RS55505B1

RS55505B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži ne-nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze

Info

Publication number: RS55505B1
Application number: RS20161093A
Authority: RS
Inventors: Jason Burch; Bernard Cote
Original assignee: Merck Canada Inc
Priority date: 2010-03-30
Filing date: 2011-03-28
Publication date: 2017-05-31
Also published as: MX2012011379A; CA2794377A1; BR112012024691A2; HUE025336T2; LUC00114I1; HN2012002039A; IL233334A0; LTPA2019506I1; CY2019025I2; EP2924034A1; NI201200146A; DOP2012000256A; JP2013209405A; HUE031785T2; RS54017B1; MA34170B1; CO6630126A2; KR20120128703A; PT2924034T; NL300980I2

Description

OBLAST PRONALASKA

Otkrivena su određena 3-(izborno supstituisana aromatična i alifatična hidrokarbiloksi)-1 -[(5-okso-4,5-dihidro- 1H-1,2,4-triazol-3-il)metil])-piridin-2(l//)-on jedinjenja i njihova upotreba za inhibiciju HIV reverzne transkriptaze, profilaksu HIV infekcije i HIV replikacije, tretman HIV infekcije i HIV replikacije, profilaksu SIDA-e, tretman SIDA-e, i odlaganje početka i/ili napredovanja SIDA-e.

OSNOVA PRONALASKA

Retrovirus označen kao virus humane imunodeficijencije (HIV), naročito sojevi poznati kao HIV tip-1 (HIV-1) i tip-2 (HIV-2), etiološki su povezani sa imunosupresivnom bolešću poznatom kao sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS). HIV seropozitivne individue su na početku asimptomatske, ali tipično razvijaju kompleks povezan sa SIDA-om (ARC) nakon koga sledi SIDA. Pogođene individue ispoljavaju tešku imunosupresiju koja ih čini visoko podložnim teškim i konačno fatalnim oportunističkim infekcijama. Replikacija HlV-a od strane ćelije domaćina zahteva integraciju virusnog genoma u DNK ćelije domaćina. S obzirom na to da je HIV retrovirus, ciklus replikacije HlV-a zahteva transkripciju virusnog RNK genoma u DNK preko enzima poznatog kao reverzna transkriptaza (RT).

Reverzna transkriptaza ima tri poznate enzimatske funkcije: Enzim deluje kao RNK-zavisna DNK polimeraza, kao ribonukleaza i kao DNK-zavisna DNK polimeraza. U njenoj ulozi kao RNK-zavisna DNK polimeraza, RT transkribuje jednolančanu DNK kopiju virusne RNK. Kao ribonukleaza, RT uništava originalnu virusnu RNK i oslobađa DNK koja je upravo proizvedena od originalne RNK. I kao DNK-zavisna DNK polimeraza, RT pravi drugi komplementarni DNK lanac upotrebom prvog DNK lanca kao obrasca. Dva lanca formiraju dvolančanu DNK, koja je integrisana u genom ćelije domaćina pomoću enzima integraze.

Poznato je da će jedinjenja koja inhibiraju enzimatske funkcije HIV RT inhibirati replikaciju HlV-a u inficiranim ćelijama. Ova jedinjenja su korisna u profilaksi ili tretmanu HIV infekcije kod ljudi. Među jedinjenjima odobrenim za upotrebu u tretmanu HIV infekcije i SIDA-e su RT inhibitori 3'-azido-3'-deoksitimidin (AZT), 2',3'-dideoksi inozin (ddl), 2',3'-dideoksicitidin (ddC), d4T, 3TC, nevirapin, delavirdin, efavirenc, abakavir, emtricitabin i tenofovir.

Dok je svaki od prethodno navedenih lekova efikasan u tretmanu HIV infekcije i SIDA-e, ostaje potreba za razvojem dodatnih HIV antivirusnih lekova uključujući dodatne RT inhibitore. Poseban problem je razvoj mutantnih HIV sojeva koji su otporni na poznate inhibitore. Upotreba RT inhibitora za tretman SIDA-e često dovodi do virusa koji su manje osetljivi na inhibitore. Ova rezistencija je tipično rezultat mutacija koje se javljaju u segmentu reverzne transkriptaze genskog pula. Neprekidna upotreba antivirusnih jedinjenja za prevenciju HIV infekcije neizbežno će rezultirati u pojavi novih rezistentnih sojeva HlV-a. Prema tome, postoji posebna potreba za novim RT inhibitorima koji su efikasni protiv mutantnih HIV sojeva.

Sledeće reference su od interesa kao osnova:

Clemo et al., J. Chem. Soc. 1954, pp. 2693-2702 navodi određene derivate 4-okso-3-(2-piridil)piridokolin sistema i naročito navodi 6-metil-6'-fenoksi-2,2'-metilendipiridin.

Sweeney et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2008, vol. 18, pp. 4348-4351 navodi seriju triazolinona za koje je nađeno da su ne-nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze.

WO 2001/034578 navodi određene supstituisane azole (uključujući, na primer, određene imidazole i benzimidazole) koji imajuanti- Helicobacter pyloriaktivnost. Naročito, WO '578 navodi l-[(3-metil-4-fenoksi-2-piridinil)metil]-l//-benzimidazol (videti jedinjenje 91 na stranici 40).

WO 2004/085406 i odgovarajući US 7189718 navode određene benzil piridazinone kao inhibitore reverzne transkriptaze.

WO 2005/102989 i odgovarajući US 7166738 navode određene N-fenil 2-fenilacetamide kao ne-nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze.

WO 2006/067587 navodi određene biaril etar derivate kao modulatore enzima reverzne transkriptaze.

WO 2007/045572 i WO 2007/045573 navodi određene 2-(2-fenoksifenil) N-fenil acetamide kao ne-nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze.

WO 2008/076225 navodi određene indazole, benzotriazole i srodna biciklična jedinjenja kao inhibitore HIV reverzne transkriptaze.

WO 2009/067166 navodi određene ariloksi-, cikloalkiloksi-, i heterocikliloksi-piridine i srodna jedinjenja. Jedinjenja su inhibitori HIV reverzne transkriptaze pogodna, na primer, za tretman infekcije HTV-om. Među jedinjenjima navedena jedinjenja su određeni 3-(3,5-disupstituisani fenoksi)-l-(lif-pyrazolo[3,4-6]piridin-3-ilmetil)-4-(substituted)piridin-2(l//)-oni.

US 2004/0192704 navodi određene 3-(fenoksi)benzil supstituisane 5-člane triazolone, oksadiazolone i tiadiazolone. Navedena su jedinjenja kao ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze korisna za tretman ili profilaksu HIV posredovane bolesti.

US 2007/0021442 i WO 2007/015812 navode određena supstituisana aromatična jedinjenja. Jedinjenja su inhibitori HIV reverzne transkriptaze pogodna, na primer, za tretman infekcije HIV-om.

REZIME OTKRIĆA

Predstavljeno otkriće je usmereno na određena jedinjenja 3-(izborno supstituisanog fenoksi)-l-[(5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)metil])-piridin-2(l//)-ona i njihovu upotrebu u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze, profilaksu infekcije HIV-om, tretmanom infekcije HIV-om, i profilaksu, tretman, i odlaganje u početku ili napredovanju SIDA-e i/ili ARC. Naročito, predstavljeni pronalazak obuhvata jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli:

gde:

R<1>je CM0 alkil, CycA, ili AryA;

CycA je C3-8cikloalkil, gde je cikloalkil izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno halogen, C-1-6 alkil, OH, 0-Ci_6alkil, Ci.6haloalkil, ili 0-Ci_6haloalkil;

AryA je aril koji je izborno supstituisan sa ukupno od 1 do 6 supstituenata, gde:

(i) od nula do 6 supstituenata su svaki nezavisno:

(1) Ci.6alkil,

(2) Ci-6haloalkil,

(3) Ci.6alkil supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno OH, O-Ci.6alkil, O-Ci.6haloalkil, CN, N02, N(R<A>)R, C(0)N(R<A>)R, C(0)R<A>, C02R<A>, SR<A>, S(0)R<A>, S(0)2R<A>, S(0)2N(R<A>)R, N(R<A>)C(0)R, N(R<A>)C02R, N(R<A>)S(0)2R, N(R<A>)S(0)2N(R<A>)R, OC(0)N(R<A>)R, N(R<A>)C(0)N(R<A>)R, ili N(R<A>)C(0)C(0)N(RA)RB,

(4) C2-6alkenil,

(5) C2_6alkenil supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno OH, O-d.6alkil, O-Ci.6haloalkil, CN, N02, N(R<A>)R, C(0)N(R<A>)R, C(0)R<A>, C02R<A>, SR<A>, S(0)R<A>, S(0)2R<A>, S(0)2N(R<A>)R, N(R<A>)C(0)R, N(R<A>)C02R, N(R<A>)S(0)2R, N(R<A>)S(0)2N(R<A>)R, OC(0)N(R<A>)R, N(R<A>)C(0)N(R<A>)R, ili N(R<A>)C(0)C(0)N(R<A>)R,

(6) C2.6alkinil,

(7) C2.6alkinil supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno OH, O-d.6alkil, O-Ci.6haloalkil, CN, N02, N(R<A>)R, C(0)N(R<A>)R, C(0)R<A>, C02R<A>, SR<A>, S(0)R<A>, S(0)2R<A>, S(0)2N(R<A>)R, N(R<A>)C(0)R, N(R<A>)C02R, N(R<A>)S(0)2R, N(R<A>)S(0)2N(R<A>)R, OC(0)N(R<A>)R, N(R<A>)C(0)N(R<A>)R, ili N(R<A>)C(0)C(0)N(R<A>)R,

(8) O-Ci.6alkil,

(9) O-Ci.6haloalkil,

(10) OH,

(11) halogen,

(12) CN,

(13) N02,

(14) N(R<A>)R,

(15) C(0)N(R<A>)R,

(16) C(0)R<A>,

(17) C(0)-Ci.6haloalkil,

(18) C(0)OR<A>,

(19) OC(0)N(RA)RB,

(20) SRA,

(21) S(0)R<A>,

(22) S(0)2R<A>,

(23) S(0)2N(RA)RB,

(24) N(R<A>)S(0)2R,

(25) N(R<A>)S(0)2N(R<A>)R,

(26) N(R<A>)C(0)R,

(27) N(R<A>)C(0)N(R<A>)R,

(28) N(R<A>)C(0)-C(0)N(R<A>)R, ili

(29) N(R<A>)C02R, i

(ii) od nula do 2 supstituenta su svaki nezavisno:

(1) CycQ,

(2) AryQ,

(3) HetQ,

(4) HetR,

(5) J-CycQ,

(6) J-AryQ,

(7) J-HetQ,

(8) J-HetR,

(9) Ci.6alkil supstituisan sa CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, ili J-HetR, (10) C2_6alkenil supstituisan sa CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, ili J-HetR, ili (11) C2-6alkinil supstituisan sa CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, ili J-HetR;

svaki CycQ je nezavisno C3.8cikloalkil ili C5.8cikloalkenil, gde je cikloalkil ili cikloalkenil izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno halogen, Ci_6alkil, OH, 0-Ci_6alkil, C1.6haloalkil, ili O-C1.6haloalkil;

svaki AryQ je nezavisno fenil ili naftil, gde je fenil ili naftil izborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata od kojih je svaki nezavisno halogen, CN, N02, Ci.6alkil, Ci.6haloalkil, OH, O-C1.6alkil, O-C1.6haloalkil, N(R<A>)R, C(0)N(R<A>)R, C(0)R<A>, C02R<A>, SR<A>, S(0)R<A>, S02R<A>, S02N(R<A>)R, ili S02N(R<A>)C(0)R;

svaki HetQ je nezavisno heteroaril koji je izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki nezavisno halogen, Ci_6alkil, Ci.6haloalkil, OH, O-C1-6alkil,

0-d.6haloalkil, N(R<A>)RB, C(0)N(R<A>)R, C(0)R<A>, C02R<A>, S02R<A>, N(R<A>)C(0)N(R<A>)R, ili N(R<A>)C02R;

svaki HetR je nezavisno 4- do 7-člani, zasićen ili nezasićeni, ne-aromatični heterociklični prsten (npr., mono-nezasićeni heterociklični prsten) koji sadrži najmanje jedan atom ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, gde je svaki S izborno oksidovan do S(O) ili S(0)2, i gde je zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki nezavisno halogen, CN, Ci_6alkil, OH, okso, O-Ci-ealkil, Ci_6haloalkil, 0-Ci_6haloalkil, C(0)N(R<A>)R, C(0)R<A>, C02R<A>, ili S02R<A>;

svaki J je nezavisno:

(i) O,

(ii) S,

(iii) S(O),

(iv) S(0)2,

(v) O-Ci.6 alkilen,

(vi) S-Ci-6alkilen,

(vii) S(0)-Ci_6alkilen,

(viii) S(0)2-Ci-6alkilen,

(ix) N(R<A>), ili

(x) N(R<A>)-Ci.6alkilen;

R 2 i R 3 su svaki nezavisno:

(1) H,

(2) Ci.6alkil,

(3) Ci.6haloalkil,

(4) Ci.6alkil supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno OH, O-Ci-6alkil, O-Ci.6haloalkil, CN, N02, N(R<A>)R, C(0)N(R<A>)R, C(0)R<A>, C02R<A>, SR<A>, S(0)R<A>, S(0)2R<A>, S(0)2N(R<A>)R, N(R<A>)C(0)R, N(R<A>)C02R, N(R<A>)S(0)2R,N(R<A>)S(0)2N(R<A>)R, OC(0)N(R<A>)R, N(R<A>)C(0)N(R<A>)R, ili N(R<A>)C(0)C(0)N(R<A>)R, (5) O-Ci-6alkil u kome je alkil izborno supstituisan sa OH, 0-Ci_6alkil, O-Ci.6haloalkil, CN, N(R<A>)R, C(0)N(R<A>)R, C(0)R<A>, C02R<A>, SR<A>, S(0)R<A>, S(0)2R<A>, ili S(0)2N(R<A>)R,

(6) O-Ci-ehaloalkil,

(7) halogen,

(8) CN,

(9) N02,

(10) N(RA)RB,

(11) C(0)N(RA)RB,

(12) C(0)R<A>,

(13) C(0)-CN6haloalkil,

(14) C(0)OR<A>,

(15) OC(0)R<A>,

(16) OC(0)N(RA)RB,

(17) SR<A>,

(18) S(0)R<A>,

(19) S(0)2R<A>,

(20) S(0)2N(R<A>)R,

(21) N(RA)S(0)2RB,

(22) N(R<A>)S(0)2N(R<A>)R,

(23) N(R<A>)C(0)R,

(24) N(R<A>)C(0)N(R<A>)R,

(25) N(R<A>)C(0)-C(0)N(R<A>)R,

(26) N(R<A>)C02R,

(27) N(R<C>)R<D>,

(28) C(0)N(R<c>)R<D>,

(29) OC(0)N(R<c>)R<D>,

(30) S(0)2N(Rc)RD,

(31) N(RA)S(0)2N(RC)RD,

(32) N(R<A>)C(0)N(R<c>)R<D>,

(33) N(R<A>)C(0)-C(0)N(R<c>)R<D>,

(34) C3_8cikloalkil,

(35) O-C3.8cikloalkil,

(36) AryX, ili

(37) HetX;

gde AryX nezavisno ima istu definiciju kao AryQ, i HetX nezavisno ima istu definiciju kao HetQ;

