ES2604968T3

ES2604968T3 - Nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña

Info

Publication number: ES2604968T3
Application number: ES14181930.0T
Authority: ES
Inventors: Stephen J. Farr; John Turanin; Roger Hawley; Jeffrey A. Schuster
Original assignee: Zogenix Inc
Current assignee: Zogenix Inc
Priority date: 2008-04-28
Filing date: 2009-04-24
Publication date: 2017-03-10
Anticipated expiration: 2029-04-24
Also published as: EP2273880A1; US20160051466A1; JP2011518881A; EP2273880A4; WO2009134336A1; EP2273880B1; ES2527448T3; CN103550847A; EP2756756A1; EP3000462A1; JP5943948B2; US20130231311A1; EP2829265A3; EP2829265A2; JP2014129365A; JP2015178496A; US20110118189A1; EP2829265B1; US20160151571A1; EP2756756B1

Abstract

Un sistema para uso en el tratamiento de una jaqueca o cefalea en racimos, que comprende: un inyector; y una formulación que comprende un primer fármaco seleccionado del grupo que consiste en sumatriptán, almotriptán, eletriptán, rizatriptán, y zolmitriptán que proporciona un efecto de alivio del dolor de acción rápida en una hora o menos y un segundo fármaco seleccionado del grupo que consiste de naratriptán, y frovatriptán que proporciona un efecto de alivio del dolor a largo plazo durante un periodo de más de cuatro horas.

Description

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precargada con un gas presurizado que ejerce una fuerza constante sobre un miembro de impacto para golpear los componentes de un cartucho y expulsar una dosis de medicamento. Este dispositivo contiene un mando de ajuste que ajusta la dosis y el hueco de impacto, y usa la detección de la presión de contacto directo para iniciar la inyección. La necesidad de una aguja bastante grande, de calibre 20 o mayor, para la administración de formulaciones viscosas con una aguja y jeringa, puede ser especialmente significativa. Las agujas grandes pueden ser muy dolorosas. También pueden ser visualmente intimidantes, en especial en pacientes que padecen una migraña dolorosa y desorientante o episodios de cefalea en racimos. Debido a estas cuestiones, a menudo la aguja preferida es menor que la que se usaría de otra manera, lo que conduce a tiempos de administración largos y la necesidad de una fuerza manual significativa por parte del cuidador. Esto a menudo descarta la posibilidad de tratamiento en un entorno doméstico, tanto el autotratamiento como por parte de un cuidador relativamente poco adiestrado, tal como un miembro de la familia. La incapacidad de realizar la dosificación en el hogar conduce a costes más elevados de la terapia, un retraso en el tratamiento y un cumplimiento más bajo.

Sin perjuicio de las reivindicaciones, también se hace referencia a la invención en las siguientes cláusulas:

1. Un sistema para tratar una migraña o cefalea en racimos, que comprende:

un sistema de administración de fármaco; y

una formulación bifásica que comprende un primer componente que proporciona un efecto de alivio del dolor de acción rápida en una hora o menos, y un segundo componente que proporciona un efecto de alivio del dolor a largo plazo a lo largo de un periodo de más de cuatro horas.

2.: El sistema de la cláusula 1, en el que el primer componente comprende un primer fármaco y el segundo componente comprende un segundo fármaco diferente del primer fármaco.

3.: El sistema de la cláusula 2, en el que el segundo fármaco es un triptán.

4.: El sistema de la cláusula 3, en el que el primer fármaco se selecciona del grupo que consiste en sumatriptán, almotriptán, eletriptán, rizatriptán, y zolmitriptán.

5.: El sistema de la cláusula 3, en el que el segundo fármaco se selecciona del grupo que consiste en naratriptán, frovatriptán.

6.: El sistema de la cláusula 1, en el que el sistema de administración de fármaco es un inyector sin aguja, y en el que el segundo componente está compuesto por un vehículo que proporciona la liberación controlada de un fármaco a lo largo de un periodo de cuatro horas o más.

7.: El sistema de la cláusula 6, en el que el vehículo se selecciona del grupo que consiste en poli(orto ésteres), poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), ácido láctico, ácido glicólico, metacralato, caprolactona, quitosano, polianhídridos, polietilen glicol, polifosfoésteres, polifosfacenos, dextrano, carbohidratos, azúcares, dendrímeros, polímeros en estrella, fullerenos, aglomerados físicos de lípidos con o sin híbridos poliméricos que incluyen, pero sin limitación, liposomas, polieteréster, ácido hialurónico, colágeno, gelatina, dextrano, moléculas anfifílicas, metacrilamidas, poli(óxidos de etileno), copolímeros y conjugados de los mismos, y en el que el segundo componente tiene una viscosidad de 1.000 cP o más.

8.: El sistema de la cláusula 7, en el que el segundo componente tiene una viscosidad de 10.000 o más, y además en el que el sistema de administración de fármaco es un inyector sin aguja.

9.: El sistema de la cláusula 1, en el que el primer componente consiste en el fármaco libre y el segundo componente está compuesto por el fármaco contenido en un vehículo de liberación controlada.

10.: El sistema de la cláusula 9, en el que el sistema de administración de fármaco es un inyector sin aguja, la formulación tiene una viscosidad elevada y el vehículo de liberación controlada se selecciona del grupo que consiste en poli(orto ésteres), poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), ácido láctico, ácido glicólico, metacrilato, caprolactona, quitosano, polianhídridos, polietilen glicol, polifosfoésteres, polifosfacenos, dextrano, carbohidratos, azúcares, dendrímeros, polímeros en estrella, fullerenos, aglomerados físicos de lípidos con o sin híbridos poliméricos que incluyen, pero sin limitación, liposomas, polieteréster, ácido hialurónico, colágeno, gelatina, dextrano, moléculas anfifílicas, metacrilamidas, poli(óxidos de etileno), copolímeros y conjugados de los mismos.

11.: El sistema de la cláusula 1, en el que el segundo componente está en una forma seleccionada del grupo que consiste en un coloide, suspensión, cristal, nanocristal, partícula, nanopartícula, emulsión, gel, cristal líquido y una disolución.

12.: El sistema de la cláusula 10, en el que tras la inyección el vehículo del inyectado forma un depot alrededor del fármaco.

