ES2609636T3 - Composición farmacéutica que comprende un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa - Google Patents
Composición farmacéutica que comprende un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y que comprende adicionalmente una cantidad eficaz de un agente anti-VIH seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivíricos, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos contra el VIH.
Description
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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor no nucleos^dico de la transcriptasa inversa
Se desvelan ciertos compuestos de 3-(hidrocarbiloxi aromatico y alifatico opcionalmente sustituido)-1-[(5-oxo-4,5- dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil])-piridin-2(1H)-ona y su uso para la inhibicion de la transcriptasa inversa del VIH, para la profilaxis de una infeccion por el VIH y la replicacion del VIH, para el tratamiento de una infeccion por el VIH y la replicacion del VIH, para la profilaxis del SIDA, para el tratamiento de SIDA y para el retraso en la aparicion y/o en la progresion del SIDA.
Antecedentes
El retrovirus denominado virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), particularmente las cepas conocidas como VIH de tipo 1 (VIH 1) y de tipo 2 (VIH 2), han sido relacionadas etiologicamente con la enfermedad inmunosupresora conocida como sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los individuos seropositivos para el VIH son inicialmente asintomaticos, pero normalmente desarrollan el complejo relacionado con el SIDA (CRS), y despues el SIDA. Los individuos afectados muestran una inmunosupresion grave que los hace muy susceptibles a infecciones oportunistas debilitadoras y finalmente mortales. La replicacion del VIH por parte de una celula hospedadora requiere la integracion del genoma virico en el ADN de la celula hospedadora. Dado que el VIH es un retrovirus, el ciclo de replicacion del VIH requiere la transcripcion del genoma del ARN virico en ADN a traves de una enzima conocida como transcriptasa inversa (RT).
La transcriptasa inversa tiene tres funciones enzimaticas conocidas: la enzima actua como una polimerasa de ADN dependiente de ARN, como una ribonucleasa y como una polimerasa de ADN dependiente de ADN. En su papel como polimerasa de ADN dependiente de ARN, la RT transcribe una copia de ADN monocatenario del ARN virico. Como ribonucleasa, la RT destruye el ARN virico original y libera el ADN recien producido a partir del ARN original. Y como polimerasa de ADN dependiente de ADN, la RT crea una segunda hebra de ADN complementaria mediante el uso de la primera hebra de ADN como molde. Las dos hebras forman el ADN bicatenario, que es integrado en el genoma de la celula hospedadora por la enzima integrasa.
Se sabe que los compuestos que inhiban las funciones enzimaticas de la RT del VIH inhibiran la replicacion del VIH en las celulas infectadas. Estos compuestos son utiles en la profilaxis o en el tratamiento de la infeccion por el VIH en seres humanos. Entre los compuestos aprobados para su uso en el tratamiento de la infeccion por el VIH, y del SIDA, estan los inhibidores de la Rt 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxiinosina (ddI), 2',3'-didesoxicitidina (ddC), d4T, 3TC, nevirapina, delavirdina, efavirenz, abacavir, emtricitabina y tenofovir.
Aunque cada uno de los farmacos anteriores es eficaz en el tratamiento de la infeccion por el VIH y del SIDA, sigue habiendo una necesidad de desarrollar farmacos antiviricos adicionales contra el VIH que incluyan inhibidores adicionales de la RT. Un problema particular es el desarrollo de cepas mutantes del VIH que son resistentes a los inhibidores conocidos. El uso de inhibidores de la RT para el tratamiento del SIDA da lugar a menudo a virus que son menos sensibles a los inhibidores. Esta resistencia es normalmente el resultado de mutaciones que se producen en el segmento del gen pol de la transcriptasa inversa. El uso continuado de compuestos antiviricos para la prevencion de la infeccion por el VIH dara inevitablemente como resultado la aparicion de nuevas cepas resistentes del VIH. Consecuentemente, existe una necesidad particular de nuevos inhibidores de la RT que sean eficaces frente a cepas mutantes del VIH.
Las siguientes referencias son de interes como antecedentes:
Clemo et al., J. Chem. Soc. 1954, paginas 2693 - 2702, desvelan ciertos derivados del sistema de la 4-oxo-3-(2- piridil) piridocolina, y en particular desvelan la 6-metil-6'-fenoxi-2,2'-metilendipiridina.
