ES2332509T3 - Antagonistas de bradicinina no peptidicos basicos y composiciones farmaceuticas de los mismos. - Google Patents
Antagonistas de bradicinina no peptidicos basicos y composiciones farmaceuticas de los mismos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2332509T3 ES2332509T3 ES03757025T ES03757025T ES2332509T3 ES 2332509 T3 ES2332509 T3 ES 2332509T3 ES 03757025 T ES03757025 T ES 03757025T ES 03757025 T ES03757025 T ES 03757025T ES 2332509 T3 ES2332509 T3 ES 2332509T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dimethyl
- dichloro
- quinolin
- methyl
- yloxymethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- -1 6-guanidinohexyl Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 23
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- CHFUPCBBCQCPOS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonic acid Chemical compound C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(S(O)(=O)=O)=C1Cl CHFUPCBBCQCPOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- PTMIFGRGSSBDHI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonic acid Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(S(O)(=O)=O)=C1Cl PTMIFGRGSSBDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005661 acute cystitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 claims 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 2
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Chemical group 0.000 abstract 1
- 101100477978 Hypocrea jecorina (strain QM6a) sor6 gene Proteins 0.000 abstract 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 108
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 108
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 13
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 13
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DMFCMDXNOIVPQM-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonamido)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)O)CCCC1 DMFCMDXNOIVPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 3
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- JKUYFMHGTOPVMR-WQVVEKGHSA-N deltibant Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS[C@H]1C(N(CCCCCCN2C([C@@H](SC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)CNC(=O)[C@H]3N(C[C@H](O)C3)C(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CC2=O)=O)C(=O)C1)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 JKUYFMHGTOPVMR-WQVVEKGHSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXFZNPGAWHMSRK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylquinolin-8-ol Chemical compound C1=CC=C(O)C2=NC(C)=CC(C)=C21 UXFZNPGAWHMSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 108010025711 deltibant Proteins 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical compound NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- FOXMQEPKYBHOLD-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclopentyl)-(4-piperazin-1-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CC(N2CCNCC2)CCN1C(=O)C1(N)CCCC1 FOXMQEPKYBHOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQPECHDJPMZGA-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclopentyl)-(4-piperidin-4-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C2CCNCC2)CCN1C(=O)C1(N)CCCC1 YLQPECHDJPMZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLSXYPXVDGQGTN-ZCFIWIBFSA-N (2R)-2-methyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CC[C@@](C)(NC)C(O)=O RLSXYPXVDGQGTN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- XCKWRUGRUFVXGC-NTEUORMPSA-N (e)-3-(6-acetamidopyridin-3-yl)-n-[2-[2,4-dichloro-n-methyl-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]anilino]-2-oxoethyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC=C3C=CC=2)=C(Cl)C=1N(C)C(=O)CNC(=O)\C=C\C1=CC=C(NC(C)=O)N=C1 