13.: El sistema de la cláusula 10, en el que tras la inyección el vehículo del inyectado forma partículas encapsuladas.

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14.: El sistema de la cláusula 1, en el que la formulación comprende un fármaco seleccionado del grupo que consiste en un triptán, que incluye, pero sin limitación, sumatriptán, almotriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán; una Ergopeptina, que incluye, pero sin limitación, ergotamina, metisergida, dihidroergotamina; un AINE que incluye, pero sin limitación, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, diclofenac, flurbiprofeno, meclofenamato, isometepteno, indometacina; un analgésico opioide, que incluye, pero sin limitación, codeína, morfina, hidrocodona, acetildihidrocodeína, oxicodona, oximorfona, papaverina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo, tramadol; una fenotiazina, que incluye, pero sin limitación, proclorperazina; un inhibidor de Cox-2, que incluye, pero sin limitación, celecoxib, rofecoxib, meloxicam, piroxicam, JTE-522, L-745,337, NS398, deracoxib, valdecoxib, iumiracoxib, etoricoxib, parecoxib, 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il)-2-fluorobencenosulfonamida, 2-(3,5difluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2 ciclopenten-1-ona, N-[2-(ciclohexiloxi)-4-nitrofenil]metanosulfonamida, 2-(3,4difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil) fenil]-3(2H) piridazinona, ácido 2-[(2,4-dicloro-6-metilfenil) amino]-5-etil-bencenoacético, (3Z) 3-[(4-clorofenil) [4-(metilsulfonil)fenil] metileno]dihidro-2(3H)-furanona, y ácido (S)6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; un barbiturato, que incluye, pero sin limitación, amobarbital, butalbital, ciclobarbital, pentobarbital, alobarbital, metilfenobarbital, fenobarbital, secobarbital, vinilbital, moduladores de canales iónicos, que incluyen, pero sin limitación, moduladores de canales de sodio, moduladores de canales de potasio, bloqueantes de canales de calcio que incluyen, pero sin limitación, Verapamilo, Diltiazem, Nifedipina; un anestésico local, que incluye, pero sin limitación, lidocaína, tetracaína, prilocaína, bupivicaína, mepivacaína, etidocaína, procaína, benzocaína, un inhibidor de monoamina oxidasa, que incluye, pero sin limitación, fenelzina, isocarboxazida, un bloqueante de receptores de leucotrienos LTD4, dicloralfenazona, nimopidina, metoclopramida, agonistas de receptores de capsaicina, toxina botulínica, captoprilo, tiospirona, un esteroide, cafeína, metoclopramida, domperidona, escopolamina, dimenhidrinato, difenhidramina, hidroxizina, diazepam, lorazepam, clorpromazina, metotrimeprazina, perfenazina, proclorperazina, prometazina, trifluoperazina, triflupromazina, benzquinamida, subsalicilato de bismuto, buclizina, cinarizina, ciclizina, difenidol, dolasetrón, domperidona, dronabinol, droperidol, haloperidol, metoclopramida, nabilona, tietilperazina, trimetobenzamida, y eziopitant, meclizina, o antagonistas de la sustancia P, domperidona, antagonistas de 5-HT3, que incluyen, pero sin limitación, ondansetrón, tropisetrón, granisetrón, dolasetrón, hidrodolasetrón, palonosetrón, alosetrón, cilansetrón, cisaprida, renzaprida, metoclopramida, galanolactona, antagonistas de NMDA, que incluyen, pero sin limitación, fenciclidina, ketamina, dextrometorfano.

y los isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de los mismos.

15.: El sistema de la cláusula 1, formulado para tratar una cefalea y síntomas adicionales seleccionados del grupo que consiste en rigidez del cuello, sensación de frío, lentitud, mareo, sed incrementada, micción incrementada, pérdida del apetito, diarrea, estreñimiento, retención de líquidos, deseo de comer, sensibilidad a la luz, sensibilidad al sonido, fatiga, somnolencia, pérdida del apetito, náuseas, vómitos, sensibilidad a los olores, visión borrosa, congestión nasal, tez pálida, sensaciones de calor, sensaciones de frío, sudoración, dolor del cuero cabelludo, prominencia de las venas, prominencia de las arterias, acumulación de pequeños depósitos de líquido, dificultad de concentración, nerviosismo, síntomas psicológicos que incluyen, pero sin limitación, depresión, euforia, irritabilidad, agitación, ralentización mental, hiperactividad; síntomas de aura que incluyen, pero sin limitación, escotomas centelleantes, redimensionamiento visual o rediseño de objetos, insensibilidad u hormigueo de la cara, brazo o mano de un lado del cuerpo, debilidad muscular, parálisis leve de un lado del cuerpo, dificultad para hablar y/o pérdida del habla.

16.: El sistema de la cláusula 1, formulado para tratar uno o más síntomas seleccionados del grupo que consiste en cefalea, náuseas y vómitos, y la formulación comprende un fármaco farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en un agonista de 5-HT1 y un antagonista de 5-HT3.

17.: El sistema de la cláusula 16, en el que el agonista de 5-HT1 es un triptán.

18.: El sistema de la cláusula 16, en el que el agonista de 5-HT1 se selecciona del grupo que consiste en sumatriptán, almotriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán, sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, análogos de los mismos.

19.: El sistema de la cláusula 16, en el que el antagonista de 5-HT3 se selecciona del grupo que consiste en ondansetrón, tropisetrón, granisetrón, dolasetrón, hidrodolasetrón, palonosetrón, alosetrón, cilansetrón, cisaprida, renzaprida, metoclopramida, galanolactona, o combinaciones de los mismos.

20.: El sistema de la cláusula 16, en el que el antagonista de 5-HT3 está compuesto por una combinación de granisetrón y ondansetrón.

21.: Un sistema para tratar migrañas o cefaleas en racimos, que comprende:

a.: un inyector sin aguja;

b.: una formulación líquida, que comprende:

c.: un antagonista de 5-HT3; y

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d. un agonista de 5-HT1.

22.: El sistema de la cláusula 21, en el que el agonista de 5-HT1 comprende un fármaco seleccionado del grupo que consiste en sumatriptán, almotriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán, ergotamina, metisergida y dihidroergotamina.

