y similares.

El termino "alquinilo", tal como se utiliza en esta memoria, solo o como parte de un grupo se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes que tienen cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que tienen uno o mas triples enlaces y que contienen de 2 a aproximadamente 10 atomos de carbono, mas preferiblemente de 2 a aproximadamente 5 atomos de carbono. Ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, (propargilo), butinilo y similares.

El termino "arilo", tal como se utiliza en esta memoria, solo o como parte de un grupo, incluye un radical organico derivado de un hidrocarburo aromatico por separacion de un hidrogeno, e incluye radicales monodclicos y polidclicos tales como fenilo, bifenilo, naftilo.

El termino "alcoxi", tal como se utiliza en esta memoria, solo o como parte de un grupo, se refiere a un radical alquil- eter, en el que el termino alquilo es como se definio anteriormente. Ejemplos de radicales alquil-eter incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.

Los terminos "aralquilo" y "aralcoxi”, tal como se utilizan en esta memoria, solos o como parte de un grupo tal como se define anteriormente, significan un radical alquilo o alcoxi tal como se define anteriormente en el que al menos un atomo de hidrogeno esta reemplazado por un radical arilo tal como se define anteriormente, tal como bencilo, benciloxi, 2-feniletilo, dibencilmetilo, hidroxifenilmetilo, metilfenilmetilo, y similares.

El termino "aralcoxicarbonilo", tal como se utiliza en esta memoria, solo o en combinacion, significa un radical de la formula aralquil-O-C(O)-, en el que el termino "aralquilo" tiene el significado dado anteriormente. Ejemplos de un radical aralcoxicarbonilo son benciloxicarbonilo y 4-metoxi-fenilmetoxicarbonilo.

El termino "cicloalquilo", tal como se utiliza en esta memoria, solo o en combinacion, significa un radical alquilo monodclico, bidclico o tridclico, saturado o parcialmente saturado, en el que cada uno de los restos dclicos

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contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 atomos de carbono, mas preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 atomos de carbono. Ejemplos de tales radicales cicloalquilo incluyen ciclopropMo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

El termino "cicloalquilalquilo", tal como se utiliza en esta memoria, solo o en combinacion, significa un radical alquilo tal como se define anteriormente que esta sustituido con un radical cicloalquilo tal como se define anteriormente. Ejemplos de tales radicales cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, ciclobutilpropilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilbutilo y similares.

Los terminos "heterocicloalquilo", tal como se utilizan en esta memoria, solo o en combinacion, se refiere a un heterociclo monodclico, biciclico o tridclico, saturado o parcialmente insaturado, que tiene preferiblemente 3 a 12 miembros de anillo, mas preferiblemente 5 a 10 miembros del anillo, y mas preferiblemente 5 a 6 miembros en el anillo , que contiene uno o mas miembros del anillo heteroatomo seleccionado entre nitrogeno, oxfgeno y azufre, y que esta opcionalmente sustituido en uno o mas atomos de carbono con halogeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, oxo, arilo, aralquilo y similares, y/o en un atomo de nitrogeno secundario (es decir, -NH-) con hidroxi, alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoilo, fenilo o fenilalquilo y/o en un atomo de nitrogeno terciario (es decir, =N-) con oxido. Heterocicloalquilo tambien incluye grupos cicloalquilo monodclicos condensados con venzo que tienen al menos un heteroatomo de este tipo. Heterocicloalquilo, ademas de azufre y nitrogeno, tambien incluye sulfonas, sulfoxidos y N-oxidos de nitrogeno terciario que contiene grupos heterocicloalquilo.

El termino "heteroarilo", tal como se utiliza en esta memoria, solo o en combinacion, se refiere a un radical heterocicloalquilo monodclico, bidclico o tridclico aromatico tal como se define anteriormente y esta opcionalmente sustituido tal como se define anteriormente con respecto a las definiciones de arilo y heterocicloalquilo.

Ejemplos de tales grupos heterocicloalquilo y heteroarilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolilo, imidazol-4-ilo, 1-benciloxi carbonilimidazol-4-ilo, pirazolilo, piridilo, 2-(1-piperidinil)piridilo, 2-(4- bencil-piperazin-1-il-1 -piridinilo), pirazinilo, pirimidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 2- indolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 1 -oxido-2-quinolinilo, isoquinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo- isoquinolinilo, quinoxalinilo, 2-benzofurancarbonilo, 1-, 2-, 4-o 5-bencimidazolilo, y similares.

El termino "sililo", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un atomo de silicio opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo, arilo y aralquilo.

El termino "isomero" y las expresiones "forma isomerica", "formas estereoqmmicamente isomericas" o "formas estereoisomericas", tal como se utilizan en esta memoria, definen todas las posibles formas isomericas, asf como conformacionales, compuestas por los mismos atomos unidos por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos o compuestos intermedios obtenidos durante dicho procedimiento. A menos que se mencione o indique otra cosa, la designacion qmmica de un compuesto abarca la mezcla de todas las posibles formas estereoqmmicamente isomericas que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisomeros, epfmeros, enantiomeros y/o conformeros de la estructura molecular basica de dicho compuesto. Mas en particular, los centros estereogenicos pueden tener la configuracion R o S, los diastereoisomeros pueden tener una configuracion sin o anti, sustituyentes en los radicales bivalentes dclicos saturados pueden tener la configuracion cis o trans y radicales alquenilo pueden tener la configuracion E o Z. Todas las formas estereoqmmicamente isomeras de dicho compuesto tanto en forma pura o en mezcla unos con otros estan destinadas a ser abarcadas dentro del alcance de la presente invencion.

El termino "diastereomero" o la expresion "forma diastereomerica" se aplica a moleculas con constitucion qmmica identica y que contienen mas de un estereocentro, que difieren en la configuracion en uno o mas de estos estereocentros.

El termino "epfmero" en la presente invencion se refiere a moleculas con constitucion qmmica identica y que contienen mas de un estereocentro, pero que difieren en configuracion en solo uno de estos estereocentros. En particular, el termino "epfmero" pretende incluir compuestos de formula (4) que difieren en la orientacion de la union entre el carbono 4 (C-4), y el sustituyente metoxi, es decir, compuestos de formula a-(4) y p-(4), respectivamente, en que el C-4 es 4S y 4R, respectivamente.

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Las formas estereoisomericas puras del compuesto intermedio de formula (1), (4), (6) y del material de partida tal como se ha mencionado en esta memoria se definen como isomeros sustancialmente libres de otras formas enantiomericas o diastereomericas de la misma estructura molecular basica de dichos compuestos o material de partida. De manera adecuada, la expresion compuestos "estereoisomericamente puros" o material de partida se refiere a compuestos o material de partida que tienen un exceso estereoisomerico de al menos 50% (es decir, mmimo 75% de un isomero y maximo 25% de los otros isomeros posibles) hasta un exceso estereoisomerico de 100% (es decir, 100% de un isomero y nada del otro), de preferencia, compuestos o material de partida que tiene un exceso estereoisomerico de 75% hasta 100%, mas preferiblemente, compuestos, material de partida o reactivos que tienen un exceso estereoisomerico de 90 % hasta 100%, aun mas preferidos compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereoisomerico de 94% hasta 100%, y lo mas preferido que tienen un exceso estereoisomerico de 97% hasta 100%. Las expresiones "enantiomericamente puro" y "diastereomericamente puro" deben entenderse de manera similar, pero entonces teniendo en cuenta el exceso enantiomerico, respectivamente el exceso diastereomerico de la mezcla en cuestion.

Como tal, una forma de realization preferida emplea S-2,3-O-isopropilideno-gliceraldehido como material de partida en un exceso enantiomerico de mas de 95%, mas preferiblemente en un exceso enantiomerico de mas de 97%, incluso mas preferiblemente en un exceso enantiomerico de mas de 99%.

Compuestos de formula (1)

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Compuestos de formula (1) se pueden obtener a partir de fuentes disponibles en el comercio. La smtesis de compuestos de formula (1) o bien en forma enantiomericamente pura o en forma racemica se ha descrito en la bibliograffa. Por ejemplo, la preparation de 2,3-O-isopropiliden-S-gliceraldehido se describe en C. Hubschwerlen, Synthesis 1986, 962; la preparacion de 2,3-O-isopropilideno-R-gliceraldehido se describe en C.R. Schmid et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 4056-4058; y la preparacion de 2,3-O-isopropilideno-(R,S)-gliceraldehido se describe en A. Krief et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1437-1440. Por lo tanto, dicho compuesto intermedio de formula (1) se puede adquirir, preparar antes de la reaction o formar in situ. En una realizacion preferida, dicho compuesto se forma in situ, por ejemplo, mediante la oxidation en disolucion acuosa o parcialmente acuosa. En el caso de que dicho compuesto este en disolucion acuosa o parcialmente acuosa, habitualmente esta parcialmente presente en las formas hidrato o hemihidrato de los mismos.

De forma adecuada, la invencion se refiere a un metodo en el que P y P juntos forman un grupo protector de diol vecinal y, en particular, es un grupo protector de acido labil que no se ve afectado durante la etapa de tratamiento con base de la subsiguiente reaccion de Nef. Preferiblemente, dicho grupo protector de diol vecinal se selecciona del grupo que consiste en metileno, difenilmetileno, etilideno, 1-t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, isopropilideno, ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p- metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno y 2-nitrobencilideno. En una realizacion mas preferida, P y P forman juntos un grupo dialquil-metileno tal como un radical isopropilideno o 3-pentilideno. En la realizacion mas preferida P1 y P2 forman juntos un radical isopropilideno. Una ventaja espedfica del uso de

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isopropilideno en comparacion con otros grupos protectores es que los reactivos requeridos para la protection de diol, es decir, dimetoxipropano, 2-metoxipropeno o acetona, estan disponibles comercialmente y son economicos.

Grupos protectores de diol vecinal interesantes son aquellos grupos protectores que no provocan uno o mas centros estereogenicos en los compuestos intermedios de formulas (1), (2) y (3).

El grupo protector de hidroxi y los grupos protectores de diol vecinal arriba mencionados se pueden escindir facilmente por metodos conocidos en la tecnica tales como hidrolisis, reduction, etc., que se seleccionan apropiadamente dependiendo del grupo protector utilizado. De acuerdo con una realization mas preferida, el grupo protector de diol vecinal es un grupo protector de acido labil, en el que la expresion "acido labil", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a grupos protectores de diol vecinal que se escinden facilmente utilizando condiciones acidas.

Compuestos de formula (2)

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Compuestos de formula (1) o su hidrato, hemihidrato o mezclas de los mismos se transforman subsiguientemente en compuestos de formula (2) por medio de fosfonatos en presencia de una base. La reaction emplea fosfonatos de la formula (R6O)2P(=O)-CH2-C(=O)OR1, en donde R1 es alquilo, arilo o aralquilo,

R6 irilo o aralquilo.

De forma adecuada, R1 es alquilo C1-6, arilo o aril-alquilo C1-6, en particular alquilo C1-6, mas en particular, R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, ferc.-butilo y pentilo, preferiblemente, R1 es metilo, etilo o ferc.-butilo, y lo mas preferiblemente R1 es etilo. Ejemplos de fosfonatos incluyen 2-(dietilfosfono)propionato de etilo, 2-(dimetilfosfono)propionato de etilo, fosfonoacetato de trietilo (TEPA), entre otros.

Preferiblemente, el compuesto de formula (1) y el fosfonato estan presentes en la mezcla de reaccion en un intervalo de relation molar de aproximadamente 0,9:1,1 a aproximadamente 1,1:0,9, lo mas preferiblemente en una relation molar de aproximadamente 1:1. Cuando el compuesto de formula (1) se prepara in situ, su contenido en la mezcla de reaccion debe ser determinado y basado en el mismo se agrega aproximadamente 1 equivalente de fosfonato.

Temperaturas adecuadas para la reaccion de condensation oscilan entre aproximadamente -5°C y aproximadamente 50°C, preferiblemente entre aproximadamente - 2°C y aproximadamente 35°C, mas preferiblemente entre aproximadamente 0° y aproximadamente 25°C.