XCKWRUGRUFVXGC-NTEUORMPSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTXIRUZCRIDCNO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]-n-[1-(piperazine-1-carbonyl)cyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)N2CCNCC2)CCCC1 FTXIRUZCRIDCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRUMFOUMLWOURP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]-n-[1-[4-[[5-(methylamino)pentylamino]methyl]piperidine-1-carbonyl]cyclopentyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1CC(CNCCCCCNC)CCN1C(=O)C1(NS(=O)(=O)C=2C(=C(COC=3C4=NC(C)=CC(C)=C4C=CC=3)C(Cl)=CC=2)Cl)CCCC1 YRUMFOUMLWOURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWTWBREVZHCMM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-(2-methyl-1-oxo-1-piperazin-1-ylpropan-2-yl)-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCNCC1 QAWTWBREVZHCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVNIHLGWRIZIB-YGEMNEKTSA-N 2,4-dichloro-n-[1-[4-[(2r)-2,6-diaminohexanoyl]piperazine-1-carbonyl]cyclopentyl]-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)[C@H](N)CCCCN)CCCC1 SSVNIHLGWRIZIB-YGEMNEKTSA-N 0.000 description 1
- HEYOTWOKRQJHES-VRMKZKMYSA-N 2,4-dichloro-n-[1-[4-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCN(C(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1 HEYOTWOKRQJHES-VRMKZKMYSA-N 0.000 description 1
- NQQXDSPYRONCTK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[2-methyl-1-oxo-1-[4-[2-(piperidin-4-ylamino)acetyl]piperazin-1-yl]propan-2-yl]-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)CNC1CCNCC1 NQQXDSPYRONCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNRXQWMIIJJBQW-VRMKZKMYSA-N 2-[(2s)-6-(diaminomethylideneamino)-1-[4-[2-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoyl]piperazin-1-yl]-1-oxohexan-2-yl]guanidine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCN(C(=O)[C@H](CCCCN=C(N)N)N=C(N)N)CC1 UNRXQWMIIJJBQW-VRMKZKMYSA-N 0.000 description 1
- JOBOTZLNJPIOQH-HSZRJFAPSA-N 2-[(4r)-4-amino-5-[4-[2-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoyl]piperazin-1-yl]-5-oxopentyl]guanidine Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCN(C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)CC1 JOBOTZLNJPIOQH-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- JISNQBJPCVBNSE-YJZWPAEXSA-N 2-[(4r)-4-amino-6-[4-[2-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoyl]piperazin-1-yl]-6-oxohexyl]guanidine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCN(C(=O)C[C@H](N)CCCN=C(N)N)CC1 JISNQBJPCVBNSE-YJZWPAEXSA-N 0.000 description 1
- SYJRYJNEHIXTOC-NDEPHWFRSA-N 2-[(4s)-4-amino-5-[4-[1-[2-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoyl]piperidin-4-yl]piperazin-1-yl]-5-oxopentyl]guanidine Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N(CC1)CCC1N1CCN(C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)CC1 SYJRYJNEHIXTOC-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- MSUMAWDWJUOLBR-VWIQTUQXSA-N 2-[(4s)-4-amino-5-[4-[1-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]cyclopentanecarbonyl]piperazin-1-yl]-5-oxopentyl]guanidine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)CCCC1 MSUMAWDWJUOLBR-VWIQTUQXSA-N 0.000 description 1
- XRVYHQXJGQQPDC-AQUVTFJZSA-N 2-[(4s)-4-amino-5-[4-[2-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoyl]piperazin-1-yl]-5-oxopentyl]guanidine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCN(C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)CC1 XRVYHQXJGQQPDC-AQUVTFJZSA-N 0.000 description 1
- AMTDEDZRFAECRM-YGEMNEKTSA-N 2-[(5r)-5-amino-6-[4-[1-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]cyclopentanecarbonyl]piperazin-1-yl]-6-oxohexyl]guanidine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)[C@H](N)CCCCN=C(N)N)CCCC1 AMTDEDZRFAECRM-YGEMNEKTSA-N 0.000 description 1
