ES2563061T3 - Nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña - Google Patents

Nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña Download PDF

Info

Publication number
ES2563061T3
ES2563061T3 ES14165112.5T ES14165112T ES2563061T3 ES 2563061 T3 ES2563061 T3 ES 2563061T3 ES 14165112 T ES14165112 T ES 14165112T ES 2563061 T3 ES2563061 T3 ES 2563061T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
injection
polymers
formulations
drug
needle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14165112.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen J. Farr
John Turanin
Roger Hawley
Jeffrey A. Schuster
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zogenix Inc
Original Assignee
Zogenix Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zogenix Inc filed Critical Zogenix Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2563061T3 publication Critical patent/ES2563061T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/30—Syringes for injection by jet action, without needle, e.g. for use with replaceable ampoules or carpules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays or needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Un sistema para tratar la migraña o las cefaleas en racimos, que comprende: un inyector sin aguja; una formulación líquida, que comprende: un antagonista de 5-HT3; y un agonista de 5-HT1.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
15
25
35
45
55
14.
El sistema de la cláusula 1, en el que la formulación comprende un fármaco seleccionado del grupo que consiste en un triptán, que incluye, pero sin limitación, sumatriptán, almotriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán; una Ergopeptina, que incluye, pero sin limitación, ergotamina, metisergida, dihidroergotamina; un AINE que incluye, pero sin limitación, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, diclofenac, flurbiprofeno, meclofenamato, isometepteno, indometacina; un analgésico opioide, que incluye, pero sin limitación, codeína, morfina, hidrocodona, acetildihidrocodeína, oxicodona, oximorfona, papaverina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo, tramadol; una fenotiazina, que incluye, pero sin limitación, proclorperazina; un inhibidor de Cox-2, que incluye, pero sin limitación, celecoxib, rofecoxib, meloxicam, piroxicam, JTE-522, L-745,337, NS398, deracoxib, valdecoxib, iumiracoxib, etoricoxib, parecoxib, 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il)-2-fluorobencenosulfonamida, 2-(3,5difluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2 ciclopenten-1-ona, N-[2-(ciclohexiloxi)-4-nitrofenil]metanosulfonamida, 2-(3,4difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil) fenil]-3(2H) piridazinona, ácido 2-[(2,4-dicloro-6-metilfenil) amino]-5-etil-bencenoacético, (3Z) 3-[(4-clorofenil) [4-(metilsulfonil)fenil] metileno]dihidro-2(3H)-furanona, y ácido (S)6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; un barbiturato, que incluye, pero sin limitación, amobarbital, butalbital, ciclobarbital, pentobarbital, alobarbital, metilfenobarbital, fenobarbital, secobarbital, vinilbital, moduladores de canales iónicos, que incluyen, pero sin limitación, moduladores de canales de sodio, moduladores de canales de potasio, bloqueantes de canales de calcio que incluyen, pero sin limitación, Verapamilo, Diltiazem, Nifedipina; un anestésico local, que incluye, pero sin limitación, lidocaína, tetracaína, prilocaína, bupivicaína, mepivacaína, etidocaína, procaína, benzocaína, un inhibidor de monoamina oxidasa, que incluye, pero sin limitación, fenelzina, isocarboxazida, un bloqueante de receptores de leucotrienos LTD4, dicloralfenazona, nimopidina, metoclopramida, agonistas de receptores de capsaicina, toxina botulínica, captoprilo, tiospirona, un esteroide, cafeína, metoclopramida, domperidona, escopolamina, dimenhidrinato, difenhidramina, hidroxizina, diazepam, lorazepam, clorpromazina, metotrimeprazina, perfenazina, proclorperazina, prometazina, trifluoperazina, triflupromazina, benzquinamida, subsalicilato de bismuto, buclizina, cinarizina, ciclizina, difenidol, dolasetrón, domperidona, dronabinol, droperidol, haloperidol, metoclopramida, nabilona, tietilperazina, trimetobenzamida, y eziopitant, meclizina, o antagonistas de la sustancia P, domperidona, antagonistas de 5-HT3, que incluyen, pero sin limitación, ondansetrón, tropisetrón, granisetrón, dolasetrón, hidrodolasetrón, palonosetrón, alosetrón, cilansetrón, cisaprida, renzaprida, metoclopramida, galanolactona, antagonistas de NMDA, que incluyen, pero sin limitación, fenciclidina, ketamina, dextrometorfano.
y los isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de los mismos.
15.
El sistema de la cláusula 1, formulado para tratar una cefalea y síntomas adicionales seleccionados del grupo que consiste en rigidez del cuello, sensación de frío, lentitud, mareo, sed incrementada, micción incrementada, pérdida del apetito, diarrea, estreñimiento, retención de líquidos, deseo de comer, sensibilidad a la luz, sensibilidad al sonido, fatiga, somnolencia, pérdida del apetito, náuseas, vómitos, sensibilidad a los olores, visión borrosa, congestión nasal, tez pálida, sensaciones de calor, sensaciones de frío, sudoración, dolor del cuero cabelludo, prominencia de las venas, prominencia de las arterias, acumulación de pequeños depósitos de líquido, dificultad de concentración, nerviosismo, síntomas psicológicos que incluyen, pero sin limitación, depresión, euforia, irritabilidad, agitación, ralentización mental, hiperactividad; síntomas de aura que incluyen, pero sin limitación, escotomas centelleantes, redimensionamiento visual o rediseño de objetos, insensibilidad u hormigueo de la cara, brazo o mano de un lado del cuerpo, debilidad muscular, parálisis leve de un lado del cuerpo, dificultad para hablar y/o pérdida del habla.
16.
El sistema de la cláusula 1, formulado para tratar uno o más síntomas seleccionados del grupo que consiste en cefalea, náuseas y vómitos, y la formulación comprende un fármaco farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en un agonista de 5-HT1 y un antagonista de 5-HT3.
17.
El sistema de la cláusula 16, en el que el agonista de 5-HT1 es un triptán.
18.
El sistema de la cláusula 16, en el que el agonista de 5-HT1 se selecciona del grupo que consiste en sumatriptán, almotriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán, sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, análogos de los mismos.
19.
El sistema de la cláusula 16, en el que el antagonista de 5-HT3 se selecciona del grupo que consiste en ondansetrón, tropisetrón, granisetrón, dolasetrón, hidrodolasetrón, palonosetrón, alosetrón, cilansetrón, cisaprida, renzaprida, metoclopramida, galanolactona, o combinaciones de los mismos.
20.
El sistema de la cláusula 16, en el que el antagonista de 5-HT3 está compuesto por una combinación de granisetrón y ondansetrón.
Sumario de la invención
Se describe un método para tratar a pacientes de migraña.
Se describe un sistema para el tratamiento de las cefaleas migrañosas, así como las cefaleas relacionadas, tales como las cefaleas en racimos y sus síntomas. El sistema incluye una formulación bifásica que está compuesta por un primer componente que proporciona un efecto de alivio del dolor de acción rápida en una hora o menos, 30 minutos o menos, 15 minutos o menos, 10 minutos o menos; y un segundo componente que proporciona un efecto
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
de alivio a largo plazo durante un periodo de 4 horas o más, 6 horas o más, 8 horas o más, 24 horas o más, 48 horas o más.
El sistema incluye un dispositivo de administración de fármaco, tal como una aguja hipodérmica o un inyector sin aguja. La formulación bifásica se puede hacer bifásica de al menos dos maneras básicamente diferentes. En una realización de la formulación, el primer componente incluye el fármaco en una forma sustancialmente libre, aunque puede estar presente en un vehículo, tal como un vehículo acuoso. El segundo componente incluye ese mismo fármaco en una formulación de liberación controlada. En otra realización, la formulación bifásica se crea mediante el uso de dos fármacos diferentes, en los que el primer fármaco tiene un efecto farmacológico inmediato y el segundo fármaco tiene un efecto a más largo plazo en el alivio del dolor y otros síntomas. Es posible combinar los componentes de formulación y los componentes farmacológicos para obtener una formulación bifásica que proporciona un primer fármaco en una forma de liberación rápida, de liberación inmediata o de acción rápida, y un segundo fármaco que es diferente del primer fármaco presente en una formulación de liberación controlada que actúa a lo largo de un periodo de tiempo largo.
Un aspecto de la invención es que la formulación generalmente incluye un componente sumamente viscoso de 10 cP o menos, 10 cP o más, 100 cP o más, 1.000 cP o más, 10.000 cP o más, 100.000 cP o más, 1.000.000 cP o más, que tras la inyección se hace o sigue siendo sumamente viscoso. La inyección de un componente sumamente viscoso mediante una aguja puede conllevar periodos de tiempo significativamente largos. Por lo tanto, el uso de un inyector sin aguja puede acelerar la velocidad a la que se administra la formulación al paciente.
Un aspecto de la invención es suministrar al paciente de migraña terapias inyectables contra la migraña que no están disponibles en la actualidad mediante inyección, lo que conduce a un alivio más rápido y eficaz.
Otro aspecto de la invención es suministrar al paciente de migraña una terapia de combinación que tratará más de un síntoma de la migraña. Los síntomas a tratar incluyen, pero sin limitación, dos o más de: cefalea, náuseas, vómitos, rigidez del cuello, lentitud y/o fatiga, mareo, sed incrementada, micción incrementada, pérdida del apetito, diarrea, estreñimiento, retención de líquidos, deseo de comer, sensibilidad a la luz y/o al sonido, sensibilidad a los olores, visión borrosa, congestión nasal, tez pálida, sensaciones de calor o frío, sudoración, dolor del cuero cabelludo, prominencia de las venas o arterias en las sienes, acumulación de pequeños depósitos de líquido en el cuero cabelludo o la cara, y/o dificultad de concentración; síntomas psicológicos que incluyen, pero sin limitación: depresión, euforia, irritabilidad, agitación, ralentización mental, hiperactividad, fatiga, somnolencia, nerviosismo y/o irritabilidad; síntomas de aura que incluyen, pero sin limitación, escotomas centelleantes (un borde brillante alrededor del área de pérdida visual y luces destellantes o líneas dentadas que bloquean el campo visual), redimensionamiento visual o rediseño de objetos, insensibilidad u hormigueo de la cara, brazo o mano de un lado del cuerpo, debilidad muscular, parálisis leve de un lado del cuerpo, dificultad para hablar, y/o pérdida del habla.