Sweeney et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2008, vol. 18, paginas 4348 - 4351, desvelan una serie de triazolinonas que resultaron ser inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa del VIH.
El documento WO 2001/034578 desvela ciertos azoles substituidos (incluyendo, por ejemplo, ciertos imidazoles y bencimidazoles) con actividad anti-Helicobacter pylori. En particular, el documento WO '578 desvela el 1-[(3-metil-4- fenoxi-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol (vease el Compuesto 91 de la pagina 40).
El documento WO 2004/085406 y el correspondiente documento US 7189718 desvelan ciertas bencil piridazinonas como inhibidores de la transcriptasa inversa.
El documento WO 2005/102989 y el correspondiente documento US 7166738 desvelan ciertas N-fenil 2- fenilacetamidas como inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
El documento WO 2006/067587 desvela ciertos derivados de biaril eter como moduladores de la transcriptasa inversa enzima.
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El documento WO 2007/045572 y el documento WO 2007/045573 desvelan ciertas 2-(2-fenoxifenil) N-fenil acetamidas como inhibidores no nudeos^dicos de la transcriptasa inversa.
El documento WO 2008/076225 desvela ciertos indazoles, benzotriazoles y compuestos bidclicos relacionados como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH.
El documento WO 2009/067166 desvela ciertas ariloxi-, cicloalquiloxi- y heterocicliloxi-piridinas y compuestos relacionados. Los compuestos son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de una infeccion por el VIH. Entre los compuestos desvelados hay ciertas 3-(fenoxi 3,5-disustituido)-1- (1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-4-(sustituido)piridin-2(lH)-onas.
El documento US 2004/0192704 desvela ciertas triazolonas 3-(fenoxi)bencil sustituidas de 5 miembros, oxadiazolonas y tiadiazolonas. Los compuestos se desvelan como inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa utiles para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades mediadas por el VIH.
El documento US 2007/0021442 y el documento WO 2007/015812 desvelan ciertos compuestos aromaticos sustituidos. Los compuestos son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de una infeccion por el VIH.
Sumario de la divulgacion
La presente divulgacion se refiere a ciertos compuestos de 3-(fenoxi opcionalmente sustituido)-1-[( 5-oxo-4,5-dihidro- 1H-1,2,4-triazol-3-il)metil])-piridin-2(1H)-ona y a su uso en la inhibicion de la transcriptasa inversa del VIH, en la profilaxis de una infeccion por el VIH, en el tratamiento de una infeccion por el VIH y en la profilaxis, el tratamiento y el retraso en la aparicion o en la progresion del SIDA y/o del CRS. Mas particularmente, la presente divulgacion incluye los compuestos de Formula I y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
en la que:
R1 es alquilo C1-10, CycA o AryA;
CycA es cicloalquilo C3-8, en el que el cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halogeno, alquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u O- haloalquilo C1-6;
AryA es arilo que esta opcionalmente sustituido con un total de entre 1 y 6 sustituyentes, en el que:
(i) entre cero y 6 sustituyentes son cada uno independientemente:
(1) alquilo C1-6,
(2) haloalquilo C1-6,
(3) alquilo C1-6 sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente
OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)Ra, CO2Ra, SRa, S(O)Ra,
S(O)2Ra, S(O)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)CO2Rb, N(Ra)S(O)2Rb, N(Ra)S(O)2N(Ra)Rb, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB,
(4) alquenilo C2-6,
(5) alquenilo C2-6 sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente
OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)Ra, CO2Ra, SRa, S(O)Ra,
S(O)2Ra, S(O)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)CO2Rb, N(Ra)S(O)2Rb, N(Ra)S(O)2N(Ra)Rb, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB,
(6) alquinilo C2-6,
(7) alquinilo C2-6 sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente
OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)Ra, CO2Ra, SRa, S(O)Ra,