R4 je H, Ci.6 alkil, AryZ, HetZ, halogen, CN, ili Ci.6fluoroalkil;

AryZ nezavisno ima istu definiciju kao AryQ;

HetZ nezavisno ima istu definiciju kao HetQ;

R5jeHiliCi-6 alkil;

svaki aril je nezavisno (i) fenil, (ii) 9- ili 10-člani biciklični, fuzionisani karbociklični sistem prstena u kome je najmanje jedan prsten aromatičan, ili (iii) 11- do 14-člani tricikličan, fuzionisani karbociklični sistem prstena u kome je najmanje jedan prsten aromatičan;

svaki heteroaril je nezavisno (i) 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, gde je svaki N izborno u obliku oksida, ili (ii) 9- ili 10-člani heterobiciklični, fuzionisani sistem prsten koji sadrži od 1 do 6 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, gde bilo koji ili oba od prstenova sadrže jedan ili više heteroatoma, najmanje jedan prstenje aromatičan, svaki Nje izborno u obliku oksida, i svaki S u prstenu koji nije aromatičan je izborno S(O) ili S(0)2;

svaki RA je nezavisno H ili Ci.6alkil;

svaki RB je nezavisno H ili Ci.6alkil; i

svaki par od RC i R<D>zajedno sa azotom za koji su oba vezani formiraju 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni, ne-aromatični prsten (npr., mono-nezasićeni prsten) koji izborno sadrži heteroatom pored N za koji su vezani R C i R D, gde je dodatni heteroatom izabran od N, O i S; gde je prsten izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki nezavisno Ci_6alkil, C(0)R<A>, C(0)OR<A>, C(0)N(R<A>)R, ili S(0)2R<A>; i gde je izborni S u prstenu izborno u obliku S(O) ili S(0)2.

Predstavljeni pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Drugi primeri izvođenja, aspekti, klase, podklase i oblici predstavljenog pronalaska su ili dalje opisani u ili će biti jasni iz posledičnog opisa, primera i priloženih patentnih zahteva.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Jedinjenja formule I iz prethodnog teksta, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, su inhibitori HIV reverzne transkriptaze. Jedinjenja su korisna za inhibiciju HIV reverzne transkriptaze i za inhibiciju HIV replikacijein vitroiin vivo.Naročito, jedinjenja formule I inhibiraju funkciju polimeraze HIV-1 reverzne transkriptaze. Na bazi testiranja reprezentativnih jedinjenja prema pronalasku u testu navedenom u Primeru 9 u daljem tekstu, poznato je da jedinjenja formule I inhibiraju aktivnost RNK-zavisne DNK polimeraze HIV-1 reverzne transkriptaze. Reprezentativna jedinjenja prema predstavljenom otkriću (videti, npr., jedinjenja iz Primera 1 do 8) takođe ispoljavaju aktivnost protiv formi HrV-a rezistentnih na lek (npr., mutantnih sojeva HIV-1 u kojima reverzna transkriptaza ima mutaciju na lizinu 103 —> asparagin (K103N) i/ili tirozin 181 —> cistein (Y181C)), i na taj način može da ispoljava smanjenu unakrsnu rezistenciju protiv trenutno odobrenih antivirusnih terapija.

Prvi primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (alternativno ovde označen kao "primer izvođenja El") je jedinjenje formule I (alternativno i jednostavnije označeno kao "jedinjenje I"), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki CycQ nezavisno C3-8cikloalkil, pri čemu je cikloalkil izborno supstituisan sa od 1 do 4 suspetituenta, od kojih je svaki nezavisno halogen, C-1-4 alkil, OH, O-Ch alkil, C1-4haloalkil, ili O-C1.4haloalkil; i sve druge promenljive u formuli I su kao što su originalno definisane (tj., kao što su definisane u Rezimeu otkrića).

Drugi primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E2) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaki CycQ je nezavisno C3-7cikloalkil, pri čemu je cikloalkil izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenata, od kojih je svaki nezavisno halogen, C1.4alkil, OH, O-C-14 alkil, Cm haloalkil, ili O-C1.4haloalkil; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane.

Treći primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E3) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaki CycQ je nezavisno C3.7cikloalkil, gde je cikloalkil izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno Cl, Br, F, CH3, OH, OCH3, CF3, ili OCF3; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane.

Četvrti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E4) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde AryQ je fenil ili naftil, pri čemu je fenil ili naftil izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno halogen, CN, NO2, Ci.4alkil, Ci.4haloalkil, OH, O-C1.4alkil, O-C1-4 haloalkil, N(R<A>)R, C(0)N(R<A>)R, C(0)R<A>, C02R<A>, SR<A>, S(0)R<A>, S02R<A>, S02N(R<A>)R, ili

S02N(R<A>)C(0)R; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja El do E3. U aspektu ovog primera izvođenja, bilo koji R<A>ili Rkoji je deo AryQ je H ili Cm alkil. Kao što je naznačeno u daljem tekstu, kada se bilo koja promenljiva koja se javi više od jednom u formuli I, njena definicija u svakom slučaju je nezavisna od njene definicije u drugim slučajevima; na taj način, razume se da su definicije R<A>i Rza AryQ u ovom aspektu nezavisne i neophodno ne važe za definicije R<A>i Rkoje se javljaju na drugom mestu u formuli I.

Peti primer izvođenja predstavljenog otkrića (primer izvođenja E5) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde AryQ je fenil, koji je izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno Cl, Br, F, CN, CH3, CF3, OH, OCH3, OCF3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(0)NH2, C(0)N(H)CH3, C(0)N(CH3)2, C(0)CH3, C(0)CF3, C02CH3, S(0)2CH3, ili S02NH2; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja El do E3.

Šesti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E6) je jedinjenje formule I, ili negova farmaceutski prihvatljiva so, gde AryQ je fenil, koji je izborno supstituisan sa od 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki nezavisno Cl, Br, F, CN, CH3, CF3, OH, OCH3, ili OCF3; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja El do E3.

Sedmi primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E7) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde HetQ je 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži ukupno od 1 do 4 heteroatoma od kojih je svaki nezavisno izabran od N, O i S, gde je heteroaromatični prsten izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno:

(1) Cm alkil,

(2) Cm fluoroalkil,

(3) 0-CM alkil,

(4) O-Cm fluoroalkil,

(5) OH,

(6) C(0)R<A>,

(7) C02R<A>, ili

(8) S02R<A>;

i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja El do E6. U aspektu primera izvođenja E7, heteroaromatični prsten sadrži ukupno od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih od 1 do 4 N atoma, nula ili 1 O atoma, i nula ili 1 S atoma. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, bilo koji R<A>ili Rkoji je deo HetQ je H ili Cm alkil. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, heteroaromatični prsten sadrži ukupno od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od 1 do 4 N atoma, nula ili 1 O atoma, i nula ili 1 S atoma; i bilo koji od R<A>ili Rkoji je deo HetQ je H ili Cm alkil.

Osmi primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E8) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde HetQ je heteroaromatični prsten izabran iz grupe koju čine pirolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, i tiadiazolil, gde je heteroaromatični prsten izborno supstituisan sa od 1 do 2 supstituenta od kojih je svaki nezavisno Cm alkil; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja El do E6.

Deveti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E9) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde HetR je 4- do 7-člani, zasićeni heterociklični prsten koji sadrži N atom i izborno sadrži dodatni heteroatom izabran od N, O i S, gde (i) heterocikličan prstenje vezan za ostatak jedinjenja preko N atoma, (ii) izborni S atom je izborno oksidovan do S(O) ili S(0)2, i (iii) heterociklični prsten je izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno:

(1) C m alkil,

(2) Cm fluoroalkil,

(3) O-Cm alkil,

(4) 0-CM fluoroalkil,

(5) okso,

(6) C(0)R<A>,

(7) C02R<A>, ili

(8) S02R<A>;

i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja El do E8.

Deseti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E10) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde HetR je zasićeni heterociklični prsten izabran iz grupe koju čine:

V je nezavisno H, C1.3alkil, C(0)-Ci.3alkil, C(0)-0-Ci.3alkil, ili S(0)2-Ci.3alkil; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja El do E8. U aspektu ovog primera izvođenja, V je nezavisno H, CH3, C(0)CH3, C(0)OCH3, ili S(0)2CH3. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, V je CH3, C(0)CH3, C(0)OCH3, or S(0)2CH3. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, V je CH3.

Jedanaesti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja Eli) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaki J je nezavisno:

0) o,

(ii) s,

(iii) S(O),

(iv) S(0)2,

(v) o-(CH2y4,

(vi) S-(CH2),.4,

(vii) S(0)-(CH2)1.4,

(viii) S(0)2-(CH2)1.4,

(ix) N(R<A>), ili

(x) N(RA)-(CH2),.4;

i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja El do E10.

Dvanaesti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E12) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svako J je nezavisno:

0) O,

(ii) S,

(iii) S(O),

(iv) S(0)2,

(v) OCH2,

(vi) SCH2,

(vii) S(0)CH2,

(viii) S(0)2CH2,

(ix) N(R<A>), ili

(x) N(R<A>)CH2;

Trinaesti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E13) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde AryA je fenil ili naftil, gde je fenil ili naftil izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od koji je svaki nezavisno:

(1) CM alkil,

(2) Cm haloalkil,

(3) C2.4alkenil,

(4) C2-4alkenil supstituisan sa CN,

(5) O-Cm alkil,

(6) O-Cm haloalkil,

(7) OH,

(8) halogen,

(9) CN,

(10) N02,

(11) N(RA)RB,

(12) C(0)N(R<A>)R,

(13) C(0)R<A>,

(14) C02R<A>,

(15) SR<A>,

(16) S(0)RA,

(17) S02R<A>,

(18) S02N(RA)RB,

(19) S02N(R<A>)C(0)R, ili

(20) CycQ, uz uslov da ne više od 2 od supstituenata su CycQ;

gde svaki CycQ je C3-7cikloalkil, gde je cikloalkil izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno halogen, Cm alkil, OH, O-Cm alkil, Cm haloalkil, ili O-Cm haloalkil; i sve druge promenljive u formuli I su kao što su originalno definisane. U aspektu ovog primera izvođenja, bilo koji R<A>ili Rkoji je deo AryA je H ili Cm alkil.

Četrnaesti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E14) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde AryA je fenil, gde je fenil izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno:

(1) CM alkil,

(2) Cm haloalkil,

(3) O-Cm alkil,

(4) halogen,

(5) CN,

(6) S-Cm alkil, ili

(7) CycQ, uz uslov daje ne više od jednog supstituenta jednako CycQ, i gde CycQ je C3-7cikloalkil;

i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane. U aspektu primera izvođenja E14, Cm haloalkil supstituent je Cm fluoroalkil; tj., 1 do 3 supstituenta su svaki nezavisno (1) CM alkil, (2) Cm fluoroalkil, (3) O-Cm alkil, (4) halogen, (5) CN, (6) S-Cm alkil, ili (7) CycQ, uz uslov da ne više od jednog supstituenta je CycQ, i gde CycQ je C3.7cikloalkil.

Petnaesti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E15) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde AryA je fenil, gde je fenil izborno supstituisan sa od 1 do 2 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno:

(1) CH3,

(2) CF3,

(3) CHF2,

(4) CH2CF3,

(5) OCH3,

(6) Cl,

(7) Br,

(8) F,

(9) CN,

(10) SCH3, ili

(11) ciklopropil, uz uslov da ne više od jednog supstituenta je ciklopropil;

i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane.

Šesnaesti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E16) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde AryA je fenil koji ima dva supstituenta, od kojih je jedan na 3-položaju fenil prstena i drugi je na 5-položaju fenil prstena; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane. U aspektu primera izvođenja E16, dva supstituenta na fenil prstenu u AryA su nezavisno izabrana iz spiska supstituenata u primeru izvođenja E13. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, dva supstituenta na fenil prstenu u AryA su nezavisno izabrana iz spiska supstituenata u primeru izvođenja E14. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, dva supstituenta na fenil prstenu u AryA nezavisno su izabrana iz spiska supstituenata u primeru izvođenja E15.

Sedamnaesti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E17) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde AryA je

gde su X 1 i X 2 svaki nezavisno:

(1) H,

(2) Cm alkil,

(3) Cm haloalkil,

(4) C2-4alkenil,

(5) C2-4alkenil supstituisan sa CN,

(6) OH,

(7) O-Cm alkil,

(8) O-Cm haloalkil,

(9) halogen,

(10) CN,

(11) N02,

(12) N(R<A>)R,

(13) C(0)N(R<A>)R,

(14) C(0)R<A>,

(15) C02RA,

(16) SR<A>,

(17) S(0)RA,

(18) S02R<A>,

(19) S02N(RA)RB,

(20) S02N(R<A>)C(0)R, ili

(21) CycQ;gde:

svaki CycQ je C3-7cikloalkil, gde je cikloalkil izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno halogen, Cm alkil, OH, O-Cm alkil, Cm haloalkil, ili O-Cm haloalkil;

i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane.

Osamnaesti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E18) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde AryA je 3-hloro-5-cijanofenil; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane.