En una realización, la invención tratará dos o más de: dolor, aura, náuseas, vómitos. Una terapia de combinación incluye dos fármacos diferentes farmacéuticamente activos que tratan diferentes síntomas de la migraña y que se precargan en un único sistema de administración, y que no requieren mezclado o administraciones múltiples.
Una realización de combinación es la combinación de un antagonista de 5-HT3 con un agonista de 5-HT1 para tratar simultáneamente la cefalea, las náuseas y los vómitos.
Otro aspecto de la invención es proporcionar un producto de combinación que utiliza la administración parenteral para proporcionar un alivio rápido (p.ej., en menos de una hora) y una duración prolongada (p.ej., cuatro horas o más) de alivio.
En una realización, la invención comprende la administración parenteral de una formulación que comprende un fármaco de acción a largo plazo que se usa actualmente para el alivio prolongado, y que se administra actualmente a través de una vía con una absorción relativamente lenta, tal como la vía nasal u oral. El resultado de esta mejora es conseguir un inicio rápido y un efecto sostenido. Preferiblemente, el fármaco de acción a largo plazo es naratriptán con una semivida de 5-8 horas, más preferiblemente es frovatriptán con una semivida de 26 horas.
En otra realización, el producto comprende una combinación de un compuesto de acción rápida con un compuesto con una duración prolongada.
En otra realización, el tratamiento comprende la administración de un compuesto en un formato de liberación prolongada, tal como micropartículas, polímeros, geles y similares, y un segundo compuesto que no está en el formato de liberación prolongada.
En otra realización, el tratamiento comprende la administración de dos compuestos (con objetivos farmacológicos diferentes) en un formato de liberación prolongada, en el que las propiedades de los compuestos son tales que uno se libera rápidamente y el otro se libera a lo largo de un periodo de tiempo prolongado.
En otra realización, el producto farmacológico comprende un fármaco que está contenido solamente de manera parcial en un formato de liberación prolongada, o que tras la administración pasa rápidamente a estar contenido
imagen7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Otro aspecto de la invención se refiere a la simplificación de la preparación asociada a la inyección de formulaciones, suministrando un inyector desechable de un único uso precargado.
Otro aspecto de la invención se refiere al perfil de liberación de fármaco asociado a la inyección de una formulación depot de viscosidad elevada, en especial sistemas de erosión superficial.
Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica tras la lectura de los detalles de los dispositivos y la metodología descritos más completamente a continuación.
Descripción breve de los dibujos
La invención se entiende mejor a partir de la siguiente descripción detallada al leerla junto con los dibujos adjuntos. Se recalca que, según la práctica habitual, las diversas características de los dibujos no están a escala. Al contrario, las dimensiones de las diversas características están ampliadas o reducidas de manera arbitraria por claridad. En los dibujos se incluyen las siguientes figuras:
la Figura 1 es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético del sumatriptán subcutáneo inyectado mediante una aguja y jeringa (Imigran) y un inyector sin aguja precargado (IntraJect, IJ);
la Figura 2 es una Tabla que compara los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos del sumatriptán inyectado de manera subcutánea y oral;
la Figura 3 es un gráfico que muestra la correlación inversa de la eficacia a las 2 horas respecto del tiempo hasta la concentración plasmática máxima para 4 fármacos de triptán;
la Figura 4 es un gráfico que muestra el impacto de la viscosidad sobre el tiempo de inyección para una aguja y jeringa, y para un inyector sin aguja (Intraject);
la Figura 5 muestra la eficacia de diversos antagonistas de dopamina cuando se administran mediante inyección.
Descripción detallada de la invención
Antes de describir los presentes dispositivos, formulaciones y métodos, se debe entender que esta invención no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que, por supuesto, pueden variar. También se debe entender que la terminología usada en la presente memoria tiene el propósito de describir solamente realizaciones particulares, y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención estará limitado solamente por las reivindicaciones adjuntas.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que también se describe específicamente cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto lo imponga claramente de otra manera, entre los límites superior e inferior de ese intervalo. Cada intervalo más pequeño entre cualquier valor indicado o valor intermedio en un intervalo indicado y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado está incluido dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños se pueden incluir o excluir independientemente en el intervalo, y cada intervalo en el que se incluyen cualquiera, ninguno o ambos límites en los intervalos más pequeños también está incluido en la invención, sometido a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen uno o ambos de esos límites incluidos también se incluyen en la invención.
A menos que se indique de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende normalmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque se puede usar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria en la práctica o el ensayo de la presente invención, a continuación se describen algunos métodos y materiales potenciales y preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en la presente memoria se incorporan como referencia para describir los métodos y/o materiales relacionados con las publicaciones citadas. Se entiende que la presente descripción sustituye cualquier descripción de una publicación incorporada en la medida en que exista una contradicción.
Se debe indicar que, tal como se usan en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un" y "uno/una" y "el/la" incluyen las referencias plurales, a menos que el contexto lo imponga claramente de otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a "una formulación" incluye una diversidad de tales formulaciones, y la referencia a "el polímero" incluye la referencia a uno o más polímeros y sus equivalentes conocidos por los expertos en la técnica, etc.
Se debe entender que cuando se enumera un compuesto activo, esto pretende incluir sus variantes, que incluyen, pero sin limitación, las sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, ésteres, profármacos, fragmentos activos y similares.
Las publicaciones discutidas en la presente memoria se proporcionan únicamente por su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de la presente memoria se debe considerar una admisión de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
que la presente invención no tiene derecho a preceder a dicha publicación en virtud de una invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales, que puede ser necesario confirmar de modo independiente.
Definiciones
Gravedad específica: proporción de la densidad de un compuesto respecto de la del agua.
Centipoises y centistokes: diferentes medidas de la viscosidad, no solamente unidades diferentes. El centipoise es una medida dinámica de la viscosidad, mientras el centistoke es una medida cinemática de la viscosidad. La conversión de centistoke y centipoise a unidades del S.I. se proporciona a continuación:
1 cS = 0,000001 m2/s 1 cP = 0,001 Ns/m2
Conversión de centistoke a centipoise:
centipoise = centistoke x 106 x densidad del líquido en unidades de kg/m3
Formulación: Cualquier líquido, sólido u otro estado de la materia que se puede inyectar. Las formulaciones preferidas son formulaciones líquidas que incluyen, pero sin limitación, disoluciones, suspensiones, polímeros y geles. Las formulaciones incluyen, pero sin limitación, las que contienen excipientes que son adecuados para inyección, y que contienen uno o más ingredientes farmacéuticos activos. Algunos aspectos de la invención son evidentes en general cuando se usan formulaciones con viscosidades lo suficientemente elevadas como para que la formulación no se pueda administrar mediante inyección sin problemas significativos.
Inyección depot, depot y términos similares: Una inyección, normalmente subcutánea, intravenosa, intradérmica o intramuscular, de un agente farmacológico que libera su compuesto activo de una manera constante durante un periodo largo de tiempo. Las inyecciones depot pueden estar disponibles como ciertas formas de un fármaco, tales como las sales o ésteres de decanoato. Los ejemplos de inyecciones depot incluyen Depo Provera y decanoato de haloperidol. Los depot se pueden localizar, aunque no siempre, en un punto del cuerpo.
Erosión en masa: La velocidad de penetración del agua hacia el depot es mayor que la velocidad a la que se erosiona el depot (es decir, se transforma en productos hidrosolubles), lo que conduce a un proceso de erosión que se produce en todo el volumen del depot; esto es cierto con la mayoría de los polímeros hidrófilos usados actualmente en la administración de fármacos.
Erosión Superficial: La velocidad de penetración del agua hacia el depot es menor que la velocidad a la que se erosiona el depot; el depot comienza a erosionarse antes de que el agua haya penetrado en todo el volumen del dispositivo.
Biodegradable: El depot se puede descomponer químicamente o degradar dentro del cuerpo para formar componentes atóxicos. La velocidad de degradación puede ser igual o diferente que la velocidad de liberación del fármaco.
Unidades del S.I.: unidades del sistema internacional.
API: Ingrediente farmacéutico activo o fármaco
Triptán: Los fármacos basados en un anillo de indol útiles para el tratamiento de la migraña y las cefaleas en racimos. Son agonistas de receptores 5-HT1 (serotonina). Se unen a los receptores 5-HT1B y 5-HT1D en los vasos sanguíneos, provocando constricción y la inhibición posterior de la liberación de neuropéptidos proinflamatorios. Además, actúan sobre los receptores de serotonina en las terminaciones nerviosas, disminuyendo la liberación de varios péptidos, que incluyen CGRP y la sustancia P. Los triptanos incluyen, pero sin limitación, sumatriptán (Imitrex, Imigran), rizatriptán (Maxalt), naratriptán (Amerge, Naramig), zolmitriptán (Zomig), eletriptán (Relpax), almotriptán (Axert, Almogran), donitriptán y frovatriptán (Frova, Migard). El término triptán también pretende incluir otras formas, tales como sales, ésteres, fragmentos activos, análogos y otras formas de estos fármacos, así como fármacos basados en un anillo de indol que puedan desarrollarse en el futuro.