Ejemplos de bases adecuadas que se pueden emplear para la conversion del compuesto de formula (1) en compuestos de formula (2) incluyen, pero no se limitan a alquilaminas, carbonatos de sodio, potasio, litio o cesio, o hidroxidos o alcoxidos de sodio, potasio, litio o cesio, y mezclas de los mismos. Preferiblemente, la base es carbonato de potasio, incluso mas preferiblemente, la base se anade en forma de un solido y no como una disolucion en agua. Tambien mas preferiblemente, la cantidad de carbonato de potasio en forma de un solido es al menos aproximadamente 2,5 equivalentes, basado en el compuesto de formula (1).

Preferiblemente, el pH de la mezcla de reaccion se mantiene dentro de un intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 13, mas preferiblemente dentro de un intervalo de aproximadamente 8 a aproximadamente 12, incluso mas preferiblemente el pH se mantiene entre aproximadamente 9 y aproximadamente 11.

Disolventes adecuados para esta reaccion son agua, cualquier hidrocarburo, eter, hidrocarburo halogenado, o disolventes aromaticos conocidos en la tecnica para reacciones de condensacion. Estos incluyen, pero no se limitan a pentano, hexano, heptano, tolueno, xileno(s), benceno, mesitileno(s), f-butilmetil-eter, dialquil-eteres (etilo, butilo), difenil-eter, clorobenceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, acetonitrilo, diclorobenceno, dicloroetano, tricloroetano, ciclohexano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, metanol,

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etanol e isopropanol. Preferiblemente se utiliza agua como disolvente, ya sea como el unico disolvente o como una mezcla con otro disolvente, por ejemplo con tetrahidrofurano.

En una realization, se puede aplicar un procedimiento de tratamiento a la mezcla de reaction que contiene compuestos de formula (2) mediante la separation de las fases organica y acuosa y, posteriormente, extraer de la fase acuosa una parte adicional de compuestos de formula (2) con un disolvente organico, diferente de la fase organica. Como tal, la fase de tetrahidrofurano se puede separar de la fase acuosa y esta ultima puede ser extraida, por ejemplo, con dos partes de tolueno. Disolventes preferidos para la extraction son acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano. El disolvente mas preferido es tolueno.

Los compuestos de formula (2) preferiblemente no se purifican sobre gel de sflice. Aunque esto produce compuestos de formula (2) menos puros que el producto purificado en gel de sflice, la calidad es suficiente para producir el compuesto de formula (4) con una calidad y un rendimiento satisfactorios. Finalmente, la no purification ayuda a simplificar el proceso industrial de la presente invention.

Los compuestos de formula (2) pueden obtenerse en 2 formas isomericas, los isomeros E y Z, siendo E el isomero preferido.

Compuestos de formula (3)

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Los compuestos de formula (2) pueden ser sometidos posteriormente a una adicion de Michael, en la que se anade nitrometano como un precursor del grupo formilo a los compuestos intermedios de ester a,p-insaturados de formula

(2) , junto con una base.

El nitrometano esta disponible comercialmente como una disolucion en metanol, y se prefiere en una composition de este tipo.

Ejemplos de bases que son adecuadas para catalizar adiciones de Michael son hidroxidos o alcoxidos de sodio, potasio, litio, cesio, TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio), DBU (1,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno), TMG (1,1,3,3- tetrametil-guanidina), preferiblemente hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, metoxido de sodio, metoxido de litio, TBAF, DBU, TMG y mezclas de los mismos, mas preferiblemente DBU y TMG y lo mas preferiblemente DBU.

Cuando se emplea DBU como la base en la conversion de compuestos de formula (2) en compuestos de formula

(3) , de forma adecuada la cantidad de base anadida es mayor que aproximadamente 0,5 equivalentes basados en compuestos de formula (2), mas preferiblemente mayor que aproximadamente 0,8 equivalentes, incluso mas preferiblemente entre aproximadamente 0,8 y aproximadamente 1,2 equivalentes, lo mas preferiblemente entre aproximadamente 0,9 y aproximadamente 1,1 equivalentes. En una realizacion preferida, DBU esta presente en aproximadamente 1 equivalente.

Se puede emplear cualquier disolvente adecuado para llevar a cabo una adicion de Michael. Ejemplos de disolventes adecuados son metanol, etanol y acetonitrilo. Preferiblemente, el disolvente es metanol, lo que permite la realizacion de un procedimiento en un solo recipiente con las transformaciones subsiguientes de los compuestos obtenidos de formula (3) en compuestos de formula (4).

La forma de adicion sin del compuesto de formula (3) esta predominantemente presente. La relation sin /anti es de aproximadamente 8/2.

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Compuestos de formula (4)

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Los compuestos de formula (4), es dedr, a-(4) y p-(4), se obtienen mediante un cierto numero de transformaciones partiendo de compuestos de formula (3) y que consiste en una reaccion de Nef en el derivado de formilo correspondiente, desproteccion simultanea catalizada con acidos del diol y dos reacciones de ciclacion. Estas transformaciones se consiguen mediante el tratamiento de compuestos intermedios de formula (3) con una base y posteriormente tratando la mezcla de reaccion con un acido en presencia de metanol, preferiblemente mediante la adicion o el vertido de la mezcla de reaccion a un acido en presencia de metanol, dando como resultado compuestos intermedios de formula (4). Las reacciones mencionadas anteriormente tambien producen compuestos de formula (4').

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En la reaccion de Nef, un nitroalcano primario o secundario se convierte en el compuesto de carbonilo correspondiente (N. Kornblum Organic reactions 1962, 12, 101 y H.W. Pinnick Organic Reactions 1990, 38, 655). En el procedimiento clasico, el nitroalcano se desprotona con una base en la posicion a en la funcion nitro, seguido de hidrolisis catalizada por acido de la sal 'nitronato' intermedia mediante la adicion de un acido fuerte presente en exceso, para dar el derivado de carbonilo.

Las bases adecuadas se pueden seleccionar por un experto en la tecnica de la smtesis organica. Bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a bases inorganicas tales como hidroxidos y alcoxidos de metales alcalinos, de metales alcalinoterreos y de amonio. Ejemplos de bases adecuadas son diisopropil-amida de litio, metoxido de sodio, metoxido de potasio, metoxido de litio, t-butoxido de potasio, dihidroxido de calcio, dihidroxido de bario e hidroxidos de alquilamonio cuaternario, DBN (1,3-diazabiciclo[3.4.0]non-5-eno), DBU, DABCO (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), TBAF, TMG, carbonato de potasio y carbonato de sodio o mezclas de los mismos. Bases preferidas son metoxido de sodio, metoxido de potasio, metoxido de litio, TBAF, DBU, TMG, o mezclas de los mismos, las bases mas preferidos son metoxido de sodio, metoxido de litio, DBU o TMG o mezclas de los mismos, y el mas preferido es el metoxido de sodio.

En calidad de acido, puede emplearse cualquier acido, preferiblemente un acido fuerte, mas preferiblemente un acido mineral tal como acido sulfurico concentrado, acido clorhridrico concentrado, y lo mas preferiblemente acido sulfurico concentrado.

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Mediante el uso de condiciones anhidras o condiciones casi anhidras y metanol como disolvente en la reaccion de Nef, se obtiene el acetal de metilo dclico del grupo formilo. Los sustituyentes metilo en los compuestos intermedios de formula (4) y (4') se originan a partir del disolvente metanol.

Alternativamente, si el Nef y la previa adicion de Michael se llevan a cabo en un disolvente no metanolico, por ejemplo acetonitrilo, se obtendran en su lugar otros acetales que los compuestos de formulas (4) y (4'), habitualmente una mezcla de los hemiacetales y los acetales de alquilo correspondientes al sustituyente R1 en los compuestos de formula (3). Dichos congeneres de hemiacetal y acetal pueden transformarse en los acetales de metilo deseados de formula (4) y (4') haciendo reaccionar de nuevo aquellos con metanol bajo condiciones acidas.

Alternativamente, cuando la previa adicion de Michael se realiza con DBU o TMG y los compuestos de formula (3) no se afslan y la reaccion de Nef subsiguiente se lleva a cabo con una base fuerte, en particular con metoxido de sodio o metoxido de litio, sorprendentemente se obtiene un aumento significativo en el rendimiento de compuestos de formula (4). Como tal, la presencia de DBU o TMG durante la reaccion de Nef con una base fuerte es una realizacion preferida de esta invencion.

Por ejemplo, cuando la adicion de Michael con nitrometano se lleva a cabo en metanol con -hidroxidos, alcoxidos o TBAF en diversas cantidades, el rendimiento de compuestos de formula (3) a base de compuestos de formula (2) es de aproximadamente 80%. Cuando la subsiguiente Nef y ciclaciones se llevan a cabo con compuestos no aislados de formula (3) utilizando metoxido de sodio como la base adicional y acido sulfurico en metanol como la disolucion de caracter acido, se puede obtener un 43% de compuesto de formula (4), basado en compuestos de formula (2) con un relacion a(4)/p(4) de al menos aproximadamente 3/1.

Cuando la adicion de Michael se lleva a cabo con aproximadamente 1 equivalente de DBU o TMG basado en compuestos de formula (2), el rendimiento de compuestos de formula (3), basado en compuestos de formula (2), tambien es de aproximadamente 80%. Sin embargo, cuando las reacciones de Nef y de ciclacion se llevan a cabo posteriormente con compuestos no aislado de formula (3), combinados con 1,0 equivalentes de metoxido de sodio o litio, basado en compuestos de formula (2), el compuesto de formula (4) se puede obtener en un rendimiento de 5358% basado en compuestos de formula (2) con una relacion a(4)/p(4) de al menos aproximadamente 3/1.

Los compuestos intermedios bidclicos de formula (4) son los productos esperados de ciclacion que proceden de compuestos intermedios de formula (3) en una configuracion sin. Los compuestos intermedios de formula (4') son los productos de reaccion esperados que proceden del compuesto intermedio de formula (3) en la configuracion anti, que no se ciclan, y tambien los productos de reaccion esperados que proceden del compuesto intermedio de formula (3) en una configuracion sin, ya que la ciclacion de los isomeros sin no es por lo general totalmente completa. La configuracion trans de los sustituyentes en el atomo de carbono numero 3 (C-3) y el atomo de carbono numero 4 (C- 4) en el anillo de tetrahidrofurano del compuesto intermedio de formula (4') impide la formacion del anillo de lactona tal como se observa en compuestos intermedios de formula (4).

Preferiblemente, el enfriamiento brusco de caracter acido de las reacciones de Nef y ciclacion se realiza con un exceso de acido sulfurico concentrado, preferiblemente con 2 a 10 equivalentes a base de compuestos de formula (2), mas preferiblemente con 2,5 a 5 equivalentes, incluso mas preferiblemente con 3 a 4 equivalentes y lo mas preferiblemente con aproximadamente 3,5 equivalentes, en forma de una disolucion al 20% en peso a 80% en peso en metanol, preferiblemente en forma de una disolucion al 40% en peso a 60% en peso en metanol. Un mayor exceso de acido sulfurico provoca una relacion alfa/beta mas alta para los compuestos de formula (4), pero tambien requiere mas base para la neutralizacion subsiguiente en el enfriamiento brusco alcalino. Por ejemplo, cuando se utilizan 3,5 equivalentes de acido sulfurico basado en compuestos de formula (2) en el enfriamiento brusco de caracter acido en forma de una disolucion al 50% en peso en metanol, puede lograrse una relacion a(4)/p(4) de hasta 4/1.

El enfriamiento brusco de caracter acido de las reacciones de Nef y ciclacion se puede llevar a cabo a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -40°C y aproximadamente 70°C, preferiblemente a temperaturas entre aproximadamente -25°C y aproximadamente 15°C, mas preferiblemente a temperaturas entre aproximadamente - 20°C y aproximadamente 5°C, lo mas preferiblemente a temperaturas entre aproximadamente - 15°C y aproximadamente 0°C. Los tiempos de reaccion pueden oscilar hasta aproximadamente 24 horas, adecuadamente en el intervalo entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 12 horas, incluso mas adecuadamente en un intervalo entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente 6 horas.