Devetnaesti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E 19) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde AryX nezavisno ima istu definiciju kao AryQ kao što je navedeno u primeru izvođenja E4; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Dvadeseti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E20) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde AryX nezavisno ima istu definiciju kao AryQ kao što je navedeno u primeru izvođenja E5 i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Dvadeset i prvi primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E21) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde AryX nezavisno ima istu definiciju kao AryQ kao što je navedeno u primeru izvođenja E6 i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Dvadeset i drugi primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E22) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde HetX nezavisno ima istu definiciju kao HetQ kao što je navedeno u primeru izvođenja E7 i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Dvadeset i treći primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E23) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde HetX nezavisno ima istu definiciju kao HetQ kao što je navedeno u primeru izvođenja E8 i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Dvadeset i četvrti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E24) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde AryZ nezavisno ima istu definiciju kao AryQ kao što je navedeno u primeru izvođenja E4 i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Dvadeset i peti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E25) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde AryZ nezavisno ima istu definiciju kao AryQ kao što je navedeno u primeru izvođenja E5 i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Dvadeset i šesti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E26) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde AryZ nezavisno ima istu definiciju kao AryQ kao što je navedeno u primeru izvođenja E6 i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Dvadeset i sedmi primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E27) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde HetZ nezavisno ima istu definiciju kao HetQ kao što je navedeno u primeru izvođenja E7 i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Dvadeset i osmi primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E28) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde HetZ nezavisno ima istu definiciju kao HetQ kao što je navedeno u primeru izvođenja E8 i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Dvadeset i deveti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E29) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su svaki R 2 i R<3>nezavisno:

(1) H,

(2) Cm alkil,

(3) Cm haloalkil,

(4) CH2OH,

(5) CH20-CM alkil,

(6) CH2CN,

(7) CH2N(R<A>)R,

(8) CH2C(0)N(R<A>)R,

(9) CH2C(0)R<A>,

(10) CH2C02R<A>,

(11) CH2S(0)2RA,

(12) O-Cm alkil,

(13) O-Cm haloalkil,

(14) halogen,

(15) CN,

(16) N02,

(17) N(RA)RB,

(18) C(0)N(R<A>)R,

(19) C(0)R<A>,

(20) C(0)-Cm haloalkil,

(21) C(0)OR<A>,

(22) SR<A>,

V je H, CH3, C(0)CH3, C(0)OCH3, ili S(0)2CH3; R4 je H, Cm alkil, Cl, Br, F, CN, ili Ci.4fluoroalkil; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja El do E18.

Trideseti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E30) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

R<2>je:

(1) Ci_4alkil,

(2) Cm haloalkil,

(3) O-Cm alkil,

(4) O-Cm halooalkil,

(5) halogen,

(6) S-Cm alkil, ili

(7) C3_7cikloalkil;

R3je:

(1) H,

(2) Cm alkil,

(3) Cm haloalkil,

(4) O-Cm alkil,

(5) O-Cm haloalkil,

(6) halogen,

(7) S-CM alkil, ili

(8) C3.7cikloalkil;

R4 je H; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja El do E18.

Trideset i prvi primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E31) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

R2je:

(1) CM alkil,

(2) Cm fluoroalkil,

(3) O-Cmalkil,

(4) O-Cm fluoroalkil,

(5) Cl,

(6) Br,

(7) F,

(8) S-Cm alkil, ili

(9) C3-6cikloalkil; i

R3je:

(1) Cm alkil,

(2) Ci.4fluoroalkil,

(3) O-Cm alkil,

(4) O-Cm fluoroalkil,

(5) Cl,

(6) Br,

(7) F,

(8) S-Cm alkil, ili

(9) C3.6cikloalkil;

R<4>je H; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja El to E18.

Trideset i drugi primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E32) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

R2je:

(1) CH3,

(2) CF3,

(3) CF2CH3,

(4) CH2CF3,

(5) OCH3,

(6) OCF3,

(7) Cl,

(8) Br,

(9) F,

(10) SCH3, ili

(11) ciklopropil; i

R3je:

(1) H,

(2) CH3,

(3) CF3,

(4) CF2CH3,

(5) CH2CF3,

(6) OCH3,

(7) OCF3,

(8) Cl,

(9) Br,

(10) F,

(11) SCH3, ili

(12) ciklopropil;

Trideset i treći primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E33) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

R2je:

(1) CH3,

(2) CF3,

(3) CF2CH3,

(4) CH2CF3,

(5) OCH3,

(6) OCF3,

(7) Cl,

(8) Br,

(9) F,

(10) SCH3, ili

(11) ciklopropil; i

R3je:

(1) H,

(2) Cl,

(3) Br, ili

(4) F;

R4 je H; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja El do E18. U aspektu primera izvođenja E33, R<3>je H.

Trideset i četvrti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E34) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R2 je CF3, Cl, ili Br; R<3>je H, Cl, Br, ili F; R<4>je H; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja El do E18. U aspektu primera izvođenja E34, R3 je H.

Trideset i peti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E35) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>je H ili Ci.4alkil i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Trideset i šesti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E36) je jedinjenje formule T, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R5 je H ili C1-3alkil i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Trideset i sedmi primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E37) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>je H, CH3, ili CH2CH3i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Trideset i osmi primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E38) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su svaki R<A>i Rnezavisno H ili C1-4alkil; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Trideset i deveti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E39) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su svaki R<A>i Rnezavisno H ili C1.3alkil; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Četrdeseti primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E40) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su svaki R<A>i Rnezavisno H ili CH3; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane ili kao što su definisane u bilo kom od prethodnih primera izvođenja.

Prva klasa jedinjenja prema predstavljenom otkriću (alternativno ovde označena kao "klasa Cl") obuhvata jedinjenja formule II:

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

X 1 i X 2 su svaki nezavisno:

(1) H,

(2) CM alkil,

(3) Cm haloalkil,

(4) C2-4alkenil,

(5) C2-4alkenil supstituisan sa CN,

(6) OH,

(7) O-Cm alkil,

(8) O-Cm haloalkil,

(9) halogen,

(10) CN,

(H)N02,

(12) N(R<A>)R,

(13) C(0)N(R<A>)R,

(14) C(0)R<A>,

(15) C02R<A>,

(16) SRA,

(17) S(0)R<A>,

(18) S02R<A>,

(19) S02N(R<A>)R,

(20) S02N(R<A>)C(0)R, ili

(21) CycQ;gde:

svaki CycQ je C3.7cikloalkil, gde je cikloalkil izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno halogen, Cm alkil, OH, O-Cm alkil, Cm haloalkil, ili O-Cm haloalkil;

R 2 i R 3 su svaki nezavisno:

0)H,

(2) Cm alkil,

(3) Cm haloalkil,

(4) CH2OH,

(5) CH2O-C1-4alkil,

(6) CH2CN,

(7) CH2N(R<A>)R,

(8) CH2C(0)N(R<A>)R,

(9) CH2C(0)R<A>,

(10) CH2C02R<A>,

(11) CH2S(0)2RA,

(12) O-Cm alkil,

(13) O-Cm haloalkil,

(14) halogen,

(15) CN,

(16) N02,

(17) N(R<A>)R,

(18) C(0)N(R<A>)R,

(19) C(0)R<A>,

(20) C(0)-Cm haloalkil,

(21) C(0)OR<A>,

(22) SR<A>,

(23) S(0)2R<A>, (24)

svaki V je nezavisno H, CH3, C(0)CH3, C(0)OCH3, ili S(0)2CH3; R5 je H ili CM alkil;

svaki RA je nezavisno H ili Cm alkil; i

svaki Rje nezavisno H ili C1.4alkil.

Prva pod-klasa prve klase (alternativno ovde označena kao "podklasa Cl-SI") obuhvata jedinjenja formule II i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde: X 1 i X 2 su svaki nezavisno:

(1) Cm alkil,

(2) Cm haloalkil,

(3) O-Cm alkil,

(4) halogen,

(5) CN,

(6) S-Cm alkil, ili

(7) CycQ;

i uz uslov da

(i) ne više od jednog supstituenta je CycQ, i gde CycQ je C3.7cikloalkil; i (ii) najmanje jedan od X<1>i X<2>se razlikuje od H;

R2je:

(1) Cm alkil,

(2) Cm haloalkil,

(3) O-Cm alkil,

(4) O-Cm halooalkil,

(5) halogen,

(6) S-Cm alkil, ili

(7) C3-7cikloalkil;

R3je:

(1) H,

(2) Cm alkil,

(3) CM haloalkil,

(4) O-Cm alkil,

(5) O-Cm haloalkil,

(6) halogen,

(7) S-Cm alkil, ili

(8) C3.7cikloalkil; i

R<5>je H ili Cm alkil. U obliku podklase Cl-SI, sva pojavljivanja Cm haloalkila su zamenjena sa Cm fluoroalkilom; sva pojavljivanja O-Cm haloalkila zamenjena su sa O-Cm fluoroalkilom; i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane u podklasi Cl-Sl.

Druga podklasa prve klase (podklasa C1-S2) obuhvata jedinjenja formule II i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

X 1 i X 2 su svaki nezavisno:

(1) Cl,

(2) Br,

(3) F,

(4) CN,

(5) CH3,

(6) CHF2,

(7) CF3,

(8) OCH3,

(9) SCH3, ili

(10) ciklopropil, uz uslov da ne više od jednog supstituenta je ciklopropil.

R2je:

(1) CH3,

(2) CF3,

(3) CF2CH3,

(4) CH2CF3,

(5) OCH3,

(6) OCF3,

(7) Cl,

(8) Br,

(9) F,

(10) SCH3, ili

(11) ciklopropil;

R3je:

(1) H,

(2) CH3,

(3) CF3,

(4) CF2CH3,

(5) CH2CF3,

(6) OCH3,

(7) OCF3,

(8) Cl,

(9) Br,

(10) F,

(11) SCH3, ili

(12) ciklopropil; i R5 je H, CH3, ili CH2CH3.

Druga klasa jedinjenja prema predstavljenom otkriću (klasa C2) obuhvata jedinjenja formule III:

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su promenljive kao što su definisane u klasiCl.

Prva podklasa druge klase (podklasa C2-S1) obuhvata jedinjenja formule III i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su promenljive kao što su definisane u podklasi Cl-Sl.

Druga podklasa druge klase (podklasa C2-S2) obuhvata jedinjenja formule III i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su promenljive kao što su definisane u podklasi C1-S2.

Treća podklasa druge klase (podklasa C2-S3) obuhvata jedinjenja formule III i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<3>je H, Cl, Br ili F; i druge promenljive su kao što su definisane u klasi C2. U obliku ove podklase, R 3 je H. U sledećem obliku ove podklase, R 5 je CH3ili CH2CH3. U sledećem obliku ove podklase, R<3>je H, i R<5>je CH3ili CH2CH3.

Četvrta podklasa druge klase (podklasa C2-S4) obuhvata jedinjenja formule TTT i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R je H, Cl, Br ili F; i druge promenljive su kao što su definisane u podklasi C2-S1. U obliku ove podklase, R je H. U sledećem obliku ove podklase, R<5>je CH3ili CH2CH3. U sledećem obliku ove podklase, R<3>je H, i R<5>je CH3ili CH2CH3.

Peta poklasa druge klase (podklasa C2-S5) obuhvata jedinjenja formule III i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R je H, Cl, Br ili F; i druge promenljive su kao što su definisane u podklasi C2-S2. U obliku ove podklase, R je H. U sledećem obliku ove podklase, R<3>je CH3ili CH2CH3. U sledećem obliku ove podklase, R<3>je H i R<5>je CH3ili CH2CH3.

Četrdeset i prvi primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E41) je jedinjenje formule 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja iz naslova navedenih u Primerima 1 do 8.

Četrdeset i drugi primer izvođenja prema predstavljenom otkriću (primer izvođenja E42) je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što su originalno definisani ili kao što su definisani u bilo kom od prethodnih primera izvođenja, aspekata, klasa, podklasa ili oblika, pri čemu je jedinjenje ili njegova so u značajno čistom obliku. Kao što je ovde korišćen "značajno čist" označava pogodno najmanje oko 60 tež.%, tipično najmanje oko 70 tež.%, poželjno najmanje oko 80 tež.%, poželjnije najmanje oko 90 tež.%

(npr., od oko 90 tež.% do oko 99 tež.%), čak poželjnije najmanje oko 95 tež.% (npr., od oko 95 tež.% do oko 99 tež.%, ili od oko 98 tež.% do 100 tež.%), i najpoželjnije najmanje oko 99 tež.% (npr., 100 tež.%) proizvoda koji sadrži jedinjenje formule I ili njegovih soli (npr., proizvod izolovan iz reakcione smeše koji daje jedinjenje ili so) sastoji se od jedinjenja ili soli. Nivo čistoće jedinjenja i soli može biti određen upotrebom standardnog postupka analize kao što je tankoslojna hromatografija, elektroforeza na gelu, tečna hromatografije visoke performanse, i/ili masena spektrometrija. Ako se koristi više od jednog postupka analize i

postupci obezbeđuju eksperimentalno značajne razlike u određenom nivou čistoće, tada je važeći postupak koji obezbeđuje najveći nivo čistoće. Jedinjenje ili so čistoće od 100% je ono koje je bez detektabilnih nečistoća kao stoje određeno pomoću standardnog postupka analize. U vezi sa jedinjenjem prema otkriću koje ima jedan ili više asimetričnih centara i može da se javi kao smeše stereoizomera, značajno čisto jedinjenje može biti ili značajno čista smeša stereoizomera ili značajno čist pojedinačni diastereomer ili enantiomer.

Drugi primeri izvođenja predstavljenog pronalaska obuhvataju sledeće:

(a) Farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule I kao što je definisano u prethodnom tekstu, ili njegovog proleka ili farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač. (b) Farmaceutsku kompoziciju koja sadrži proizvod pripremljen kombinovanjem (npr., mešanjem) efikasne količine jedinjenja formule I kao što je definisano u prethodnom tekstu, ili njegovog proleka ili farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivog nosača. (c) Farmaceutsku kompoziciju prema (a) ili (b), koja dalje sadrži efikasnu količinu anti-HIV sredstva izabranog iz grupe koju čine HIV antivirusna sredstva, imunomodulatori i anti-infektivna sredstva. (d) Farmaceutsku kompoziciju prema (c), gde anti-HIV sredstvo je antivirusno sredstvo izabrano iz grupe koju čine inhibitori HIV proteaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, ne-nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori fuzije HlV-a i inhibitori ulaska HlV-a. (e) Kombinaciju koja je (i) jedinjenje formule I kao što je definisano u prethodnom tekstu, ili njegov prolek ili farmaceutsku prihvatljiva so, i (ii) anti-HIV sredstvo izabrano iz grupe koju čine HIV antivirusna sredstva, imunomodulatori i anti-infektivna sredstva; gde se i jedinjenje I i anti-HIV sredstvo koriste u količini koja čini kombinaciju efikasnom za inhibiciju HIV reverzne transkriptaze, za tretman ili profilaksu infekcije HIV-om, ili za tretman, profilaksu ili odlaganje početka ili napredovanja SIDA-e. (f) Kombinaciju prema (e), gde anti-HIV sredstvo je antivirusno sredstvo izabrano iz grupe koju čine inhibitori HIV proteaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, ne-nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori fuzije HTV-a i inhibitori ulaska HTV-a.

Predstavljeno otkriće takođe obuhvata jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (i) za upotrebu u, (ii) za upotrebu kao lek za, ili (iii) za upotrebu u pripremi leka za: (a) terapiju (npr., ljudskog tela), (b) medicinu, (c) inhibiciju HIV reverzne transkriptaze, (d) tretman ili profilaksu infekcije HIV-om, ili (e) tretman, profilaksu ili odlaganje početka ili napredovanja SIDA-e. U ovim upotrebama, jedinjenja prema predstavljenom otkriću mogu izborno biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više anti-HIV sredstava izabranih od HIV antivirusnih sredstava, anti-infektivnih sredstava i imunomodulatora.

