ES2587937T3 - Anticuerpos específicos para HER2/neu y métodos para utilizar los mismos - Google Patents

Anticuerpos específicos para HER2/neu y métodos para utilizar los mismos Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo capaz de unirse específicamente con HER2/neu que comprende: (A) un primer polipéptido que comprende un dominio variable de una cadena ligera de inmunoglobulina de 4D5 quimérico que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4; y (B) un segundo polipéptido que comprende una cadena pesada de inmunoglobulina de 4D5 variante que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 y SEQ ID NO: 13.

Description

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Carter et al, mencionado anteriormente, y Eigenbrot et al. (1993) J. Mol. Biol. 229:969-95.
Una forma humanizada de 4D5 conocida como trastuzumab (comercializado como Herceptin® por Genentech, Inc.) fue desarrollada y aprobada para tratar cánceres relacionados con la expresión en exceso o amplificación genética de HER2/neu, que incluyen el cáncer de mama. (Cobleigh et al. (1999) J. Clin. Oncol. 17:2639-2648). El trastuzumab 5 inhibe la división mediada por APMA de HER2/neu en las porciones ECD y p95 in vitro y se cree que funciona in vitro a través de diferentes mecanismos, que incluyen la posible inhibición de la diseminación de HER2/neu. (Pegram et al. (1998) Journal of Clinical Oncology 16(8):2659-2671; Baselga et al. (2001) Seminars in Oncology 28(5) (sup. 16):4-11; Baselga et al. (2001) Annals of Oncology 12 (sup. 1):S35-S41). Sin embargo, la terapia con trastuzumab tiene diversas desventajas, tales como cardiotoxicidad y desarrollo de respuestas HAHA en algunos
10 pacientes.
Por lo tanto, aún existe la necesidad de formas nuevas o mejoradas de anticuerpos HER2/neu para su uso en terapias anti-cáncer, por ejemplo, anticuerpos 4D5 que tienen afinidad o especificidad en aumento, potencial reducido para HAMA o respuestas HAHA, funciones efectoras alteradas y similares.
Receptores de Fc
15 La interacción de complejos de antígenos/anticuerpos con células del sistema inmunitario tiene como consecuencia una gran variedad de respuestas, que van de funciones efectoras tales como citotoxicidad dependiente de anticuerpos, desgranulación de mastocitos y fagocitosis hasta señales inmunomoduladoras tales como la regulación de proliferación de linfocitos y secreción de anticuerpos. Todas estas interacciones se inician mediante la unión del dominio de Fc de anticuerpos o complejos inmunitarios con los receptores de Fc, que son receptores especializados
20 de la superficie celular de células hematopoyéticas. La diversidad de respuestas celulares desencadenadas por anticuerpos y complejos inmunitarios resulta de la heterogeneidad estructural de los receptores de Fc. Los receptores de Fc comparten dominios de unión de ligandos relacionados estructuralmente que quizá intervengan en la señalización intracelular.
Los receptores de Fc, miembros de la superfamilia de los genes de inmunoglobulina de las proteínas, son
25 glicoproteínas superficiales que se unen con la porción de Fc de moléculas de inmunoglobulina. Cada miembro de la familia reconoce las inmunoglobulinas de uno o más isotipos a través de un dominio de reconocimiento en la cadena α del receptor de Fc. Los receptores de Fc se definen por su especificidad para subtipos de inmunoglobulina. Los receptores de Fc para IgG se denominan “FcR,” para IgE como “FεR,” y para IgA como “FcαR.” Diferentes células auxiliares transportan receptores de Fc para anticuerpos de isotipo diferente y el isotipo del anticuerpo determina
30 qué células auxiliares se utilizarán en una respuesta específica (Billadeau et al. (2002) J. Clin. Investigat. 2(109):16181; Gerber et al. (2001) Microbes Infection 3:131-139; Ravetch et al. (2001) Annu. Rev. Immunol. 19:275-90; Ravetch et al. (2000) Science 290:84-89; Ravetch (1994) Cell 78(4):553-560; Ravetch et al. (1991) Annu. Rev. Immunol. 9:457-492; véase también, Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (4a ed. 1999), Elsevier Science Ltd/Garland Publishing, Nueva York). Se presenta una visión de conjunto de diversos receptores en
35 la Tabla 1.