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Para el aislamiento de compuestos de formula (4), puede ser necesario un tratamiento acuoso para separar las sales y parte de los compuestos intermedios de formula (4'). Una base neutralizara el acido empleado previamente, ya que las condiciones acuosas de caracter acido provocan la hidrolisis del acetal de metilo del compuesto de formula (4) para el congenere hemiacetal, lo que resulta en una perdida de producto. Como tal, el aislamiento del compuesto de formula (4) se lleva a cabo de manera optima mediante una reaccion de enfriamiento brusco alcalino, preferiblemente mediante una reaccion acuosa de enfriamiento rapido alcalina, seguido de extraccion del compuesto de formula (4) con un disolvente organico inmiscible en agua. Preferiblemente, se anade a la disolucion acuosa alcalina la mezcla de caracter acido resultante de las reacciones de Nef y de ciclacion.

Dado que durante la reaccion de enfriamiento brusco acuoso alcalino se necesita un volumen de reactor grande, es preferible minimizar dicho volumen lo mas posible. Esto se puede lograr de diferentes maneras tal como, por ejemplo, empleando bases altamente solubles, o utilizando bases en forma de suspension. Como tales, bases adecuadas para la elaboracion del compuesto de formula (4) son un bicarbonato o carbonato, preferiblemente bicarbonato de sodio, potasio, litio o cesio, preferiblemente bicarbonato de sodio, potasio, litio o cesio, incluso mas preferiblemente bicarbonato de sodio o potasio, lo mas preferiblemente bicarbonato de potasio, o bien completamente en disolucion o en forma de una suspension. Como tal, el uso de una disolucion de hidrogeno- carbonato de potasio saturado para el enfriamiento brusco alcalino en lugar de disolucion de hidrogeno-carbonato de sodio saturado tiene, debido a su mayor solubilidad, la ventaja que el volumen de la fase acuosa puede reducirse aun mas y el sulfato de potasio formado tiene sorprendentemente una mucho mejor capacidad de filtracion que el sulfato de sodio.

Ventajosamente, durante el enfriamiento brusco alcalino el pH se mantiene entre aproximadamente 2 y aproximadamente 9, preferiblemente entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8, mas preferiblemente entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 7,5. Tambien ventajosamente, al final del enfriamiento brusco alcalino el pH se ajusta entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 6, preferiblemente entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 5, lo mas preferiblemente entre aproximadamente 3,8 y aproximadamente 4,5. Estos intervalos de pH requeridos pueden llevarse a cabo mediante el uso de carbonatos y bicarbonatos tal como se indico anteriormente. Opcionalmente, la base o el acido adicional se pueden utilizar para ajustar el pH a un valor determinado al final de la reaccion de enfriamiento brusco. Dentro del intervalo de pH preferido, el metanol se puede evaporar de la mezcla de reaccion despues del enfriamiento brusco alcalino y antes de las extracciones con disolvente organico a temperaturas entre aproximadamente 0° y aproximadamente 65°, preferiblemente entre aproximadamente 20° y aproximadamente 45°C. Bajo estas condiciones, los compuestos de formula (4) no se degradan, incluso cuando se aplican tiempos de permanencia a gran escala. La separacion de metanol por evaporacion antes de las extracciones con disolvente organico tiene la ventaja de que la eficacia de la extraccion aumenta significativamente, de modo que se consume menos disolvente organico y aumenta adicionalmente la productividad.

Disolventes no miscibles en agua organicos adecuados son cualquier ester, hidrocarburo, eter, hidrocarburo halogenado o disolventes aromaticos. Estos incluyen, pero no se limitan a pentano, hexano, heptano, tolueno, xileno(s), benceno, mesitileno(s), f-butilmetil-eter, dialquil-eteres (etilo, butilo), difenil-eter, clorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, acetonitrilo, diclorobenceno, 1,2-dicloroetano, 1,1,1-tricloroetano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, de preferencia acetato de etilo.

Con el fin de mejorar el rendimiento de extraccion de los compuestos de formula (4), se pueden anadir sales solubles en agua a la mezcla antes de la extraccion. Una sal preferible incluye NaCl.

Una ventaja del metodo descrito en la presente invencion, cuando se compara con la ruta de Knoevenagel de la tecnica anterior, es que durante el enfriamiento brusco acuoso alcalino no es necesario extraer simultaneamente compuestos de formula (4) con un disolvente organico. La ausencia del disolvente organico durante el enfriamiento brusco alcalino ayuda, ademas, a disminuir el volumen del reactor y la filtracion de las sales inorganicas formadas es mucho mas facil. En la ruta de Knoevenagel, se requiere la presencia de un disolvente organico durante el enfriamiento brusco alcalino si debe evitarse la perdida de producto.

Para aislar adicionalmente compuesto de formula a-(4) en forma pura, se puede aplicar la cristalizacion de dicho compuesto.

Cristalizacion

El compuesto de formula a-(4) se puede cristalizar en un disolvente tal como disolventes organicos, inorganicos o agua, y mezclas de los mismos. Disolventes adecuados para la cristalizacion incluyen isopropanol, alcohol f-airnlico, f-butanol, acetato de etilo, etanol y metilisobutilcetona. Especialmente se prefieren isopropanol, alcohol f-airnlico y f- butanol, ya que producen un rendimiento de cristalizacion elevado y un producto con una alta pureza. Mas 5 preferiblemente, se utilizan isopropanol o alcohol t-airnlico, lo mas preferiblemente alcohol isoprop^lico.

Si alcohol isopropflico es el disolvente utilizado en la cristalizacion, la concentracion preferida antes de la cristalizacion del compuesto de formula a-(4) esta entre aproximadamente 5 y aproximadamente 30% en peso, mas preferiblemente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 25% en peso, incluso mas preferiblemente entre aproximadamente 15 y aproximadamente 20% en peso.

10 La cristalizacion proporciona el compuesto de formula a-(4) con alta pureza, aunque pueden estar presentes pequenas cantidades de compuesto de formula p-(4), es decir, en menos de aproximadamente 5%, en particular en cantidades de menos de aproximadamente 3%.

Epimerizacion

Compuesto de formula (4) en su forma isomerica beta se puede epimerizar en el compuesto de formula a-(4) con un 15 acido, por ejemplo con acidos organicos o inorganicos, preferiblemente en ausencia de agua y en presencia de metanol.

La epimerizacion se realiza preferiblemente con MeSOaH en metanol, o cualquier acido comparable con una fuerza de caracter acida similar, ya que esto evita la formacion de productos secundarios. Preferiblemente, la cantidad de MeSOaH en metanol empleado oscila entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 1,5 equivalentes, basado en 20 compuestos de formula (4), mas preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,3 equivalentes.

La temperatura para llevar a cabo la epimerizacion es de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente entre aproximadamente 20°C y alrededor de la temperatura de reflujo, mas preferiblemente entre aproximadamente 40°C y alrededor de la temperatura de reflujo, incluso mas preferiblemente a alrededor de la temperatura de reflujo.

25 Pueden existir varias alternativas para algunos de los procedimientos arriba descritos. Por ejemplo, en una realizacion, despues de obtener una mezcla del compuesto de formula a-(4) y un compuesto de formula p-(4), el compuesto de formula a-(4) se cristaliza y el procedimiento de smtesis continua para producir compuesto de formula (6). En otra realizacion, el especialista puede elegir cristalizar el compuesto de formula a-(4), proceder con una epimerizacion de las aguas madre restantes, que contienen una cantidad relativamente grande del epfmero p-(4) no 30 deseado, para obtener una mezcla con una cantidad relativamente grande del epfmero a-(4), y aplicar una segunda cristalizacion del epfmero a-(4). Por ejemplo, cuando cristaliza la mezcla bruta de compuesto de formula (4) que tiene una relacion a-(4)/p-(4) que oscila entre aproximadamente 3,5/1 y aproximadamente 4/1, se afsla una primera cosecha de a-(4) y las aguas madre restantes tienen una relacion a-(4)/p-(4) que oscila entre aproximadamente 0,3/1 y aproximadamente 1,5/1. Despues de la epimerizacion del epfmero p-(4), la relacion a-(4)/p-(4) en las aguas 35 madre es de aproximadamente 3/1 y se obtiene una segunda cosecha de a-(4) mediante cristalizacion que tiene al menos una pureza comparable como la primera cosecha de a-(4).

Alternativamente, se puede proceder mediante la realizacion de una cristalizacion simultanea del epfmero a-(4) y la reaccion de epimerizacion del epfmero p-(4) al a-(4). En otra realizacion, se puede empezar epimerizando el epfmero p-(4) en el a-(4), y posteriormente se puede cristalizar el epfmero a-(4). En aun otra realizacion, se puede 40 empezar epimerizando el epfmero p-(4) en el a-(4), posteriormente se puede cristalizar el epfmero a-(4), aplicar una segunda epimerizacion de las aguas madre restantes y una cristalizacion adicional, dando una segunda cosecha del epfmero a-(4).

Como tal, en una realizacion, las aguas madre de una cristalizacion previa del compuesto de formula a-(4) en isopropanol se pueden epimerizar por evaporacion del isopropanol, recogiendo el residuo en metanol y sometiendo 45 a reflujo durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas con MeSO3H, preferiblemente con aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,3 equivalentes. Si la mezcla de reaccion se vierte posteriormente en NaHCO3 acuoso, se extrae con EtOAc y la fase organica de disolvente se cambia a isopropanol, se puede obtener mediante cristalizacion una segunda parte del compuesto de formula a-(4) puro.

En una realization preferida, una mezcla de los epimeros a-(4) y p-(4) se puede transformar en una etapa en 100% o casi 100% de isomero alfa en 100% o casi 100% de rendimiento, por lo que sin la formation de subproducto, por medio de una cristalizacion directa del epimero a-(4) y la epimerizacion simultanea del ep^ero p-(4) en el a-(4), tambien conocida como transformation asimetrica inducida por cristalizacion. Una transformation asimetrica 5 inducida por cristalizacion se puede lograr mediante la disolucion de la mezcla de los epimeros a-(4) y p-(4) en metanol en presencia de aproximadamente 0,10 equivalentes de MeSO3H, basado en la suma de los dos epimeros, y evaporando el metanol en vaco a aproximadamente 30°C a aproximadamente 40°C. Esta realizacion es particularmente preferible, ya que la mezcla de los epimeros a-(4) y p-(4) se puede transformar en solo el epimero a-

(4) en una etapa, que tiene menores costes de production y se obtiene una tanda de a-(4) con una calidad 10 homogenea.

En una forma de realizacion preferida, se lleva a cabo una neutralization del acido, tal como MeSO3H, antes de la cambio de disolvente de metanol al disolvente de cristalizacion tal como isopropanol. Dicha neutralizacion se puede lograr mediante la adicion de un ligero exceso molar de una base, basado en el acido de epimerizacion utilizado. Como base se puede utilizar cualquier base, siempre que la sal de la base con el acido de epimerizacion no 15 contamine los cristales del epimero a-(4). Por ejemplo, en el caso de utilizar MeSO3H como el acido de epimerizacion, se puede utilizar una amina terciaria, preferiblemente trietilamina, dando la sal metanosulfonato de trietilamonio, que no contamina los cristales del epimero a-(4) durante la cristalizacion en isopropanol. La adicion de un ligero exceso de NEt3 sobre MeSO3H para la neutralizacion evita la formacion de acetales de isopropilo como productos secundarios que se forman en condiciones acidas durante el subsiguiente cambio de disolvente de 20 metanol a isopropanol. El subsiguiente cambio de disolvente de metanol a isopropanol y la cristalizacion da el compuesto de formula a-(4) con una alta pureza sin ninguna o con una contamination minima con sal metanosulfonato de trietilamonio.

Compuesto de formula (6)

Compuesto de formula (6) se obtiene mediante reduction del compuesto de formula a-(4) seguida de una reaction 25 de ciclacion. El compuesto intermedio resultante de la reduccion del compuesto de formula a-(4) es compuesto de formula (5).

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El compuesto de formula (5) preferentemente no se aisla, sino que directamente se cicla en un compuesto de formula (6).

30 La etapa de reduccion puede realizarse convenientemente mediante el tratamiento del compuesto intermedio de formula a-(4) con hidruros de metales tales como borohidruro de litio, borohidruro de sodio, borohidruro de sodio- cloruro de litio en disolventes anhidros adecuados.