Dodatni primeri izvođenja prema otkriću obuhvataju farmaceutske kompozicije i kombinacije navedene u (a)-(f) u prethodnom tekstu i upotrebe (i)(a)-(e) do (iii)(a)-(e) navedene u prethodnom pasusu, pri čemu jedinjenje prema predstavljenom otkriću koje je tu korišćeno je jedinjenje jednog od primera izvođenja, aspekata, klasa, podklasa ili oblika opisanih u prethodnom tekstu. U svim od ovih primera izvođenja itd., jedinjenje može izborno biti korišćeno u obliku farmaceutski prihvatljive soli.

Dodatni primeri izvođenja prema predstavljenom otkriću obuhvataju svaku od farmaceutskih kompozicija, kombinacija i upotreba navedenih u prethodnim pasusima, pri čemu je ovde korišćeno jedinjenje prema predstavljenom otkriću ili njegova so značajno čisto. U vezi sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži jedinjenje formule I ili njegovu so i farmaceutski prihvatljiv nosač i izborno jedan ili više inertnih punilaca, razume se da je termin "značajno čist" u vezi sa jedinjenjem formule I ili njegovom soli per se.

Dodatni primeri izvođenja prema predstavljenom otkriću obuhvataju farmaceutske kompozicije, kombinacije i postupke navedene u (a)-(f) u prethodnom tekstu i upotrebe (i)(a)-(e) do (iii)(a)-(e) navedene u prethodnom tekstu, gde HIV od interesa je HIV-1. Na taj način, na primer, u farmaceutskoj kompoziciji (d), jedinjenje formule I se koristi u količini koja je efikasna protiv HIV-1 i anti-HIV sredstvo je HIV-1 antivirusno sredstvo izabrano iz grupe koju čine inhibitori HIV-1 proteaze, inhibitori HIV-1 reverzne transkriptaze, inhibitori HIV-1 integraze, inhibitori HIV-1 fuzije i inhibitori ulaska HIV-1.

Kao što je ovde korišćen, termin "alkil" označava monovalentni pravolančani ili granati, zasićeni alifatični ugljovodonični radikal koji ima broj atoma ugljenika u naznačenom opsegu. Na taj način, na primer, "Ci_6alkil" (ili "Ci-Cćalkil") označava bilo koji od heksil alkil i pentil alkil izomera kao i n-, izo-, sek- i t-butil, n- i izo- propil, etil i metil. Kao sledeći primer, "Ci-4alkil" označava n-, izo-, sek- i t-butil, n- i izopropil, etil i metil.

Termin "alkenil" označava monovalentni pravolančani ili granati alifatični ugljovodonični radikal koji sadrži jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu i koji ima broj atoma ugljenika u naznačenom opsegu. Na taj način, na primer, "C2-6alkenil" (ili "C2-C6alkenil") označava sve heksenil i pentenil izomere kao i 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, izobutenil, 1-propenil, 2-propenil, i etenil (ili vinil). Klasa alkenila od interesa u vezi sa pronalaskom su alkenili formule -CH=CH-(CH2)i.3CH3.

Termin "alkinil" označava monovalentni pravolančani ili granati alifatični ugljovodonični radikal koji sadrži jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu i koji ima broj atoma ugljenika u naznačenom opsegu. Na taj način, na primer, "C2-6alkinil" (ili "C2-C6alkinil") označava sve od heksinil i pentinil izomera kao i 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-propinil, 2-propinil, i etinil.

Termin "alkilen" označava bilo koji dvovalentni linearni ili granati alifatični ugljovodonični radikal koji ima broj atoma ugljenika u naznačenom opsegu. Na taj način, na primer, "-C1-6alkilen-" označava bilo koji od Cido Cćlinearnih ili granatih alkilena, i "-Cm alkilen-" označava bilo koji od Cido C4linearnih ili granatih alkilena. Klasa alkilena od interesa u vezi sa pronalaskom je -(CH2)i-6-, i podklase pod posebnog interesa obuhvataju -

(CH2),_4-, -(CH2)2-4-, -(CH2)i-3-, -(CH2)2-3-, -(CH2)i-2-, i -CH2-. Sledeća podklasa od interesa je alkilen izabran iz grupe koju čine -CH2-, -CH(CH3)-, i -C(CH3)2-.

Termin "cikloalkil" označava bilo koji monociklični prsten alkana koji ima broj atoma ugljenika u naznačenom opsegu. Na taj način, na primer, "C3-8cikloalkil" (ili "C3-C8cikloalkil") označava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.

Termin "cikloalkenil" označava bilo koji monociklični prsten alkena koji ima broj atoma ugljenika u naznačenom opsegu. Na taj način, na primer, "C5-8cikloalkenil" (ili "Cs-Cg cikloalkenil") označava ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil.

Termin "halogen" (ili "halo") označava fluor, hlor, brom i jod (alternativno označeni kao fluoro, hloro, bromo, i jodo).

Termin "haloalkil" označava alkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa halogenom (tj., F, Cl, Br i/ili I). Na taj način, na primer, "Ci_6haloalkil" (ili "Ci-Cćhaloalkil") označava CidoCs linearnaili granata alkil grupa kao što je definisana u prethodnom tekstu sa jedim ili više halogenih supstituenata. Termin "fluoroalkil" ima analogno značenje osim što su halogeni supstituenti ograničeni na fluoro. Pogodni fluoroalkili obuhvataju seriju (CH2)o-4CF3(tj., trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3-trifluoro-n-propil, itd.). Fluoroalkil od posebnog interesa je CF3.

Termin "C(0)" označava karbonil. Termini "S(0)2" i "SO2" svaki označavaju sulfonil. Termin "S(O)" označava sulfinil.

Zvezdica ("<*>") na kraju otvorene veze u hemijskoj grupi označava tačku vezivanja grupe za ostatak jedinjenja.

Termin "aril" označava (i) fenil, (ii) 9- ili 10-člane biciklične, fuzionisane karbociklične sisteme prstena u kojima je najmanje jedan prsten aromatičan, i (iii) 11- do 14-člane triciklične, fuzionisane karbociklične sisteme prstena u kojima je najmanje jedan prsten aromatičan. Pogodni arili obuhvataju, na primer, fenil, naftil, tetrahidronaftil (tetralinil), indenil, antracenil, i fluorenil. Klasa arila od interesa u vezi sa pronalaskom je fenil i naftil. Aril od posebnog interesa je fenil.

Termin "heteroaril" označava (i) 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih od N, O i S, gde je svaki N izborno u obliku oksida, (ii) 9- ili 10-člani biciklični fuzionisani sistem prstena, pri čemu fuzionisani sistem prstena prema (ii) sadrži od 1 do 6 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, gde svaki prsten u fuzionisanom sistemu prstena sadrži nula, jedan ili više od jednog heteroatoma, najmanje jedan prsten je aromatičan, svaki Nje izborno u obliku oksida, i svaki S u prstenu koji nije aromatičan je izborno S(O) ili S(0)2. Pogodni 5- i 6-člani heteroaromatični prstenovi obuhvataju, na primer, piridil, pirolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tienil, furanil, imidazolil, pirazolil, triazolil triazolil (tj., 1,2,3-triazolil ili 1,2,4-triazolil), tetrazolil, oksazolil, izooksazolil, oksadiazolil (tj., 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- (furazanil), ili 1,3,4-izomer), oksatriazolil, tiazolil, izotiazolil, i tiadiazolil. Pogodni 9- i 10-člani heterobiciklični, fuzionisani sistemi prstena obuhvataju, na primer, benzofuranil, indolil, indazolil, naftiridinil, izobenzofuranil, benzopiperidinil, benzizoksazolil, benzoksazolil, hromenil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, izoindolil, benzodioksolil (npr., benzo-1,3-dioksolil: ), benzopiperidinil, benzizoksazolil, benzoksazolil, hromanil, izohromanil, benzotienil, benzofuranil, imidazo[l,2-a]piridinil, benzotriazolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indazolil, indolinil, izoindolinil, hinoksalinil, hinazolinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, i 2,3-dihidrobenzo-l,4-dioksinil (tj.,

)•

Primeri 4- do 7-članih, zasićenih heterocikličnih prstenova unutar obima ovog pronalaska (videti, npr., definicija HetR) obuhvataju, na primer, azetidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, pirolidinil, imidazolidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirazolidinil, heksahidropirimidinil, tiazinanil, tiazepanil, azepanil, diazepanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil i dioksanil. Primeri 4- do 7-članih, nezasićenih, ne-aromatičnih heterocikličnih prstenova unutar obima ovog pronalaska obuhvataju mono-nezasićene heterociklične prstenove koji odgovaraju zasićenim heterocikličnim prstenovima navedenim u prethodnoj rečenici u kojoj je jednoguba veza zamenjena dvogubom vezom (npr., ugljenik-ugljenik jednoguba veza je zamenjena sa ugljenik-ugljenik dvogubom vezom).

Razume se da specifični prstenovi i sistemi prstenova pogodni za upotrebu u predstavljenom otkriću nisu ograničeni na one navedene u prethodnim pasusima. Ovi prstenovi i sistemi prstena su samo reprezentativni.

Osim ukoliko nije izričito navedeno suprotno u posebnom kontekstu, bilo koji od različitih cikličnih prstenova i sistema prstena koji su ovde opisani mogu biti vezani za ostatak jedinjenja na bilo kom atomu prstena (tj., bilo kom atomu ugljenika ili bilo kom heteroatomu) uz uslov daje veza hemijski dozvoljena i da se dobija stabilno jedinjenje.

Osim ukoliko nije izričito navedeno suprotno, svi opsezi koji su ovde citirani uključuju početnu i krajnju vrednost. Na primer, heteroaromatičan prsten opisan kao da sadrži od "1 do 4 heteroatoma" označava da prsten može da sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma. Takođe je potrebno razumeti da svaki koji opseg koji je ovde naveden obuhvata unutar svog obima sve pod-opsege unutar tog opsega. Na taj način, na primer, heterociklični prsten opisan kao da sadrži od "1 do 4 heteroatoma" je određen tako da obuhvata kao njegove aspekte, heterociklične prstenove koji sadrže 2 do 4 heteroatoma, 3 il 4 heteroatoma, 1 do 3 heteroatoma, 2 ili 3 heteroatoma, 1 ili 2 heteroatoma, 1 heteroatom, 2 heteroatoma, 3 heteroatoma i 4 heteroatoma. Kao sledeći primer, aril ili heteroaril opisan kao izborno supstituisan sa "od 1 do 6 supstituenata" je određen tako da obuhvata kao njegove aspekte, aril ili heteroaril supstituisan sa 1 do 6 supstituenata, 2 do 6 supstituenata, 3 do 6 supstituenata, 4 do 6 supstituenata, 5 do 6 supstituenata, 6 supstituenata, 1 do 5 supstituenata, 2 do 5 supstituenata, 3 do 5 supstituenata, 4 do 5 supstituenata, 5 supstituenata, 1 do 4 supstituenta, 2 do 4 supstituenta, 3 do 4 supstituenta, 4 supstituenta, 1 do 3 supstituenta, 2 do

3 supstituenta, 3 supstituenta, 1 do 2 supstituenta, 2 supstituenta, i 1 supstituent.

Kada se bilo koja promenljiva (npr., R<A>ili R) javlja više od jednom u bilo kom sastavnom delu ili u formuli I ili u bilo kojoj drugoj formuli koja prikazuje i opisuje jedinjenja prema predstavljenom pronalasku, njegova definicija pri svakom pojavljivanju je nezavisna od njegove definicije pri svakom drugom pojavljivanju. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takva kombinacija ima za rezultat stabilna jedinjenja.

Osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, supstitucija sa navedenim supstituentom je dozvoljena na bilo kom atomu u prstenu (npr., cikloalkil, aril ili heteroaril) uz uslov da takva supstitucija prstena je hemijski dozvoljena i ima za rezultat stabilno jedinjenje.

Kao što bi stručnjak iz date oblasti mogao da razume, određena jedinjenja prema predstavljenom otkriću mogu da postoje kao tautomeri. Svi tautomerni oblici ovih jedinjenja, bilo izolovana pojedinačno ili u smešama, su unutar obima predstavljenog oktića.

Na primer, u slučajevima gde je okso (=0) supstituent dozvoljen na heteroaromatičnom prstenu i keto-enol tautomerizam je moguć, razume se da bi supstituent ustvari mogao biti prisutan, u celini ili delimično, u hidroksi obliku, kao što je ovde ilustrovano:

"Stabilno" jedinjenje je jedinjenje koje može biti pripremljeno i izolovano i čija struktura i osobine ostaju ili mogu biti uzrokovane da ostanu uglavnom nepromenjene tokom perioda koji je dovoljan da obezbedi upotrebu jedinjenja za svrhe koje su ovde opisane (npr., terapeutska ili profilaktička primena na subjekta). Jedinjenja prema predstavljenom otkriću su ograničena na stabilna jedinjenja obuhvaćena formulom I.

Kao rezultat izbora supstituenata i obrazaca supstitucije, određena jedinjenja prema predstavljenom otkriću mogu imati asimetrične centre i mogu da se jave kao smeše stereoizomera, ili kao pojedinačni diastereomeri ili enantiomeri. Svi izomerni oblici ovih jedinjenja, bilo pojedinačno ili u smešama, su unutar obima predstavljenog pronalaska.

Atomi u jedinjenju formule I mogu da ispoljavaju njihove prirodne izotopske abundance, ili jedan ili više atoma mogu biti veštački obogaćeni u određenom izotopu koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se pretežno nalazi u prirodi. Predstavljeno otkriće je označeno tako da obuhvata sve pogodne izotopske varijacije jedinjenja generičke formule I. Na primer, različiti izotopski oblici vodonika (H) obuhvataju protijum (<*>H) i deuterijum (<2>H). Protijum je pretežni izotop vodonika koji se nalazi u prirodi. Obogaćivanje za deuterijum može da pruži određene terapeutske prednosti, kao što je povećanjein vivopolu-života ili smanjenje potrebne doze, ili može da obezbedi jedinjenje korisno kao standard za karakterizaciju bioloških uzoraka. Izotopski-obogaćena jedinjenja unutar generičke formule I mogu biti pripremljena bez nepotrebnog eksperimentisanja pomoću konvencionalnih tehnika koje su dobro poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike ili pomoću postupaka analognih onima opisanim u Šemama i Primerima ovde upotrebom odgovarajućih izotopski-obogaćenih reagenasa i/ili intermedijera.