Migraña: Una enfermedad neurológica con muchos síntomas, de los cuales el más predominante es la cefalea. La cefalea a menudo es unilateral y pulsátil, dura de horas a días, y a menudo va acompañada de náuseas y vómitos, una sensibilidad incrementada a las luces brillantes y al ruido, y otros síntomas. Aproximadamente un tercio de las personas que padecen migraña experimentan un aura previa. La migraña se puede distinguir de otras afecciones con cefalea por: 5 o más ataques sin aura, o dos o más ataques con aura, 4 horas a 3 días de duración, 2 o más de localización unilateral, cualidad pulsátil, dolor de moderado a grave, agravamiento por o evitación de la actividad física rutinaria, y uno o más síntomas asociados; náuseas y/o vómitos, fotofobia, fonofobia. Aunque la mayoría de los ejemplos se proporcionan con respecto a la migraña, se entenderá que la presente invención se puede aplicar a otras afecciones, por ejemplo la cefalea en racimos.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Cefalea en racimos: Las cefaleas en racimos son cefaleas unilaterales, punzantes, extremadamente dolorosas, con una duración de 15 minutos a tres horas. La propiedad unilateral se puede desplazar de un lado de la cabeza al otro entre episodios, o raramente se puede desplazar durante un episodio de cefalea en racimos. Otros síntomas pueden incluir ptosis (caída del párpado), hiperemia conjuntival (ojos rojos), lacrimación (secreción de lágrimas), rinorrea (goteo nasal), agitación y paseos nerviosos y, menos habitualmente, rubor facial, hinchazón, sudoración y/o aversión a las luces brillantes y al ruido fuerte. Las cefaleas en racimos a menudo se vuelven a presentar con regularidad, a la misma hora del día cada día, o una semana después.
ABC: Área bajo la curva o la integral de la concentración plasmática del fármaco administrado a lo largo del tiempo.
Escotomas centelleantes: borde brillante alrededor de un área de pérdida visual y luces destelleantes o líneas dentadas que bloquean el campo visual.
Aura: una alteración experimentada por algunos pacientes de migraña inmediatamente antes (unos cuantos segundos hasta ~1 hora) de un episodio. La mayoría de las personas que tienen auras tienen el mismo tipo de aura cada vez. Las sensaciones del aura pueden incluir cambios visuales, tales como luces brillantes, líneas en zigzag, distorsiones de formas o tamaños, visión en túnel, puntos ciegos, puntos oscuros, visión reducida en un ojo, efectos auditivos, tales como alucinaciones auditivas o modulación de la amplitud o frecuencia de los sonidos; olores extraños, insensibilidad, hormigueo, sensaciones de separación del cuerpo, miedo, náuseas, debilidad, inestabilidad, incapacidad para hablar, incapacidad para comprender el habla.
Foramen oval permeable o PFO: Un orificio en el corazón provocado por la incapacidad de los lados izquierdo y derecho de las cámaras superiores del corazón de unirse tras el nacimiento. Se ha hallado una correlación entre la incidencia de PFO y la migraña con aura.
Intraject: Intraject es un inyector sin aguja desechable precargado de un único uso. Un cartucho está precargado con un líquido que se va a inyectar en el sujeto, y tiene una salida de líquido y un pistón libre en contacto con el líquido, y el accionador comprende un miembro de impacto impulsado por un muelle y retenido temporalmente por un medio de sujeción, y el miembro de impacto es móvil en una primera dirección bajo la fuerza del muelle para golpear primero el pistón libre y después para continuar moviendo el pistón en la primera dirección para expeler una dosis de líquido a través de la salida de líquido, y el muelle proporciona un almacenamiento de energía incorporado y está adaptado para moverse desde un estado más elevado de energía a un estado más bajo de energía, pero no viceversa. El accionador puede comprender un medio disparador para accionar dicha sujeción, y así iniciar la inyección, solamente cuando se alcanza una fuerza de contacto predeterminada entre la salida de líquido de dicho cartucho y el sujeto. Intraject se describe en la patente de EE.UU. nº 5.891.086, y se puede hallar una descripción adicional y mejoras en los documentos US6620135, US6554818, US6415631, US6409032, US6280410, US6258059, US6251091,US6216493, US6179583, US6174304, US6149625, US6135979, US5957886, US5891086, y US5480381, incorporados en la presente memoria como referencia. Aunque se pueden usar muchas técnicas y sistemas de administración con la presente invención, Intraject es el método preferido.
La invención en general
La migraña y otras afecciones relacionadas, tales como la cefalea en racimos, tienen muchos tratamientos diferentes, cada uno con diferentes indicaciones y ventajas. Sin embargo, existe una necesidad insatisfecha para tratar múltiples síntomas, y tratar la migraña rápidamente y completamente en toda la duración del episodio, con una metodología de administración simple y rápida. La satisfacción de esta necesidad insatisfecha es la esencia de la presente invención.
Debido a que la migraña es una afección muy dolorosa y debilitante, es evidente que tratarla muy rápidamente conducirá a un mayor nivel de consuelo para el paciente. Sin embargo, existe un beneficio no evidente del tratamiento rápido de la migraña, como se puede observar en las Figuras 2 y 3.
La Figura 2 compara los parámetros farmacocinéticos del sumatriptán inyectado con el sumatriptán oral. Aunque la dosis administrada del fármaco inyectado es el 3% de la dosis oral, la concentración máxima es aproximadamente la mitad de la de la dosis oral, y el ABC es alrededor de 1/5 de la dosis oral, y el alivio del dolor experimentado mediante la inyección a las 2 horas, 107 minutos después de alcanzar la concentración plasmática máxima del sumatriptán inyectado, es realmente mejor para la dosis inyectada que para la dosis oral.
La Figura 3 compara la eficacia clínica de 4 triptanos frente al tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima. Es evidente a partir de esta figura que existe una correlación inversa entre la eficacia y Tmax. De manera bastante sorprendente, el alivio del dolor a las dos horas mediante el uso de sumatriptán y zolmitriptán, que alcanzan los niveles plasmáticos máximos en alrededor de dos horas, es menor que el del rizatriptán, que alcanza las concentraciones plasmáticas máximas casi 1 hora antes. Estos resultados sorprendentes se deben al hecho de que el tratamiento temprano de la migraña y otras afecciones relacionadas es mejor mediante administración rápida (Fox, 2004, Freidank-Mueschenbom et al, 2005). Las concentraciones plasmáticas tempranas conducen a un mejor alivio horas después, incluso cuando los niveles plasmáticos del fármaco son mucho menores que los de los fármacos absorbidos más lentamente.
imagen8
imagen9
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
pueden hallar en general en las formulaciones inyectables. La invención incluye recipientes que están diseñados específicamente para el uso en relación con dispositivos inyectores sin aguja, cuyos recipientes tienen cargados en su interior las formulaciones de la invención que son especialmente adecuadas para la inyección de la manera descrita en la presente memoria. Algunas formulaciones se diseñan de forma que, cuando se inyecta la formulación, la viscosidad de la formulación se incrementa debido a que la temperatura corporal forma un implante sólido o semisólido dentro del paciente. Tales formulaciones son útiles especialmente para proporcionar una liberación controlada del fármaco contenido dentro de la formulación.
Se usan sistemas de administración de fármacos de liberación controlada (LC) para mejorar la respuesta terapéutica proporcionando niveles sanguíneos que son más útiles terapéuticamente, y normalmente más uniformes y estables en comparación con las formas farmacéuticas de liberación inmediata. Pueden dar como resultado una reducción de las reacciones adversas, ya que a) puede ser necesario menos fármaco, b) el fármaco se puede dirigir al sitio in vivo evitando niveles sistémicos elevados, o c) son necesarias concentraciones plasmáticas máximas menores. Como consecuencia de la liberación dirigida y controlada, el cumplimiento por parte del paciente puede mejorar debido a las frecuencias de dosificación menores y a los regímenes de dosificación más simples. Con el transporte dirigido y los niveles más controlados, sostenidos y predecibles, también se puede aumentar la eficacia. Los sistemas de administración de fármacos parenterales LC incluyen, pero sin limitación: suspensiones, liposomas, microesferas, geles, polímeros e implantes. Se pueden usar microesferas diminutas y dispositivos implantables mayores para modificar la liberación a lo largo de periodos de días a meses, e incluso años. Estos sistemas de administración se están utilizando cada vez más en la industria farmacéutica para administrar fármacos para el tratamiento o la prevención de una diversidad de enfermedades.
Además, muchas empresas farmacéuticas han desarrollado o están desarrollando formulaciones de liberación sostenida para proporcionar un mejor efecto farmacológico y/o una frecuencia disminuida de inyección.
Sin embargo, es difícil formular muchas de estas moléculas en disoluciones estables que sean lo suficientemente concentradas como para inyectar una dosis de tamaño razonable (<1 ml). Estas formulaciones normalmente también son muy viscosas; algunas incluso son similares a geles, con una viscosidad de muchos Poises. Esto significa que son poco prácticas para inyectarlas mediante el uso de una aguja y jeringa convencionales.
Viscosidad frente al tiempo de inyección
Se llevó a cabo un ensayo de laboratorio para entender las dificultades de inyectar líquidos viscosos mediante el uso de una aguja y jeringa, y para determinar si la teoría es aplicable. Se forzó a fluidos viscosos a pasar a través de la aguja mediante el uso de una jeringa accionada manualmente, y se registró el tiempo de inyección para una fuerza aplicada determinada. Los detalles experimentales y los resultados se describen con detalle en la sección experimental.
Los resultados de este estudio indicaron que los inyectores sin aguja con una boquilla que tiene una proporción orificio/longitud sustancialmente mayor, en comparación con una aguja convencional, y que son capaces de administrar formulaciones a una presión impulsora elevada, tienen la posibilidad de administrar líquidos que son miles de veces más viscosos que los que se pueden administrar mediante el uso de una aguja y jeringa.
Perfil mejorado de liberación de fármaco para formulaciones con erosión superficial
Cuando se inyectan con una aguja y jeringa, la mayoría de los depots formarán un depot sustancialmente esférico. En contraste, un inyector sin aguja puede proporcionar una forma más extendida y compleja, con una proporción mayor de superficie respecto del volumen que una esfera. Un depot esférico se prefiere menos para los sistemas de erosión superficial, porque a medida que el depot se erosiona, el área superficial disminuye a medida que el volumen disminuye. Una forma preferida sería una lámina o una forma laminar. Este tipo de forma no disminuiría sustancialmente su área superficial a medida que se erosiona el depot. Por tanto, los inyectores sin aguja tienen la capacidad de mejorar realmente la cinética de liberación de fármaco de un depot, lo que da como resultado una velocidad más constante de liberación de fármaco.