23.: El sistema de la cláusula 21 ó 22, en el que el antagonista de 5-HT3 comprende un fármaco seleccionado del grupo que consiste en ondansetrón, tropoisetrón, granisetrón, dolasetrón, hidrodolasetrón, palonosetrón, alosetrón, cilansetrón, cisaprida, renzaprida, metoclopramida y galanolactona.

24.: El sistema de cualquiera de las cláusulas anteriores en el que la formulación comprende sumatriptán y ondansetrón.

25.: El sistema de acuerdo con cualquiera de las cláusulas anteriores en el que el inyector sin aguja comprende un recipiente que está precargado con la formulación líquida.

26.: El sistema de acuerdo con cualquiera de las cláusulas anteriores, en el que el inyector sin aguja es accionado por una carga de gas comprimido autónomo.

27.: El sistema de acuerdo con cualquiera de las cláusulas anteriores, en el que el inyector sin aguja es un inyector desechable de un solo uso.

28.: El sistema de acuerdo con cualquiera de las cláusulas anteriores en el que el inyector sin aguja está configurado de manera que la formulación se administra en diez etapas o menos, preferiblemente en el que la formulación se administra en 5 etapas o menos, más preferiblemente en el que la formulación se administra en 3 etapas o menos.

29.: El sistema de acuerdo con cualquiera de las cláusulas anteriores que comprende además:

un vehículo de alta viscosidad.

30.: El sistema de la cláusula 29, en el que el vehículo de alta viscosidad es isobutirato de acetato de sacarosa líquido.

31.: El sistema de la cláusula 29 o 30, en el que el vehículo se caracteriza por proporcionar una liberación controlada del fármaco durante un periodo de 4 horas o más.

32.: El sistema de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas 29-31 en el que el vehículo de alta viscosidad tiene una viscosidad de 10 cP o más, preferiblemente en el que el vehículo de alta viscosidad tiene una viscosidad de 100 cP o más.

Sumario de la invención

Se describe un método para tratar a pacientes de migraña.

Se describe un sistema para el tratamiento de las cefaleas migrañosas, así como las cefaleas relacionadas, tales como las cefaleas en racimos y sus síntomas. El sistema incluye una formulación bifásica que está compuesta por un primer componente que proporciona un efecto de alivio del dolor de acción rápida en una hora o menos, 30 minutos o menos, 15 minutos o menos, 10 minutos o menos; y un segundo componente que proporciona un efecto de alivio a largo plazo durante un periodo de 4 horas o más, 6 horas o más, 8 horas o más, 24 horas o más, 48 horas o más.

El sistema incluye un dispositivo de administración de fármaco, tal como una aguja hipodérmica o un inyector sin aguja. La formulación bifásica se puede hacer bifásica de al menos dos maneras básicamente diferentes. En una realización de la formulación, el primer componente incluye el fármaco en una forma sustancialmente libre, aunque puede estar presente en un vehículo, tal como un vehículo acuoso. El segundo componente incluye ese mismo fármaco en una formulación de liberación controlada. En otra realización, la formulación bifásica se crea mediante el uso de dos fármacos diferentes, en los que el primer fármaco tiene un efecto farmacológico inmediato y el segundo fármaco tiene un efecto a más largo plazo en el alivio del dolor y otros síntomas. Es posible combinar los componentes de formulación y los componentes farmacológicos para obtener una formulación bifásica que proporciona un primer fármaco en una forma de liberación rápida, de liberación inmediata o de acción rápida, y un segundo fármaco que es diferente del primer fármaco presente en una formulación de liberación controlada que actúa a lo largo de un periodo de tiempo largo.

Un aspecto de la invención es que la formulación generalmente incluye un componente sumamente viscoso de 10 cP o menos, 10 cP o más, 100 cP o más, 1.000 cP o más, 10.000 cP o más, 100.000 cP o más, 1.000.000 cP o más, que tras la inyección se hace o sigue siendo sumamente viscoso. La inyección de un componente sumamente viscoso mediante una aguja puede conllevar periodos de tiempo significativamente largos. Por lo tanto, el uso de un inyector sin aguja puede acelerar la velocidad a la que se administra la formulación al paciente.

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la Figura 3 es un gráfico que muestra la correlación inversa de la eficacia a las 2 horas respecto del tiempo hasta la concentración plasmática máxima para 4 fármacos de triptán;

la Figura 4 es un gráfico que muestra el impacto de la viscosidad sobre el tiempo de inyección para una aguja y jeringa, y para un inyector sin aguja (Intraject);

la Figura 5 muestra la eficacia de diversos antagonistas de dopamina cuando se administran mediante inyección.

Descripción detallada de la invención

Antes de describir los presentes dispositivos, formulaciones y métodos, se debe entender que esta invención no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que, por supuesto, pueden variar. También se debe entender que la terminología usada en la presente memoria tiene el propósito de describir solamente realizaciones particulares, y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención estará limitado solamente por las reivindicaciones adjuntas.

Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que también se describe específicamente cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto lo imponga claramente de otra manera, entre los límites superior e inferior de ese intervalo. Cada intervalo más pequeño entre cualquier valor indicado o valor intermedio en un intervalo indicado y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado está incluido dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños se pueden incluir o excluir independientemente en el intervalo, y cada intervalo en el que se incluyen cualquiera, ninguno o ambos límites en los intervalos más pequeños también está incluido en la invención, sometido a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen uno o ambos de esos límites incluidos también se incluyen en la invención.

A menos que se indique de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende normalmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque se puede usar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria en la práctica o el ensayo de la presente invención, a continuación se describen algunos métodos y materiales potenciales y preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en la presente memoria se incorporan como referencia para describir los métodos y/o materiales relacionados con las publicaciones citadas. Se entiende que la presente descripción sustituye cualquier descripción de una publicación incorporada en la medida en que exista una contradicción.

Se debe indicar que, tal como se usan en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un" y "uno/una" y "el/la" incluyen las referencias plurales, a menos que el contexto lo imponga claramente de otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a "una formulación" incluye una diversidad de tales formulaciones, y la referencia a "el polímero" incluye la referencia a uno o más polímeros y sus equivalentes conocidos por los expertos en la técnica, etc.

Se debe entender que cuando se enumera un compuesto activo, esto pretende incluir sus variantes, que incluyen, pero sin limitación, las sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, ésteres, profármacos, fragmentos activos y similares.