Postupci prema predstavljenom otkriću obuhvataju upotrebu jedinjenja prema predstavljenom otkriću u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze (npr., HIV-1 divljeg tipa i/ili njegovih mutantnih sojeva), profilaksi ili tretmanu infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) i profilaksi, tretmanu ili odlaganju u početku ili napredovanju posledičnih patoloških stanja kao što je SIDA. Prevencija SIDA-e, tretman SIDA-e, odlaganje početka ili napredovanja SIDA-e, ili tretman ili prevencija infekcije HIV-om je definisana kao uključujući, ali bez ograničenja na, tretman širokog opsega stanja HIV infekcije: SIDA, ARC (kompleks povezan sa SIDA-om), kako simptomaskog tako i nesimptomatskog, i stvarnog ili potencijalnog izlaganja HIV-u. Na primer, predstavljeni pronalazak se može koristiti za tretman infekcije HIV-om posle sumnje na prošlo izlaganje HIV-u pomoću takvih načina kao što su transfuzija krvi, razmena telesnih tečnosti, ugrizi, slučajno ubadanje na iglu, ili izlaganje krvi pacijenta tokom operacije. Kao sledeći primer, predstavljeno otkriće se takođe može koristiti za prevenciju prenošenja HlV-a sa trudne žene inficirane HIV-om na njeno nerođeno dete ili od HlV-inficirane žene koja doji (tj., doji) dete na dete preko primene efikasne količine jedinjenja I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Jedinjenja se mogu primenjivati u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava so koja poseduje efikasnost matičnog jedinjenja i koja nije biološki ili na drugi način nepoželjna (npr., nije toksična niti na drugi način štetna za svog primaoca). Pogodne soli obuhvataju kisele adicione soli koje mogu, na primer, biti formirane mešanjem rastvora jedinjenja prema predstavljenom otkriću sa rastvorom farmaceutski prihvatljive kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina ili benzoeva kiselina. Kada jedinjenja koja se koriste u predstavljenom pronalasku nose kiselu grupu (npr., -COOH ili fenolnu grupu), njihove pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu da obuhvataju soli alkalnih metala (npr., soli natrijuma ili kalijuma), soli zemnoalkalnih metala (npr., soli kalcijuma ili magnezijuma), i soli formirane sa pogodnim organskim ligandima kao što su kvaternarne amonijum soli. Takođe, u slučaju daje prisutna grupa kiseline (-COOH) ili alkoholna grupa, farmaceutski prihvatljivi estri se mogu koristiti za modifikaciju karakteristika rastvorljivosti ili hidrolize jedinjenja.

Termin "primena" i njegove varijante (npr., "primenjivati" jedinjenje) u vezi sa jedinjenjem formule I označava obezbeđivanje jedinjenja jedinjenja individui kod koje postoji potreba za tretmanom ili profilaksom. Kada je jedinjenje obezbeđeno u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sredstava (npr., antivirusnih sredstava korisnih za lečenje ili profilaksu HIV infekcije ili SIDA-e), i "primena" i njene varijante se razumeju da obuhvataju obezbeđivanje jedinjenja i drugih sredstava u isto vreme ili u različita vremena. Kada se sredstva kombinacije primenjuju u isto vreme, ona se mogu primenjivati zajedno u jednoj kompoziciji ili se ona mogu primenjivati posebno.

Kao što je ovde korišćen, termin "kompozicija" je određen tako da obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke, kao i bilo koji proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinovanja naznačenih sastojaka.

Sastojci pogodni za uključenje u farmaceutsku kompoziciju su farmaceutski prihvatljivi sastojci, što znači da sastojci moraju biti kompatibilni međusobno i da ne budu štetni za njihovog primaoca.

Termin "subjekat" kao što je ovde korišćen označava životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio objekat tretmana, posmatranja ili eksperimenta.

Termin "efikasna količina" kao što je ovde korišćena označava onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, medicinski lekar ili drugi klinički radnik. U jednom primeru izvođenja, efikasna količina je "terapeutski efikasna količina" za ublažavanje simptoma bolesti ili stanja koje se tretira. U sledećem primeru izvođenja, efikasna količina je "profilaktički efikasna količina" za profilaksu simptoma bolesti ili stanja koje se prevenira. Termin takođe obuhvata ovde količinu aktivnog jedinjenja koja je dovoljna da inhibira HTV reverznu transkriptazu (divlji tip i/ili njegove mutantne sojeve) i na taj način izaziva odgovor koji je tražen (tj., "količina efikasna za inhibiciju"). Kada se aktivno jedinjenje (tj., aktivni sastojak) primenjuje kao so, pozivanje na količinu aktivnog sastojka su za slobodan oblik (tj., oblik koji nije so) jedinjenja.

U postupku prema predstavljenom otkriću (tj., inhibiciji HIV reverzne transkriptaze, tretmanu ili profilaksi HIV infekcije ili tretmanu, profilaksi ili odlaganju početka ili napredovanja SIDA-e), jedinjenja formule I, izborno u obliku soli, mogu se primenjivati pomoću bilo kojih načina koji proizvode kontakt aktivnog sredstva sa mestom delovanja sredstva. Ona se mogu primenjivati pomoću bilo kojih konvencionalnih načina dostupnih za upotrebu zajedno sa lekovima, bilo kao pojedinačnim terapeutskim sredstvima ili u kombinaciji terapeutskih sredstava. Ona se mogu primenjivati pojedinačno, ali tipično se primenjuju sa farmaceutskim nosačem izabranim na osnovu izabranog puta primene i standardne farmaceutske prakse. Jedinjenja prema pronalasku mogu, na primer, biti primenjivana oralno, parenteralno (uključujući subkutanu injekciju, intravensku, intramuskularnu, intrasternalnu injekciju ili tehnike infuzije), pomoću spreja za inhalaciju, ili rektalno, u obliku jedinice doze farmaceutske kompozicije koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja i uobičajene netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvante i prenosioce. Tečni preparati pogodni za oralnu primenu (npr., suspenzije, sirupi, eliksiri i slično) mogu se pripremiti prema tehnikama koje su poznate u tehnici i mogu da koriste bilo koji od uobičajenih medijuma kao što su voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično. Čvrsti preparati pogodni za oralnu primenu (npr., prahovi, pilule, kapsule i tablete) mogu se pripremiti prema tehnikama poznatim u tehnici i mogu da koriste takve čvrste inertne punioce kao što su škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, vezujuća sredstva, sredstva za raspadanje i slično. Parenteralne kompozicije mogu biti pripremljene prema tehnikama poznatim u tehnici i tipično koriste sterilnu vodu kao nosač i izborno druge sastojke, kao što je aditiv za rastvorljivost. Injektabilni rastvori mogu biti pripremljeni prema postupcima poznatim u tehnici gde nosač sadrži slani rastvor, rastvor glukoze ili rastvor koji sadrži smešu slanog rastvora i glukoze. Dodatni opis postupaka pogodnih za upotrebu u pripremi farmaceutskih kompozicija za upotrebu u predstavljenom pronalasku i sastojaka pogodnih za upotrebu u navedenim kompozicijama je dat u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 i u Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

Jedinjenja formule T mogu biti primenjivana oralno u opsegu doza od 0.001 do 1000 mg/kg sisara (npr., čoveka) telesne težine na dan u jednoj dozi ili u podeljenim dozama. Jedan poželjan opseg doza je 0.01 do 500 mg/kg telesne težine na dan oralno u jednoj dozi ili u podeljenim dozama. Sledeći poželjna opseg doza je 0.1 do 100 mg/kg telesne težine na da oralno u jednoj ili podeljenim dozama. Za oralnu primenu, kompozicije mogu biti obezbeđene u obliku tableta ili kapsula koje sadrže 1.0 do 500 miligrama aktivnog sastojka, naročito 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, i 500 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doze prema pacijentu koji se tretira. Specifični nivo doze i učestalost doziranja za svakog posebnog pacijenta mogu biti varirani i zavisiće od različitih faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je korišćeno, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, ishranu, način i vreme primene, stopu izlučivanja, kombinaciju sa drugim lekom, težinu određenog stanja i domaćina koji se podvrgava terapiji.

Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, predstavljeni pronalazak je takođe usmeren na upotrebu jedinjenja formule I sa jednim ili više anti-HIV sredstava. "Anti-HIV sredstvo" je bilo koje sredstvo koje je direktno ili indirektno efikasno u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze ili drugog enzima potrebnog za HIV replikaciju ili infekciju, tretmanu ili profilaksi HIV infekcije i/ili tretmanu, profilaksi ili odlaganju početka ili napredovanja SIDA-e. Razume se daje anti-HIV sredstvo efikasno u tretmanu, prevenciji ili odlaganju početka ili napredovanja HIV infekcije ili SIDA-e i/ili bolesti ili stanja koji od njih nastaju ili su sa njima povezani. Na primer, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti efikasno primenjivana, bilo u periodima pre izlaganja i/ili posle izlaganja, u kombinaciji sa efikasnim količinama jednog ili više anti-HIV sredstava izabranih od HIV antivirusnih sredstava, imunomodulatora, anti-infektivnih sredstava, ili vakcina korisnih za tretman HIV infekcije i li SIDA-e. Pogodna HIV antivirusna sredstva za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema predstavljenom otkriću obuhvataju, na primer, ona navedena u Tabeli A kao što sledi:

Razume se da obim kombinacija jedinjenja prema ovom otkriću sa anti-HIV sredstvima nije ograničen na HIV antivirusna sredstva navedena u Tabeli A, već obuhvata u principu bilo koju kombinaciju sa bilo kojom farmaceutskom kompozicijom korisnom za tretman ili profilaksu SIDA-e. HIV antivirusna sredstva i druga sredstva tipično će se koristiti u ovim kombinacijama u njihovim konvencionalnim opsezima doza i režimima kao što je objavljeno u tehnici, uključujući, na primer, doze opisane u izdanjima Phvsicians' Desk Reference, kao što je 63-će izdanje (2009) i ranija izdanja. Opsezi doza za jedinjenje prema pronalasku u ovim kombinacijama mogu biti isti kao oni navedeni u prethodnom tekstu.

Jedinjenja prema ovom pronalasku su takođe korisna u pripremi i izvođenju skrining testova za antivirusna jedinjenja. Na primer, jedinjenja prema ovom pronalasku su korisna za izolaciju mutanata enzima, koji su odlična sredstva za skrining za jača antivirusna jedinjenja. Pored toga, jedinjenja prema ovom pronalasku su korisna u ustanovljavanju ili određivanju mesta vezivanja drugih antivirusnih lekova za HIV reverznu transkriptazu, npr., kompetitivnom inhibicijom. Na taj način jedinjenja prema ovom pronalasku su komercijalni proizvodi koji se prodaju za ove svrhe.

Skraćenice koje su ovde korišćene obuhvataju sledeće:

AcOH = sirćetna kiselina;

BrdUTP = bromodeoksiuridin trifosfat;

BSA = goveđi serum albumin;

CHAPS = 3[(3-holamidopropil)dimetilamonio]-propansulfonska kiselina;

DMF = dimetilformamid;

DMSO = dimetil sulfoksid;

dNTP = deoksinukleozid trifosfat;

EDTA = etilendiamintetrasirćetna kiselina;

EGTA = etilen glikol bis(2-aminoetil etar)-N,N,N',N'-tetra sirćetna kiselina;

Et = etil;

EtOAc = etil acetat;

EtOH = etanol;

FBS = fetusni goveđi serum;

HIV = virus humane imunodeficijencije;

HPLC = tečna hromatografija visoke performanse;

LCAP = procenat površine tečne hromatografije

LC-MS = tečna hromatografija-masena spektroskopija;

Me = metil;

MeOH = metanol;

Me-THF = 2-metiltetrahidrofuran;

NBS = N-bromosukcinimid;

NHS = normalni humani serum;

NMP = N-metil pirolidinon;

NMR = nuklearna magnetna rezonanca;

PBS = fosfatni puferisani slani rastvor;

SNAr = nukleofilna aromatična supstitucija;

t-BuOH = terc-butanol;

THF = tetrahidrofuran;

TFAA = anhidrid trifluorosirćetne kiseline.

Jedinjenja prema predstavljenom otkriću mogu biti lako pripremljena prema sledećim reakcionim šemama i primerima, ili njihovim modifikacijama, upotrebom lako dostupnih početnih materijala, reagenasa i konvencionalnih postupaka za sintezu. U ovim reakcijama, takođe je moguće koristiti varijante koje su same po sebi poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike, ali nisu navedene detaljnije. Pored toga, drugi postupci za pripremu jedinjenja prema pronalasku biće očigledni stručnjaku iz date oblasti tehnike u svetlu sledećih reakcionih šema i primera. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, sve promenljive su kao što su definisane u prethodnom tekstu.

Šema I prikazuje postupak za pripremu jedinjenja formule I u kome je hidroksipiridin1-1alkilovan sa hlorotriazolinonom1-2da bi se dobio1-3koji može biti selektivno alkilovan sa alkil halogenidom (npr., metil jodidom, etil jodidom, itd.) da bi se dobio željeni 1-4.

Šema II prikazuje alternativni put do jedinjenja prema predstavljenom pronalasku, gde fluorohidroksipiridinII-lmože biti alkilovan sa hlorotriazolinonomII-2da bi se dobio alkilovani proizvodII-3koji može biti preveden u željeniII-5preko nukleofilne aromatične supstitucije (SNAr) upotrebom pogodnog hidroksiarena II-4.

Hidroksipiridini formule 1-1 (Šema 1) mogu biti pripremljeni u skladu sa Šemom III, gde S^ Ar reakcija između piridinaIII-l(kao što je komercijalno dostupan 2-hloro-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin) i hidroksiarenaII-4može da obezbedi hloropiridinIII-2,koji može biti hidrolizovan pod baznim uslovima do hidroksipiridina 1-1.

Sledeći postupak za pripremu hidroksipiridina formule 1-1 je ilustrovan u Šemi IV, gde S^ At kombinovanje komercijalno dostupnog 2-hloro-3-fluoro-4-nitropiridon-iV-oksidaIV-1sa pogodnim hidroksiarenomII-4daje jV-oksidIV-2,koji može biti prvo preveden u dihalogenideIV-3i zatim hidrolizovan u hidroksipiridinIV-4.Dalja derivatizacija hidroksipiridinaIV-4je moguća preko postupaka kombinovanja katalizovanih prelaznim metalom, kao što je kombinovanje Stille ili boronske kiseline upotrebom PdLnkatalizatora (gde L je ligand kao što je trifenilfosfin, tri-/erc-butilfosfin ili ksantfos) da bi se formirali hidroksipiridini IV-5, ili hernije aminacije da bi se formirali hidroksipiridini IV-6 gde R2 je

N(R<A>)R.

Šema V prikazuje uvođenje supstituenta na položaju-pet hidroksipiridina preko brominacije, i kasnijih hernija katalizovanih prelaznim metalom, kao što su kombinovanja Stille ili boronske kiseline upotrebom PdLnu kome L je kao što je definisan u Šemi IV tako da se formiraju hidroksipiridini V-3, ili hernija aminacije da bi se formirali hidroksipiridini V-4 gde R3 je N(RA)RB.