TABLA 1 Receptores para las Regiones de Fc de Isotipos de Inmunoglobulinas
Receptor
Unión Tipo Celular Efecto de la Unión
FcyRI (CD64)
IgG1 108 M-1 Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos Células dendríticas Captación Estimulación Activación de estallido respiratorio Inducción de eliminación
FcyRII-A (CD32)
IgG1 2 x 106 M-1 Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos Células dendríticas Plaquetas Células de Langerhan Captación Liberación granular
4
FcyRII-B1 (CD32)
IgG1 2 x 106 M-1 Linfocitos B Mastocitos Sin Captación Inhibición de Estimulación
FcyRII-B2 (CD32)
IgG1 2 x 106 M-1 Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos Captación Inhibición de Estimulación
FcyRIII (CD 16)
IgG1 5 x 105 M-1 Células NK Eosinófilos Macrófagos Neutrófilos Mastocitos Inducción de eliminación
FcεRI
IgE 1010 M-1 Mastocitos Eosinófilos Basófilos Secreción de gránulos
FcaRI (CD89)
IgA1, IgA2 107 M-1 Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos Captación Inducción de eliminación
Cada receptor de Fc (“FcR”) es una glicoproteína de membrana integral, que tiene dominios extracelulares relacionados con un conjunto C2 de dominios relacionados con inmunoglobulina, un único dominio transmembrana y un dominio intracitoplasmático de longitud variable. Existen cuatro FcR conocidos, denominados FcRI (CD64),
5 FcRII (CD32), FcRIII (CD 16) y FcRIV. Los receptores se codifican por distintos genes; sin embargo, la amplia homología entre los miembros de esta familia sugiere que surgen de un progenitor común, quizá mediante duplicación genética.
Tanto las señales de activación como las inhibidoras se transducen a través del FcRs después de la unión. Estas funciones diametralmente opuestas resultan de las diferencias estructurales entre las diferentes isoformas de los 10 receptores. Dos dominios distintos dentro de los dominios citoplasmáticos de señalización del receptor denominados motivos de activación de inmunorreceptores a base de tirosina (ITAMs) o motivos inhibidores de inmunorreceptores a base de tirosina (ITIMS) son responsables por las diferentes respuestas. El reclutamiento de diferentes enzimas citoplasmáticas a estas estructuras determina el resultado de las respuestas celulares mediadas por FcR. Los complejos de FcR que contienen ITAM incluyen FcRI, FcRIIA, FcRIIIA y FcRIV, mientras que los complejos que
15 contienen ITIM solo incluyen FcRIIB.
El FcRI muestra alta afinidad para la región constante del anticuerpo y especificidad restringida para los isotipos (Hulett y Hogarth (1994) Adv Immunol 57:1-127). Las proteínas FcRII son glicoproteínas de membrana integrales de 40 KDa que solo se unen con IgG compleja debido a una baja afinidad con la Ig monomérica (106 M-1). Este receptor es el más expresado en FcR, está presente en todas las células hematopoyéticas, que incluyen monocitos, 20 macrófagos, linfocitos B, células NK, neutrófilos, mastocitos y plaquetas. El FcRII solo tiene dos regiones similares a inmunoglobulina en su cadena de unión con inmunoglobulina y, por lo tanto, una afinidad mucho menor para IgG que el FcRI. Existen tres genes de FcRII humanos conocidos (FcRII-A, FcRII-B, FcRII-C), todos los cuales se unen con IgG en agregados o complejos inmunitarios. Los neutrófilos humanos expresan el gen de FcRIIA. El gen de FcRIIB se expresa en linfocitos B; su dominio extracelular es 96 % idéntico a FcRIIA y se une a complejos de
25 IgG de manera imperceptible.
Diferencias definidas dentro de los dominios citoplasmáticos de FcRII-A y FcRII-B crean dos respuestas funcionalmente heterogéneas para la unión de receptores. La isoforma FcRII-A inicia la señalización intracelular que produce la activación celular, tal como fagocitosis y estallido respiratorio, mientras que la isoforma FcRII-B inicia señales inhibidoras, por ejemplo, inhibe la activación de linfocitos B. El agrupamiento de FcRIIA mediante 30 complejos inmunitarios o reticulación de anticuerpos específicos sirve para agregar ITAMs junto con quinasas asociadas con receptores, lo que facilita la fosforilación de ITAM. La fosforilación de ITAM sirve como un sitio de acoplamiento para la Syk quinasa, cuya activación tiene como consecuencia la activación de sustratos corriente
5
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humanizados). La unidad estructural básica de las inmunoglobulinas de origen natural (por ejemplo, IgG) es un tetrámero que tiene dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas. Por lo general, la inmunoglobulina de origen natural se expresa como una glicoproteína de aproximadamente 150 KDa, aunque también puede producirse IgG en una forma no glicosilada. La porción amino-terminal (“N”) de cada cadena incluye una región variable de aproximadamente 100 a 110 o más aminoácidos responsables principalmente del reconocimiento de antígenos. La porción carboxi-terminal (“C”) de cada cadena define una región constante, con cadenas ligeras que tienen un solo dominio constante y cadenas pesadas que por lo general tienen tres dominios constantes y una región en bisagra. Por lo tanto, la estructura de las cadenas ligeras de una molécula de IgG natural es N-VL-CL-C y la estructura de las cadenas pesadas de IgG es N-VH-CH1-H-CH2-CH3-C (donde H es la región en bisagra). Las regiones variables de una molécula de IgG consisten en las regiones de determinación de complementariedad (CDR), que contienen los restos en contacto con el antígeno y segmentos distintos de CDR, denominados segmentos de estructura, que mantienen la estructura y determinan la posición de los bucles de CDR. Por lo tanto, los dominios de VL y VH tienen la estructura N-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-C.