Las publicaciones discutidas en la presente memoria se proporcionan únicamente por su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de la presente memoria se debe considerar una admisión de que la presente invención no tiene derecho a preceder a dicha publicación en virtud de una invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales, que puede ser necesario confirmar de modo independiente.

Definiciones

Gravedad específica: proporción de la densidad de un compuesto respecto de la del agua.

Centipoises y centistokes: diferentes medidas de la viscosidad, no solamente unidades diferentes. El centipoise es una medida dinámica de la viscosidad, mientras el centistoke es una medida cinemática de la viscosidad. La conversión de centistoke y centipoise a unidades del S.I. se proporciona a continuación:

1 cS = 0,000001 m2/s 1 cP = 0,001 Ns/m2

Conversión de centistoke a centipoise:

centipoise = centistoke x 106 x densidad del líquido en unidades de kg/m3

Formulación: Cualquier líquido, sólido u otro estado de la materia que se puede inyectar. Las formulaciones preferidas son formulaciones líquidas que incluyen, pero sin limitación, disoluciones, suspensiones, polímeros y geles. Las formulaciones incluyen, pero sin limitación, las que contienen excipientes que son adecuados para inyección, y que contienen uno o más ingredientes farmacéuticos activos. Algunos aspectos de la invención son

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evidentes en general cuando se usan formulaciones con viscosidades lo suficientemente elevadas como para que la formulación no se pueda administrar mediante inyección sin problemas significativos.

Inyección depot, depot y términos similares: Una inyección, normalmente subcutánea, intravenosa, intradérmica o intramuscular, de un agente farmacológico que libera su compuesto activo de una manera constante durante un periodo largo de tiempo. Las inyecciones depot pueden estar disponibles como ciertas formas de un fármaco, tales como las sales o ésteres de decanoato. Los ejemplos de inyecciones depot incluyen Depo Provera y decanoato de haloperidol. Los depot se pueden localizar, aunque no siempre, en un punto del cuerpo.

Erosión en masa: La velocidad de penetración del agua hacia el depot es mayor que la velocidad a la que se erosiona el depot (es decir, se transforma en productos hidrosolubles), lo que conduce a un proceso de erosión que se produce en todo el volumen del depot; esto es cierto con la mayoría de los polímeros hidrófilos usados actualmente en la administración de fármacos.

Erosión Superficial: La velocidad de penetración del agua hacia el depot es menor que la velocidad a la que se erosiona el depot; el depot comienza a erosionarse antes de que el agua haya penetrado en todo el volumen del dispositivo.

Biodegradable: El depot se puede descomponer químicamente o degradar dentro del cuerpo para formar componentes atóxicos. La velocidad de degradación puede ser igual o diferente que la velocidad de liberación del fármaco.

Unidades del S.I.: unidades del sistema internacional.

API: Ingrediente farmacéutico activo o fármaco

Triptán: Los fármacos basados en un anillo de indol útiles para el tratamiento de la migraña y las cefaleas en racimos. Son agonistas de receptores 5-HT1 (serotonina). Se unen a los receptores 5-HT1B y 5-HT1D en los vasos sanguíneos, provocando constricción y la inhibición posterior de la liberación de neuropéptidos proinflamatorios. Además, actúan sobre los receptores de serotonina en las terminaciones nerviosas, disminuyendo la liberación de varios péptidos, que incluyen CGRP y la sustancia P. Los triptanos incluyen, pero sin limitación, sumatriptán (Imitrex, Imigran), rizatriptán (Maxalt), naratriptán (Amerge, Naramig), zolmitriptán (Zomig), eletriptán (Relpax), almotriptán (Axert, Almogran), donitriptán y frovatriptán (Frova, Migard). El término triptán también pretende incluir otras formas, tales como sales, ésteres, fragmentos activos, análogos y otras formas de estos fármacos, así como fármacos basados en un anillo de indol que puedan desarrollarse en el futuro.

Migraña: Una enfermedad neurológica con muchos síntomas, de los cuales el más predominante es la cefalea. La cefalea a menudo es unilateral y pulsátil, dura de horas a días, y a menudo va acompañada de náuseas y vómitos, una sensibilidad incrementada a las luces brillantes y al ruido, y otros síntomas. Aproximadamente un tercio de las personas que padecen migraña experimentan un aura previa. La migraña se puede distinguir de otras afecciones con cefalea por: 5 o más ataques sin aura, o dos o más ataques con aura, 4 horas a 3 días de duración, 2 o más de localización unilateral, cualidad pulsátil, dolor de moderado a grave, agravamiento por o evitación de la actividad física rutinaria, y uno o más síntomas asociados; náuseas y/o vómitos, fotofobia, fonofobia. Aunque la mayoría de los ejemplos se proporcionan con respecto a la migraña, se entenderá que la presente invención se puede aplicar a otras afecciones, por ejemplo la cefalea en racimos.

Cefalea en racimos: Las cefaleas en racimos son cefaleas unilaterales, punzantes, extremadamente dolorosas, con una duración de 15 minutos a tres horas. La propiedad unilateral se puede desplazar de un lado de la cabeza al otro entre episodios, o raramente se puede desplazar durante un episodio de cefalea en racimos. Otros síntomas pueden incluir ptosis (caída del párpado), hiperemia conjuntival (ojos rojos), lacrimación (secreción de lágrimas), rinorrea (goteo nasal), agitación y paseos nerviosos y, menos habitualmente, rubor facial, hinchazón, sudoración y/o aversión a las luces brillantes y al ruido fuerte. Las cefaleas en racimos a menudo se vuelven a presentar con regularidad, a la misma hora del día cada día, o una semana después.

ABC: Área bajo la curva o la integral de la concentración plasmática del fármaco administrado a lo largo del tiempo.

Escotomas centelleantes: borde brillante alrededor de un área de pérdida visual y luces destelleantes o líneas dentadas que bloquean el campo visual.

Aura: una alteración experimentada por algunos pacientes de migraña inmediatamente antes (unos cuantos segundos hasta ~1 hora) de un episodio. La mayoría de las personas que tienen auras tienen el mismo tipo de aura cada vez. Las sensaciones del aura pueden incluir cambios visuales, tales como luces brillantes, líneas en zigzag, distorsiones de formas o tamaños, visión en túnel, puntos ciegos, puntos oscuros, visión reducida en un ojo, efectos auditivos, tales como alucinaciones auditivas o modulación de la amplitud o frecuencia de los sonidos; olores extraños, insensibilidad, hormigueo, sensaciones de separación del cuerpo, miedo, náuseas, debilidad, inestabilidad, incapacidad para hablar, incapacidad para comprender el habla.