Los ejemplos de sistemas de erosión superficial incluyen familias de polímeros de polianhídridos y poliortoésteres. En 1985, Langer et. al. desarrolló el polianhídrido poli(ácido [bis(p-carboxifenoxi)]propanosebácico) (P(CPP:SA)), un polímero extremadamente hidrófobo con erosión superficial controlada. El polifeprosano 20 con un implante de carmustina (oblea Gliadel®) entró en el mercado de EE.UU. en 1996, y actualmente está aprobado en varios países del mundo. Se ha informado de estudios en los que se usaron poliortoésteres para aplicaciones de moléculas pequeñas y también de macromoléculas (Heller et al. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2000) 121±128, patente de EE.UU. nº 6.667.371).
Dolor durante la inyección
El dolor y las molestias en el sitio de inyección pueden dar como resultado el rechazo de los pacientes a las inyecciones depot. (J Clin Psychiatry. Nov. 2001; 62(11):855-9). Los autores informaron de un estudio en el que se evaluó el dolor asociado a inyecciones depot de acción prolongada de medicaciones antipsicóticas para pacientes que padecían esquizofrenia. Las inyecciones depot provocaron dolor, que fue máximo inmediatamente tras la
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
inyección. Existió una correlación entre el dolor informado en el sitio de inyección y el efecto que tuvo sobre la actitud de los pacientes hacia la inyección depot, según informaron los pacientes.
Según el prospecto del envase de Nutropin Depot, en estudios que implicaron a 138 pacientes pediátricos tratados con Nutropin Depot, las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones en el sitio de inyección, que se dieron en casi todos los pacientes. De media, se informaron de 2 a 3 reacciones adversas en el sitio de inyección por inyección. Estas reacciones incluyen nódulos (61% de las inyecciones), eritema (53%), dolor tras la inyección (47%), dolor durante la inyección (43%), hematomas (20%), picor (13%), lipoatrofia (13%) e inflamación o hinchazón (8%). La intensidad de estas reacciones se clasificó en general de leve a moderada, y el dolor durante la inyección se clasificó a veces como grave (7%). Cooper et al. (Anaesthesia, volumen 55 número 3 página 247, marzo de 2000) informó de un dolor significativamente menor durante la inyección con el inyector sin aguja que con la aguja de calibre 25.
En un estudio que incluyó la comparación del dolor por la administración sin aguja y con aguja y jeringa, mediante el uso de una escala visual análoga, un 60% de los sujetos no indicaron dolor por la inyección con el inyector sin aguja, en comparación con un 30% de los sujetos con la aguja y jeringa. Un 41% de los sujetos informaron de niveles de dolor de 4 o menos, mientras un 65% de los sujetos informaron este grado de dolor con aguja y jeringa (Stout et al, Drug Delivery Technology, abril de 2004, vol. 4, nº 3).
Formulaciones viscosas de liberación controlada
En la presente memoria se describen varios compuestos específicos, así como descripciones genéricas de compuestos que se pueden usar en el tratamiento de la migraña, preferiblemente por medio de un inyector sin aguja. Además, se describen numerosas patentes y publicaciones que se incorporan en la presente memoria como referencia para describir otras formulaciones que se podrían usar en relación a la invención. Sin embargo, es importante indicar que ciertos aspectos de la invención se dirigen a formulaciones de viscosidad elevada, y que tales formulaciones de viscosidad elevada, en general, son formulaciones que se comportan de la manera que se muestra en la Figura 4. De manera específica, la formulación tendrá una viscosidad a alrededor de 20 °C que está en el intervalo de 1 a alrededor de 10.000 cS, y se puede administrar mediante un dispositivo inyector sin aguja en alrededor de 1 segundo o menos. Los ejemplos de formulaciones específicas incluyen las que tienen una viscosidad en el intervalo de 100 a alrededor de 10.000 cS a alrededor de 20 °C, y las que se pueden administrar (0,5 ml) mediante un dispositivo inyector sin aguja en alrededor de 0,1 segundos o menos. En general, cuando tales formulaciones se administran mediante una inyección con aguja hipodérmica, la inyección requiere alrededor de 10 segundos o más. Por lo tanto, las formulaciones y los compuestos descritos más adelante deberían ser revisados y considerados por los expertos en la técnica con el objetivo de obtener los niveles de viscosidad deseados, de forma que la formulación (0,5 ml) se pueda administrar mediante el uso de un dispositivo inyector sin aguja en alrededor de 0,1 segundos y que no se pueda administrar fácilmente con un dispositivo de inyección con aguja hipodérmica en dicho periodo de tiempo corto o, de manera más específica, las formulaciones en las que el dispositivo inyector con aguja hipodérmica requiera más de 1 segundo, más de 2 segundos, más de 3 segundos o más de 10 segundos para completar la inyección.
Un ejemplo de una formulación de polímero de liberación sostenida que se puede administrar mediante una inyección sin aguja podría usar poliortoésteres como vehículo. Por ejemplo, véanse las patentes de EE.UU. nºs 4.304.767, 4.957.998, 5.968.543 y el documento WO 02/092661, así como Adv. Polymer Sci., 107, 41-92 (1993) y las referencias citadas en ellos. Se informó que las viscosidades de estos polímeros de liberación controlada estuvieron en el intervalo de 1.500 cP (véase Biomaterials, 23, 2002, 4397-4404). Fueron necesarias fuerzas considerablemente mayores para los polímeros de peso molecular superior (véase Adv. Drug Del Reviews, 53, 2001, 45-73).
Las formulaciones de liberación sostenida pueden comprender polímeros, que pueden ser copolímeros o conjugados compuestos de poliortoésteres. Las formulaciones de la invención pueden incluir un polímero seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitación, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, y sus mezclas. Las formulaciones de la invención pueden incluir un material polimérico seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitación, copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, y sus mezclas.
En una realización de la invención, la formulación es capaz de formar un depot.
En una realización de la invención, la formulación está en una forma polimérica, copolimérica o conjugada mediante el uso de péptidos u otros conjugados, en la que los polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de metacrilato, o
en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de caprolactona, o
en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de quitosano, o
en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de polianhídridos, o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de polietilen glicol, o en la que dichos polímeros o copolímeros están compuestos de polifosfoésteres, o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de polifosfacenos, o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de dextrano u otros carbohidratos o
azúcares, o
en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de dendrímeros u otros polímeros en estrella tales como fullerenos, o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están en una forma coloidal o de suspensión, o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están en una forma reticulada o presentes en forma de
cristales o nanocristales, o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados son partículas o nanopartículas de fosfato cálcico, o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de polieteréster, o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de ácido hialurónico, o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de colágeno, o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de gelatina, o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de dextrano, o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de moléculas anfifílicas, o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de lípidos y diversos aglomerados físicos
de lípidos con o sin híbridos poliméricos que incluyen, pero sin limitación, liposomas, formas hexagonales, o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de metacrilamidas, o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de poli(óxidos de etileno), o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de lípidos emulsificables, o en la que el material del vehículo líquido insoluble en agua no polimérico es acetato isobutirato de sacarosa, o en la que dichos polímeros, copolímeros o conjugados están compuestos de fosfato cálcico, o en la que está compuesta, pero sin limitación, por constituyentes de azúcares o carbohidratos poliméricos,
encapsulados, dispersados o suspendidos, o en la que la formulación está en una suspensión oleosa, o la formulación está en forma de cristales líquidos.
Liposomas Los vehículos de fosfolípidos como sistemas de administración de fármacos fueron propuestos como "liposomas" en 1965 por Bangham [Bangham et al., J. Mol. Biol. 13 (1) (1965) 238-252.]. A principios de los años noventa, entraron en el mercado tres productos para la inyección intravenosa: una preparación liposómica de anfotericina B (Ambisome®) para el tratamiento fúngico sistémico, y dos formulaciones liposómicas quimioterapéuticas: Doxorrubicina liposómica (Doxil®) y Daunorrubicina liposómica (Daunosome®).
Se ha demostrado que los liposomas pegilados tienen semividas largas en la circulación. La vasopresina atrapada en liposomas pegilados de larga duración en la circulación sigue siendo bioactiva un mes tras la inyección intravenosa.
Una nueva aproximación, en vez de usar liposomas unilamelares o multilamelares, se basa en partículas esféricas microscópicas compuestas de cientos de cámaras acuosas no concéntricas que encapsulan el fármaco a administrar. (Sistema DepoFoam™). Estos liposomas multivesiculares (1-100 µm) contienen múltiples compartimentos acuosos internos no concéntricos, y conducen a un incremento de la eficacia de encapsulación. Tras la inyección subcutánea, se demostró que la liberación del péptido y proteína encapsulados se prolongó hasta 7 días para Insulina y hasta 3 semanas para la formulación de Leuprolida [Ye, Q et al., DepoFoam technology,, J. Control. Rel. 64 (1-3) (2000), 155-166.].
La empresa Novosom AG ha patentado un sistema depot nuevo basado en liposomas para proteínas y péptidos (Cagicles®). Estos depots se producen mediante un método en dos etapas: primero, las proteínas se disuelven en un
imagen10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
conjugados de quitosano y un poli(óxido de alquileno) monofuncional, tal como metoxi-polietilenglicol. En los medios acuosos, la estructura polimérica forma un hidrogel.