Como se utiliza en la presente memoria, el término ácido nucleico “heterólogo” indica ADN, ARN, etc. introducido en una célula hospedadora. El ácido nucleico puede derivarse de cualquiera de una diversidad de fuentes que incluyen ADN genómico, ARNm, ADNc, ADN sintético y fusiones o combinaciones de estos. El ácido nucleico puede incluir un polinucleótido de la misma célula o tipo celular que la célula hospedadora o célula receptora o un polinucleótido de un tipo celular diferente, por ejemplo, de un mamífero o planta, y puede, de manera opcional, incluir genes marcadores o de selección, por ejemplo, genes con resistencia a antibióticos, genes con resistencia a la temperatura, etc.
La expresión “región en bisagra” por lo general se define como una región que se extiende desde Glu216 a Pro230 de IgG1 humana. Las regiones en bisagra de otros isotipos de IgG pueden alinearse con la secuencia de IgG1 al colocar el primer y último resto de cisteína que forma los enlaces de S-S entre la cadena pesada en las mismas posiciones.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “humanizado” tiene su significado usual en la técnica. En términos generales, la humanización de un anticuerpo no humano implica la sustitución de las secuencias de CDR de regiones VL y VH de inmunoglobulina no humana en las regiones de marco conservado humanas. Además, como se utiliza en la presente memoria, anticuerpos “humanizados” pueden comprender substituciones y mutaciones adicionales en las regiones CDR y/o de marco conservado introducidas para incrementar la afinidad o para otros propósitos. Por ejemplo, las substituciones de restos de marco conservado no humanos en la secuencia humana pueden incrementar la afinidad. Los dominios variables resultantes tienen secuencias de CDR no humanas y secuencias de marco conservado derivadas de una secuencia o secuencias de marco conservado de anticuerpos humanas o una secuencia de consenso humana. Una diversidad de diferentes regiones de marco conservado humanas pueden utilizarse solas o en combinación como base para un anticuerpo humanizado.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión “agente inmunomodulador” y variaciones de la misma se refieren a un agente que modula un sistema inmunitario hospedador. En ciertas realizaciones, un agente inmunomodulador es un agente inmunosupresor. En algunas otras realizaciones, un agente inmunomodulador es un agente inmunoestimulador. Los agentes inmunomoduladores incluyen, pero sin limitación, moléculas pequeñas, péptidos, polipéptidos, proteínas de fusión, anticuerpos, moléculas inorgánicas, agentes miméticos y moléculas orgánicas.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión “unión inmunoespecífica”, se refiere a la unión específica mostrada entre un anticuerpo y el epítopo que reconoce. Tal unión normalmente mostrará una KD de por lo menos aproximadamente 0,1 mM, con mayor frecuencia por lo menos aproximadamente 1 μM, preferentemente por lo menos aproximadamente 0,1 μM o menos, y con mayor preferencia 0.01 μM o menos. Preferentemente, los anticuerpos de la invención se unen de manera inmunoespecífica con proteínas con alta afinidad (por ejemplo, KD baja).
Un anticuerpo que se une de manera inmunoespecífica con un antígeno puede unirse con otros péptidos o polipéptidos con baja afinidad, según se determina mediante, por ejemplo, inmunoensayos, BIAcore, u otros ensayos conocidos en la técnica. Preferentemente, las moléculas que se unen de manera específica con un antígeno no reaccionan de manera cruzada con otras proteínas. Las moléculas que se unen de manera específica con un antígeno pueden identificarse, por ejemplo, mediante inmunoensayos, BIAcore u otras técnicas conocidas por los expertos en la técnica.