S(O)2Ra, S(O)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)CO2Rb, N(Ra)S(O)2Rb, N(Ra)S(O)2N(Ra)Rb, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB,
(8) O-alquilo C1-6,
(9) O-haloalquilo C1-6,
(10) OH,
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(11) halogeno,
(12) CN,
(13) NO2,
(14) N(RA)RB,
(15) C(O)N(RA)RB,
(16) C(O)Ra,
(17) c(o)-haloalquilo C1-6,
(18) C(0)0Ra,
(19) OC(O)N(RA)RB,
(20) SRA,
(21) S(O)Ra,
(22) S(O)2Ra,
(23) S(O)2N(RA)RB,
(24) N(Ra)S(O)2Rb,
(25) N(Ra)S(O)2N(Ra)Rb,
(26) N(RA)C(O)RB,
(27) N(RA)C(O)N(RA)RB,
(28) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB o
(29) N(RA)CO2RB, y
(ii) entre cero y 2 sustituyentes son cada uno independientemente:
(1) CycQ,
(2) AryQ,
(3) HetQ,
(4) HetR,
(5) J-CycQ,
(6) J-AryQ,
(7) J-HetQ,
(8) J-HetR,
(9) alquilo C1-6 sustituido con CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ o J-HetR,
(10) alquenilo C2-6 sustituido con CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ o J-HetR o
(11) alquinilo C2-6 sustituido con CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ o J-HetR;
cada CycQ es independientemente cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C5-8, en el que el cicloalquilo o el cicloalquenilo esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halogeno, alquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u O-haloalquilo C1-6; cada AryQ es independientemente fenilo o naftilo, en los que el fenilo o el naftilo esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halogeno, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)Ra, CO2Ra, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, SO2N(Ra)Rb o SO2N(RA)C(O)RB;
cada HetQ es independientemente un heteroarilo que esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, OH, O- alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)Ra, CO2Ra, SO2Ra, N(RA)C(O)N(RA)RB o
N(Ra)CO2Rb;
cada HetR es independientemente un anillo heterociclico no aromatico de entre 4 y 7 miembros, saturado o insaturado, (por ejemplo, un anillo heterociclico monoinsaturado) que contiene al menos un atomo de carbono y entre 1 y 4 heteroatomos elegidos independientemente de entre N, O y S, en los que cada S esta opcionalmente oxidado a S(O) o a S(O)2, y en los que el anillo heterociclico saturado o insaturado esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halogeno, CN, alquilo C1-6, OH oxo, O-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, C(O)N(Ra)Rb, C(O)Ra, CO2Ra o SO2Ra; cada J es independientemente:
(i) O,
(ii) S,
(iii) S(O),
(iv) S(O)2,
(v) O-alquileno C1-6,
(vi) S-alquileno C1-6,
(vii) S(O)-alquileno C1-6,
(viii) S(O)2-alquileno C1-6,
(ix) N(Ra) o
(x) N(RA)-alquileno C1-6;
R2 y R3 son cada uno independientemente: 1
(1) H,
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(2) alquilo Ci-6,
(3) haloalquilo Ci-6,
(4) alquilo Ci-6 sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente OH, O-alquilo Ci-6, O-haloalquilo Ci-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)Ra, CO2Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)CO2Rb, N(Ra)S(O)2Rb,N(Ra)S(O)2N(Ra)Rb, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB,
(5) O-alquilo Ci-6 en el que el alquilo esta opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo Ci-6, O-haloalquilo Ci-6, CN, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)Ra, CO2Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra o S(O)2N(RA)RB,
(6) O-haloalquilo Ci-6,
(7) halogeno,
(8) CN,
(9) NO2,
(10) N(RA)RB,
(11) C(O)N(RA)RB,
(12) C(O)Ra,
(13) C(O)-haloalquilo Ci-6,
(14) C(O)ORa,
(15) OC(O)Ra,
(16) OC(O)N(RA)RB,
(17) SRA,
(18) S(O)Ra,
(19) S(O)2Ra,
(20) S(O)2N(RA)RB,
(21) N(Ra)S(O)2Rb,
(22) N(RA)S(O)2N(RA)RB,
(23) N(RA)C(O)RB,
(24) N(RA)C(O)N(RA)RB,
(25) N(Ra)c(o)-C(O)N(Ra)Rb,
(26) N(RA)CO2RB,
(27) N(RC)Rd,
(28) C(O)N(RC)Rd,
(29) OC(O)N(RC)Rd,
(30) S(O)2N(RC)Rd,
(31) N(RA)S(O)2N(RC)Rd,
(32) N (Ra)c (O)N (RC)Rd,
(33) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)Rd,
(34) cicloalquilo C3-8,
(35) O-cicloalquilo C3-8,
(36) AryX o
(37) HetX;
en los que AryX tiene independientemente la misma definicion que AryQ, y HetX tiene independientemente la misma definicion que HetQ;