Kao što je prikazano u Šemi IV, fluorohidroksipiridini II-l (Šema II) su dostupni od komercijalno dostupnih 3-fluoropiridina VI-1 preko formiranja i preuređivanja N-oksida kao stoje opisano u Konno et al, Heterocvcles 1986, vol. 24, p. 2169.

Sledeći primeri služe samo za ilustraciju pronalaska i njegovog izvođenja. Primere ne bi trebalo tumačiti kao ograničenja obima ili smisla pronalaska.

Termin "sobna temperatura" u primerima označava temperaturu sredine koja je tipično bila u opsegu od oko 20°C do oko 26°C.

PRIMER 1

3-hloro-5-({l-[(4-metil-5-okso-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il}oksi)benzonitril (1-1)

Korak l(a): 3-(3-bromo-5-hlorofenoksi)-2-hloro-4-(trifluorometil)piridin (1-2)

Smeša 3-bromo-5-hlorofenola (3.74 g; 18.0 mmol), 2-hloro-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (3.00 g; 15.0 mmol) i K2C03(2.49 g; 18.0 mmol) u NMP (15 mL) zagrevana je do 120°C u trajanju od jednog časa, zatim je hlađena do sobne temperature. Smeša je zatim razblažena sa 250 mL EtOAc i isprana sa 3 x 250 mL 1:1 H20: fiziološkog rastvora. Organski ekstrakti su sušeni (Na2S04) i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje sa ISCO CombiFlash (120 g kolone; napunjene sa toluenom; 100:0 do 0:100 heksana:CH2Cl2tokom 40 minuta) dalo je jedinjenje iz naslova (1-2) kao belu čvrstu supstancu. Ponovno prečišćavanje mešanih frakcija dalo je dodatno jedinjenje iz naslova. 'li NMR (400 MHz, CDC13): 8 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1 H); 7.64 (d, J = 5.0 Hz, 1 H); 7.30 (s, 1 H); 6.88 (s, 1 H); 6.77 (s, 1 H).

Korak l(b): 3-(3-bromo-5-hlorofenoksi)-4-(trifluorometil)piridin-2-ol (1-3)

U suspenziju 3-(3-bromo-5-hlorofenoksi)-2-hloro-4-(trifluorometil)piridina (1-2; 3.48 g; 8.99 mmol) u<l>BuOH (36 mL) dodat je KOH (1.51 g; 27.0 mmol) i smeša je zagrevana do 75°C preko noći, kada se žuta uljasta čvrsta supstanca istaložila iz rastvora, i LCMS analiza je pokazala potpunu konverziju. Smeša je hlađena do sobne temperature, i neutralizovana dodavanjem~50 mL zasićenog vodenog NH4CI. Smeša je tazblažena sa 50 mL H2O, zatim ekstrahovana sa 2 x 100 mL EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su sušeni (Na2S04) i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću ISCO CombiFlash (120 g kolone; suvo punjenje; 100:0 do 90:10 CH2Cl2:MeOH tokom 40 minuta) dalo je jedinjenje iz naslova (1-3) kao paperjastu belu čvrstu supstancu. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 5 12.69 (s, 1 H); 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 1 H); 7.43 (t, J = 1.7 Hz, 1 H); 7.20 (t, J = 1.9 Hz, 1 H); 7.13 (t, J = 2.0 Hz, 1 H); 6.48 (d, J = 6.9 Hz, 1 H).

Korak l(c): 3-hloro-5-{[2-hidroksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il]oksi}benzonitril (1-4)

U suspenziju 3-(3-bromo-5-hlorofenoksi)-4-(trifluorometil)piridin-2-ola (1-3; 3.25 g; 8.82 mmol) u NMP (29 mL) dodat je CuCN (7.90 g; 88 mmol) i smeša je zagrevana do 175°C u trajanju od 5 časova, zatim je lagano hlađena do sobne temperature. Sa povećanom ventilacijom preko kapele, dodato je 100 mL glacijalnog AcOH, zatim 100 mL EtOAc i smeša je filtrirana kroz celit (ispiranje sa EtOAc). Filtrat je ispran sa 3 x 200 mL 1:1 H20: fiziološkim rastvorom, zatim su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću ISCO CombiFlash (120 g kolone; suvo punjenje; 100:0 do 90:10 CH2Cl2:MeOH tokom 40 minuta), zatim trituracija dobijene čvrste supstance sa Et20 (da bi se uklonio rezidualni NMP koji je koeluirao sa proizvodom) dali su jedinjenje iz naslova(1-4).'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 12.71 (s, IH); 7.75 (s, IH); 7.63-7.57 (m, 2 H); 7.54 (s, 1 H); 6.49 (d, J = 6.9 Hz, 1 H).

Korak l(d): 5-(hlorometil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-on (1-5)

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisao u literaturi: Cowden, C. J.; Wilson, R. D.; Bishop, B. C; Cottrell, I. F.; Davies, A. J.; Dolling, U.-H. Tetrahedron Lett. 2000,41, 8661.

Korak l(e): 3-hloro-5-({2-okso-l-[(5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)metil]- 4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il}oksi)benzonitril (1-6)

Suspenzija 3-hloro-5-{[2-hidroksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il]oksi}benzonitrila (1-4; 2.00 g; 6.36 mmol), 5-(hlorometil)-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (1-5; 0.849 g; 6.36 mmol) i K2CO3(0.878 g; 6.36 mmol) u DMF (32 mL) mešana je u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi, kada je LCMS analiza pokazala potpunu konverziju. Smeša je razblažena sa 200 mL Me-THF i isprana sa 150 mL 1:1:1 H2O:fiziološkog rastvora:zasićenog vodenog NH4CI, zatim je dalje ispran sa 2 x 150 mL 1:1 H2O:fiziološkim rastvorom. Vodene frakcije su dalje ekstrahovane sa 150 mL Me-THF, zatim su spojeni organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću ISCO CombiFlash (80 g kolone; suvo punjenje; 100:0 do 90:10 EtOAc:EtOH tokom 25 minuta) dalo je jedinjenje iz naslova (1-6) kao belu čvrstu supstancu. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 5 11.46 (s, 1 H); 11.39 (s, 1 H); 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.58 (s, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 6.67 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 5.02 (s, 2 H).

Korak l(f): 3-hloro-5-({l-[(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,44riazol-3-il)metil]-2-okso-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il} oksi)benzonitril(1-1)

Rastvor 3-hloro-5-({2-okso-l-[(5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)metil]- 4-(trifluorometil)-l,2-dihidropiridin-3-il}oksi)benzonitrila (1-6; 2.37 g; 5.76 mmol) i K2CO3(0.796 g; 5.76 mmol) u DMF (58 mL) hlađenje do 0°C, zatim je dodat metil jodid (0.360 mL; 5.76 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, i mešana u trajanju od 90 minuta, kada je LCMS analiza pokazala >95% konverzije, i željeni proizvod od~75% LCAP čistoće, pri čemu je preostali deo neodreagovali početni materijal i fos-metilacioni proizvodi. Smeša je razblažena sa 200 mL Me-THF, i isprana sa 3 x 200 mL 1:1 H20:fiziološkog rastvora. Vodene frakcije su dalje ekstrahovane sa 200 mL Me-THF, zatim su spojeni organski ekstrakti sušeni (NaiSCU) i koncentrovani pod vakuumom. Dobijena bela čvrsta supstanca je prvo triturisana sa 100 mL EtOAc, zatim sa 50 mL THF, što je dalo (posle sušenja) jedinjenje iz naslova (1-1) od >95% LCAP. Prečišćavanje do >99% LCAP je moguće upotrebom Prep LCMS (Max-RP, 100 x 30 mm kolona; 30-60% CH3CN u 0.6% vodenog HCOOH tokom 8.3 min; 25 mL/min). 'h NMR (400 MHz, DMSO): 8 11.69 (s, 1 H); 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.62 (s, 1 H); 7.54 (s, 1 H); 6.67 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 5.17 (s, 2 H);3.11 (s, 3H).

PRIMER 1 A

3 -Hloro-5-( {1 - [(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3 -il)metil] -2-okso-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il}oksi)benzonitril(1-1)

Korak lA(a): 2-hloro-3-(3-hloro-5-jodofenoksi)-4-(trifluorometil)piridin (1A-2)

Smeša 3-hloro-l-jodofenola (208 g; 816.0 mmol), 2-hloro-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (155 g; 777.0 mmol) i K2C03(161 g; 1165.0 mmol) u NMP (1.5 L) držana je na 60°C u trajanju od 2.5 časa, i zatim ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana. Smeša je zatim ponovo zagrevana do 60°C u trajanju od 3 časa, zatim je hlađena do sobne temperature. Smeša je zatim razblažena sa 4 L EtOAc i isprana sa 2 L vode + 1 L fiziološkog rastvora. Spojene organske materije su zatim isprane 2x sa 500 mL polovine fiziološkog rastvora zatim 500 mL fiziološkog rastvora, sušene preko MgS04i koncentrovane da bi se dobio sirovi1A-2.'H NMR (500 MHz, DMSO) 8 8.67 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.63-7.62 (m, 1 H), 7.42-7.40 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 2.1 Hz, 1 H).

Korak lA(b): 2-hloro-3-(3-hloro-5-jodofenoksi)-4-(trifluorometil)piridin(1A-3)

U suspenziju 3-(3-hloro-5-jodofenoksi)-2-hloro-4-(trifluorometil)piridina (1A-2; 421 g, 970 mmol) u t-BuOH (1 L) dodat je KOH (272 g, 4850 mmol) i smeša je zagrevana do 75°C u trajanju od 1 časa, kada je HPLC analiza pokazala >95% konverzije. t-BuOH je isparavan i smeša je razblažena vodom (7 mL/g, 2.4 L) i zatim hlađena do 0°C, nakon čega je 12N HC1 (~240 mL) je dodavano do pH 5. Ova smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc (20 mL/g, 6.5L), nazad ekstrahovana sa EtOAc 1 x 5mL/g (1.5L), isprana 1 x vodom:fiziološkim rastvorom 1:1 (10 mL/g, 3.2 L), 1 x fiziološkim rastvorom (10 mL/g, 3.2 L), sušena preko MgS04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je suspendovan u MTBE (2.25 L, 7 mL/g), nakon čega su heksani (1 L, 3 mL/g) dodavani u suspenziju tokom deset minuta, i smeša je ostavljena da stari 30 minuta na sobnoj temperaturi. Proizvod je filtriran na Buchner, ispiran sa MTBE/heksanima 1:2 (2 mL/g = 640 mL), zatim heksanima (640 mL), i sušen na friti da bi se dobilo 1A-3.<*>H NMR (400 MHz, acetone-d6): 8 11.52 (s, 1 H); 7.63 (d, J = 7.01 Hz, 1 H); 7.50-7.48 (m, 1 H); 7.34-7.32 (m, 1 H); 7.09-7.07 (m, 1 H); 6.48 (d, J = 7.01 Hz, 1 H).

Korak lA(c): 3-hloro-5-{[2-hidroksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il]oksi}benzonitril(1-4)

Rastvor 3-(3-hloro-5-jodofenoksi)-4-(trifluorometil)piridin-2-ola (1A-3; 190 g; 457 mmol) u DMF (914 mL) je degaziran u trajanju od 20 minuta propuštanjem mehurića N2, nakon čega je dodat CuCN (73.7 g; 823 mmol) i zatim je smeša degazirana dodatnih 5 minuta. Smeša je zatim zagrevana do 120°C u trajanju od 17 časova, zatim je hlađena do sobne temperature i podeljena između 6 L MeTHF i 2 L amonijum pufera (4:3:1 = NH4CI zas./vodeni/NH4OH 30%). Organski sloj je ispran sa 2 L pufera, 1 L pufera i 1 L fiziološkog rastvora, zatim, sušen preko MgS04i koncentrovan. Sirova čvrsta supstanca je zatim mešana u 2.2 L refluksujućeg MeCN u trajanju od 45 minuta, zatim hlađena u kupatilu na sobnoj temperaturi tokom 1 časa, ostavljena da stari 30 minuta, zatim filtrirana i isprana hladnim MeCN (2 x 400mL). Čvrsta supstanca je sušena na friti pod atmosferom N2u trajanju od 60 časova da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-4.<*>H NMR (400 MHz, DMSO): 8 12.71 (s, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.63-7.57 (m, 2 H); 7.54 (s, 1 H); 6.49 (d, J = 6.9 Hz, 1 H).

Koraci lA(d) i lA(e)

Jedinjenje iz naslova1-1je zatim pripremljeno od jedinjenja1-4upotrebom postupaka sličnih onima opisanim u koracima l(d) i l(e) navedenim u prethodnom tekstu u Primeru 1.

PRIMER 2

3-Hloro-5-({l-[(4-etil-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)metil]-2-okso-4-(trifluorometil)-l,2-dihidropiridin-3-il}oksi)benzonitril (2-1)

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka opisanog u Primeru, pri čemu je jodometan korišćen u Koraku l(f) zamenjen sa jodometanom. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 5 11.68 (s, 1 H); 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.60 (s, 1 H); 7.52 (s, 1 H); 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 5.20 (s, 2 H); 3.65-3.56 (m, 2 H); 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).

PRIMER 3

3-Hloro-5-({4-hloro-l-[(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)metil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il} oksi)benzonitril (3-1)

Korak 3(a): 3-(3-bromo-5-hlorofenoksi)-2-hloro-4-nitropiridin 1-oksid (3-2)

Suspenzija 3-bromo-5-hlorofenola (1.32 g; 6.35 mmol), 2-hloro-3-fluoro-4-nitropiridon-7V-oksida (1.11 g; 5.78 mmol) i K2C03(0.798 g; 5.78 mmol) u 3:1 THF:DMF (23 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. THF je uklonjen pod vakuumom, i zatim je smeša razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgS04) i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je triturisan sa Et20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca dovoljne čistoće da bi se koristila direktno.<*>H NMR (400 MHz, MeOD): 8 8.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.43 (s, 1 H); 7.26 (s, 1 H); 7.16 (s, 1 H).