Ejemplos de disolventes anhidros adecuados incluyen, pero no se limitan a diclorometano, tolueno, xileno, benceno, pentano, hexano, heptano, eter de petroleo, 1,4-tioxano, dietil-eter, diisopropil-eter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 35 1,2-dimetoxietano y, en general, cualquier disolvente anhidro susceptible de ser utilizado en un proceso de reduccion quimica utilizando los agentes reductores arriba citados. Un disolvente preferido es tetrahidrofurano. De acuerdo con una realizacion preferida, la etapa de reduccion se realiza utilizando borohidruro de litio o borohidruro de sodio en tetrahidrofurano.

En el caso de que se utilice borohidruro de litio como agente reductor, la cantidad de agente reductor oscila entre 40 aproximadamente 1 y aproximadamente 1,5 equivalentes basados en la cantidad de compuesto de formula a-(4), preferiblemente entre aproximadamente 1,1 y aproximadamente 1,3 equivalentes.

Dicha etapa de reduction se puede llevar a cabo a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 55°C, preferiblemente entre aproximadamente -15°C y aproximadamente 45°C, y lo mas preferiblemente entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 40°C. El tiempo de reaction puede oscilar hasta aproximadamente 24 horas, y oscila adecuadamente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 24 horas.

5 El compuesto de formula (5) se puede convertir en el compuesto deseado de formula (6) mediante una reaccion de ciclacion. La reaccion de ciclacion se produce a traves de una transacetalizacion intramolecular y se puede realizar en cualquier disolvente organico compatible con acidos o una combination de un disolvente miscible en agua y agua y en presencia de un acido organico o inorganico fuerte. Dicha reaccion se realiza adecuadamente mediante el tratamiento del compuesto de formula (5) con una cantidad catalftica de un acido fuerte. En una realization 10 preferida, el acido fuerte se selecciona de un grupo que consiste en acido clorhidrico y acido sulfurico en tetrahidrofurano. Dicha etapa de ciclacion se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas por debajo de aproximadamente 5°C, mas preferiblemente por debajo de aproximadamente -5°C.

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En una realizacion particularmente preferida, el compuesto de formula (5) que, tras la reduccion con borohidruro de 15 litio o sodio en tetrahidrofurano se obtiene en forma de un complejo de boro, se trata con un acido mineral concentrado y simultaneamente se realizan la descomplejacion de compuesto de formula (5) y la ciclacion de compuesto de formula (5) para dar el compuesto de formula (6). Preferiblemente se utiliza un acido mineral fuerte, mas preferiblemente acido sulfurico concentrado o acido clorhidrico concentrado, lo mas preferiblemente acido clorhidrico concentrado. La cantidad de acido clorhidrico puede variar entre 1,0 y 1,4 equivalentes basados en la 20 cantidad aplicada de borohidruro de litio o sodio, pero es preferiblemente entre 1,1 y 1,3 equivalentes.

Con respecto al aislamiento de compuesto de formula (6) en forma pura, es deseable separar las sales inorganicas resultantes de los reactivos utilizados en las etapas de reduccion, descomplejacion y ciclacion. Esto se puede hacer mediante un proceso de extraction con disolvente acuoso-organico, pero preferiblemente esto se hace mediante la adicion de un pequeno exceso de una base sobre el acido aplicado para la descomplejacion de compuesto de 25 formula (5) y la reaccion de ciclacion del mismo a compuesto de formula (6). Posteriormente, se realiza un cambio de disolvente a un disolvente mas apolar, lo que resulta en la precipitation de las sales resultantes de la reduccion y la descomplejacion.

Como base utilizada en la elaboration de compuesto de formula (6), se puede utilizar cualquier base, siempre y cuando sea baja la solubilidad de su sal con el acido mineral utilizado para la descomplejacion y la reaccion de 30 ciclacion del compuesto de formula (5) en el compuesto de formula (6) en el disolvente final tras el cambio de disolvente. Por ejemplo, si se utiliza borohidruro de litio en tetrahidrofurano en la reduccion, se utiliza HCl acuoso concentrado en la descomplejacion / ciclacion y acetato de etilo es el disolvente final, entonces las aminas terciarias son bases adecuadas para la neutralization del acido, particularmente trietilamina. En ese caso, las sales de boro e hidrocloruro de trietilamina casi precipitan por completo y el compuesto de formula (6) permanece totalmente en 35 disolucion. Despues de la filtration de los solidos queda una disolucion del compuesto de formula (6) con una alta pureza que se puede procesar a cualquier forma deseada.

Se observa que el otro enantiomero del compuesto de formula (6), a saber, el compuesto de formula (6d), (3S,3aR,6aS) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol, tambien es un resto activo de inhibidores de la proteasa del VIH.

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Como tal, identicos metodos, procedimientos, reactivos y condiciones, descritos en la presente invencion, incluyendo la cristalizacion y epimerizacion correspondientes, se pueden aplicar en la preparacion del compuesto de formula (6d), mediante el empleo de compuestos de formula (1d), precursores de los mismos, y otros productos intermedios en la preparacion del compuesto de formula (6d), tales como compuestos de formula (4d) que figuran a continuacion.

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Los compuestos de formulas (6) y (6d) encuentran su uso particular en la preparacion de un medicamento. De acuerdo con una realizacion preferida, los presentes compuestos de formulas (6) y (6d) se utilizan como precursores en la preparacion de farmacos anti-virales, en particular, los farmacos anti-VIH, mas en particular inhibidores de proteasa de VIH.

El compuesto de formula (6) y todos los compuestos intermedios que conducen a la formacion de dicho compuesto estereoisomericamente puro son de particular interes en la preparacion de inhibidores de proteasa de VIH tal como se describe en los documentos WO 95/24385, WO 99/65870, WO 00/47551, WO 00/76961 y US 6.127.372, WO 01/25240, EP 0 715 618 y WO 99/67417 y, en particular, los siguientes inhibidores de proteasa de VIH.

ester (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-flico del acido [(1S,2R)-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](2- metilpropil)amino]-1-(fenilmetil)propil]carbamico (inhibidor 1 de proteasa de VlH);

ester (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3Hlico del acido [(1S,2R)-2-hidroxi-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2- metilpropil)amino]-1-(fenilmetil)propil]carbamico (inhibidor 2 de proteasa de VIH);

ester (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-34lico del acido [(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2-

metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamico (inhibidor 3 de proteasa de VIH), o cualquier sal por adicion farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Tambien se describen inhibidores 1, 2, 3 de proteasa de VIH o cualquier sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de los mismos, obtenidos mediante el uso de un compuesto de formula (6) preparado de acuerdo con la presente invencion en la smtesis qufmica de dichos inhibidores de proteasa de VIH. Dicha smtesis qufmica se describe en la bibliograffa, por ejemplo en los documentos WO 01/25240, EP 0 715 618 y WO 99/67417.

Como tales, los inhibidores de la proteasa a los que se alude anteriormente se pueden preparar utilizando el siguiente procedimiento general. Un epoxido amino N-protegido de la formula

R2

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en donde P es un grupo protector amino, y R2 representa radicales alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo, radicales que estan opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre radicales alquilo y halogeno, nitro, ciano, trifluorometilo, -OR9y -SR9, en donde R9 representa hidrogeno, alquilo, y radicales halogeno; se prepara a partir de la correspondiente clorocetona en presencia de una base y un sistema disolvente. Sistemas disolventes adecuados para preparar el epoxido amino incluyen etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, y similares, incluyendo mezclas de los mismos. Bases adecuadas para producir el epoxido a partir de la clorocetona reducida incluyen hidroxido de potasio, hidroxido de sodio, t-butoxido de potasio, DBU y similares.

Alternativamente, un epoxido amino protegido puede prepararse a partir de un L-aminoacido que se hace reaccionar con un grupo protector de amino adecuado en un disolvente adecuado para producir un ester de L-aminoacido amino-protegido de la formula:

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en donde P'" representa un grupo protector de carboxilo, por ejemplo, metilo, etilo, bencilo, butilo terciario y similares; R2 es como se definio anteriormente; y P' y P" se seleccionan independientemente entre grupos protectores de amina, incluyendo, pero no limitados a arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y sililo.

Adicionalmente, los grupos protectores P' y P” pueden formar un anillo heterodclico con el nitrogeno al que estan unidos, por ejemplo, 1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares, y en que estos grupos heterodclicos pueden incluir, ademas, anillos de arilo y cicloalquilo adyacentes. Ademas, los grupos heterodclicos pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos, por ejemplo, nitroftalimidilo.

El ester de L-aminoacido amino-protegido se reduce a continuation en el correspondiente alcohol. Por ejemplo, el ester de L-aminoacido amino-protegido puede reducirse con hidruro de diisobutilaluminio a -78°C en un disolvente adecuado tal como tolueno. Agentes reductores preferidos incluyen hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, borano, hidruro de litio y tri-terbutoxialuminio, complejo de borano/THF. El alcohol resultante se convierte entonces, por ejemplo, por medio de una oxidation de Swern, en el correspondiente aldeddo de la formula:

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en donde P', P" y R2 son como se ha definido anteriormente. Por lo tanto, se anade una disolucion en diclorometano del alcohol a una disolucion enfriada (-75° a -68°C) de cloruro de oxalilo en diclorometano y DMSO en diclorometano y se agita durante 35 minutos.

Reactivos de oxidacion aceptables incluyen, por ejemplo, complejo de trioxido de azufre-piridina y DMSO, cloruro de oxalilo y DMSO, cloruro o anhidrido de acetilo y DMSO, cloruro o anhidrido de trifluoroacetilo y DMSO, cloruro de metanosulfonilo y DMSO o tetrahidro tiafeno-S-oxido, bromuro de toluensulfonilo y DMSO, anhidrido de trifluoro- metanosulfonilo (anddrido triflico) y DMSO, pentacloruro de fosforo y DMSO, cloruro de dimetilfosforilo y DMSO y cloroformiato de isobutilo y DMSO.

Los aldeddos de este procedimiento tambien pueden prepararse por metodos de reducir fenilalanina y analogos de fenilalanina protegidos o sus derivados amida o ester mediante, por ejemplo, amalgama de sodio con HCl en etanol o litio o sodio o potasio o calcio en amoniaco. La temperatura de reaction puede ser de aproximadamente -20°C a aproximadamente 45°C, y preferiblemente de aproximadamente 5°C a aproximadamente 25°C. Dos metodos adicionales de obtencion de aldeddo protegido con nitrogeno incluyen la oxidacion del alcohol correspondiente con lejfa en presencia de una cantidad catalftica del radical libre 2,2,6,6-tetrametil-1-piridiloxi. En un segundo metodo, la oxidacion del alcohol al aldeddo se logra mediante una cantidad catalftica de perrutenato de tetrapropilamonio en presencia de N-metilmorfolina-N-oxido.

Alternativamente, un derivado de cloruro de acido de un derivado de fenilalanina o fenilalanina protegida tal como se describio anteriormente se puede reducir con hidrogeno y un catalizador tal como Pd sobre carbonato de bario o sulfato de bario, con o sin un agente moderador catalizador adicional tal como azufre o un tiol (Reduction de Rosenmund).

El aldeddo resultante de la oxidacion de Swern se hace reaccionar despues con un reactivo de halometil-litio, reactivo que se genera in situ por reaccion de un compuesto de alquil-litio o aril-litio con un dihalometano representado por la formula X1CH2X2, en la que X1 y X2, independientemente, representar yodo, bromo o cloro. Por ejemplo, una disolucion del aldeddo y cloroyodometano en THF se enfria a -78°C y se anade una disolucion de n-

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butii-litio en hexano. El producto resultante es una mezcla de diastereomeros de los correspondientes epoxidos amino-protegidos de las formulas:

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Los diastereomeros pueden separarse, por ejemplo, por cromatografia, o, alternativamente, una vez que se hace reaccionar en las etapas subsiguientes se pueden separar los productos diastereoisomeros. Para compuestos que tienen la estereoqwmica (S), se puede utilizar un D-aminoacido en lugar del L-aminoacido.

La adicion de clorometil-litio o bromometil-litio a un amino-aldehido quiral es altamente diastereoselectiva. Preferiblemente, el clorometil-litio o bromometil-litio se genera in situ a partir de la reaction del dihalometano y n- butil-litio. Halometanos metilantes aceptables incluyen cloroyodometano, bromoclorometano, dibromometano, diyodometano, bromofluorometano y similares. El ester de sulfonato del producto de adicion de, por ejemplo, bromuro de hidrogeno a formaldehido es tambien un agente metilante.