Foramen oval permeable o PFO: Un orificio en el corazón provocado por la incapacidad de los lados izquierdo y

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Además, muchas empresas farmacéuticas han desarrollado o están desarrollando formulaciones de liberación sostenida para proporcionar un mejor efecto farmacológico y/o una frecuencia disminuida de inyección.

Sin embargo, es difícil formular muchas de estas moléculas en disoluciones estables que sean lo suficientemente concentradas como para inyectar una dosis de tamaño razonable (<1 ml). Estas formulaciones normalmente también son muy viscosas; algunas incluso son similares a geles, con una viscosidad de muchos Poises. Esto significa que son poco prácticas para inyectarlas mediante el uso de una aguja y jeringa convencionales.

Viscosidad frente al tiempo de inyección

Se llevó a cabo un ensayo de laboratorio para entender las dificultades de inyectar líquidos viscosos mediante el uso de una aguja y jeringa, y para determinar si la teoría es aplicable. Se forzó a fluidos viscosos a pasar a través de la aguja mediante el uso de una jeringa accionada manualmente, y se registró el tiempo de inyección para una fuerza aplicada determinada. Los detalles experimentales y los resultados se describen con detalle en la sección experimental.

Los resultados de este estudio indicaron que los inyectores sin aguja con una boquilla que tiene una proporción orificio/longitud sustancialmente mayor, en comparación con una aguja convencional, y que son capaces de administrar formulaciones a una presión impulsora elevada, tienen la posibilidad de administrar líquidos que son miles de veces más viscosos que los que se pueden administrar mediante el uso de una aguja y jeringa.

Perfil mejorado de liberación de fármaco para formulaciones con erosión superficial

Cuando se inyectan con una aguja y jeringa, la mayoría de los depots formarán un depot sustancialmente esférico. En contraste, un inyector sin aguja puede proporcionar una forma más extendida y compleja, con una proporción mayor de superficie respecto del volumen que una esfera. Un depot esférico se prefiere menos para los sistemas de erosión superficial, porque a medida que el depot se erosiona, el área superficial disminuye a medida que el volumen disminuye. Una forma preferida sería una lámina o una forma laminar. Este tipo de forma no disminuiría sustancialmente su área superficial a medida que se erosiona el depot. Por tanto, los inyectores sin aguja tienen la capacidad de mejorar realmente la cinética de liberación de fármaco de un depot, lo que da como resultado una velocidad más constante de liberación de fármaco.

Los ejemplos de sistemas de erosión superficial incluyen familias de polímeros de polianhídridos y poliortoésteres. En 1985, Langer et. al. desarrolló el polianhídrido poli(ácido [bis(p-carboxifenoxi)]propanosebácico) (P(CPP:SA)), un polímero extremadamente hidrófobo con erosión superficial controlada. El polifeprosano 20 con un implante de carmustina (oblea Gliadel®) entró en el mercado de EE.UU. en 1996, y actualmente está aprobado en varios países del mundo. Se ha informado de estudios en los que se usaron poliortoésteres para aplicaciones de moléculas pequeñas y también de macromoléculas (Heller et al. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2000) 121±128, patente de EE.UU. nº 6.667.371).

Dolor durante la inyección

El dolor y las molestias en el sitio de inyección pueden dar como resultado el rechazo de los pacientes a las inyecciones depot. (J Clin Psychiatry. Nov. 2001; 62(11):855-9). Los autores informaron de un estudio en el que se evaluó el dolor asociado a inyecciones depot de acción prolongada de medicaciones antipsicóticas para pacientes que padecían esquizofrenia. Las inyecciones depot provocaron dolor, que fue máximo inmediatamente tras la inyección. Existió una correlación entre el dolor informado en el sitio de inyección y el efecto que tuvo sobre la actitud de los pacientes hacia la inyección depot, según informaron los pacientes.

Según el prospecto del envase de Nutropin Depot, en estudios que implicaron a 138 pacientes pediátricos tratados con Nutropin Depot, las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones en el sitio de inyección, que se dieron en casi todos los pacientes. De media, se informaron de 2 a 3 reacciones adversas en el sitio de inyección por inyección. Estas reacciones incluyen nódulos (61% de las inyecciones), eritema (53%), dolor tras la inyección (47%), dolor durante la inyección (43%), hematomas (20%), picor (13%), lipoatrofia (13%) e inflamación o hinchazón (8%). La intensidad de estas reacciones se clasificó en general de leve a moderada, y el dolor durante la inyección se clasificó a veces como grave (7%). Cooper et al. (Anaesthesia, volumen 55 número 3 página 247, marzo de 2000) informó de un dolor significativamente menor durante la inyección con el inyector sin aguja que con la aguja de calibre 25.

En un estudio que incluyó la comparación del dolor por la administración sin aguja y con aguja y jeringa, mediante el uso de una escala visual análoga, un 60% de los sujetos no indicaron dolor por la inyección con el inyector sin aguja, en comparación con un 30% de los sujetos con la aguja y jeringa. Un 41% de los sujetos informaron de niveles de dolor de 4 o menos, mientras un 65% de los sujetos informaron este grado de dolor con aguja y jeringa (Stout et al, Drug Delivery Technology, abril de 2004, vol. 4, nº 3).

Formulaciones viscosas de liberación controlada

En la presente memoria se describen varios compuestos específicos, así como descripciones genéricas de

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en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de colágeno, o

en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de gelatina, o

en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de dextrano, o

en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de moléculas anfifílicas, o

en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de lípidos y diversos aglomerados físicos de lípidos con o sin híbridos poliméricos que incluyen, pero sin limitación, liposomas, formas hexagonales, o

en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de metacrilamidas, o

en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de poli(óxidos de etileno), o

en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de lípidos emulsificables, o

en la que el material del vehículo líquido insoluble en agua no polimérico es acetato isobutirato de sacarosa, o

en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de fosfato cálcico, o

en la que está compuesta, pero sin limitación, por constituyentes de azúcares o carbohidratos poliméricos, encapsulados, dispersados o suspendidos, o en la que la formulación está en una suspensión oleosa, o la formulación está en forma de cristales líquidos.