Korak 3(b): 3-(3-bromo-5-hlorofenoksi)-2,4-dihloropiridin (3-3)

Suspenzija 3-(3-bromo-5-hlorofenoksi)-2-hloro-4-nitropiridin 1-oksida (3-2; 1.41 g; 3.71 mmol) u AcOH (37 mL) zagrevana je do 60°C, i zatim je dodat acetil hlorid (2.64 mL; 37.1 mmol). Posle 60 minuta na 60°C, smeša je hlađena do sobne temperature, i AcOH je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je razblažen zasićenim vodenim NaHC03i ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO/j) i koncentrovani pod vakuumom. Dobij eno narandžasto ulje je razblaženo sa CHCI3(37 mL), hlađeno do 0°C, zatim je dodat PCI3(4.87 mL; 55.7 mmol). Smeša je zagrevana do 60°C preko noći, zatim hlađena do sobne temperature i ugašena pažljivim dodavanjem zasićenog vodenog NaHC03sve dok vodeni sloj nije postao alkalan. Smeša je ekstrahovana tri puta sa CH2CI2, zatim su spojeni ekstrakti isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO/j) i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca dovoljne čistoće da bi se koristilo direktno.

'H NMR (400 MHz, MeOD): 8 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1 H); 7.68 (d, J = 5.3 Hz, 1 H); 7.38 (s, 1 H); 7.02 (s, 1 H); 6.95-6.90 (m, 1 H).

Korak 3(c) 3-(3-bromo-5-hlorofenoksi)-4-hloropiridin-2-ol (3-4)

U rastvor 3-(3-bromo-5-hlorofenoksi)-2,4-dihloropiridina (3-3; 81 mg; 0.23 mmol) u t-BuOH (1.0 mL) dodat je KOH (39 mg; 0.69 mmol) i smeša je zagrevana do 75°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom, i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO/0i koncentrovana pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću TSCO CombiFlash (4 g kolona; suvo punjenje; 100:0 do 20:80 heksana:EtOAc) dalo je jedinjenje iz naslova. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 8 12.86 (s, 1 H); 7.27-7.23 (m, 2 H); 7.02 (s, 1 H); 6.91 (s, 1 H); 6.45 (d, J = 7.1 Hz, 1 H).

Korak 3(d): 3-hloro-5-[(4-hloro-2-hidroksipiridin-3-il)oksi]benzonitril (3-5)

Rastvor 3-(3-bromo-5-hlorofenoksi)-4-hloropiridin-2-ola (3-4; 205 mg; 0.612 mmol) u DMF je degaziran sa N2u trajanju od 5 minuta, zatim su dodati Zn(CN)2(71.9 mg; 0.612 mmol) i Pd(PPli3)4 (106 mg; 0.092 mmol). Smeša je zagrevana do 90°C u trajanju od 2 časa, zatim hlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena sa EtOAc i vodom, rezultirajući u taloženju željenog jedinjenja koje je sakupljeno fiitracijom. Dodatno ispiranje vodom, EtOAc, CH2CI2i MeOH dalo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.<*>H NMR (400 MHz, MeOD): 8 7.52 (s, 1 H); 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 7.29 (s, 1 H); 7.27 (s, 1 H); 6.58 (d, J = 7.1 Hz, 1 H).

Koraci 3(e) i (f):3-hloro-5-({4-hloro-l-[(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)metil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il} oksi)benzonitril (3-1)

Jedinjenje je iz naslova je pripremljeno upotrebom modifikacija koraka l(e) i (f), zamenom 3-hloro-5-{[2-hidroksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il]oksi}benzonitrila (1-4) u koraku l(e) sa 3-hloro-5-[(4-hloro-2-hidroksipiridin-3-il)oksi]benzonitrilom (3-5).<*>H NMR (400 MHz, DMSO): 8 11.66 (s, 1 H); 7.72 (t, J = 3.5 Hz, 2 H); 7.53 (s, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 5.10 (s, 2 H); 3.11 (s, 3 H).

PRIMER 4

3-( {4-Bromo-1 -[(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il} oksi)-5-hlorobenzonitril (4-1)

Korak 4(a): 3-hloro-5-jodo-fenol (4-2)

Rastvor l-hloro-3-jodobenzena (5.00 g; 21.0 mmol) u heksanima (70 mL) prečišćen je sa N2u trajanju od 5 minuta. Dodati su bis-(pinakolato)boran (6.39 g; 25.2 mmol), di-ju-metokso-bis-(l,5-ciklooktadien)diiridijum(I) (0.208 g; 0.315 mmol) i 4,4-di-ferc-butil-2,2-dipiridil (0.169 g; 0.629 mmol) i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Heksani su uklonjeni pod vakuumom, zatim je smeša ponovo razblažena sa acetonom (70 mL) i dodat je Oxone® (tj., kalijum peroksimonosulfat) (12.9 g; 21.0 mmol) u vodi (70 mL). Posle mešanja od 10 minuta, reakcija je ugašena dodavanjem vodenog 5% Na2S03, i proizvod je ekstrahovan tri puta sa Et20. Spojeni organski ekstrakti su sušeni (MgSCU) i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću ISCO CombiFlash (100:0 do 70:30 heksani:EtOAc) dalo je jedinjenje iz naslova kao braon ulje.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.29 (s, 1 H); 7.13 (s, 1 H); 6.89-6.80 (m, 1 H); 5.91 (s, 1 H).

Korak 4(b): 2-hloro-3-(3-hloro-5-jodofenoksi)-4-nitropiridin 1-oksid (4-3)

Suspenzija 3-hloro-5-jodo-fenola (4-2; 5.00 g; 19.7 mmol), 2-hloro-3-fluoro-4-nitropiridon-A^-oksida (3.67; 19.1 mmol) i K2C03(2.72 g; 19.7 mmol) u THF (79 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, zatim je razblažena vodenim zasićenim NaHC03i ekstrahovana sa CH2CI2. Organski ekstrakti su sušeni (MgSOzi) i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je triturisan sa Et20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca dovoljne čistoće da bi se koristila direktno.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1 H); 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1 H); 7.54 (s, 1 H); 7.12 (s, 1 H); 6.88 (t, J = 2.0 Hz, 1 H).

Korak 4(c): 2,4-dibromo-3-(3-hloro-5-jodofenoksi)piridin (4-4)

Suspenzija 2-hloro-3-(3-hloro-5-jodofenoksi)-4-nitropiridin 1-oksida (4-3; 3.00 g; 7.03 mmol) u AcOH (23 mL) zagrevana je do 80°C, zatim je dodat acetil bromid (5.19 mL; 70.3 mmol). Posle 4 časa na 60°C, smeša je hlađena do sobne temperature, i AcOH je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je razblažen vodenim zasićenim NaHC03i ekstrahovan tri puta sa CH2CI2. Spojeni organski ekstrakti su sušeni (MgSO/0i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je razblažen sa CHCI3(23 mL), zatim je dodat PBr3(9.94 mL; 105 mmol). Smeša je zagrevana do 80°C preko noći, zatim je hlađena do sobne temperature, sipana na led i neutralizovana laganim dodavanjem 1 M NaOH(vodeni). Smeša je ekstrahovana tri puta sa CH2CI2, ostavljajući mutan organski sloj. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom (bez sušenja), i dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa CH2CI2. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, zatim je prečišćavanje pomoću ISCO CombiFlash (100:0 do 80:20 heksana:EtOAc) dalo dodatnu čvrstu supstancu, koja je spojena sa triturisanim materijalom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1 H); 7.74 (d, J = 5.3 Hz, 1 H); 7.50 (s, 1 H); 7.09 (s, 1 H); 6.81 (t, J = 2.0 Hz, 1 H).

Korak 4(d): 4-bromo-3-(3-hloro-5-jodofenoksi)piridin-2-ol (4-5)

U rastvor dibromida (2.75 g; 5.62 mmol) u t-BuOH (23 mL) dodat je KOH (0.946 g; 16.9 mmol), i smeša je zagrevana do 75°C preko noći, koja je pokazala 4:1 smešu željenog proizvoda i njegov 2-bromo-4-hidroksi izomer. Smeša je razblažena vodenim zasićenim NaHC03, i ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su sušeni (MgS04) i koncentrovani pod vakuumom. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, MeOD): 8 7.48 (t, J = 1.5 Hz, 1 H); 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 7.20 (t, J = 1.7 Hz, 1 H); 6.94 (t, J = 2.0 Hz, 1 H); 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1 H).

Korak 4(e): 3-[(4-bromo-2-hidroksipiridin-3-il)oksi]-5-hlorobenzonitril (4-6)

Rastvor 4-bromo-3-(3-hloro-5-jodofenoksi)piridin-2-ola (4-5; 1.72 g; 4.03 mmol) u DMF prečišćen je sa N2u trajanju od 5 minuta. Dodati su cink (Il)cijanid (0.284 g; 2.42 mmol) i Pd(PPh3)4(0.466 g; 0.403 mmol), i smeša je zagrevana do 40°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodenim zasićenim NaHC03i ekstrahovana tri puta sa CH2CI2. Spojeni organski ekstrakti su sušeni (MgSO/j) i koncentrovani pod vakuumom. Trituracija dobijene čvrste supstance sa vodom, zatim MeOH, zatim Et20 dala je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 12.33 (s, 1 H); 7.73 (s, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 6.56 (d, J = 7.0 Hz, 1 H).

Koraci 4(f) i (g): 3-({4-bromo-l-[(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)metil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il} oksi)-5-hlorobenzonitril (4-1)

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom modifikacija iz Koraka 1 (e) i (f), zamenom 3-hloro-5-{[2-hidroksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il]oksi}benzonitrila (1-4) u koraku l(e) sa 3-[(4-bromo-2-hidroksipiridin-3-il)oksi]-5-hlorobenzonitrilom (4-6). 'h NMR (400 MHz, DMSO): 8 11.66 (s, IH); 7.74 (s, 1 H); 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.53 (s, 1 H); 7.43 (s, 1 H); 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1 H); 5.10 (s, 2 H); 3.11 (s, 3 H).

PRIMER 5

3-Hloro-5-({4-(l,l-difluoroetil)-1-[(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-3-il)metil]-2-okso-l,2-dihidropiridin-3-il}oksi)benzonitril (5-1)

Korak 5(a): 3-hloro-5-{[4-(l-etoksietenil)-2-hidroksipiridin-3-il]oksi}benzonitril (5-2)

Rastvor 3-[(4-bromo-2-hidroksipiridin-3-il)oksi]-5-hlorobenzonitrila (4-6; 300 mg; 0.922 mmol) i tributil(l-etoksivinil)kalaja (832 mg; 2.30 mmol) u DMF (4 mL) je degaziran sa N2u trajanju od 5 minuta. Pd(PPh3)4(53 mg; 0.046 mmol) je dodati smeša je zagrevana do 80°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, dodat je vodeni KF (2.3 M, 5 mL) i dobijeni talog je uklonjen filtracijom i ispran sa EtOAc. Posle faznog odvajanja, vodena faza je dalje ekstrahovana sa EtOAc, zatim su spojeni organski ekstrakti sušeni (MgS04) i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću ISCO CombiFlash (100:0 do 0:100 heksani:EtOAc) dalo je jedinjenje iz naslova zagađeno sa rezidualnim trifenilfosfin oksidom, koje je dalje korišćeno bez dodatnog prečišćavanja,<*>H NMR (400 MHz, MeOD): 8 7.45 (s, 1 H); 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 1 H); 7.19 (s, 1 H); 7.17 (s, 1 H); 6.58 (d, J = 5.8 Hz, 1 H); 4.66 (d, J = 2.9 Hz, 1 H); 4.52 (d, J = 2.9 Hz, 1 H); 3.78 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 2 H); 1.17-1.09 (m, 3 H).

Korak 5(b): 3-[(4-acetil-2-hidroksipiridin-3-il)oksi]-5-hlorobenzonitril (5-3)

U rastvor 3-hloro-5-{[4-(l-etoksietenil)-2-hidroksipiridin-3-il]oksi}benzonitrila (5-2; 157 mg; sadrži 0=PPh3) u acetonu (2.5 mL) dodat je 1.0 mL vodenog 10% HC1, i smeša je mešana u trajanju od 2 dana. Aceton je uklonjen pod vakuumom, zatim je smeša razblažena vodom i ekstrahovana tri puta sa CH2CI2. Spojeni organski ekstrakti su sušeni (MgS04) i koncentrovani pod vakuumom. Trituracija sa Et20 dala je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu. 'H NMR (400 MHz, MeOD): 6 7.53 (s, 1 H); 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 1 H); 7.34 (s, 1 H); 7.31 (s, 1 H); 6.58 (d, J = 6.9 Hz, 1 H); 2.51 (s, 3 H).

Korak 5(c): 3-hloro-5-{[4-(l,l-difluoroetil)-2-hidroksipiridin-3-il]oksi}benzonitril (5-4)

U rastvor 3-[(4-acetil-2-hidroksipiridin-3-il)oksi]-5-hlorobenzonitrila (5-3; 102 mg; 0.353 mmol) u CH2CI2(1.4 mL) dodat je DAST (233 uL; 1.77 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Dodatni ekvivalenti DAST su dodati na 4 časa, 24 časa i 32 časa, i mešanje je nastavljeno u trajanju od 48 časova, kada je LCMS analiza pokazala potpunu konverziju. Reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem vodenog zasićenog NaHC03, i zatim je proizvod ekstrahovan tri puta sa CH2CI2. Spojeni organski ekstrakti su sušeni (MgSO/i) i koncentrovani pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je upotrebljeno direktno bez dodatnog prečišćavanja.

Koraci 5(d) i (e):3-hloro-5-({4-(l,l-difluoroetil)-l-[(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)metil]-2-okso-l,2-dihidropiridin-3-il}oksi)benzonitril (5-1)

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom modifikacija koraka 1 (e) i (f), zamenom 3-hloro-5-{[2-hidroksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il]oksi}benzonitrila (1-4) u koraku l(e) sa 3-hloro-5-{[4-(l,l-difluoroetil)-2-hidroksipiridin-3-il]oksi}benzonitrilom (5-4). 'H NMR (400 MHz, DMSO): 6 11.68 (s, 1 H); 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 7.72 (t, J = 1.5 Hz, 1 H); 7.51 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1 H); 7.41 (t, .1 = 2.1 Hz, 1 H); 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 5.15 (s, 2 H); 3.12 (s, 3 H); 1.95 (t, J = 19.4 Hz, 3 H).

PRIMER 6

3-( {5-Bromo-4-hloro-1 -[(4-metil-5-okso-4,5-dihidro- IH-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il} oksi)-5-hlorobenzonitril (6-1)

Korak 6(a): 3-[(5-bromo-4-hloro-2-hidroksipiridin-3-il)oksi]-5-hlorobenzonitril (6-2)

U suspenziju 3-[(4-bromo-2-hidroksipiridin-3-il)oksi]-5-hlorobenzonitrila (4-6; 1.5 g, 5.34 mmol) u acetonitrilu (30 mL) dodat je NBS (1.5 g, 8.43 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2-3 časa, sve dok LCMS analiza nije pokazala potpunu konverziju. Dodata je voda (20 mL), i čvrsta supstanca je sakupljena, ispirana redom sa vodom, MeOH i Et20 da bi se dobio bromid kao svetio žuta čvrsta supstanca dovoljne čistoće da bi se koristila direktno. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 12.67 (s, 1 H); 7.92 (s, 1 H); 7.74 (s, 1 H); 7.61 (s, 1 H); 7.57 (s, 1 H).