R4 es H, alquilo Ci-6, AryZ, HetZ, halogeno, CN o fluoroalquilo Ci-6;
AryZ tiene independientemente la misma definicion que AryQ;
HetZ tiene independientemente la misma definicion que HetQ;
R5 es H o alquilo Ci-6;
cada arilo es independientemente (i) fenilo, (ii) un sistema anular carbociclico condensado biciclico de 9 o 10 miembros, en el que al menos un anillo es aromatico o (iii) un sistema anular carbociclico condensado triciclico de entre 11 y 14 miembros, en que al menos un anillo es aromatico;
cada heteroarilo es independientemente (i) un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 4 heteroatomos elegidos independientemente de entre N, O y S, en el que cada N esta opcionalmente en forma de un oxido o (ii) un sistema anular condensado heterobiciclico de 9 o 10 miembros, que contiene entre 1 y 6 heteroatomos elegidos independientemente de entre N, O y S, en el que uno cualquiera o ambos de los anillos contienen uno o mas de los heteroatomos, al menos un anillo es aromatico, cada N esta opcionalmente en forma de un oxido, y cada S de un anillo que no es aromatico es opcionalmente S(O) o S(O)2; cada RA es independientemente H o alquilo Ci-6; cada RB es independientemente H o alquilo Ci-6; y
cada par de RC y RD junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un anillo no aromatico saturado o insaturado de entre 4 y 7 miembros (por ejemplo, un anillo monoinsaturado) que opcionalmente contiene un heteroatomo ademas del N al que estan unidos RC y RD, en los que el heteroatomo adicional se elige de entre N, O, y S; en los que el anillo esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente alquilo Ci-6, C(O)RA, C(O)ORa, C(O)N(RA)RB o S(O)2Ra; y en los que el S opcional del anillo esta opcionalmente en forma de S(O) o de S(O)2.
La presente invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que contienen un compuesto de Formula I o
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una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otras formas de realizacion, aspectos, clases, subclases y caracteristicas de la presente divulgacion se describen adicionalmente o seran apreciables a partir de la descripcion, los ejemplos y las reivindicaciones anexas que siguen.
Descripcion detallada de la invencion
Los compuestos de Formula I anteriores, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. Los compuestos son utiles para la inhibicion de la transcriptasa inversa del VIH y para la inhibicion de la replicacion del VIH in vitro e in vivo. Mas particularmente, los compuestos de Formula I inhiben la funcion de polimerasa de la transcriptasa inversa del VIH-1. Tomando como base las pruebas de los compuestos representativos de la invencion en el ensayo establecido en el Ejemplo 9, a continuacion, se sabe que los compuestos de Formula I inhiben la actividad de polimerasa de ADN dependiente de ARN de la transcriptasa inversa del VIH-1. Los compuestos representativos de la presente divulgacion (veanse, por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1 a 8) tambien muestran actividad frente a formas del VIH resistentes a farmacos (por ejemplo, cepas mutantes del VIH-1 en las que la transcriptasa inversa tiene una mutacion en la lisina 103 ^ asparragina (K103N) y/o en la tirosina 181 ^ cisteina (Y181C)), y por lo tanto puede mostrar una disminucion en la resistencia cruzada frente a las terapias antiviricas aprobadas actualmente.
Una primera forma de realizacion de la presente divulgacion (denominada alternativamente en este documento "Forma de realizacion E1") es un compuesto de Formula I (denominado alternativamente y de forma mas simple "Compuesto I") o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que cada CycQ es independientemente cicloalquilo C3-8, en el que el cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halogeno, alquilo C1-4, OH, O-alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 u O-haloalquilo C1-4; y todas las demas variables de la Formula I son como se definieron originalmente (es decir, segun se han definido en el Sumario de la divulgacion).