Tetrahidrofurano es el disolvente preferido, pero disolventes alternativos tales como tolueno, dimetoxietano, dicloruro de etileno, cloruro de metileno se pueden utilizar como disolventes puros o como una mezcla. Disolventes aproticos dipolares tales como acetonitrilo, DMF, N-metil-pirrolidona son utiles como disolventes o como parte de una mezcla de disolventes. La reaccion se puede llevar a cabo bajo una atmosfera inerte tal como nitrogeno o argon. Para n- butil-litio se puede sustituir otros reactivos organometalicos tales como metil-litio, terc.-butil litio, sec.-butil-litio, fenil- litio, fenil-sodio y similares. La reaccion se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -80°C y 0°C, pero preferiblemente entre aproximadamente -80°C y -20°C.

La conversion de los aldehidos en su derivado epoxido tambien se puede llevar a cabo en multiples etapas. Por ejemplo, la adicion del anion de tioanisol preparado a partir de, por ejemplo, un reactivo de butilo o aril-litio, al aminoaldehido protegido, la oxidation del alcohol aminosulfuro protegido resultante con agentes oxidantes bien conocidos tales como peroxido de hidrogeno, hipoclorito de terc.-butilo, lejfa o peryodato sodico para dar un sulfoxido. La alquilacion del sulfoxido con, por ejemplo, yoduro o bromuro de metilo, tosilato de metilo, mesilato de metilo, triflato de metilo, bromuro de etilo, bromuro de isopropilo, cloruro de bencilo o similares, en presencia de una base organica o inorganica.

Alternativamente, el alcohol aminosulfuro protegido puede alquilarse con, por ejemplo, los agentes alquilantes anteriores, para proporcionar sales de sulfonio que posteriormente se convierten en los epoxidos objeto con amina terciaria o bases minerales.

Los epoxidos deseados se forman, utilizando las condiciones mas preferidas, diastereoselectivamente en cantidades de relation de al menos aproximadamente una relation 85:15 (S:R). El producto puede purificarse por cromatografia para dar el producto diastereomericamente y enantiomericamente puro, pero se utiliza mas convenientemente directamente sin purification para preparar inhibidores de proteasa retroviral. El proceso anterior es aplicable a mezclas de isomeros opticos, asi como a compuestos resueltos. Si se desea un isomero optico particular, este puede seleccionarse por la election del material de partida, por ejemplo, L-fenilalanina, D-fenilalanina, L- fenilalaninol, D-fenilalaninol, D-hexahidrofenilalaninol y similares, o la resolution se puede producir en etapas intermedias o finales. Auxiliares quirales tales como uno o dos equivalentes de acido canforsulfonico, acido dtrico, acido canforico, acido 2-metoxi-fenil-acetico y similares pueden usarse para formar sales, esteres o amidas de los compuestos de esta invention. Estos compuestos o derivados pueden cristalizarse o separarse cromatograficamente utilizando una columna quiral o aquiral tal como es bien conocido por los expertos en la tecnica.

A continuation, se hace reaccionar el epoxido amino, en un sistema disolvente adecuado, con una cantidad igual, o preferiblemente un exceso de una amina deseada de la formula R3NH2, en donde R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo , alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, arninoalquilo y radicales aminoalquilo mono- y di- sustituidos, en donde dichos sustituyentes se seleccionan entre radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, o en el caso de un radical

aminoalquilo disustituido, dichos sustituyentes, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterocicloalquilo o un radical heteroarilo.

La reaction puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperaturas, por ejemplo, de aproximadamente 10°C a aproximadamente 100°C, pero se realiza preferiblemente, pero no necesariamente, a una temperatura a la que el 5 disolvente comienza a reflujo.

Sistemas de disolventes adecuados incluyen disolventes organicos proticos, no proticos y aproticos dipolares tales como, por ejemplo, aquellos en los que el disolvente es un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, y similares, eteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares, y tolueno, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, y mezclas de los mismos. Un disolvente preferido es isopropanol. Aminas a modo de ejemplo correspondientes a la formula 10 R3NH2 incluyen bencilamina, isobutilamina, n-butilamina, isopentilamina, isoamilamina, ciclohexanometilamina,

naftilenmetilamina y similares. El producto resultante es un derivado de 3-(N-protegido-amino)-3-(R2)-1-(NHR3)- propan-2-ol, al que se alude en lo que sigue como un amino alcohol, y representados por las formulas :

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en donde P, P', P", R2 y R3 son como se ha descrito anteriormente. Alternativamente, se puede utilizar un 15 haloalcohol en lugar del epoxido amino.

Despues se hace reaccionar el aminoalcohol definido anteriormente en un disolvente adecuado con un cloruro de sulfonilo (R4SO2Cl) o anhidrido de sulfonilo en presencia de un depurador de acidos. Disolventes adecuados en los que se puede realizar la reaccion incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano. Depuradores de acidos adecuados incluyen trietilamina, piridina. Cloruros de sulfonilo preferidos son cloruro de metanosulfonilo y cloruro de 20 bencenosulfonilo. El derivado de sulfonamida resultante puede representarse, dependiendo del epoxido utilizado, por las formulas

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en donde P, P', P", R2, R3 y R4 se definen como anteriormente. Estos compuestos intermedios son utiles para preparar compuestos inhibidores de proteasa y tambien son inhibidores activos de proteasas retrovirales.

25 Los haluros de sulfonilo de la formula R4SO2X se pueden preparar mediante la reaccion de un reactivo de Grignard adecuado o de alquil-litio con cloruro de sulfurilo, o dioxido de azufre, seguido de oxidation con un halogeno, preferiblemente cloro. Ademas, los tioles se pueden oxidar a cloruros de sulfonilo utilizando cloro en presencia de agua en condiciones cuidadosamente controladas. Adicionalmente, los acidos sulfonicos se pueden convertir en haluros de sulfonilo utilizando reactivos tales como PCls, y tambien en anhidridos utilizando reactivos deshidratantes 30 adecuados. Los acidos sulfonicos pueden, a su vez, prepararse utilizando procedimientos bien conocidos en la tecnica. Tales acidos sulfonicos tambien estan comercialmente disponibles. En lugar de los haluros de sulfonilo, se pueden utilizar haluros de sulfinilo (R4SOX) o haluros de sulfenilo (R4SX) para preparar compuestos en donde el resto -SO2- esta reemplazado por un resto -SO- o -S-, respectivamente.

Despues de la preparation del derivado de sulfonamida, el grupo protector de amino P o los grupos protectores de 35 amino P’ y P" se separan bajo condiciones que no afectaran a la portion restante de la molecula. Estos metodos son bien conocidos en la tecnica e incluyen hidrolisis acida, hidrogenolisis y similares. Un metodo preferido implica la separation del grupo protector, por ejemplo, la separation de un grupo carbobenzoxi, mediante hidrogenolisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema disolvente adecuado tal como un alcohol, acido acetico y similares, o mezclas de los mismos. En los casos en los que el grupo protector es un grupo t-butoxicarbonilo, este se puede 40 separar utilizando un acido inorganico u organico, por ejemplo, HCl o acido trifluoroacetico, en un sistema disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano o cloruro de metileno. El producto resultante es el derivado de sal de amina de la formula:

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Esta amina puede acoplarse a un carboxilato representado por la formula

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en donde R es el grupo (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-oxi y L es un grupo labil apropiado tal como un 5 haluro. Una disolucion de la amina libre (o sal acetato de amina) y aproximadamente 1,0 equivalentes del carboxilato se mezclan en un sistema disolvente apropiado y opcionalmente se tratan con hasta cinco equivalentes de una base tal como, por ejemplo, N-metilmorfolina, a aproximadamente la temperatura ambiente. Sistemas disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, cloruro de metileno o N,N-dimetilformamida, y similares, incluyendo mezclas de los mismos.

10 Alternativamente, la amina puede acoplarse a un carbonato de (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol succinimidilo. La activacion de (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol se puede realizar, por ejemplo, mediante reaccion con carbonato de disuccinimidilo y trietilamina.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos estan destinados a ser ilustrativos de la presente invention. Estos ejemplos se presentan 15 para ejemplificar la invencion y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invencion.

Todas las reacciones se realizaron bajo una atmosfera de nitrogeno. Se utilizaron disolventes y reactivos tal como se suministran, sin purification adicional. Los espectros de 1H RMN fueron registrados a 200 MHz en CDCh o DMSO-d6 en un espectrometro de RMN Bruker AC-200. El 1H RMN cuantitativo se realizo con clorobenceno como patron interno. Todos los rendimientos resenados han sido corregidos para la impureza del producto.

20 El ensayo de cromatografia de gases (GC) y la determination de e.e. de S-2,3-0-isopropilideno-gliceraldehido en mezclas de reaccion se realizo con un Agilent 6890 GC (EPC) y una columna Betadex (pieza numero 24305, Supelco o equivalente) de 60 m y con un espesor de peflcula de 0,25 ^m utilizando una presion de cabeza de la columna de 26,4 kPa, un caudal de la columna de 1,4 mL/min, un caudal dividido de 37,5 mL/min y una temperatura de inyeccion de 150°C. La rampa utilizada era: temperatura inicial de 60°C (3 min), tasa de 5°C/min, temperatura 25 intermedia 130°C (1 min), tasa de 25°C/min, temperatura final 230°C (8 min). La detection se realizo con un detector FID a una temperatura de 250°C. Los tiempos de retention eran como sigue: clorobenceno (patron interno) 13,9 min, S-2,3-0-isopropilideno-gliceraldehido 15,9 min, R-2,3-0-isopropilideno-gliceraldehido 16,2 min.

El ensayo de GC y la determinacion de e.e. del ester etflico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acrilico se llevaron a cabo con el equipo descrito anteriormente, pero utilizando una temperatura de inyeccion de 250°C. La 30 rampa utilizada era: temperatura inicial 80°C (1 min), tasa de 5°C/min, temperatura final 225°C (10 min). La deteccion se realizo con un detector FID a una temperatura de 250°C. Los tiempos de retencion eran como sigue: tolueno 7,3 min, clorobenceno (patron interno) 9,4 min, S-2,3-0-isopropilideno-gliceraldehido 10,7 min, R-2,3-0- isopropilideno-gliceraldehido 10,9 min, ester etflico del acido Z-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acrilico 20,4 min, ester etflico del acido E-R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acrflico 22,6 min, ester etflico del acido E-S-3-(2,2-dimetil- 35 [1,3]dioxolan-4-il)-acrflico 22,9 min, fosfonoacetato de trietilo (TEPA) 25,5 min.

El ensayo de GC para los compuestos a-(4) y p-(4) se realizo con un Agilent 6890 GC (EPC) y una columna CP-Sil 5 CB (pieza numero CP7680 (Varian) o equivalente) de 25 m y con un espesor de peflcula de 5 ^m utilizando una presion de cabeza de la columna de 5,1 kPa, un caudal dividido de 40 mL/min y una temperatura de inyeccion de 250°C. La rampa utilizada era: temperatura inicial de 50°C (5 min), tasa de 10°C/min, temperatura final 250°C (15 40 min). La deteccion se realizo con un detector FID a una temperatura de 250°C. Los tiempos de retencion eran como sigue: clorobenceno (patron interno) 17,0 min, a-(4) 24,9 min, p-(4) 25,5 min.

Ejemplo 1: Preparacion de S-2,3-0-isopropilideno-gliceraldehido y conversion en ester etilico del acido R-3- (2,2-dimetil-[1,3]dioxoIan-4-il)-acrilico

A una suspension bien agitada de KIO4 (530 g, 2,3 mol, 2,3 eq.), KHCO3 (230 g, 2,3 mol, 2,3 eq.) en agua (1200 g) se anadio gota a gota una disolucion de L-5,6-0-isopropilideno-gulono-1,4-lactona (218,5 g, 1 mol) en agua (135 g) y 5 tetrahidrofurano (1145 g) durante 3 h a 32-34°C. La mezcla de reaccion se agito durante 4,5 h a 32°C. De acuerdo con GC la oxidacion era completa, puesto que el contenido de S-2,3-O-isopropilideno-gliceraldeltido era 4,38% en peso y no aumento mas. La mezcla de reaccion se enfrio a 5°C y se mantuvo a esta temperatura durante 14 h. Los solidos (consistente principalmente en KIO3) se separaron mediante filtracion y la torta se lavo con tetrahidrofurano (115 mL) y con otra parte de tetrahidrofurano (215 mL) por re-suspension. Se tomo una muestra del filtrado (2975 g) 10 y se analizo por 1H-RMN cuantitativa (DMSO-dg) que muestra que el contenido de S-2,3-0-isopropilideno- gliceraldettido en el filtrado era 3,69% en peso, que corresponde a 109,6 g (0,843 mol) y un rendimiento de 84% basado en L-5,6-0-isopropilideno-gulono-1,4-lactona.