Liposomas

Los vehículos de fosfolípidos como sistemas de administración de fármacos fueron propuestos como "liposomas" en 1965 por Bangham [Bangham et al., J. Mol. Biol. 13 (1) (1965) 238-252.]. A principios de los años noventa, entraron en el mercado tres productos para la inyección intravenosa: una preparación liposómica de anfotericina B (Ambisome®) para el tratamiento fúngico sistémico, y dos formulaciones liposómicas quimioterapéuticas: Doxorrubicina liposómica (Doxil®) y Daunorrubicina liposómica (Daunosome®).

Se ha demostrado que los liposomas pegilados tienen semividas largas en la circulación. La vasopresina atrapada en liposomas pegilados de larga duración en la circulación sigue siendo bioactiva un mes tras la inyección intravenosa.

Una nueva aproximación, en vez de usar liposomas unilamelares o multilamelares, se basa en partículas esféricas microscópicas compuestas de cientos de cámaras acuosas no concéntricas que encapsulan el fármaco a administrar. (Sistema DepoFoam™). Estos liposomas multivesiculares (1-100 µm) contienen múltiples compartimentos acuosos internos no concéntricos, y conducen a un incremento de la eficacia de encapsulación. Tras la inyección subcutánea, se demostró que la liberación del péptido y proteína encapsulados se prolongó hasta 7 días para Insulina y hasta 3 semanas para la formulación de Leuprolida [Ye, Q et al., DepoFoam technology,, J. Control. Rel. 64 (1-3) (2000), 155-166.].

La empresa Novosom AG ha patentado un sistema depot nuevo basado en liposomas para proteínas y péptidos (Cagicles®). Estos depots se producen mediante un método en dos etapas: primero, las proteínas se disuelven en un medio acuoso y después se añaden a disoluciones de sustancias que forman membranas, que se seleccionan de modo que la membrana resultante entra en una reacción mutua reversible con la proteína. Este proceso en condiciones suaves permite incrementar la tasa de encapsulación en más del 30% de la proteína incorporada. Además, fue factible una liberación sostenida de la proteína durante un mes tras la inyección subcutánea o intramuscular de los depots Cagicles [Panzner, S., Novosom AG, solicitud n° 2000-EP11079, patente n.° WO 2001034115 (2000)]. Estos estudios han demostrado la aplicabilidad básica de los liposomas. Los beneficios de la solubilidad de los liposomas son muy conocidos y se han informado.

Nanopartículas y microesferas de lípidos

Las nanopartículas lipídicas sólidas (NLSs) representan un sistema de vehículo coloidal que se basa principalmente en triglicéridos. Debido a su naturaleza hidrófoba y a su pequeño tamaño, las NLSs pueden ser más adecuadas para la incorporación de fármacos lipófilos, que se pueden disolver fácilmente en la mezcla fundida. Por ejemplo, se pueden incorporar solamente pequeñas cantidades de lisozima en diversos lípidos (Almeida et al, Int. J. Pharm. 149

(2) (1997) 255-265). Las nanopartículas lipídicas sólidas tienen la posibilidad de encapsular fármacos con una solubilidad baja (p.ej., paclitaxel), para la aplicación de NLSs con superficies modificadas en el transporte dirigido de fármacos, o quizá para el uso como adyuvante para vacunas. Además, se puede plantear la hipótesis de que las NLSs se puedan aplicar a la administración oral de fármacos en forma de dispersiones acuosas, o que se puedan usar de manera alternativa como aditivos en las formas farmacéuticas tradicionales, tales como comprimidos, cápsulas o gránulos.

La patente de EE.UU. nº 6.277.413 describe una microesfera biodegradable que tiene una matriz, y la matriz

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esférica mantenida por el agrupamiento estérico, los grupos terminales de las hiperramificaciones definen el exterior. En los dendrímeros de generaciones superiores, las ramificaciones terminales forman cubiertas bastante densas, y se han descubierto huecos internos flexibles. Se entiende que, para un dendrímero determinado, estas cavidades se rellenan de grupos terminales retroplegados y moléculas de disolvente firmemente coordinadas. Los dendrímeros están relacionados con las micelas, que, de manera similar, también son adecuadas para los compuestos hidrófobos complejos. Pero, por contraste, exhiben un orden estructural superior, debido a su naturaleza monomolecular y a la ausencia de un equilibrio dinámico de diversas especies. Los compuestos sintéticos solamente se pueden difundir al interior de los dendrímeros si se cumplen ciertos requisitos estructurales, tales como la rigidez conformacional y la planitud, así como la distribución de cargas, tal como la afinidad por las aminas terciarias. Se han encapsulado diversos compuestos apolares, tales como pireno o naftaleno, en dendrímeros.

En los documentos US 5.714.166 y WO 95/24221, se revelan conjugados dendrímero-proteína. Se acoplan covalentemente dendrímeros de PAMAM de G4 por medio de sus grupos funcionales terminales a insulina, insulina marcada de manera fluorescente, avidina, anticuerpos monoclonales y bradiquinina. Los grupos reactivos usados para la conjugación solamente están presentes en la superficie de los dendrímeros, y, por tanto, cualquier aducto covalente generado mediante el método indicado estará asociado al exterior de los dendrímeros.

Los dendrímeros de PAMAM contienen grupos amina libres en sus superficies y se pueden asociar fácilmente al ADN por medio de interacciones electrostáticas.

El documento WO 01/07469 detalla dendrímeros de polipéptidos hidrosolubles constituidos por los aminoácidos ornitina y glicina. La solicitud de patente también describe la encapsulación no covalente de un oligosacárido, heparina, mediante la dendrimerización del núcleo del dendrímero en presencia de heparina en condiciones suaves. El oligosacárido se libera del dendrímero mediante una escisión inducida por la luz de los enlaces lábiles a W del esqueleto del dendrímero. La estructura central usada en este caso fue tris(2-maleimidoetil)amina.

Otros sistemas poliméricos

Passirani et al. evaluaron el uso de heparina, dextrano y metacrilato de metilo en una aproximación biomimética en el desarrollo de vehículos de fármacos que escapan a la captura temprana mediante la fagocitosis (Passirani et al, Pharm Res, 1998, 15, 1046).