Una segunda forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E2) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que cada CycQ es independientemente cicloalquilo C3-7, en el que el cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halogeno, alquilo C1-4, OH, O-alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 u O-haloalquilo C1-4; y todas las demas variables son como se definieron originalmente.
Una tercera forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E3) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que cada CycQ es independientemente cicloalquilo C3-7, en el que el cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente Cl, Br, F, CH3, OH, OCH3, CF3 u OCF3; y todas las demas variables son como se definieron originalmente.
Una cuarta forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E4) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que AryQ es fenilo o naftilo, en el que el fenilo o el naftilo esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halogeno, CN, NO2, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, O-alquilo C1-4, O-haloalquilo C1-4, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)Ra, CO2Ra, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, sO2N(Ra)Rb o SO2N(RA)C(O)RB; y todas las demas variables son como se definieron originalmente o como se definen en una cualquiera de las Formas de realizacion E1 a E3. En un aspecto de esta forma de realizacion, cualquiera de RA o RB que es parte que AryQ es H o alquilo C1-4. Como se indica a continuacion, cuando cualquier variable aparece mas de una vez en la Formula I, su definicion en cada aparicion es independiente de su definicion en las demas apariciones; por lo tanto, se entiende que las definiciones de RA y RB para AryQ en este aspecto son independientes de, y no se aplican necesariamente a, las definiciones de RA y RB que aparecen en cualquier otra parte en la Formula I.
Una quinta forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E5) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que AryQ es fenilo, que esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente Cl, Br, F, CN, CH3, CF3, OH, OCH3, OCF3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)N(H)CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)CH3, C(O)CF3, CO2CH3, S(O)2CH3 o SO2NH2; y todas las demas variables son como se definieron originalmente o como se definen en una cualquiera de las Formas de realizacion E1 a E3.
Una sexta forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E6) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que AryQ es fenilo, que esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente Cl, Br, F, CN, CH3, CF3, OH, OCH3 o OCF3; y todas las demas variables son como se definieron originalmente o como se definen en una cualquiera de las Formas de realizacion E1 a E3.
Una septima forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E7) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que HetQ es un anillo heteroaromatico de 5 o 6
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miembros que contiene un total de entre 1 y 4 heteroatomos, cada uno de los cuales se elige independientemente de entre N, O y S, en el que el anillo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente:
(1) alquilo C1-4,
(2) fluoroalquilo C1-4,
(3) O-alquilo C1-4,
(4) O-fluoroalquilo C1-4,
(5) OH,
(6) C(O)RA,
(7) CO2Ra o
(8) SO2Ra;
y todas las demas variables son como se definieron originalmente o como se definen en una cualquiera de las Formas de realization E1 a E6. En un aspecto de la Forma de realization E7, el anillo heteroaromatico contiene un total de entre 1 y 4 heteroatomos elegidos independientemente de entre 1 a 4 atomos de N, cero o 1 atomo de O y cero o 1 atomo de S. En otro aspecto de esta forma de realizacion, cualquiera de RA o RB que es parte de HetQ es H
0 alquilo C1-4. En otro aspecto mas de esta forma de realizacion, el anillo heteroaromatico contiene un total de entre
1 y 4 heteroatomos elegidos independientemente de entre 1 a 4 atomos de N, cero o 1 atomo de O y cero o 1 atomo de S; y cualquiera de RA o RB que es parte de HetQ es H o alquilo C1-4.
Una octava forma de realizacion de la presente divulgation (la Forma de realizacion E8) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que HetQ es un anillo heteroaromatico elegido de entre el grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo oxadiazolilo y tiadiazolilo, en el que el anillo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente un alquilo C1-4; y todas las demas variables son como se definieron originalmente o como se definen en una cualquiera de las Formas de realizacion E1 a E6.