Formulaciones depot e implantables
Los dispositivos de administración de fármacos implantables proporcionan una herramienta terapéutica atractiva para el tratamiento de una diversidad de enfermedades y afecciones, especialmente cuando también se añade un efecto de liberación sostenida a la terapia. Se han desarrollado diversos dispositivos de administración de fármacos implantables, y se basan en diferentes mecanismos para conseguir el movimiento del fármaco desde un depósito hasta el sitio de tratamiento. La patente de EE.UU. nº 4.938.763 describe un método para formar un implante in situ disolviendo un polímero termoplástico insoluble en agua y no reactivo en un disolvente hidrosoluble biocompatible para formar un líquido, colocar el líquido dentro del cuerpo, y permitir que el disolvente se disipe para producir un implante sólido. La patente de EE.UU. nº 5.747.058 describe una composición para la liberación controlada de sustancias, que incluye un material de vehículo líquido de viscosidad elevada insoluble en agua y no polimérico de una viscosidad de al menos 5.000 cP a la temperatura corporal que no cristaliza puro en condiciones ambientales o fisiológicas.
Administración de macromoléculas
Las formulaciones de proteínas a concentraciones elevadas también pueden tener propiedades físicas que afectan a la capacidad de administrar fácilmente el fármaco proteico. Por ejemplo, las preparaciones de viscosidad más elevada pueden ser difíciles de administrar mediante inyección. Las jeringas para inyección SC a menudo están equipadas con agujas de calibre 26 ó 27 (J of Pharmaceutical Sciences, volumen 93, número 6, págs. 1390-1402).
Las proteínas, tales como los anticuerpos monoclonales, se administran a menudo con regímenes de dosificación frecuentes y a dosis elevadas (varios mg/kg). Dos anticuerpos, Rituxan1 y Herceptin1, que se han aprobado para el tratamiento del cáncer, se administran de manera intravenosa en los hospitales, pero se están desarrollando varios programas para el uso de anticuerpos monoclonales para tratar enfermedades que pueden necesitar la administración a pacientes externos, y por tanto necesitan el desarrollo de una vía de administración SC. Los tratamientos con dosis elevadas, p.ej., más de 1 mg/kg o 100 mg por dosis, necesitan el desarrollo de formulaciones a concentraciones mayores de 100 mg/mL, debido al pequeño volumen (<1,5 mL) que se puede administrar a través de las vías SC (J of Pharmaceutical Sciences, volumen 93, número 6, págs. 1390-1402).
La patente de EE.UU. nº 6.541.606 describe cristales de proteínas o formulaciones de cristales que están encapsulados dentro de una matriz que comprende un vehículo polimérico para formar una composición. Las formulaciones y las composiciones aumentan la conservación de la estructura terciaria nativa biológicamente activa de las proteínas y crean un depósito que puede liberar lentamente la proteína activa donde y cuando sea necesario.
Sistemas conjugados
Los sistemas de vehículos poliméricos pueden tener ciertas ventajas sobre los vehículos no poliméricos con respecto a evitar la captación por los macrófagos. Debido a que los liposomas son vesículas esféricas formadas de fosfolípidos, son captados por los macrófagos. Se pueden hallar niveles elevados en el hígado y el bazo, incluso cuando a los liposomas se les proporciona características de "sigilo" revistiéndolos con PEG. Los anticuerpos, por su parte, tienen la desventaja de que la mayoría de los receptores de las células tumorales también están presentes en las células normales, lo que hace difícil encontrar los que son exclusivos del cáncer.
En contraste, los polímeros hidrosolubles permiten trabajar con una única molécula, en vez de una partícula grande. Para evitar el hígado y el bazo, se pueden usar polímeros hidrófilos sin carga, tales como PEG y N-(2hidroxipropil)metacrilamida. Cuando estos polímeros se hidratan, pueden circular en la sangre durante periodos de hasta alrededor de 24 horas (C&E News, volumen 80, número 34, 39-47).
Los ejemplos de otros sistemas conjugados incluyen la pegilación. La pegilación disminuye la velocidad de eliminación del torrente sanguíneo incrementando el peso molecular aparente de la molécula. Hasta cierto tamaño, la tasa de filtración glomerular de las proteínas es inversamente proporcional al tamaño de la proteína. Una eliminación disminuida puede conducir a una eficacia incrementada respecto del material no pegilado (véase Conforti et al., Pharm. Research Commun. vol. 19, pág. 287, 1987 y Katre et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. vol. 84, pág. 1487, 1987). La conjugación podría ser in vitro o in vivo.
El documento WO2005034909A2 describe un polímero hiperramificado unido a un núcleo y un resto biológicamente activo. El resto biológicamente activo está unido al núcleo por medio de un espaciador L sustancialmente no escindible enzimáticamente. La composición se puede usar para administrar el resto biológicamente activo a su objetivo.
La patente de EE.UU. nº 6.946.134 describe proteínas terapéuticas fusionadas a albúmina o fragmentos o variantes de albúmina que exhiben una caducidad prolongada y/o actividad terapéutica prolongada en disolución. El papel de la albúmina como molécula portadora y su naturaleza inerte son propiedades deseables para el uso como vehículo y transportador de polipéptidos in vivo. El uso de la albúmina como componente de una proteína de fusión con
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
albúmina como vehículo para diversas proteínas se ha propuesto en los documentos WO 93/15199, WO 93/15200, y EP 413 622. También se ha propuesto el uso de fragmentos N-terminales de HA para fusiones a polipéptidos (documento EP 399 666).
La patente de EE.UU. nº 5.367.051 describe polímeros que contienen amina funcionalizados con fullereno y monómeros polimerizables caracterizados por una estabilidad térmica elevada, es decir, capaces de soportar una temperatura de al menos alrededor de 300 °C, cuando están en forma polimerizada. Los grupos fullereno están unidos a los polímeros por medio de los grupos amina del polímero.
Dendrímeros
Los dendrímeros son estructuras poliméricas bien definidas. Los dendrímeros se basan en estructuras hiperramificadas repetitivas que proceden de un núcleo central (documento US 4.507.466). Los dendrímeros típicos se basan en poliamidoamina (PAMAM), polietilen imina (PEI), polipropilen imina o polilisina. Estas macromoléculas sintéticas se ensamblan por etapas, y cada ciclo de reacción añade otra capa, o "generación", de ramificaciones. Los dendrímeros se pueden conseguir de manera sintética mediante una síntesis por etapas, divergente ("de abajo a arriba") o convergente ("de arriba a abajo"). El componente estructural central es la unidad central a partir de la cual se prolongan los dendrímeros hiperramificados de manera simétrica radial. El núcleo puede proporcionar al menos dos grupos reactivos para la conjugación del dendrímero, también puede tener una naturaleza heterofuncional y se pueden usar grupos protectores. En este último caso, se puede ensamblar el dendrímero y después se puede conjugar un compuesto huésped a un núcleo de anilina por medio de química ortogonal (documento WO 88/01180). El núcleo y los dendrímeros forman el interior o el esqueleto de un dendrímero. Como consecuencia de la simetría esférica mantenida por el agrupamiento estérico, los grupos terminales de las hiperramificaciones definen el exterior. En los dendrímeros de generaciones superiores, las ramificaciones terminales forman cubiertas bastante densas, y se han descubierto huecos internos flexibles. Se entiende que, para un dendrímero determinado, estas cavidades se rellenan de grupos terminales retroplegados y moléculas de disolvente firmemente coordinadas. Los dendrímeros están relacionados con las micelas, que, de manera similar, también son adecuadas para los compuestos hidrófobos complejos. Pero, por contraste, exhiben un orden estructural superior, debido a su naturaleza monomolecular y a la ausencia de un equilibrio dinámico de diversas especies. Los compuestos sintéticos solamente se pueden difundir al interior de los dendrímeros si se cumplen ciertos requisitos estructurales, tales como la rigidez conformacional y la planitud, así como la distribución de cargas, tal como la afinidad por las aminas terciarias. Se han encapsulado diversos compuestos apolares, tales como pireno o naftaleno, en dendrímeros.
En los documentos US 5.714.166 y WO 95/24221, se revelan conjugados dendrímero-proteína. Se acoplan covalentemente dendrímeros de PAMAM de G4 por medio de sus grupos funcionales terminales a insulina, insulina marcada de manera fluorescente, avidina, anticuerpos monoclonales y bradiquinina. Los grupos reactivos usados para la conjugación solamente están presentes en la superficie de los dendrímeros, y, por tanto, cualquier aducto covalente generado mediante el método indicado estará asociado al exterior de los dendrímeros.
Los dendrímeros de PAMAM contienen grupos amina libres en sus superficies y se pueden asociar fácilmente al ADN por medio de interacciones electrostáticas.
El documento WO 01/07469 detalla dendrímeros de polipéptidos hidrosolubles constituidos por los aminoácidos ornitina y glicina. La solicitud de patente también describe la encapsulación no covalente de un oligosacárido, heparina, mediante la dendrimerización del núcleo del dendrímero en presencia de heparina en condiciones suaves. El oligosacárido se libera del dendrímero mediante una escisión inducida por la luz de los enlaces lábiles a W del esqueleto del dendrímero. La estructura central usada en este caso fue tris(2-maleimidoetil)amina.
Otros sistemas poliméricos
Passirani et al. evaluaron el uso de heparina, dextrano y metacrilato de metilo en una aproximación biomimética en el desarrollo de vehículos de fármacos que escapan a la captura temprana mediante la fagocitosis (Passirani et al, Pharm Res, 1998, 15, 1046).
La síntesis de copolímeros en bloque e injertados híbridos de polifosfacenos y poliestireno es una manera de combinar los atributos de ambos polímeros y generar nuevas propiedades. Muchas de las propiedades valiosas de los homopolímeros respectivos de fosfaceno y estireno se pueden combinar sin sacrificar las propiedades globales en estado sólido o en disolución de los polímeros de poliestireno y polifosfaceno. La patente de EE.UU. nº 6.392.008 describe composiciones de polímeros que contienen polifosfaceno.
La patente de EE.UU. nº 5.176.907 describe poli(fosfoéster-uretanos) biocompatibles y biodegradables, composiciones que comprenden los poli(fosfoéster-uretanos), y métodos para el uso como un dispositivo de administración de fármacos y como un implante.