Koraci 6(b) i (c)3: 3-({5-bromo-4-hloro-l-[(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)metil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il} oksi)-5-hlorobenzonitril(6-1)

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom modifikacija iz koraka l(e) i (f), zamenom 3-hloro-5-{[2-hidroksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il]oksi}benzonitrila(1-4)u koraku l(e) sa 3-[(5-bromo-4-hloro-2-hidroksipiridin-3-il)oksi]-5-hlorobenzonitrilom (6-2).

'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 11.70 (s, 1 H); 8.26 (s, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 7.57 (t, J = 2.0 Hz, 1 H); 5.12 (s, 2 H); 3.13 (s, 3 H).

PRIMER 7

3-({5-Bromo-l-[(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)metil]-2-okso-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il}oksi)-5-hlorobenzonitril (7-1)

Korak 7(a): 3- {[5-bromo-2-hidroksi-4-(trifluorornetil)piridin-3-il]oksi} -5-hlorobenzonitril (7-2)

U suspenziju 3-[(4-bromo-2-hidroksipiridin-3-il)oksi]-5-hlorobenzonitrila (4-6; 1.30 g, 4.13 mmol) u acetonitrilu (30 mL) dodat je NBS (0.800 g, 4.49 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2-3 časa, sve dok LCMS analiza nije pokazala poptunu konverziju. Dodata je voda (20 mL) i čvrsta supstanca je sakupljena, ispirana redom vodom, MeOH i Et20 da bi se dobio bromid kao svetio žuta čvrsta supstanca dovoljne čistoće da bi se koristila direktno. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 12.94 (s, 1 H); 7.95 (s, 1 H); 7.74 (s, 1 H); 7.67 (s, 1 H); 7.63 (s, 1 H).

Koraci 7(b) i (c): 3-({5-bromo-l-[(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)metil]-2-okso-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il}oksi)-5-hlorobenzonitril(7-1)

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom modifikacija koraka 1 (e) i (f), zamenom 3-hloro-5-{[2-hidroksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il]oksi}benzonitrila(1-4)u koraku l(e) sa 3-{[5-bromo-2-hidroksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il]oksi}-5-hlorobenzonitrilom (7-2).<*>H NMR (400 MHz, DMSO): 8 11.73 (s, 1 H); 8.25 (s, 1 H); 7.76 (d, J= 1.7 Hz, 1 H); 7.71-7.69 (m, 1 H); 7.66-7.64 (m, 1 H); 5.14 (s, 2 H); 3.11 (s, 3 H).

PRIMER 8

3-(Difluorometil)-5-({l-[(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il^ okso-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il} oksi)benzonitril (8-1)

Korak 8(a): 5-[(benziloksi)metil]-4-metil-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-on (8-2)

U rastvor N-metilhidrazinkarboksamida (3.13 g; 35.1 mmol; Can. J. Chem. 1951, 29, 478) u THF dodat je benziloksiacetil hlorid (5.45 mL; 35.1 mmol). Smeša je hlađena do 0°C, zatim je dodat 5 M NaOH(vodeni) (7.38 mL; 36.9 mmol) i smeša je mešana 2 časa. Posle koncentrovanj a pod vakuumom, neprečišćeni 2-[(benziloksi)acetil]-N-metilhidrazinkarboksamid je rastvoren u 2 M NaOH(vodeni) (60 mL), i smeša je zagrevana do 95°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je neutralizovana dodavanjem ukapavanjem vodenog 6 M HC1. Posle razblaživanja vodom, vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su sušeni (NaiSOzi) i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću ISCO CombiFlash (80:20 do 0:100 heksani:EtOAc) dalo je jedinjenje iz naslova.<!>H NMR (500 MHz, CDC13): 8 10.03 (s, 1 H); 7.43-7.34 (m, 5 H); 4.57 (s, 2 H); 4.47 (s, 2 H); 3.35 (s, 3 H).

Korak 8(b): 5-(hidroksimetil)-4-metil-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-on (8-3)

U suspenziju 5-[(benziloksi)metil]-4-metil-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (8-2; 4.20 g; 19.2 mmol) u EtOH (84 mL) dodat je Pd(OH)2(20 tež.%; 2.02 g; 2.87 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Filtracija kroz Solka Floc, i koncentrovanje pod vakuumom dali su 2.33 g (18.1 mmol; 94%) jedinjenja iz naslova dovoljne čistoće da bi se koristilo direktno. 'H NMR (500 MHz, DMSO): 8 11.53 (s, 1 H); 5.51 (t, J = 5.7 Hz, 1 H); 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2 H); 3.17 (s, 3 H).

Korak 8(c): 5-(hlorometil)-4-metil-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-on (8-4)

U suspenziju 5-(hidroksimetil)-4-metil-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (8-3; 2.33 g; 18.0 mmol) u CH3CN (47 mL) dodat je tionil hlorid (1.52 mL; 20.7 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Posle koncentrovanja pod vakuumom, dobijeni ostatak je triturisan sa heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, DMSO): 8 11.87 (s, 1 H); 4.75 (s, 2 H); 3.21 (s, 3 H).

Korak 8(d): 3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-ol (8-5)

Rastvor 3-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (5.00 g; 30.3 mmol) u CH2CI2(10 mL) je hlađen do 0°C, zatim su dodati metiltrioksorenijum(VII) (0.062 g; 0.249 mmol) i vodonik peroksid (30%; 6.2 mL; 61 mmol) i smeša je zagrevana na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 2 časa, reakcija je ugašena dodavanjem Mn02(5 mg) i 30 minuta dodatnog mešanja. Posle razblaženja sa dodatnim CH2CI2, smeša je filtrirana kroz Solka Floc, sušena (MgS04) i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin 1-oksid dovoljne čistoće da bi se koristio direktno. JV-oksid (3.70 g; 20.4 mmol) je rastvoren u anhidridu trifluorosirćetne kiseline (21.6 mL; 153 mmol) u hidrogenacionoj bombi i zagrevan do 85°C u trajanju od 15 časova. Posle hlađenja do 0°C, dodata je voda, a zatim čvrsti K2CO3sve do pH 9. Vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc i Me-THF, i spojeni organski ekstrakti su sušeni (MgS04) i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću ISCO CombiFlash (70:30 do 0:100 heksani:EtOAc) dalo je jedinjenje iz naslova kao roze čvrstu supstancu.

'H NMR (400 MHz, Aceton): 8 11.48 (s, 1 H); 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 6.39 (t, J = 6.2 Hz, 1 H).

Korak 8(e): 3-(difluorometil)benzonitril (8-6)

U rastvor 3-cijanobenzaldehida (1.00 g; 7.63 mmol) u CH2C12(38 mL) dodat je DAST (1.01 mL; 7.63 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena vodenim 1 N HC1 i ekstrahovana dva puta sa CH2C12. Spojeni organski ekstrakti su sušeni i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću ISCO CombiFlash dalo je jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.<*>H NMR (400 MHz, DMSO): 8 8.09 (s, 1 H); 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 7.80-7.71 (m, 1 H); 7.12 (t, J = 55.4 Hz, 1 H).

Korak 8(e): 3-(difluorometil)-5-hidroksibenzonitril (8-7)

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom modifikacije koraka 4(a), zamenom l-hloro-3-jodobenzena sa 3-(difluorometil)benzonitrila (8-6), i heksana kao rastvarača sa MTBE. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 10.69 (s, 1 H); 7.46 (s, 1 H); 7.32 (s, 1 H); 7.26 (s, 1 H); 7.02 (t, J = 55.4 Hz, 1 H).

Korak 8(f): 3-fluoro-l-[(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)metil]-4-(trifluorometil)piridin-2( 1 H)-on (8-8)

U rastvor 3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-ola (8-5; 50 mg; 0.34 mmol) u dioksanu 1.7 mL) dodat je K2C03(51 mg; 0.373 mmol) i smeša je mešana 5 minuta. Zatim je dodat 5-(hlorometil)-4-metil-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-on (8-4; 68 mg; 0.373 mmol) i smeša je mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa CH2O2. Organski ekstrakti su sušeni (MgSO/t) i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću ISCO CombiFlash dalo je jedinjenje iz naslova. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 10.14 (s, 1 H); 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1 H); 7.18 (t, J = 4.7 Hz, 1 H); 5.40 (s, 2 H); 3.41 (s, 3 H).

Korak 8(g): 3-(difluorometil)-5-({l-[(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)metil]-2-okso-4-(trifluorometil)-l,2-dihidropiridin-3-il}oksi)benzonitril (8-1)

Smeša 3 -fluoro-1 - [(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3 -il)metil] -4-(trifluorometil)piridin-2(lH)-ona (8-8; 30 mg; 0.103 mmol), 3-(difluorometil)-5-hidroksibenzonitrila (8-7; 34.7 mg; 0.205 mmol) i K2CO3(28.4 mg; 0.205 mmol) zagrevana je do 75°C, i mešana preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa CH2CI2. Spojeni organski ekstrakti su sušeni (MgSO/t) i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću masene-usmerene HPLC dalo je 2.1 mg (0.0048 mmol; 4.6%) jedinjenja iz naslova kao belu čvrstu supstancu. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 11.70 (s, 1 H); 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); 7.57 (s, 1 H); 7.05 (t, J = 55.2 Hz, 1 H); 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 5.17 (s, 2 H); 3.10 (s, 3 H).

PRIMER 9

ECL test za inhibiciju HIV reverzne transkriptaze

Test za određivanjein vitroinhibicije HIV reverzne transkriptaze pomoću jedinjenja prema predstavljenom otkriću izveden je kao što sledi: HIV-1 RT enzim (0.1 nM) je spojen sa inhibitorom ili DMSO (10%) u test puferu (50 mM Tris-HCl, pH 7.8, 1 mM ditiotreitol, 6 mM MgCl2, 80 mM KC1, 0.025% CHAPS, 0.1 mM EGTA), i smeša je prethodno inkubirana u trajanju od 30 minuta na sobnoj temperaturi u mikrotitarskim pločama (Corning Costar #3365). 50 |xL reakcionih smeša je započeto sa kombinacijom prajmer-obrazac supstrata (5 nM krajnja koncentracija) i dNTPs (0.6 uM dNTPs, 20 nM rutenijum-dUTP). Heterodimerni supstrat nukleinske kiseline je generisan hibridizacijom DNK prajmera biotinilovanog-pD500 (dobijen iz Tntegrated DNA Technologies) za t500, RNK obrazac od 500 nukleotida generisan pomoćuin vitrotranskripcije (videti Shaw-Reid et al., J. Biol. Chem., 278: 2777-2780). Posle 90 minutne inkubacije na 37°C, reakcije su ugašene sa 60 uL pufera za gašenje koji sadrži 0.05 M EDTA, 0.7% BSA, 0.07% Tween-20 i 0.017% natrijum azid u PBS. Posle 10 minutne inkubacije, 50liL ugašene reakcije je prebačeno u MesoScale Discoverv (MSD) Avidin standardnu ploču, prethodno blokiranu u trajanju od 1 časa sa 5% blokatorom A (iz MSD). Ploča je zatim ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, nakon čega je isprana 3 puta sa 200 uL po komorici PBS. 150 uL lx pufera za očitavanje T (MSD) je dodato i ploča je očitavana na Sector Imager 6000 (MSD). Reprezentativna jedinjenja prema predstavljenom otkriću ispoljavaju inhibiciju enzima reverzne transkriptaze u ovom testu. Na primer, jedinjenja iz naslova navedena u prethodnom tekstu u Primerima 1-8 testirana su u testu i nađeno je da imaju vrednosti procenta inhibicije na 100 nM kao što je navedeno u Tabeli B u daljem tekstu.

PRIMER 10

Test za inhibiciju replikacije HlV- a

Testovi za inhibiciju akutne HIV-1 infekcije T-limfoidnih ćelija (alternativno ovde označeni kao "test prenošenja") izvedeni su u skladu sa Vacca, J.P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91: 4096. Reprezentativna jedinjenja prema predstavljenom otkriću ispoljavaju inhibiciju replikacije HiV-a u testu koji koristi divlji tip HIV-1. Na primer, nađeno je da jedinjenja navedena u Primerima 1 do 8 imaju CIC95vrednosti kao što su navedene u Tabeli C. Jedinjenja su takođe testirana upotrebom varijante testa upotrebom sojeva HlV-a koji sadrže K103N i Y181C mutante, i za koje je nađeno da su manje od 20-struko pomereni u odnosu na divlji tip u svim slučajevima.

PRIMER 11

Citotoksičnost

Citotoksičnost je određena mikroskopskim ispitivanjem ćelija u svakoj komorici u testu prenošenja, gde uvežbani analitičar posmatra svaku kulturu za bilo koju od sledećih morfoloških promena u poređenju sa kontrolnim kulturama: neravnoteža pH, ćelijski abnormalitet, citostatika, citopatija ili kristalizacija (tj. jedinjenje nije rastvorljivo ili formira kristale u komorici). Reprezentativna jedinjenja prema predstavljenom otkriću nisu ispoljila nikakvu citotoksičnost sve do gornje doze u ovim testovima na koncentracijama na ili iznad njihove CIC95 vrednosti u testu prenošenja. Na primer, jedinjenja iz naslova iz Primera 1 do 8 nisu ispoljila nikakvu citotoksičnost do 125 nM.

Dok prethodno navedena specifikacija opisuje principe predstavljenog oktića, sa primerima datim radi ilustracije, izvođenje otkrića obuhvata sve od uobičajenih varijacija, adaptacija i/ili modifikacija koje su unutar obima sledećih patentnih zahteva.

Claims

1.Farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač i dalje sadrži efikasnu količinu anti-HIV sredstva izabranog iz grupe koja se sastoji od HIV antivirusnih sredstava, imunomodulatora i anti-infektivnih sredstava.

2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što anti-HIV sredstvo je antivirusno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora HTV proteaze, inhibitora HIV integraze, ne-nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora fuzije HlV-a i inhibitora ulaska HlV-a.

3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 2, naznačena time što je anti-HIV sredstvo jedno ili više od HIV antivirusnih sredstava izabranih od sledećih:

4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time što je anti-HTV sredstvo jedno ili više od HTV antivirusnih sredstava izabranih od lamivudina i tenofovir dizoproksil fumarata.

5. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time što, HIV antivirusno sredstvo je lamivudin.

6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time što, HIV antivirusno sredstvo je tenofovir dizoproksil fumarat.

7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, za upotrebu u profilaksi ili lečenju infekcije HIV-om ili profilaksi, lečenju ili odlaganju početka SIDA-e kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.

8. Upotreba farmaceutske kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6 za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje infekcije HIV-om ili za profilaksu, lečenje ili odlaganje početka SIDA-e kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.