Una novena forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E9) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que HetR es un anillo heterociclico saturado de entre 4 y 7 miembros, que contiene un atomo de N y que opcionalmente contiene un heteroatomo adicional elegido de entre N, O y S, en el que (i) el anillo heterociclico esta unido al resto del compuesto a traves de un atomo de N,
(ii) el atomo de S opcional esta opcionalmente oxidado a S(O) o S(O)2 y (iii) el anillo heterociclico esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente:
(1) alquilo C1-4,
(2) fluoroalquilo C1-4,
(3) O-alquilo C1-4,
(4) O-fluoroalquilo C1-4,
(5) oxo,
(6) C(O)RA,
(7) CO2Ra o
(8) SO2RA;
y todas las demas variables son como se definieron originalmente o como se definen en una cualquiera de las Formas de realizacion E1 a E8.
Una decima forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E10) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que HetR es un anillo heterociclico saturado elegido de entre el grupo que consiste en: V
V es independientemente H, alquilo C1-3, C(O)-alquilo C1-3, C(O)-O-alquilo C1-3 o S(O)2-alquilo C1-3; y todas las demas variables son como se definieron originalmente o como se definen en una cualquiera de las Formas de realizacion E1 a E8. En un aspecto de esta forma de realizacion, V es independientemente H, CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3 o S(O)2CH3. En otro aspecto de esta forma de realizacion, V es CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3 o S(O)2CH3.
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En otro aspecto mas de esta forma de realizacion, V es CH3.
Una decimo primera forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E11) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que cada J es independientemente:
(i) O,
(ii) S,
(iii) S(O),
(iv) S(O)2,
(V) O-(CH2)l-4,
(vi) S-(CH2) 1-4,
(Vii) S(O)-(CH2)l-4,
(viii) S(O)2-(CH2) 1-4,
(ix) N(RA) o
(x) N(Ra)-(CH2) 1-4;
y todas las demas variables son como se definieron originalmente o como se definen en una cualquiera de las Formas de realizacion E1 a E10.
Una decimo segunda forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E12) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que cada J es independientemente:
(i) O,
(ii) S,
(iii) S(O),
(iv) S(O)2,
(v) OCH2,
(vi) SCH2,
(vii) S(O)CH2,
(viii) S(O)2CH2,
(ix) N(RA) o
(x) N(Ra)CH2;
y todas las demas variables son como se definieron originalmente o como se definen en una cualquiera de las Formas de realizacion E1 a E10.
Una decimo tercera forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E13) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que AryA es fenilo o naftilo, en el que el fenilo o el naftilo esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente:
(1) alquilo C1-4,
(2) haloalquilo C1-4,
(3) alquenilo C2-4,
(4) alquenilo C2-4 sustituido con CN,
(5) O-alquilo C1-4,
(6) O-haloalquilo C1-4,
(7) OH,
(8) halogeno,
(9) CN,
(10) NO2,
(11) N(RA)RB,
(12) C(O)N(RA)RB,
(13) C(O)RA,
(14) CO2Ra,
(15) SRA,
(16) S(O)RA,
(17) SO2Ra,
(18) SO2N(Ra)Rb,
(19) SO2N(Ra)C(O)Rb o
(20) CycQ, con la condicion de que no mas de 2 de los sustituyentes sean CycQ;
en los que cada CycQ es cicloalquilo C3-7, en los que el cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halogeno, alquilo C1-4, OH, O-alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 u O-haloalquilo C1-4; y todas las demas variables de la Formula I son como se definieron originalmente. En un aspecto de esta forma de realizacion, cualquiera de RA o RB que sea parte de AryA es H o alquilo C1-4.
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Una decimo cuarta forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E14) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que AryA es fenilo, en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente:
(1) alquilo C1-4,
(2) haloalquilo C1-4,
(3) O-alquilo C1-4,
(4) halogeno,
(5) CN,
(6) S-alquilo C1-4 o
(7) CycQ, con la condicion de que no mas de un sustituyente sea CycQ y en el que CycQ es cicloalquilo C3-7;
y todas las demas variables son como se definieron originalmente. En un aspecto de la Forma de realizacion E14, el sustituyente haloalquilo C1-4 es fluoroalquilo C1-4; es decir, los entre 1 y 3 sustituyentes son cada uno independientemente (1) alquilo C1-4, (2) fluoroalquilo C1-4, (3) O-alquilo C1-4, (4) halogeno, (5) CN, (6) S-alquilo C1-4 o (7) CycQ, con la condicion de que no mas de un sustituyente sea CycQ y en el que CycQ es cicloalquilo C3-7.