La síntesis de copolímeros en bloque e injertados híbridos de polifosfacenos y poliestireno es una manera de combinar los atributos de ambos polímeros y generar nuevas propiedades. Muchas de las propiedades valiosas de los homopolímeros respectivos de fosfaceno y estireno se pueden combinar sin sacrificar las propiedades globales en estado sólido o en disolución de los polímeros de poliestireno y polifosfaceno. La patente de EE.UU. nº 6.392.008 describe composiciones de polímeros que contienen polifosfaceno.

La patente de EE.UU. nº 5.176.907 describe poli(fosfoéster-uretanos) biocompatibles y biodegradables, composiciones que comprenden los poli(fosfoéster-uretanos), y métodos para el uso como un dispositivo de administración de fármacos y como un implante.

Inyectores sin aguja

Los dispositivos inyectores específicos que se podrían usar con la presente invención incluyen, pero sin limitación, inyectores elegidos de IntraJect®, Biojector 2000, Iject®, Intelliject, Injex, HSI 500, Medijector vision, Mini-Ject, PenJet®, Vitajet, PMED, Avant Guardian 101, Activa, Antares, Ypsomed, Medjet, The Medical house, Am-O-Jet™, Crossject™, DermoJet® & Vacci-Jet, Hyjettor™, IM-O-JET™, y LectraJet™.

La inyección sin aguja de medicaciones y vacunas representa una vía de administración alternativa que es tan eficaz como la aguja y la jeringa, pero sin muchos de sus problemas. Este método de inyección utiliza un chorro fino de medicación a alta presión para penetrar en la piel. La ausencia de agujas hipodérmicas en el proceso de inyección elimina la posibilidad de lesiones por pinchazos con agujas y simplifica la eliminación, y también elimina un desencadenante visual significativo de la fobia a las agujas. La rapidez de las inyecciones sin aguja (en general 0,5 segundos o menos) aumenta también el cumplimiento y la aceptación por parte del paciente.

Los diferentes dispositivos sin aguja que se usan actualmente se pueden distinguir por la fuente de energía para la inyección, por ejemplo, un muelle mecánico, gas comprimido, o una reacción química. Cada uno de estos diseños tiene ventajas y desventajas particulares.

Los dispositivos accionados por un muelle mecánico tienen la ventaja de ser relativamente baratos y duraderos. Las desventajas de los inyectores de muelle mecánico resultan de la cantidad limitada de fuerza que se genera mediante un muelle helicoidal, lo que reduce hasta cierto punto la versatilidad de esta clase de inyectores.

Los ejemplos de dispositivos de inyección sin aguja accionados mediante un muelle mecánico incluyen el Activa AdvantaJet, que está diseñado principalmente para la inyección subcutánea de 0,5-50 unidades de insulina. El Equidyne Injex está dirigido principalmente al mercado de la diabetes, y puede administrar 0,02-0,5 ml de insulina de manera subcutánea. También se está explorando el uso de Injex para administrar vacunas (Sarno MJ et al, 2000.

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Pediatr. Infect. Dis. J. 19:839-842). El Bioject/Vitajet 3 se desarrolló en un principio para la inyección subcutánea de insulina, y recientemente ha sido adaptado por Serono como plataforma de administración para sus formulaciones Saizen (Silverstein et al, 2001 Endocrine 15:15-17) y Serostim (Murray et al, 2001, Today's Therapeutic Trends 19:137-155) de la hormona del crecimiento humana recombinante. La administración sin aguja de la hormona del crecimiento tiene un atractivo considerable desde el punto de vista de la aceptación y el cumplimiento en el mercado pediátrico (Saizen) y una seguridad mejorada para inyectar a pacientes positivos a VIH (Serostim).

El Antares/Medi-Jector VISION es un dispositivo accionado por un muelle mecánico destinado a inyecciones subcutáneas de 2 a 50 unidades de insulina (Bremseth et al, 2001, Diabetes Technol. Ther. 3:225-232). Los dispositivos Medi-Ject también han demostrado ser eficaces para administrar otras medicaciones (Verrips et al, 1998, Acta Paediatr. 87(2):154-8) y vacunas de ADN (Anwer et al., 1999, Pharm. Research 16:889-895). El Medijector VISION usa una jeringa sin aguja transparente reemplazable que está disponible en tres tamaños de orificio. El cambio del tamaño del orificio modula la presión de inyección para ajustarse a las diferencias del grosor y la penetrabilidad de los diversos tipos de piel y localizaciones anatómicas. Se comercializan otros dispositivos Medijector similares para administrar la hormona del crecimiento humana recombinante (GH, Hirasing et al., 1998 Acta Paediatr. 87(2):154-8).

Los dispositivos accionados por gas presentan la ventaja de la fuerza más sostenida proporcionada por el gas comprimido con respecto a un muelle mecánico. Así, se pueden administrar volúmenes mayores de inyección (hasta 1,0 ml) a través de la vía subcutánea o intramuscular. La desventaja principal de los dispositivos accionados por gas es que, a diferencia de un muelle, la fuente de energía se puede agotar y, por lo tanto, se debe sustituir periódicamente.

Los ejemplos de dispositivos de inyección accionados por gas incluyen el Biojector 2000 accionado por CO2, y sus ventajas incluyen la versatilidad, ya que puede proporcionar inyecciones intramusculares (IM) y subcutáneas (SC) de volúmenes que varían de 0,1 a 1,0 ml (Stout R., Miller R., 1997). Visionary Medical Products fabrica el PenJet, un pequeño inyector desechable que usa ampollas precargadas para administrar hasta 0,5 ml de medicación. La activación del dispositivo es sensible a la presión, lo que asegura que el usuario aplica la cantidad adecuada de fuerza al administrar una inyección. Para proporcionar una comodidad incrementada, National Medical Products ha desarrollado el J-Tip, un inyector desechable accionado por CO2 diseñado para administrar inyecciones subcutáneas de 0,02 a 0,25 ml de insulina. También se ha evaluado la inyección de lidocaína y heparina de bajo peso molecular con el J-Tip (Hollingsworth SJ et al., 2000. Ann. R. Coo. Surg. Eng. 82:428-431).