Inyectores sin aguja
Los dispositivos inyectores específicos que se podrían usar con la presente invención incluyen, pero sin limitación, inyectores elegidos de IntraJect®, Biojector 2000, Iject®, Intelliject, Injex, HSI 500, Medijector vision, Mini-Ject,
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
PenJet®, Vitajet, PMED, Avant Guardian 101, Activa, Antares, Ypsomed, Medjet, The Medical house, Am-O-Jet™, Crossject™, DermoJet® & Vacci-Jet, Hyjettor™, IM-O-JET™, y LectraJet™.
La inyección sin aguja de medicaciones y vacunas representa una vía de administración alternativa que es tan eficaz como la aguja y la jeringa, pero sin muchos de sus problemas. Este método de inyección utiliza un chorro fino de medicación a alta presión para penetrar en la piel. La ausencia de agujas hipodérmicas en el proceso de inyección elimina la posibilidad de lesiones por pinchazos con agujas y simplifica la eliminación, y también elimina un desencadenante visual significativo de la fobia a las agujas. La rapidez de las inyecciones sin aguja (en general 0,5 segundos o menos) aumenta también el cumplimiento y la aceptación por parte del paciente.
Los diferentes dispositivos sin aguja que se usan actualmente se pueden distinguir por la fuente de energía para la inyección, por ejemplo, un muelle mecánico, gas comprimido, o una reacción química. Cada uno de estos diseños tiene ventajas y desventajas particulares.
Los dispositivos accionados por un muelle mecánico tienen la ventaja de ser relativamente baratos y duraderos. Las desventajas de los inyectores de muelle mecánico resultan de la cantidad limitada de fuerza que se genera mediante un muelle helicoidal, lo que reduce hasta cierto punto la versatilidad de esta clase de inyectores.
Los ejemplos de dispositivos de inyección sin aguja accionados mediante un muelle mecánico incluyen el Activa AdvantaJet, que está diseñado principalmente para la inyección subcutánea de 0,5-50 unidades de insulina. El Equidyne Injex está dirigido principalmente al mercado de la diabetes, y puede administrar 0,02-0,5 ml de insulina de manera subcutánea. También se está explorando el uso de Injex para administrar vacunas (Sarno MJ et al, 2000. Pediatr. Infect. Dis. J. 19:839-842). El Bioject/Vitajet 3 se desarrolló en un principio para la inyección subcutánea de insulina, y recientemente ha sido adaptado por Serono como plataforma de administración para sus formulaciones Saizen (Silverstein et al, 2001 Endocrine 15:15-17) y Serostim (Murray et al, 2001, Today's Therapeutic Trends 19:137-155) de la hormona del crecimiento humana recombinante. La administración sin aguja de la hormona del crecimiento tiene un atractivo considerable desde el punto de vista de la aceptación y el cumplimiento en el mercado pediátrico (Saizen) y una seguridad mejorada para inyectar a pacientes positivos a VIH (Serostim).
El Antares/Medi-Jector VISION es un dispositivo accionado por un muelle mecánico destinado a inyecciones subcutáneas de 2 a 50 unidades de insulina (Bremseth et al, 2001, Diabetes Technol. Ther. 3:225-232). Los dispositivos Medi-Ject también han demostrado ser eficaces para administrar otras medicaciones (Verrips et al, 1998, Acta Paediatr. 87(2):154-8) y vacunas de ADN (Anwer et al., 1999, Pharm. Research 16:889-895). El Medijector VISION usa una jeringa sin aguja transparente reemplazable que está disponible en tres tamaños de orificio. El cambio del tamaño del orificio modula la presión de inyección para ajustarse a las diferencias del grosor y la penetrabilidad de los diversos tipos de piel y localizaciones anatómicas. Se comercializan otros dispositivos Medijector similares para administrar la hormona del crecimiento humana recombinante (GH, Hirasing et al., 1998 Acta Paediatr. 87(2):154-8).
Los dispositivos accionados por gas presentan la ventaja de la fuerza más sostenida proporcionada por el gas comprimido con respecto a un muelle mecánico. Así, se pueden administrar volúmenes mayores de inyección (hasta 1,0 ml) a través de la vía subcutánea o intramuscular. La desventaja principal de los dispositivos accionados por gas es que, a diferencia de un muelle, la fuente de energía se puede agotar y, por lo tanto, se debe sustituir periódicamente.
Los ejemplos de dispositivos de inyección accionados por gas incluyen el Biojector 2000 accionado por CO2, y sus ventajas incluyen la versatilidad, ya que puede proporcionar inyecciones intramusculares (IM) y subcutáneas (SC) de volúmenes que varían de 0,1 a 1,0 ml (Stout R., Miller R., 1997). Visionary Medical Products fabrica el PenJet, un pequeño inyector desechable que usa ampollas precargadas para administrar hasta 0,5 ml de medicación. La activación del dispositivo es sensible a la presión, lo que asegura que el usuario aplica la cantidad adecuada de fuerza al administrar una inyección. Para proporcionar una comodidad incrementada, National Medical Products ha desarrollado el J-Tip, un inyector desechable accionado por CO2 diseñado para administrar inyecciones subcutáneas de 0,02 a 0,25 ml de insulina. También se ha evaluado la inyección de lidocaína y heparina de bajo peso molecular con el J-Tip (Hollingsworth SJ et al., 2000. Ann. R. Coo. Surg. Eng. 82:428-431).
La patente de EE.UU. nº 5.911.703 describe un inyector de chorro de dos etapas de la presente invención que incluye, en combinación, una unidad de jeringa, un mecanismo impulsor para hacer avanzar el émbolo de la jeringa en una secuencia de dos etapas, y un compartimento de succión que rodea un tubo de inyección de la jeringa. El mecanismo impulsor incluye una barra de empuje que está colocada de manera longitudinal colineal con el émbolo de la jeringa, cuando la unidad de jeringa está conectada de manera operable con el mecanismo impulsor. Por lo tanto, el avance del émbolo hacia la cámara de la jeringa está provocado por el movimiento de la barra de empuje. De acuerdo con la presente invención, la barra de empuje es impulsada por dos muelles distintos, que están unidos a la barra de empuje, y que están colocados de manera coaxial alrededor de la barra de empuje. De manera específica, el primero de los dos muelles coaxiales es un muelle impulsor que se caracteriza por una constante elástica relativamente elevada y por el hecho de que está dimensionado para que tenga una distancia de acción relativamente corta. En comparación con el primer muelle, el segundo muelle, un muelle de perfusión, tiene una constante elástica inferior y una distancia de acción más larga.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplos
Los ejemplos siguientes se presentan para proporcionar a los expertos en la técnica una descripción completa de cómo hacer y usar la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención, ni pretenden representar que los experimentos siguientes sean todos o los únicos experimentos realizados. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números usados (p.ej., cantidades, temperatura, etc.), pero se deben suponer algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique de otra manera, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular medio en peso, la temperatura está en grados centígrados, y la presión es la presión atmosférica, o cercana a ella.
Ejemplo 1
VISCOSIDAD FRENTE AL TIEMPO DE INYECCIÓN
Se llevaron a cabo dos ensayos para determinar el tiempo de inyección de fluidos viscosos con Intraject y una aguja y jeringa. Los fluidos viscosos usados en los ensayos fueron una diversidad de aceites de silicona de Dow Corning con diferentes viscosidades. Para la aguja y jeringa, se eyectó manualmente una diversidad de fluidos y se registraron los tiempos, y para Intraject se usó un sensor de fuerza instrumentado para medir el tiempo de inyección para todas las viscosidades disponibles, no obstante, se usó un video de alta velocidad para el fluido más espeso, ya que no fluyó de manera adecuada por el sensor de fuerza, y así no produjo lecturas utilizables.
Para el ensayo con aguja se usó una jeringa de 3 ml y una aguja de calibre 23; la aguja tuvo un diámetro interno de 0,38 mm y fue el tamaño de aguja disponible más cercano al del orificio de Intrajet (0,3 mm). La aguja tuvo una longitud de 31 mm y la jeringa tuvo un área de sección transversal interna de 58,5 mm2. La formulación líquida en una cantidad de 0,5 ml con viscosidades de 50, 100, 500 y 1.000 cS se eyectó manualmente de la aguja y jeringa, y se registraron y se calcularon las medias de los tiempos empleados. Se aplicó manualmente tanta fuerza como fue posible a la jeringa, y se aplicó una fuerza similar a todos los aceites usados. Sin embargo, con los fluidos menos espesos fue difícil aplicar una fuerza tan grande como con los más espesos, porque el émbolo de la jeringa se movía más rápido. Cuando se aplicó una fuerza similar a una célula de carga, se registraron alrededor de 15 N.
Se usó un dispositivo sin aguja Intraject que incluía un orificio de 0,3 mm de diámetro. Se usó el mismo orificio para todos los disparos para eliminar cualquier variación que pueda surgir de diferencias entre los orificios. Se usaron formulaciones líquidas en una cantidad de 0,5 ml con viscosidades de 1, 5, 10, 20, 50, 100, 500 y 1.000 cS en cada dispositivo. Para determinar el tiempo de inyección de los fluidos de 12.500 cS y 30.000 cS se usó un video de alta velocidad.
Ambos grupos de datos de tiempo de inyección se han representado juntos en la Figura 4. Mediante el uso de la teoría del flujo completamente desarrollado y una fuerza de 15 N, se calculó y también se representó el tiempo teórico para inyectar 0,5 ml de los líquidos viscosos.
Los resultados clave fueron (véase la Figura 4):
Una aguja de calibre 23, de una longitud de 31 mm, tardaría 90 segundos para inyectar 0,5 ml de una disolución de
1.000 cS aplicando el usuario tanta fuerza como fuera posible con su pulgar en el extremo de la jeringa (aproximadamente 15 N). Esto se compara con menos de un segundo para un fármaco con la viscosidad del agua.
En contraste, Intraject tardó 0,085 segundos para administrar una disolución de 1.000 cS.