Una decimo quinta forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E15) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que AryA es fenilo, en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente:
(1) CH3,
(2) CF3,
(3) CHF2,
(4) CH2CF3,
(5) OCH3,
(6) Cl,
(7) Br,
(8) F,
(9) CN,
(10) SCH3 o
(11) ciclopropilo, con la condicion de que no mas de un sustituyente sea ciclopropilo; y todas las demas variables son como se definieron originalmente.
Una decimo sexta forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E16) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que AryA es fenilo que tiene dos sustituyentes, uno de los cuales esta en la posicion 3 del anillo de fenilo y el otro esta en la posicion 5 del anillo de fenilo; y todas las demas variables son como se definieron originalmente. En un aspecto de la Forma de realizacion E16, los dos sustituyentes del anillo de fenilo en AryA se eligen independientemente de entre la lista de sustituyentes de la Forma de realizacion E13. En otro aspecto de esta forma de realizacion, los dos sustituyentes del anillo de fenilo en AryA se eligen independientemente de entre la lista de sustituyentes de la Forma de realizacion E14. En otro aspecto mas de esta forma de realizacion, los dos sustituyentes del anillo de fenilo en AryA se eligen independientemente de entre la lista de sustituyentes de la Forma de realizacion E15.
Una decimo septima forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E17) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que AryA es
en la que X1 y X2 son cada uno independientemente:
(1) H,
(2) alquilo C1-4,
(3) haloalquilo C1-4,
(4) alquenilo C2-4,
(5) alquenilo C2-4 sustituido con CN,
(6) OH,
(7) O-alquilo C1-4,
(8) O-haloalquilo C1-4,
(9) halogeno,
(10) CN,
(11) NO2,
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(12) N(RA)RB,
(13) C(O)N(RA)RB,
(14) C(O)Ra,
(15) CO2Ra,
(16) SRA,
(17) S(O)Ra,
(18) SO2Ra,
(19) SO2N(RA)RB,
(20) SO2N(RA)C(O)RB o
(21) CycQ; en la que:
cada CycQ es cicloalquilo C3-7, en el que el cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halogeno, alquilo C1-4, OH, O-alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 u O-haloalquilo C1-4;
y todas las demas variables son como se definieron originalmente.
Una decimo octava forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realization E18) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que AryA es 3-cloro-5-cianofenilo; y todas las demas variables son como se definieron originalmente.
Una decimo novena forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E19) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que AryX tiene independientemente la misma definition que AryQ segun se establece en la Forma de realizacion E4; y todas las demas variables son como se definieron originalmente o segun se han definido en una cualquiera de las formas de realizacion precedentes.
Una vigesima forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E20) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que AryX tiene independientemente la misma definicion que AryQ segun se establece en la Forma de realizacion E5; y todas las demas variables son como se definieron originalmente o segun se han definido en una cualquiera de las formas de realizacion precedentes.
Una vigesimo primera forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E21) es un
compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que AryX tiene
independientemente la misma definicion que AryQ segun se establece en la Forma de realizacion E6; y todas las demas variables son como se definieron originalmente o segun se han definido en una cualquiera de las formas de realizacion precedentes.
Una vigesimo segunda forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E22) es un
compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que HetX tiene
independientemente la misma definicion que HetQ segun se establece en la Forma de realizacion E7; y todas las demas variables son como se definieron originalmente o segun se han definido en una cualquiera de las formas de realizacion precedentes.
Una vigesimo tercera forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E23) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que HetX tiene independientemente la misma definicion que HetQ segun se establece en la Forma de realizacion e8; y todas las demas variables son como se definieron originalmente o segun se han definido en una cualquiera de las formas de realizacion precedentes.
Una vigesimo cuarta forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E24) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que AryZ tiene independientemente la misma definicion que AryQ segun se establece en la Forma de realizacion E4; y todas las demas variables son como se definieron originalmente o segun se han definido en una cualquiera de las formas de realizacion precedentes.
Una vigesimo quinta forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E25) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que AryZ tiene independientemente la misma definicion que AryQ segun se establece en la Forma de realizacion E5; y todas las demas variables son como se definieron originalmente o segun se han definido en una cualquiera de las formas de realizacion precedentes.