La patente de EE.UU. nº 5.911.703 describe un inyector de chorro de dos etapas de la presente invención que incluye, en combinación, una unidad de jeringa, un mecanismo impulsor para hacer avanzar el émbolo de la jeringa en una secuencia de dos etapas, y un compartimento de succión que rodea un tubo de inyección de la jeringa. El mecanismo impulsor incluye una barra de empuje que está colocada de manera longitudinal colineal con el émbolo de la jeringa, cuando la unidad de jeringa está conectada de manera operable con el mecanismo impulsor. Por lo tanto, el avance del émbolo hacia la cámara de la jeringa está provocado por el movimiento de la barra de empuje. De acuerdo con la presente invención, la barra de empuje es impulsada por dos muelles distintos, que están unidos a la barra de empuje, y que están colocados de manera coaxial alrededor de la barra de empuje. De manera específica, el primero de los dos muelles coaxiales es un muelle impulsor que se caracteriza por una constante elástica relativamente elevada y por el hecho de que está dimensionado para que tenga una distancia de acción relativamente corta. En comparación con el primer muelle, el segundo muelle, un muelle de perfusión, tiene una constante elástica inferior y una distancia de acción más larga.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes se presentan para proporcionar a los expertos en la técnica una descripción completa de cómo hacer y usar la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención, ni pretenden representar que los experimentos siguientes sean todos o los únicos experimentos realizados. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números usados (p.ej., cantidades, temperatura, etc.), pero se deben suponer algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique de otra manera, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular medio en peso, la temperatura está en grados centígrados, y la presión es la presión atmosférica, o cercana a ella.

Ejemplo 1

Viscosidad frente al tiempo de inyección

Se llevaron a cabo dos ensayos para determinar el tiempo de inyección de fluidos viscosos con Intraject y una aguja y jeringa. Los fluidos viscosos usados en los ensayos fueron una diversidad de aceites de silicona de Dow Corning con diferentes viscosidades. Para la aguja y jeringa, se eyectó manualmente una diversidad de fluidos y se registraron los tiempos, y para Intraject se usó un sensor de fuerza instrumentado para medir el tiempo de inyección para todas las viscosidades disponibles, no obstante, se usó un video de alta velocidad para el fluido más espeso, ya que no fluyó de manera adecuada por el sensor de fuerza, y así no produjo lecturas utilizables.

Para el ensayo con aguja se usó una jeringa de 3 ml y una aguja de calibre 23; la aguja tuvo un diámetro interno de

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0,38 mm y fue el tamaño de aguja disponible más cercano al del orificio de Intrajet (0,3 mm). La aguja tuvo una longitud de 31 mm y la jeringa tuvo un área de sección transversal interna de 58,5 mm2. La formulación líquida en una cantidad de 0,5 ml con viscosidades de 50, 100, 500 y 1.000 cS se eyectó manualmente de la aguja y jeringa, y se registraron y se calcularon las medias de los tiempos empleados. Se aplicó manualmente tanta fuerza como fue posible a la jeringa, y se aplicó una fuerza similar a todos los aceites usados. Sin embargo, con los fluidos menos espesos fue difícil aplicar una fuerza tan grande como con los más espesos, porque el émbolo de la jeringa se movía más rápido. Cuando se aplicó una fuerza similar a una célula de carga, se registraron alrededor de 15 N.

Se usó un dispositivo sin aguja Intraject que incluía un orificio de 0,3 mm de diámetro. Se usó el mismo orificio para todos los disparos para eliminar cualquier variación que pueda surgir de diferencias entre los orificios. Se usaron formulaciones líquidas en una cantidad de 0,5 ml con viscosidades de 1, 5, 10, 20, 50, 100, 500 y 1.000 cS en cada dispositivo. Para determinar el tiempo de inyección de los fluidos de 12.500 cS y 30.000 cS se usó un video de alta velocidad.

Ambos grupos de datos de tiempo de inyección se han representado juntos en la Figura 4. Mediante el uso de la teoría del flujo completamente desarrollado y una fuerza de 15 N, se calculó y también se representó el tiempo teórico para inyectar 0,5 ml de los líquidos viscosos.

Los resultados clave fueron (véase la Figura 4):

Una aguja de calibre 23, de una longitud de 31 mm, tardaría 90 segundos para inyectar 0,5 ml de una disolución de

1.000 cS aplicando el usuario tanta fuerza como fuera posible con su pulgar en el extremo de la jeringa (aproximadamente 15 N). Esto se compara con menos de un segundo para un fármaco con la viscosidad del agua.

En contraste, Intraject tardó 0,085 segundos para administrar una disolución de 1.000 cS.

El tiempo de inyección para fluidos sumamente viscosos se puede extrapolar a partir de los datos del ensayo. Para Intraject, esto proporcionó un tiempo de administración de 1 segundo con 0,5 ml de un fluido de 150.000 cS, y 7 segundos para un fluido de 1.000.000 cS. Mediante el uso de una aguja y jeringa de calibre 23 con estos fluidos, se obtendrían tiempos de inyección de 5 hr y 33 hr, respectivamente.

Existen dos razones para la diferencia de rendimiento. En primer lugar, la boquilla de Intraject es considerablemente más corta que la aguja, lo que significa que el flujo viscoso no tiene ocasión de desarrollarse. En segundo lugar, la presión impulsora en Intraject es mucho mayor que en una aguja y jeringa, y esto conduce a un flujo de líquido más rápido y a un tiempo de inyección más corto.

La aplicación de la teoría de flujo laminar totalmente desarrollado en conductos permite predecir los tiempos de inyección para diferentes combinaciones de longitudes y diámetros de aguja, así como entender los límites de Intraject con fluidos sumamente viscosos.

Los resultados de este estudio indican que los inyectores sin aguja con una boquilla que tiene una proporción orificio/longitud sustancialmente mayor que una aguja, y que son capaces de administrar formulaciones a una presión impulsora elevada, tienen la capacidad de administrar líquidos que son miles de veces más viscosos que los que se pueden administrar mediante el uso de una aguja y jeringa.

Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a las realizaciones específicas de la misma, los expertos en la técnica deben comprender que pueden realizarse varios cambios y sustituir los equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptar una situación particular, un material, una composición de materia, un proceso, una o varias etapas del procedimiento, al objetivo, al espíritu y al alcance de la presente invención. Se pretende que todas estas modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

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