El tiempo de inyección para fluidos sumamente viscosos se puede extrapolar a partir de los datos del ensayo. Para Intraject, esto proporcionó un tiempo de administración de 1 segundo con 0,5 ml de un fluido de 150.000 cS, y 7 segundos para un fluido de 1.000.000 cS. Mediante el uso de una aguja y jeringa de calibre 23 con estos fluidos, se obtendrían tiempos de inyección de 5 hr y 33 hr, respectivamente.
Existen dos razones para la diferencia de rendimiento. En primer lugar, la boquilla de Intraject es considerablemente más corta que la aguja, lo que significa que el flujo viscoso no tiene ocasión de desarrollarse. En segundo lugar, la presión impulsora en Intraject es mucho mayor que en una aguja y jeringa, y esto conduce a un flujo de líquido más rápido y a un tiempo de inyección más corto.
La aplicación de la teoría de flujo laminar totalmente desarrollado en conductos permite predecir los tiempos de inyección para diferentes combinaciones de longitudes y diámetros de aguja, así como entender los límites de Intraject con fluidos sumamente viscosos.
Los resultados de este estudio indican que los inyectores sin aguja con una boquilla que tiene una proporción orificio/longitud sustancialmente mayor que una aguja, y que son capaces de administrar formulaciones a una presión impulsora elevada, tienen la capacidad de administrar líquidos que son miles de veces más viscosos que los que se pueden administrar mediante el uso de una aguja y jeringa.

Claims (1)

  1. imagen1
ES14165112.5T 2008-04-28 2009-04-24 Nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña Active ES2563061T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4846308P 2008-04-28 2008-04-28
US48463 2008-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2563061T3 true ES2563061T3 (es) 2016-03-10

Family

ID=41255303

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14165112.5T Active ES2563061T3 (es) 2008-04-28 2009-04-24 Nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña
ES14181930.0T Active ES2604968T3 (es) 2008-04-28 2009-04-24 Nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña
ES09739139.5T Active ES2527448T3 (es) 2008-04-28 2009-04-24 Nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14181930.0T Active ES2604968T3 (es) 2008-04-28 2009-04-24 Nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña
ES09739139.5T Active ES2527448T3 (es) 2008-04-28 2009-04-24 Nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña

Country Status (8)

Country Link
US (5) US20110118189A1 (es)
EP (4) EP2273880B1 (es)
JP (3) JP2011518881A (es)
CN (2) CN102014625A (es)
AU (1) AU2009241847B2 (es)
CA (1) CA2722743A1 (es)
ES (3) ES2563061T3 (es)
WO (1) WO2009134336A1 (es)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2124556T1 (sl) 2006-10-09 2015-01-30 Charleston Laboratories, Inc. Farmacevtske sestave
WO2008097664A1 (en) 2007-02-11 2008-08-14 Map Pharmaceuticals, Inc. Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
EP3090743A1 (en) 2008-01-09 2016-11-09 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating headache and eliminating nausea
US20110082150A1 (en) * 2008-02-11 2011-04-07 Robert Owen Cook Headache pre-emption by dihydroergotamine treatment during headache Precursor events
US8372432B2 (en) * 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
WO2009114648A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
AU2013202680C1 (en) * 2008-04-28 2016-06-23 Zogenix, Inc. Novel formulations for treatment of migraine
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
US9138462B2 (en) 2009-07-31 2015-09-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prodrugs comprising an insulin linker conjugate
CA2769162C (en) * 2009-07-31 2017-12-05 Ascendis Pharma As Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels
NZ597964A (en) 2009-07-31 2014-04-30 Sanofi Aventis Deutschland Long acting insulin composition
PL399450A1 (pl) * 2009-08-31 2013-01-21 Depomed, Inc Utrzymujace sie w zoladku kompozycje farmaceutyczne do natychmiastowego i przedluzonego uwalniania acetaminofenu
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
ES2705027T3 (es) 2010-08-19 2019-03-21 Buck Institute For Age Res Métodos de tratamiento del deterioro cognitivo leve (DCL) y trastornos relacionados
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US20140073678A1 (en) * 2012-09-12 2014-03-13 Monosol Rx, Llc Anti-pain and anti-nausea and/or vomiting combinatorial compositions
EP2903604A1 (en) 2012-09-28 2015-08-12 St. Renatus, LLC Pharmaceutical composition comprising benzyl alcohol for the treatment of migraines
CN103040721B (zh) * 2012-12-17 2014-07-02 海南圣欣医药科技有限公司 一种甲磺酸多拉司琼脂质体注射剂
AU2013361337A1 (en) 2012-12-21 2015-07-09 Map Pharmaceuticals, Inc. 8'-Hydroxy-Dihydroergotamine compounds and compositions
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA2955229C (en) 2014-07-17 2020-03-10 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
WO2016066864A1 (es) 2014-10-30 2016-05-06 Innovaciones Fisicas Y Quimicas Sostenibles, S.L. Nanopartículas para la liberación controlada de ingredientes activos
CN104800191A (zh) * 2015-05-04 2015-07-29 徐俊 佐米曲普坦纳米冻干粉及其制备方法
WO2017004501A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Civitas Therapeutics, Inc. Triptan powders for pulmonary delivery
CN108430581A (zh) * 2015-10-28 2018-08-21 雷迪博士实验室有限公司 用于利扎曲普坦的药物组合物
US20220233698A1 (en) * 2015-11-25 2022-07-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
WO2017143345A1 (en) * 2016-02-19 2017-08-24 Zp Opco, Inc. Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines
CA3055170A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
CN107397721B (zh) * 2016-05-18 2019-01-22 中国医学科学院基础医学研究所 含有布比卡因的药物组合物及其制备方法和用途
CN110381929A (zh) 2016-06-13 2019-10-25 阿森迪亚制药有限责任公司 卡维地洛分散系统的肠胃外缓释传递
US11660264B2 (en) 2017-08-23 2023-05-30 Emergex USA Corporation Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines and cluster headaches
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
US12459965B2 (en) 2017-10-09 2025-11-04 Compass Pathfinder Limited Preparation of psilocybin, different polymorphic forms, intermediates, formulations and their use
CN107648226A (zh) * 2017-11-08 2018-02-02 莫玉艳 一种治疗偏头痛的药物组合物及其制备方法
US11660265B2 (en) 2018-06-28 2023-05-30 Emergex USA Corporation Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines and cluster headaches
EP3897603A4 (en) 2018-12-19 2022-09-14 Grace Therapeutics Inc. THERAPEUTIC COMPOSITION OF INTRANASAL LIDOCAINE
US12377112B2 (en) 2019-04-17 2025-08-05 Compass Pathfinder Limited Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation
CN115500876A (zh) * 2019-12-27 2022-12-23 四川大学华西医院 治疗卵圆孔未闭的装置在制备治疗癫痫和/或偏头痛的装置中的用途

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3859996A (en) 1973-07-18 1975-01-14 Mizzy Inc Multi-dose injector
DE2848503C2 (de) 1978-11-08 1983-05-05 Alcan Aluminiumwerk Nürnberg GmbH, 6000 Frankfurt Maschinengehäuse mit einem eine relativ geringe Wandstärke aufweisenden Bauteil
US4256737A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting depot injectable formulations for LH-RH analogues
US4304767A (en) 1980-05-15 1981-12-08 Sri International Polymers of di- (and higher functionality) ketene acetals and polyols
US4421508A (en) 1981-02-24 1983-12-20 Cohen Edgar C Vacuum-compression injector
DE3115376A1 (de) * 1981-04-16 1982-12-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Nadelloses injektionsgeraet
DE3115375A1 (de) 1981-04-16 1982-11-11 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Kolbenpumpe fuer nadellose injektionsgeraete
EP0092918B1 (en) 1982-04-22 1988-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Continuous release formulations
US4507466A (en) 1983-01-07 1985-03-26 The Dow Chemical Corporation Dense star polymers having core, core branches, terminal groups
HU186718B (en) * 1983-06-29 1985-09-30 Radelkis Electrokemiai Automatic needleless syringe operable by cardox cylinder suitable for personal giving injection e.g. insulin
GB8416234D0 (en) * 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
EP0271180B2 (en) 1986-08-18 1997-06-18 The Dow Chemical Company Starburst conjugates
US4913699A (en) 1988-03-14 1990-04-03 Parsons James S Disposable needleless injection system
EP0347190A1 (en) 1988-06-14 1989-12-20 Vci Corporation Needleless vacuum-compression injector
US4957998A (en) 1988-08-22 1990-09-18 Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. Polymers containing acetal, carboxy-acetal, ortho ester and carboxyortho ester linkages
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
ATE92107T1 (de) 1989-04-29 1993-08-15 Delta Biotechnology Ltd N-terminale fragmente von menschliches serumalbumin enthaltenden fusionsproteinen.
US5324519A (en) 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
FR2650598B1 (fr) 1989-08-03 1994-06-03 Rhone Poulenc Sante Derives de l'albumine a fonction therapeutique
AU6550990A (en) 1989-11-09 1991-05-16 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
WO1992008508A1 (en) 1990-11-09 1992-05-29 Sy-Quest International Limited Needleless hypodermic jet injector device
US5176907A (en) 1991-08-13 1993-01-05 The Johns Hopkins University School Of Medicine Biocompatible and biodegradable poly (phosphoester-urethanes)
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
ES2106818T3 (es) * 1991-10-30 1997-11-16 Glaxo Group Ltd Composicion multicapa que contiene antagonistas de histamina o secotina.