Una vigesimo sexta forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E26) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que AryZ tiene independientemente la misma definicion que AryQ segun se establece en la Forma de realizacion e6; y todas las demas variables son como se definieron originalmente o segun se han definido en una cualquiera de las formas de realizacion precedentes.
Una vigesimo septima forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E27) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que HetZ tiene independientemente la misma definicion que HetQ segun se establece en la Forma de realizacion E7; y todas las
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demas variables son como se definieron originalmente o segun se han definido en una cualquiera de las formas de realizacion precedentes.
Una vigesimo octava forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E28) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que HetZ tiene independientemente la misma definition que HetQ segun se establece en la Forma de realizacion e8; y todas las demas variables son como se definieron originalmente o segun se han definido en una cualquiera de las formas de realizacion precedentes.
Una vigesimo novena forma de realizacion de la presente divulgacion (la Forma de realizacion E29) es un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R2 y R3 son cada uno independientemente:
(1) H,
(2) alquilo C1-4,
(3) haloalquilo C1-4,
(4) CH2OH,
(5) CH2O-alquilo C1-4,
(6) CH2CN,
(7) CH2N(Ra)Rb,
(8) CH2C(O)N(RA)RB,
(9) CH2C(O)Ra,
(10) CH2CO2Ra,
(11) CH2S(O)2Ra,
(12) O-alquilo C1-4,
(13) O-haloalquilo C1-4,
(14) halogeno,
(15) CN,
(16) NO2,
(17) N(RA)RB,
(18) C(O)N(RA)RB,
(19) C(O)Ra,
(20) C(O)-haloalquilo C1-4,
(21) C(O)ORa,
(22) SRA,
(23) S(O)2Ra,
(24)
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto:5
imagen1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehiculo farmaceuticamente aceptable, y que comprende adicionalmente una cantidad eficaz de un agente anti-VIH seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivmcos, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos contra el VIH.10 - 2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el agente anti-VIH es un agente antivirico seleccionado del grupo consistente en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de integrasa del VIH, inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosidicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la fusion del VIH e inhibidores de la entrada del VIH.15
- 3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que el agente anti-VIH son uno o mas antivirales contra el VIH seleccionados entre:abacavir,_________________________________________abacavir + lamivudina,______________________________abacavir + lamivudina + zidovudina,___________________amprenavir,______________________________________atazanavir,_______________________________________zidovudina,_______________________________________darunavir,________________________________________zalcitabina,_______________________________________didanosina,_______________________________________didanosina con un recubrimiento enterico,_______________delavirdina,_______________________________________efavirenz,________________________________________efavirenz + emtricitabina + tenofovir fumarato de disoproxilo,emtricitabina,_____________________________________emtricitabina + tenofovir fumarato de disoproxilo,_________emvirina,_________________________________________enfuvirtida,_______________________________________etravirina,________________________________________fosamprenavir calcico,______________________________indinavir,_________________________________________lamivudina,_______________________________________lamivudina + zidovudina,____________________________lopinavir_________________________________________lopinavir + ritonavir,________________________________maraviroc,________________________________________nelfinavir,________________________________________nevirapina,_______________________________________raltegravir,_______________________________________ritonavir,_________________________________________saquinavir,_______________________________________estavudina,_______________________________________tenofovir fumarato de disoproxilo,_____________________tipranavir,________________________________________vicriviroc20 4. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que el agente anti-VIH son uno o masantivirales contra el VIH seleccionados entre lamivudina y tenofovir fumarato de disoproxilo.
- 5. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que el antiviral anti-VIH es lamivudina.
- 6. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que el antiviral anti-VIH es tenofovir fumarato de disoproxilo.5
- 7. Una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, para su uso en la profilaxis o en el tratamiento de una infeccion por el VIH, o para la profilaxis, el tratamiento o el retraso en la aparicion del SIDA en un sujeto que lo necesita.10 8. Uso de una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para lapreparacion de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infeccion por el VIH, o para la profilaxis, el tratamiento o el retraso en la aparicion del SIDA en un sujeto que lo necesita.
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