A 2953 g del filtrado obtenido (que contiene 108,8 g = 0,837 mol de S-2,3-0-isopropilideno-gliceraldeltido) a 13°C se anadio gota a gota, bajo agitacion, fosfonoacetato de trietilo (TEPA, 194,7 g, 97% de pureza, 0,843 mol, 1,01 eq.) 15 durante 25 min a 13-17°C. Subsiguientemente, se anadio K2CO3 (838 g, 6,07 mol, 7,26 eq.) en porciones durante 30 min a 17-25°C. El pH final de la mezcla de reaccion era 11,6. La mezcla de reaccion se agito durante otras 17 h a 20°C. Las fases acuosa y de tetrahidrofurano se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 660 mL de tolueno. Las fases de tolueno y tetrahidrofurano reunidas se concentraron en vaco (260-25 mbar, temperatura de 28-56°C) durante 8 h, dando 175,5 g de un lfquido de color amarillo claro.

20 La 1H RMN cuantitativa indico la presencia de 78% en peso de ester etilico del acido E-R-3-(2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-acnlico, 2,5% en peso de ester etilico del acido Z-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico, 4,4% en peso de TEPA (4,1% en moles de la cantidad inicial) y 6,8% en peso de tolueno. Esto corresponde a un rendimiento total de ester etilico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico de 141,2 g (0,706 mol) que es del 71% basado en L-5,6-0-isopropiliden-gulono-1,4-lactona y un rendimiento de 84% basado en S-2,3-0-isopropilideno- 25 gliceraldettido. La GC indico que el e.e. de ester etilico del acido E-R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico era >

99%.

Ejemplo 2: Preparacion de una mezcla de compuestos a-(4) y p-(4) a partir de ester etilico del acido R-3-(2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico utilizando diversos tipos y cantidades de bases sin aislamiento del compuesto de adicion nitro

30 Ejemplo 2A: Uso de DBU en la adicion de Michael y NaOMe como base adicional en la reaccion de Nef

A ester etilico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico (21,2 g de aceite, 94,5% en peso puro, 0,1 mol) se anadio nitrometano (13,0 g de una disolucion al 51,7% en peso en metanol, 0,11 mol, 1,1 eq.) y la disolucion se enfrio a 0°C. Subsiguientemente, se anadio DBU (15,2 g, 0,1 mol 1 eq.) gota a gota durante 25 min y el embudo se enjuago con metanol (1 g). La mezcla de reaccion se calento hasta 20°C y se agito a esa temperatura durante 17 h. 35 La disolucion resultante (50 g) se dividio en 2 partes iguales; la otra parte de 25 g se proceso adicionalmente tal como se describe en el ejemplo 2B. La una parte de 25 g se enfrio a 0°C y se anadio gota a gota NaOMe (10,0 g de una disolucion al 29,6% en peso en metanol, 0,055 mol, 1,1 eq.) durante 10 min a 0°C y el embudo se enjuago con metanol (1,6 g). La mezcla de reaccion se agito durante 50 min a 0°C y despues se enfrio bruscamente en una disolucion de H2SO4 (17,9 g, 96% en peso, 0,175 mol 3,5 eq.) en metanol (30,4 g) a 0-5°C mediante la adicion gota 40 a gota durante 60 min con agitacion vigorosa. El embudo se enjuago con metanol (2 x 4 g). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 2 h a 0°C y subsiguientemente se enfrio bruscamente en una rnezcla agitada de NaHCO3 acuosa saturada (300 mL) y acetato de etilo (100 mL) a 0-5°C mediante la adicion gota a gota durante 15 min. El pH final era 6,9. Se anadio otra parte de acetato de etilo (50 mL) y el pH se ajusto a 4,2 con H2SO4 (al 96% en peso). Despues de la separacion de fases la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 150 mL, 3 x 100 mL). Las 45 fases organicas reunidas se concentraron en vaco a 40-50°C, dando 8,1 g de un solido naranja. De acuerdo con el analisis de 1H RMN cuantitativa este solido contema 4,2 g (0,026 mol) de compuestos a-(4) y p-(4), correspondiente a un rendimiento total de 53% basado en ester etilico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico. La relacion a-(4):p-(4) era de 3,1:1.

Ejemplo 2B: Uso de DBU en la adicion de Michael y sin base adicional en la reaccion de Nef

50 La otra disolucion de 25 g, tal como se obtiene despues de la adicion de Michael en el ejemplo 2A, se enfrio a 0°C y se enfrio bruscamente en una disolucion de H2SO4 (7,8 g, al 96% en peso, 0,076 mol, 1,5 eq.) en metanol (13,2 g) a

0°C mediante la adicion gota a gota durante 40 min con agitacion vigorosa. El embudo se enjuago con metanol (7,7 g). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 4 h a 0°C y subsiguientemente se elaboro de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2A, dando un solido que, de acuerdo con el analisis de 1H RMN cuantitativa, contema 2,8 g (0,0175 mol) de compuestos a-(4) y p-(4), correspondiente a un rendimiento de 35%, basado en ester etilico del 5 acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acrnico.

Ejemplo 2C: Uso de TMG en la adicion de Michael y NaOMe como base adicional en la reaccion de Nef

A ester etflico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico (aceite 47,5 g, 84,2% en peso puro, 0,2 mol) se anadio nitrometano (26,0 g de una disolucion al 51,7% en peso en metanol, 0,22 mol, 1,1 eq.) y la disolucion se enfrio a 0°C. Subsiguientemente, se anadio TMG (23 g, 0,2 mol 1 eq.) gota a gota durante 20 min y el embudo se 10 enjuago con metanol (2 g). La mezcla de reaccion se calento hasta 20°C y se agito a esa temperatura durante 22 h. La disolucion se enfrio a 0°C y se anadio gota a gota NaOMe (40,2 g de una disolucion al 29,6% en peso en metanol, 0,22 mol, 1,1 eq.) durante 15 min a 0°C y el embudo se enjuago con metanol (6,4 g). Despues de agitar durante otros 70 min a 0°C la mezcla se enfrio bruscamente en una disolucion de H2SO4 (71,6 g, 96% en peso, 0,7 mol, 3,5 eq.) en metanol (121,6 g) a 0-5°C por adicion gota a gota durante 70 min con agitacion vigorosa. El embudo 15 se enjuago con metanol (2 x 15 g). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 145 min a 0°C y subsiguientemente se enfrio bruscamente en una rnezcla agitada de NaHCO3 acuosa saturada (1200 mL) y acetato de etilo (400 mL) a 0°C mediante la adicion gota a gota durante 30 min. El pH final era 7,4. Despues de anadir una parte adicional (200 mL) de acetato de etilo, el pH se ajusto a 4,2 con H2SO4 (al 96% en peso). Despues de la separacion de fases la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 400 mL). Las fases organicas reunidas se 20 concentraron en vach a 40-50°C, dando 38,5 g de un solido amarillo-naranja que, de acuerdo con el analisis de 1H

RMN cuantitativa, contema a-(4) (12,2 g, 0,077 mol) y p-(4) (4,6 g, 0,029 mol) que corresponde a un rendimiento total de 53% basado en ester etflico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico y una relacion a-(4):p-(4) de 2,7:1.

Ejemplo 2D: Uso de solo NaOMe en la adicion de Michael y la reaccion de Nef

25 A ester etflico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico (47,5 g, 84,2% en peso puro, 0,2 mol) en metanol (200 g) se anadio nitrometano (26,0 g de una disolucion al 51,7% en peso en metanol, 0,22 mol, 1,1 eq.) y la disolucion se enfrio a 0°C. Se anadio NaOMe (40 g de una disolucion al 30% en peso en metanol, 0,22 mol 1,1 eq.) y la mezcla de reaccion se agito durante 18 h a 0°C y despues se enfrio bruscamente en una disolucion de H2SO4 (58 g, al 96% en peso, 0,57 mol 2,9 eq) en metanol (140 g) a -3 - 0°C mediante la adicion gota a gota durante 75 min 30 con agitacion vigorosa. La mezcla de reaccion se agito durante 4 h a 0°C y subsiguientemente se mantuvo durante 16 h a -30°C. De acuerdo con analisis de 1H-RMN cuantitativa, el rendimiento total (en la mezcla de reaccion) de a- (4) y p-(4) basado en ester etflico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico era de 45% y la relacion a- (4):p-(4) de 2,5:1. La mezcla de reaccion se enfrio bruscamente en una disolucion agitada de NaHCO3 (80 g) en agua (1 L) a 0-5°C mediante la adicion gota a gota durante 90 min. Al final del enfriamiento brusco se anadio una 35 disolucion de NaHCO3 (4 g) en agua (50 mL) para ajustar el pH a 5-5,5. Despues de la separacion de fases, la disolucion acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 500 mL) y las fases organicas reunidas se concentraron en vach a 30-40°C, dando 32 g de un aceite rojo. De acuerdo con el analisis 1H RMN cuantitativa, este aceite contema 13,2 g (0,084 mol) de a-(4) y p-(4) que corresponde a un rendimiento total de 42% basado en el ester etnico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico, siendo la relacion a-(4):p-(4) de 3: 1.

40 Ejemplo 3: Preparacion de a-(4) puro a partir de ester etftico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- acrilico utilizando DBU en la adicion de Michael, NaOMe como base adicional en la reaccion de Nef y cristalizacion de a-(4) a partir de isopropanol

Ejemplo 3A Utilizando un procedimiento de tratamiento no mejorado para a-(4) y p-(4)

A ester etflico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico (42,3 g, 94,5% en peso puro, 0,2 mol) se anadio 45 nitrometano (26,0 g de una disolucion al 51,7% en peso en metanol, 0,22 mol, 1,1 eq.) y la disolucion se enfrio a 0°C. Subsiguientemente, se anadio DBU (30,4 g, 0,2 mol 1 eq.) gota a gota durante 20 min y el embudo se enjuago con metanol (4 g). La mezcla de reaccion se calento hasta 20°C, se agito a esta temperatura durante otras 16,5 h y subsiguientemente se enfrio hasta 0°C. Despues, se anadio NaOMe (40.4 g de una disolucion al 29,6% en peso en metanol, 0,22 mol 1,1 eq.) gota a gota durante 20 min a 0°C y el embudo se enjuago con metanol (6,4 g). La 50 disolucion resultante se agito durante 50 min a 0°C y despues se enfrio bruscamente en una disolucion de H2SO4 (71,6 g, al 96% en peso, 0,7 mol, 3,5 eq.) en metanol (121,6 g) a 0-5°C mediante la adicion gota a gota durante 70 min con agitacion vigorosa. El embudo se enjuago con metanol (2 x 16 g) y la mezcla de reaccion se agito durante 2

h a 0-2°C y despues se enfrio bruscamente en una mezcla agitada de disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (1,2 L) y acetato de etilo (400 mL) a 0-9°C mediante la adicion gota a gota durante 17 min. El pH final era 7,2. El embudo se enjuago con metanol (40 ml) y el pH se ajusto a 4,0 con H2SO4 (al 96% en peso) a 9°C. Despues de la adicion de acetato de etilo (200 mL) y de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (600 mL, 3 x 400 5 mL). Las fases organicas reunidas se concentraron en vaco a 40-50°C, dando 35,9 g de un semi-solido de color amarillo-naranja que, de acuerdo con el analisis 1H RMN cuantitativa, contema 16,5 g (0,104 mol) de a-(4) y p-(4) que corresponde a un rendimiento total de 52% basado en el ester etflico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il)-acnlico. La relacion a-(4):p-(4) era 3,0: 1.