FR2686899B1 (fr) 1992-01-31 1995-09-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2686901A1 (fr) 1992-01-31 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides antithrombotiques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5383851A (en) * 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5367051A (en) 1993-07-22 1994-11-22 Sri International Amine-containing polymerizable monomers and polymers functionalized with fullerenes to provide polymers with high temperature stability
ATE197904T1 (de) 1993-07-31 2000-12-15 Weston Medical Ltd Nadelloser injektor
IL112920A (en) 1994-03-07 2003-04-10 Dow Chemical Co Composition comprising a dendritic polymer complexed with at least one unit of biological response modifier and a process for the preparation thereof
SE518578C2 (sv) 1994-06-15 2002-10-29 Gs Dev Ab Lipidbaserad komposition
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
GB9425642D0 (en) * 1994-12-20 1995-02-22 Weston Medical Ltd Filling device
GB9504878D0 (en) * 1995-03-10 1995-04-26 Weston Medical Ltd Viscously coupled actuator
US5747058A (en) * 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
DE19526019A1 (de) * 1995-07-17 1997-01-23 Liedtke Pharmed Gmbh Methode und Zusammensetzung einer topischen Therapie von Kopfschmerzen
GB9525757D0 (en) 1995-12-16 1996-02-14 Weston Medical Ltd Needleless injector drug capsule and filling method
US5968543A (en) 1996-01-05 1999-10-19 Advanced Polymer Systems, Inc. Polymers with controlled physical state and bioerodibility
GB9602605D0 (en) * 1996-02-09 1996-04-10 Weston Medical Ltd Injection aid
EP0892736B1 (en) * 1996-04-02 2000-08-30 Weston Medical Limited Method of filling a drug capsule and article produced thereby
GB9607549D0 (en) * 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
US5980948A (en) * 1996-08-16 1999-11-09 Osteotech, Inc. Polyetherester copolymers as drug delivery matrices
US5872145A (en) * 1996-08-16 1999-02-16 Pozen, Inc. Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine
US6586458B1 (en) * 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
NL1004059C2 (nl) 1996-09-18 1998-03-19 Plastic Moulding Appliances B Samenstel van houder en breeksluiting en werkwijze voor de vervaardiging daarvan.
HUP0000436A3 (en) * 1996-09-25 2000-07-28 Weston Medical Ltd Eye Method and apparatus for making an article from a formable material
EP0941068B1 (en) 1996-11-19 2004-05-26 OctoPlus B.V. Controlled release microspheres
EP0842657A1 (en) 1996-11-19 1998-05-20 OctoPlus B.V. Microspheres for controlled release and processes to prepare these microspheres
US6258059B1 (en) 1997-02-06 2001-07-10 Weston Medical Limited Injection aid
US6179583B1 (en) * 1997-02-25 2001-01-30 Weston Medical Limited Metered fluid delivery device
US5911703A (en) 1997-05-22 1999-06-15 Avant Drug Delivery Systems, Inc. Two-stage fluid medicament jet injector
US6117949A (en) * 1998-10-01 2000-09-12 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6541606B2 (en) 1997-12-31 2003-04-01 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them
DE19807535A1 (de) 1998-02-21 1999-08-26 Asta Medica Ag Pharmazeutische Kombinationen mit Tramadol
IL140899A0 (en) 1998-07-17 2002-02-10 Skyepharma Inc Lipid/polymer containing pharmaceutical compositions and processes for the preparation thereof
GB9818110D0 (en) * 1998-08-19 1998-10-14 Weston Medical Ltd Needleless injectors and other devices
AU1113800A (en) 1998-10-13 2000-05-01 Fred D. Sheftell Prevention and treatment of migraine and other recurrent headaches using leukotriene ltd4 receptor blocker drugs
AU3596500A (en) 1999-02-19 2000-09-04 Pozen, Inc. Formulation of 5-ht agonists with cox-2 inhibitors
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
EP1223986A2 (en) 1999-06-11 2002-07-24 Shearwater Corporation Hydrogels derived from chitosan and poly(ethylene glycol)
AU6366700A (en) 1999-07-21 2001-02-13 Penn State Research Foundation, The Polyphosphazene polymers
ITFO990015A1 (it) 1999-07-23 2001-01-23 Verdini Antonio "dendrimeri polipeptidici quali trasportatori unimolecolari di farmaci e sostanze biologicamente attive".
GB9918425D0 (en) * 1999-08-04 1999-10-06 Novartis Ag Organic compounds
US6319224B1 (en) * 1999-08-20 2001-11-20 Bioject Medical Technologies Inc. Intradermal injection system for injecting DNA-based injectables into humans
DE19954843C2 (de) 1999-11-09 2003-11-20 Novosom Ag Verfahren zur Verkapselung von Proteinen oder Peptiden in Liposomen, mit dem Verfahren hergestellte Liposomen und deren Verwendung
EP1246668B1 (en) * 1999-12-01 2005-11-30 Natco Pharma Limited An rapid acting freeze dired oral pharmaceutical composition for treating migraine
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
US6946134B1 (en) 2000-04-12 2005-09-20 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US20050042194A1 (en) * 2000-05-11 2005-02-24 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
US20020076443A1 (en) * 2000-06-19 2002-06-20 Stanley Stein Multiple phase cross-linked compositions and uses thereof
AU2001282886A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corporation Combination of a cox-2 inhibitor and a vasomodulator for treating pain and headache pain
AU2001285156A1 (en) 2000-08-23 2002-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for the treatment of migraine
MXPA03001717A (es) 2000-08-30 2003-09-22 Lilly Icos Llc METODO PARA EL TRATAMIENTO DE LA MIGRAnA.
EP1184032A1 (en) 2000-08-31 2002-03-06 OctoPlus B.V. Dextran hydrogels
EP1395626A1 (en) 2001-05-11 2004-03-10 AP Pharma, Inc. Peg-poe, peg-poe-peg, and poe-peg-poe block copolymers
GB2379390B (en) * 2001-09-11 2005-01-26 Caretek Medical Ltd A novel drug delivery technology
US6524606B1 (en) 2001-11-16 2003-02-25 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters containing amine groups
JP4234675B2 (ja) * 2002-07-11 2009-03-04 テクファーマ・ライセンシング・アクチェンゲゼルシャフト 無針注射装置
DE10393729T5 (de) * 2002-11-15 2005-10-13 Helsinn Healthcare S.A. Verfahren zur Behandlung von Emesis
AU2003301121A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-14 Pain Therapeutics, Inc. Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats
ES2380827T3 (es) * 2002-12-26 2012-05-18 Pozen, Inc. Formas de dosificación con múltiples capas que contienen naproxeno y triptanes
GB2398071B (en) * 2003-01-24 2006-06-07 Synthon Bv Process for making ondansetron and intermediate thereof
EP1594470A4 (en) 2003-02-19 2007-10-17 Biovail Lab Int Srl QUICK ABSORPTION 5-HT SELECTIVE AGONIST FORMULATIONS
US20040192781A1 (en) * 2003-03-31 2004-09-30 Haley Eugene T. Method of administration for metoclopramide and pharmaceutical formulation therefor
US20070065463A1 (en) * 2003-06-20 2007-03-22 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migranes, muscle sprains, muscle spasms, spasticity and related conditions
EP1525890A1 (en) 2003-10-02 2005-04-27 Complex Biosystems GmbH Protein-Proteophore complexes
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
EP1744784A2 (en) * 2004-05-11 2007-01-24 Becton, Dickinson and Company Formulations of anti-pain agents and methods of using the same
US20060040895A1 (en) * 2004-08-19 2006-02-23 Kipling Thacker Aesthetic use of hyaluronan
US20060240043A1 (en) * 2004-10-08 2006-10-26 Meyerson Laurence R Methods and compositions for treating migraine pain
JP2008519006A (ja) * 2004-11-04 2008-06-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満症の治療に使用するためのペプチド
EP1863454A2 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Orexo AB New pharmaceutical compositions useful in the treatment of migraine
US8591457B2 (en) * 2005-08-10 2013-11-26 Alza Corporation Method for making a needle-free jet injection drug delivery device
CN103071209A (zh) * 2005-11-17 2013-05-01 周吉尼克斯股份有限公司 用无针注射递送粘稠制剂
CN101410095B (zh) * 2006-03-06 2015-07-01 波曾公司 施用组合药物的剂型
EA023147B1 (ru) * 2006-04-13 2016-04-29 Тева Фармасьютикалс Интернешнл Гмбх Трансдермальный пластырь для лечения мигрени
US9144648B2 (en) * 2006-05-03 2015-09-29 Antares Pharma, Inc. Injector with adjustable dosing
US20080033755A1 (en) * 2006-06-07 2008-02-07 Krusz John C Medical treatment modality for headache, pain, and other medical disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP2829265B1 (en) 2016-08-24
CA2722743A1 (en) 2009-11-05
AU2009241847B2 (en) 2014-07-10
US20110118189A1 (en) 2011-05-19
JP5943948B2 (ja) 2016-07-05
EP2756756A1 (en) 2014-07-23
US20130231311A1 (en) 2013-09-05
EP2273880A4 (en) 2013-06-19
EP2829265A3 (en) 2015-05-27
US20160051466A1 (en) 2016-02-25
EP2273880A1 (en) 2011-01-19
ES2604968T3 (es) 2017-03-10
EP2756756B1 (en) 2016-01-06
WO2009134336A1 (en) 2009-11-05
JP2015178496A (ja) 2015-10-08
US20160151571A1 (en) 2016-06-02
ES2527448T3 (es) 2015-01-23
CN102014625A (zh) 2011-04-13
CN103550847A (zh) 2014-02-05
EP2273880B1 (en) 2014-12-31
EP2829265A2 (en) 2015-01-28
JP2014129365A (ja) 2014-07-10
US20140148485A1 (en) 2014-05-29
EP3000462A1 (en) 2016-03-30
AU2009241847A1 (en) 2009-11-05
JP2011518881A (ja) 2011-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2563061T3 (es) Nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña
ES2437581T3 (es) Suministro de formulaciones viscosas por inyección sin aguja
ES2861064T3 (es) Anestésico dental que comprende tetracaína y un vasoconstrictor para administración intranasal
AU2013202680B2 (en) Novel formulations for treatment of migraine
AU2013200286B2 (en) Delivery of viscous formulations by needle-free injection
AU2014253537A1 (en) Delivery of viscous formulations by needle-free injection