La expresión “Técnica Dedicada a la Tecnología de Ingeniería de Anticuerpos” como se utiliza en la presente memoria se refiere a tecnología descrita en las Solicitudes de Patente Provisional de Estados Unidos N.º 60/781.564; 60/945.523; 61/015.106; presentadas el 19 de diciembre de 2007 y 61/019.051 presentada el 4 de enero de 2008; la US 20040185045; la US 20040197347; la US 20040197866; la US 20050037000; la US 20050064514; la US 20050215767; la US 20060134709; la US 20060177439; la US 20070004909; la US 20070036799; la US 20070037216; la US 20070077246; la US 20070244303; la US 20080044429; la US 20080050371; 11/869.410; 11/952.568; Patente de Estados Unidos N.º 7.112.439; WO 04/063351; WO 06/088494; WO 07/024249; WO 06/113665; WO 07/021841; WO 07/106707; o PCT/US07/86793
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B2. Otras Modificaciones
Las variantes polipeptídicas (en especial las variantes de anticuerpo) de la presente invención incluyen análogos y derivados que se modifican, por ejemplo, mediante la unión covalente de cualquier tipo de molécula, siempre y cuando dicha unión covalente permita que el anticuerpo conserve su inmunoespecificidad de unión con epítopos. Por ejemplo, pero sin limitación, los derivados y análogos de los anticuerpos incluyen aquellos que se han modificado aún más, por ejemplo, mediante glicosilación, acetilación, pegilación, fosforilación, amidación, derivatización por grupos de protección/bloqueo conocidos, división proteolítica, enlace con una unidad de anticuerpo celular u otra proteína, etc. Cualquiera de numerosas modificaciones químicas puede llevarse a cabo a través de técnicas conocidas que incluyen, pero sin limitación división química específica, acetilación, formilación, síntesis metabólica en presencia de tunicamicina, etc. De manera adicional, el derivado o análogo puede contener uno o más aminoácidos no naturales.
Los anticuerpos y polipéptidos pueden modificarse al introducir uno o más sitio de glicosilación en los anticuerpos, suprimir uno o más sitios de glicosilación de los anticuerpos, o cambiar un sitio de glicosilación existente en los anticuerpos, preferentemente sin alterar la funcionalidad deseada de los anticuerpos, por ejemplo, actividad de unión. Los sitios de glicosilación pueden introducirse en, o suprimirse de, la región variable y/o constante de los anticuerpos mediante métodos conocidos en la técnica. Los métodos para modificar los contenidos de carbohidratos (glicosilación) de las proteínas se conocen bien en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Patente de Estados Unidos N.º 6.472.511 y 6.218.149; las Publicaciones de Patente de Estados Unidos N.º 20030115614 y 20020028486; EP 0359096 B1; y WO 03/035835.
En algunas realizaciones, las moléculas de la invención se modifican con ingeniería genética para comprender un patrón de glicosilación alterado o una glicoforma alterada. Las glicoformas modificadas por ingeniería genética pueden ser útiles para una diversidad de propósitos, que incluyen, pero sin limitación, función efectora mejorada. Las glicoformas modificadas por ingeniería genética pueden generarse a través de cualquier método conocido para los expertos en la técnica, por ejemplo utilizando cepas de expresión variantes o modificadas por ingeniería genética, mediante la co-expresión con una o más enzimas, por ejemplo, N-acetilglucosaminiltransferasa III (GnT-III), expresando un anticuerpo de la invención en diversos organismos o líneas celulares de diversos organismos, o modificando el carbohidrato o carbohidratos después de expresar y purificar el anticuerpo. Se conocen en la técnica métodos para generar glicoformas modificadas por ingeniería genética e incluyen pero sin limitación los descritos, por ejemplo, en Okazaki et al. (2004) JMB 336:1239-1249; Shinkawa et al. (2003) J Biol Chem 278:3466-3473; Shields et al. (2002) J Biol Chem 277:26733-26740; Davies et al. (2001) Biotechnol Bioeng 74:288-294; Umana et al. (1999) Nat. Biotechnol 17:176-180; Patente de Estados Unidos N.º 6.602.684; Publicaciones de Patente de Estados Unidos N.º 20030157108, 20030115614 y 20030003097; WO 02/311140; WO 02/30954; WO 01/292246; WO 00/61739; tecnología Potillegent™ disponible de Biowa, Inc. (Princeton, NJ); y la tecnología de modificación por
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ES09727180.3T 2008-04-02 2009-03-25 Anticuerpos específicos para HER2/neu y métodos para utilizar los mismos Active ES2587937T3 (es)

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