El producto semi-solido bruto se disolvio en isopropanol (69,5 g) a 80°C. La disolucion resultante se enfrio a 60°C, se 10 sembro y se enfrio adicionalmente a 0°C durante 2 h, lo que dio lugar a la cristalizacion de a-(4). Los solidos se aislaron mediante filtracion, se lavaron con isopropanol (30 mL, 20°C) y se secaron al aire, dando 12,0 g de un producto cristalino de color blanquecino que, segun 1H RMN cuantitativa, consistfa en 9,8 g a-(4) (rendimiento del 31% basado en ester etilico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico) y 0,38 g de p-(4) (rendimiento del 1,2% basado en ester etilico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico). Esto corresponde a un 15 rendimiento de cristalizacion de 60% (salida a-(4) / [entrada a-(4) + p-(4)]) y una relacion a-(4):p-(4) de 26:1.

Ejemplo 3B: Utilizando un procedimiento de tratamiento mejorado para a-(4) y P-(4)

A ester etilico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico (47,5 g, 84,2% en peso puro, 0,2 mol) se anadio nitrometano (26,0 g de una disolucion al 51,7% en peso en metanol, 0,22 mol, 1,1 eq.) y la disolucion se enfrio a 0°C. Se anadio DBU (30,4 g, 0,2 mol 1 eq.) gota a gota durante 30 min a 0-20°C y el embudo se enjuago con 20 metanol (4 g). La mezcla de reaccion se calento hasta 20°C, se agito a esa temperatura durante otras 18 h y se enfrio hasta 0°C. Subsiguientemente, se anadio NaOMe (40 g de una disolucion al 29,6% en peso en metanol, 0,22 mol 1,1 eq.) gota a gota durante 20 min a 0°C y la disolucion resultante se agito durante 1 h a 0°C. Despues, la mezcla se enfrio bruscamente en una disolucion de H2SO4 (72 g, al 96% en peso, 0,7 mol, 3,5 eq.) en metanol (72 g) a 0-5°C mediante la adicion gota a gota durante 3 h con agitacion vigorosa. La mezcla de reaccion se agito durante 25 otras 2 h a 0-5°C y subsiguientemente se enfrio bruscamente en una suspension agitada de KHCO3 (99 g) en agua (200 mL) a 0-5°C mediante la adicion gota a gota durante 1 h. El pH final era 4,1. Despues de calentar hasta 20°C, las sales se separaron mediante filtracion y se lavaron con acetato de etilo (500 mL). Las aguas madre acuosas de la filtracion (454 g) se concentraron en vaco a 35°C para separar el metanol hasta un peso final de 272 g y se extrajo con acetato de etilo (6 x 150 mL; primero porciones con las aguas de lavado de la filtracion de sales, luego 30 con recientes). Las fases organicas reunidas se concentraron en vach a 40-50°C dando 40,4 g de un solido que, de acuerdo con GC, contema 14,5 g de a-(4) y 3,4 g de p-(4) que corresponde a un rendimiento total de 57%, basado en ester etflico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico y una relacion a-(4):p-(4) de 4,3:1.

El producto solido bruto se disolvio en acetato de etilo (300 mL) y la disolucion se lavo con una mezcla de disolucion acuosa saturada de NaCl (25 mL) y agua (10 mL). La capa organica que, de acuerdo con GC, contema 14,1 g de a- 35 (4) y 3,4 g de p-(4), se concentro en vaco para dar 42,4 g de un solido sucio. A 38 g de este producto bruto se

anadio isopropanol (62 g) y el solido se disolvio por calentamiento a 60°C. La disolucion resultante se enfrio a 50°C, se sembro y se enfrio adicionalmente a 0°C durante 2 h, resultando la cristalizacion de a-(4). Los solidos se aislaron mediante filtracion, se lavaron con isopropanol (2 x 20 mL, 0°C) y se secaron al aire, dando 12,9 g de un producto cristalino de color blanquecino que, de acuerdo con GC, contema 12,2 g de a-(4). Esto corresponde a un 40 rendimiento del 39% basado en ester etflico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico) y a un rendimiento de cristalizacion de 78% (salida a-(4) / [entrada a-(4) + p-(4)]). No se podfa detectar p-(4).

Ejemplo 4: Preparacion de a-(4) puro a partir de ester etftico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- acrilico mediante cristalizacion de a-(4), epimerizacion de p-(4) y segunda cristalizacion de a-(4)

A ester etflico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico (42,3 g, 94,6% en peso puro, 0,2 mol) se anadio 45 nitrometano (26,0 g de una disolucion al 51,7% en peso en metanol, 0,22 mol, 1,1 eq.) y la disolucion se enfrio a 0°C. Subsiguientemente, se anadio DBU (30,4 g, 0,2 mol 1 eq.) gota a gota durante 30 min a 0-20°C y la mezcla de reaccion se calento hasta 20°C y se agito a esa temperatura durante otras 18 h. La mezcla de reaccion resultante se enfrio a 0°C y NaOMe (40 g de una disolucion al 29,6% en peso en metanol, 0,22 mol, 1,1 eq.) se anadio gota a gota a 0°C. La disolucion resultante se agito durante 1 h a 0°C y se enfrio bruscamente en una disolucion de H2SO4 (72 g, 50 al 96% en peso, 0,7 mol, 3,5 eq.) en metanol (72 g) a 0-5°C mediante la adicion gota a gota durante 1^ h con agitacion vigorosa. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a 0-5°C y despues se enfrio bruscamente en una suspension agitada de NaHCO3 (100 g), agua (400 mL) y acetato de etilo (300 mL) a 0-5°C mediante la adicion gota a gota durante 1 h. NaHCO3 (40 g) se anadio en porciones para mantener el pH por encima de 3,5. Las sales se

5

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25

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45

separaron mediante filtracion a 0-5°C y se lavaron con acetato de etilo (300 mL). Despues de la separacion de fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 mL de aguas de lavado, 3 x 150 mL recientes). Las fases organicas reunidas se concentraron en vaco, se anadio acetato de etilo (200 mL) y la mezcla se concentro en vaco una vez mas, dando 33,2 g de un semi-solido que, de acuerdo con analisis de 1H RMN cuantitativa, contema 13,5 g de a-(4) y 4,0 g de p-(4) correspondiente a un rendimiento total basado en ester etflico del acido R-3-(2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-acrilico de 53% y una relacion a-(4):p-(4) de 3,5:1.

El producto bruto se disolvio en isopropanol (70 g) a 60°C. La disolucion resultante se enfrio a 50°C, se sembro y se enfrio adicionalmente a 0°C, dando como resultado la cristalizacion de a-(4), que se aislo mediante filtracion, se lavo con isopropanol frio (0°C) (2 x 15 mL) y se seco al aire. Esto dio 12,3 g de a-(4) que, de acuerdo con analisis de 1H RMN cuantitativa, era 97,1% en peso puro y no contema p-(4). Esto corresponde a un rendimiento (primera cosecha) de 38% basado en ester etnico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico y un rendimiento de cristalizacion de 68% (salida a-(4) / [entrada a-(4) + p-(4)]).

Las aguas madre y de lavado combinadas de la primera cristalizacion (108 g, que contema 4,0 g de p-(4) y 1,2 g de a-(4)), se concentraron en vaco a 17,9 g de un Kquido.

Subsiguientemente, se anadieron metanol (9,05 g) y MeSOaH (0,91 g, 0,29 eq.) y la mezcla se calento hasta reflujo. Despues de 2 h de reflujo, la reaccion de epimerizacion era completa (relacion a-(4):p-(4) > 3). Despues de enfriar a 20°C, se anadio trietilarnina (0,96 g, 1 eq. basado en MeSOsH) y la mezcla se concentro en vaco a 18,7 g de un residuo viscoso.

El residuo se volvio a disolver en isopropanol (13,9 g) a 50°C. Despues de enfriar a 45°C la mezcla se sembro y se enfrio a 0°C, dando como resultado la cristalizacion de a-(4) que se aislo mediante filtracion, se lavo con isopropanol fno (0°C) (2 x 6 mL) y se seco en el aire. Esto dio 2,24 g de a-(4) que, de acuerdo con analisis de 1H RMN cuantitativa, era 95,3% en peso pura y no contema p-(4). Esto corresponde a un rendimiento (segunda cosecha) de 6% basado en ester etflico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acrilico y un rendimiento de cristalizacion de 43% (salida a-(4) / [entrada a-(4) + p-(4)] despues de la epimerizacion). Por lo tanto, el rendimiento total de a-(4) (cosechas 1 y 2) basado en ester etnico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico era 44%.

Ejemplo 5: Cristalizacion de a-(4) a partir de mezclas en bruto de a-(4) y p-(4) a partir de otros disolventes que isopropanol

Ejemplo 5 A: A partir de terc.-butanol

Una mezcla en bruto (6,5 g) de a-(4) y p-(4) obtenida en el Ejemplo 2A (que contiene 3,37 g de a-(4) + p-(4) en una relacion de 3,1:1) se disolvio en terc.-butanol (16 g) a 72°C. El enfriamiento a 55°C, la siembra y el enfriamiento adicional a 25°C dio como resultado la cristalizacion de a-(4), que se aislo mediante filtracion, se lavo con isopropanol (5 mL, 20°C) y se seco en vaco. Esto dio a-(4) (1,85 g) que, de acuerdo con analisis de 1H RMN cuantitativa, consistfa en 82,9% en peso de a-(4) puro, correspondiente a un rendimiento de cristalizacion de 46% ([salida a-(4) + p-(4) / [entrada a-(4) + p-(4)]) con una relacion a-(4):p-(4) de 30:1.

Eiemplo 5B: A partir de alcohol terc. -amilico

Una mezcla en bruto (7,25 g) de a-(4) y p-(4) (que contema 3,44 g de a-(4) + p-(4) en una relacion de 2,9:1) se disolvio en alcohol terc.-airnlico (15,7 g) a 70°C. El enfriamiento a 60°C, la siembra y el enfriamiento adicional a 40°C no resulto en la cristalizacion. Despues de sembrar una vez mas a 40°C, la disolucion se enfrio adicionalmente y la cristalizacion de a-(4) comenzo a las 27°C. La mezcla se enfrio adicionalmente hasta 2°C y los cristales de a-(4) se aislaron mediante filtracion, se lavo con alcohol terc.-airnlico (7,5 ml, 20°C) y se seco en vaco. Esto dio 2,35 g de un producto blanquecino que, de acuerdo con analisis de 1H RMN cuantitativa, consistfa en 1,91 g a-(4) y 0,11 g p-(4), correspondiente a un rendimiento de cristalizacion de 59% ([salida a-(4) + p-(4) / [entrada a-(4) + p-(4)]) y una relacion a-(4):p-(4) de 18:1.

Ejemplo 6 Cristalizacion de a-(4) puro a partir de una mezcla de a-(4) y p-(4) con epimerizacion simultanea de P-(4)

Una disolucion de a-(4) de color pardo claro (5,0 g, 96,6% en peso puro, 30,6 mmol, que no contiene p-(4)) y MeSO3H (0,3 g, 0,1 eq.) en metanol (200 mL) se agito a 20°C durante 92 h, dando como resultado la epimerizacion a una relacion a-(4):p-(4) de 3,6:1. La mezcla de reaccion se concentro subsiguientemente en vaco (20 mbar; 45°C)

5

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30

35

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para dar 5,2 g de un solido pegajoso. Este se recogio en metanol (50 mL) y se concentro una vez mas en vado (20 mbar; 50°C) para dar 5,1 g de un solido de color pardo claro seco que, de acuerdo con el analisis 1H RMN cuantitativa, contema a-(4) en 90% en peso de pureza (4,6 g, 29 mmol). No se detecto p-(4). Por lo tanto, se habfa recuperado casi todo (96%) el a-(4) inicial.

Ejemplo 7: Preparacion de a-(4) puro a partir de S-2,3-0-isopropiMdeno-gliceraldehido recientemente preparado utilizando un procedimiento mejorado y cristalizacion de a-(4), epimerizacion de p-(4) y una segunda cristalizacion de a-(4)

A 175 g del ester etflico del acido E-R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico tal como se preparo en el Ejemplo 1 (78% en peso puro, 136,5 g, 0,68 mol) se anadio nitrometano (88,6 g de una disolucion al 51,7% en peso en metanol, 0,75 mol, 1,1 eq.) y la disolucion se enfrio a 10°C. Subsiguientemente, DBU (103,4 g, 0,68 mol 1 eq.) se anadio gota a gota durante 35 min a 10-21°C y el embudo se enjuago con metanol (7 g). Despues de agitar durante 18 h a 20°C, la disolucion de color rojo oscuro resultante se enfrio a 0°C y se anadio gota a gota NaOMe (134,6 g de una disolucion al 30% en peso en metanol, 0,748 mol 1,1 eq.) durante 35 min a 0°C y el embudo se enjuago con metanol (10 g). Despues de agitar durante 30 min a 0°C, la mezcla de reaccion se enfrio bruscamente en una disolucion de H2SO4 (243 g, al 96% en peso, 2,38 mol 3,5 eq.) en metanol (243 g) a 0-5°C mediante la adicion gota a gota durante 3 h bajo agitacion vigorosa y el embudo se enjuago con metanol (2 x 15 g). Despues de 2 h de agitacion a 0-2°C, la mezcla de reaccion se enfrio bruscamente en una suspension agitada de KHCO3 (353 g) en agua (680 mL) a 0-6°C mediante la adicion gota a gota durante 1 h. El pH era de 7 al final del enfriamiento brusco y se ajusto a 4,1 con H2SO4 (al 96% en peso) a 0°C. Despues de calentar hasta 20°C, las sales se separaron mediante filtracion y se lavaron con acetato de etilo (3 x 375 mL). Las aguas de lavado se utilizaron mas tarde en las extracciones. Las aguas madre de la filtracion (1380 g), de acuerdo con la GC, conteman 3,08% en peso de a-(4) y 0,82% en peso de p-(4) (que corresponden a un rendimiento total de 50% basado en el ester etflico del acido E-R-3- (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico y una relacion a-(4):p-(4) de 3,75:1) se concentro en vado para separar el metanol. Al residuo resultante (760 g) se anadio agua (80 g) y el pH se ajusto a 4,1 con H2SO4 (al 96% en peso). La disolucion acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (700 mL, 4 x 500 mL). Las fases organicas reunidas se concentraron en vado a 35-40°C a 181 g de un residuo. Los componentes volatiles se co-evaporaron 3 veces con isopropanol (2 x 140 g y 90 g) dando un residuo (146 g) que consiste en una mezcla bruta de a-(4) y p-(4)

La mezcla bruta (146 g) se disolvio en isopropanol (202 g) a 70°C. El material insoluble se separo mediante filtracion y se lavo con isopropanol (5 mL); el peso despues del secado era de 0,33 g. El filtrado (346 g) se enfrio a 50°C, dando como resultado la cristalizacion espontanea de a-(4). La suspension se enfrio adicionalmente hasta 1°C durante 4 h y los cristales se aislaron mediante filtracion, se lavaron con isopropanol (2 x 100 ml, 0°C) y se secaron en vado durante 17 h a 35°C, dando un producto cristalino blancuzco (44,2 g). De acuerdo con la GC cuantitativa, este consistfa en 89,0% en peso de a-(4) y 1,0% en peso de p-(4), que corresponde a un rendimiento total de 37% basado en ester etilico del acido E-R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico y una relacion a-(4):p-(4) de 89:1.

Las aguas madre y las aguas de lavado de la primera cristalizacion a-(4) (totalizan 374 g) se concentraron en vado para dar 90,8 g, se anadio metanol (120 mL) y la mezcla resultante se concentro hasta 83 g. Se anadio una vez mas metanol (120 mL) y la mezcla se concentro hasta 83 g. Al residuo se anadio metanol (45 g) y MeSOaH (2,66 g, 0,0277 mol, 0,2 eq. basado en a-(4) + p-(4) total presente en las aguas madre y las aguas de lavado) y la disolucion se calento hasta reflujo. Despues de 1 h a reflujo (60-65°C) la GC indico que la epimerizacion era completa (la relacion a-(4):p-(4) era de 3,1:1) y la disolucion se enfrio a 33°C, se neutralizo con trietilamina (2,94 g, 1,05 eq. basado en MeSOsH) y se concentro en vado. Al residuo resultante se anadio isopropanol (120 mL) y la mezcla se concentro en vado para dar 88 g de un residuo.

El residuo se disolvio en isopropanol (37 g) a 47°C. La disolucion resultante se enfrio a 2°C durante 2,5 h; la cristalizacion comenzo espontaneamente a 30°C. El producto cristalino se aislo mediante filtracion, se lavo con isopropanol (3 x 20 mL, 0°C) y se seco en vado (17 h a 35°C) para dar 10,1 g de un producto cristalino blanco que, de acuerdo con la GC, consistfa en 96,4% en peso de a-(4) y 0,065% en peso de p-(4), que corresponde a un rendimiento total basado en ester etflico del acido E-R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico de 9% y una relacion a-(4):p-(4) de > 1000:1.

Por lo tanto, el rendimiento total de la primera y segunda cosecha de a-(4) basadas en ester etflico del acido E-R-3- (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico era del 46%.

Ejemplo 8: Preparacion de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol puro a partir del compuesto intermedio de a-(4)

5

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25

Se siguio el procedimiento descrito en el documento WO03/022853, Ejemplo IV, ultima etapa.

Ejemplo 9: Preparacion de a-(4) puro a partir de ester etftico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- acrilico mediante cristalizacion directa de a-(4) a partir de una mezcla bruta de p-(4) y a-(4) y epimerizacion simultanea de p-(4) para dar a-(4)

A ester etflico del acido R-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acnlico (399,5 g, 75,1% en peso puro, 1,5 mol) se anadio nitrometano (915,0 g de una disolucion al 11% en peso en metanol, 1,65 mol, 1,1 eq.) y la disolucion se enfrio a 0°C. Subsiguientemente, se anadio DBU (233,3 g, 1,5 mol, 1 eq.) gota a gota durante 50 min a 0-5°C y la mezcla de reaccion se calento hasta 20°C y se agito durante otras 16 h a esa temperatura. La mezcla de reaccion resultante se enfrio a 0°C y NaOMe (594,0 g: de una disolucion al 15% en peso en metanol, 1,65 mol, 1,1 eq.) se anadio gota a gota durante 50 min a 0°C. La disolucion resultante se agito durante 1 h a 0°C y se enfrio bruscamente en una disolucion de H2SO4 (368 g, al 96% en peso, 3,6 mol, 2,4 eq.) en metanol (370 g) a 0-5°C mediante la adicion gota a gota durante 3 h bajo agitacion vigorosa. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a 0-5°C y despues se enfrio bruscamente en una suspension agitada de de KHCO3 (457,6 g), en agua (870 mL) a 0-5°C mediante la adicion gota a gota durante 1 h. KHCO3 se anadio en porciones para mantener el pH por encima de 3,5. Las sales formadas se separaron mediante filtracion a 0-5°C y se lavaron con metanol (530 mL). Despues de la concentracion en vaco del filtrado reunido y del lavado a aproximadamente 1000 ml, la fase acuosa se extrajo con tolueno (2 x 2100 mL, 3 x 1050 mL). Las fases organicas reunidas se concentraron en vaco, dando 202,9 g de un semi-solido.

Subsiguientemente, se anadieron metanol (42,6 g) y MeSO3H (6,06 g, 0,04 eq.) y la mezcla se calento hasta 50°C. Despues de 2 h de agitacion a esta temperatura, la mezcla se enfrio a 20°C y la agitacion se continuo durante 12 h adicionales. Despues de enfriar a -5°C, se anadio trietilamina (6,60 g, 1,1 eq. basado en MeSO3H) y la mezcla se agito durante otras 2 h. El a-(4) cristalino se aislo mediante filtracion, se lavo con isopropanol frio (-5°C) (3 x 70 mL) y se seco al aire. Esto dio 120,0 g de a-(4) que, de acuerdo con el analisis GC cuantitativa, era 99,0% en peso puro y contema 0,09% de area de p-(4). Esto corresponde a un rendimiento de 51% basado en ester etflico del acido R-3- (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-acrilico.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un metodo para la smtesis de (3R,3aS,6aR) hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol que tiene la estructura de formula (6),

   imagen1

   (6)

   5 que comprende las etapas de:

   a) tratar el compuesto de la formula (3) con una base y subsiguientemente con un acido en presencia de metanol,

   10

   15

   imagen2

   en la que

   P1 y P2 son cada uno independientemente un hidrogeno, un grupo protector de hidroxi o pueden formar juntos un grupo protector de diol vecinal,

   R1 es alquilo, arilo o aralquilo;

   resultando compuestos intermedios de formula (4);

   imagen3

   b)

   epimerizar con acido el compuesto intermedio de formula p-(4) en el compuesto intermedio de formula a-

   (4);

   imagen4

   20 c) cristalizar con un compuesto intermedio disolvente de formula a-(4); y

   5

   10

   15

   20

   25

   imagen5

   d) reducir el compuesto intermedio de formula a-(4) con un agente reductor adecuado y aplicar una reaction de ciclacion intramolecular para obtener el compuesto de formula (6).
2. 2. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (3) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de formula (2) con nitrometano y una base.

   imagen6
3. 3. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (2) se obtiene condensando un compuesto intermedio de formula (1), o su hidrato, hemihidrato o una mezcla de los mismos, con fosfonatos de la formula (R6O)2P(=O)-CH2-C(=O)OR1, en donde P1 y P2 son como se definen anteriormente,

   R es como se define anteriormente,

   R es alquilo, arilo o aralquilo,

   OPo

   imagen7

   o

   1 2
4. 4. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que P y P juntos forman un radical dialquil-metileno.
5. 5. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que la base empleada para la conversion de compuestos de formula (2) en compuestos de formula (3) es DBU o TMG o derivados de los mismos.
6. 6. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el fosfonato de la formula (R6O)2P(=O)-CH2-C(=O)OR1 es fosfonoacetato de trietilo (TEPA).
7. 7. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la conversion de compuestos de formula (3) en compuestos de formula (4) se realiza con una base seleccionada del grupo de metoxido de sodio, metoxido de litio, DBU, TMG o mezclas de los mismos.
8. 8. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 5, en el que la conversion de compuestos de formula (2) en compuestos de formula (4) se realiza utilizando DBU o TMG como la base en la conversion de compuestos de formula (2) en compuestos de formula (3), no aislando compuestos de formula (3) y utilizando metoxido de sodio o litio como base adicional en la conversion de compuestos de formula (3) en compuestos de formula (4).
9. 9. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el acido empleado en la conversion de compuestos de formula (3) en compuestos de formula (4) es acido sulfurico concentrado en una cantidad de 2,5 a 5 equivalentes, basado en el compuesto de formula (2) como una disolucion al 20 a 80% en peso de metanol.

   5 10. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la epimerizacion de

   compuesto de formula p-(4) en compuesto de formula a-(4) y cristalizacion de compuesto de formula a-(4) se produce de forma simultanea.
10. 11. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que la epimerizacion simultanea de compuesto de formula P-(4) en compuesto de formula a-(4) y la cristalizacion de compuesto de formula a-(4) se realiza en metanol en

    10 presencia de un acido mediante evaporation o evaporation parcial del metanol.
11. 12. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la cristalizacion de compuesto de formula a-(4) se realiza en un alcohol.
12. 13. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que el alcohol es isopropanol, alcohol t-amflico o t-butanol.
13. 14. Un metodo para la conversion de compuesto de formula p-(4) en el compuesto de formula a-(4), que comprende 15 una epimerizacion con acido.

    imagen8
14. 15. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la epimerizacion de compuesto de formula p-(4) en compuesto de formula a-(4) se realiza con 0,05 a 1,5 equivalentes de MeSOsH en metanol.

    20 16. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que la epimerizacion se realiza a

    una temperatura entre 40°C y la temperatura de reflujo.
15. 17. Un compuesto intermedio que tiene la formula a-(4).
16. 18. Un compuesto intermedio que tiene la formula p-(4).
17. 19. Un compuesto intermedio de acuerdo con la reivindicacion 17, en forma cristalina.