- UVHCSEVOAWIKEI-HKBQPEDESA-N 2-[(5s)-5-amino-6-[4-[1-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]cyclopentanecarbonyl]piperazin-1-yl]-6-oxohexyl]-1,3-diethylguanidine Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](N)CCCCN=C(NCC)NCC)CCN1C(=O)C1(NS(=O)(=O)C=2C(=C(COC=3C4=NC(C)=CC(C)=C4C=CC=3)C(Cl)=CC=2)Cl)CCCC1 UVHCSEVOAWIKEI-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- AMTDEDZRFAECRM-NWFGNCPBSA-N 2-[(5s)-5-amino-6-[4-[1-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]cyclopentanecarbonyl]piperazin-1-yl]-6-oxohexyl]guanidine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)[C@@H](N)CCCCN=C(N)N)CCCC1 AMTDEDZRFAECRM-NWFGNCPBSA-N 0.000 description 1
- OBQPDMHGYWXMBR-DOTPTTDOSA-N 2-[(5s)-5-amino-6-[4-[1-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]cyclopentanecarbonyl]piperazin-1-yl]-6-oxohexyl]guanidine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)[C@@H](N)CCCCN=C(N)N)CCCC1 OBQPDMHGYWXMBR-DOTPTTDOSA-N 0.000 description 1
- JBCIXMUKKBZMMU-QHCPKHFHSA-N 2-[(5s)-5-amino-7-[4-[2-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoyl]piperazin-1-yl]-7-oxoheptyl]guanidine Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCN(C(=O)C[C@@H](N)CCCCNC(N)=N)CC1 JBCIXMUKKBZMMU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- UMIUVMKNSNORKR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2-amino-2-methylpropanoyl)piperazin-1-yl]ethyl]guanidine Chemical compound CC(C)(C(N1CCN(CCNC(N)=N)CC1)=O)N UMIUVMKNSNORKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXWADBJCRZAOU-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4-[1-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]cyclopentanecarbonyl]piperazin-1-yl]-6-oxohexyl]guanidine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)CCCCCN=C(N)N)CCCC1 HRXWADBJCRZAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIUQAWQDLZGAS-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(S(=O)(=O)NC(C)(C)C(O)=O)=C1Cl NQIUQAWQDLZGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMPKZBAWSHYOY-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(S(=O)(=O)NC(C)(C)C(O)=O)=C1Cl DHMPKZBAWSHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVRFQQQXZSWJB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-thiomorpholin-4-yl-1H-azepin-3-yl)morpholine Chemical compound O1CCN(CC1)C1=C(NC=CC=C1)N1CCSCC1 XCVRFQQQXZSWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAMSFOKRJVYKRX-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]cyclopentanecarbonyl]-n'-[3-(dimethylamino)propyl]piperazine-1-carboximidamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C(N)=NCCCN(C)C)CCN1C(=O)C1(NS(=O)(=O)C=2C(=C(COC=3C4=NC(C)=CC(C)=C4C=CC=3)C(Cl)=CC=2)Cl)CCCC1 CAMSFOKRJVYKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- ZPDFWIVMXKBKNN-CQSZACIVSA-N CCNC(NCCC[C@H](C(N(CC1)CCN1C(C(C)(C)N)=O)=O)N)=NCC Chemical compound CCNC(NCCC[C@H](C(N(CC1)CCN1C(C(C)(C)N)=O)=O)N)=NCC ZPDFWIVMXKBKNN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000014997 Crohn colitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- YNEGZCQIWZUMLP-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.N(C(=N)N)CCCCCCN1CCN(CC1)C(C(C)(C)NC(C(C)(C)NS(=O)(=O)C1=C(C(=C(C=C1)Cl)COC=1C=CC=C2C=CC(=NC12)C)Cl)=O)=O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.N(C(=N)N)CCCCCCN1CCN(CC1)C(C(C)(C)NC(C(C)(C)NS(=O)(=O)C1=C(C(=C(C=C1)Cl)COC=1C=CC=C2C=CC(=NC12)C)Cl)=O)=O YNEGZCQIWZUMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 1
- 102000010631 Kininogens Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AQAOJLHZNAUMFD-UYESJELYSA-N N-[2-[4-[(3S)-3-amino-6-(dimethylamino)hexanoyl]piperazine-1-carbonyl]cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CN(C)CCC[C@H](N)CC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C1CCCC1NS(=O)(=O)c1ccc(Cl)c(COc2cccc3c(C)cc(C)nc23)c1Cl AQAOJLHZNAUMFD-UYESJELYSA-N 0.000 description 1
- 108700003003 NPC 567 Proteins 0.000 description 1
- RBIXVHPHNGXTCI-QJTYZATASA-N NPC-567 Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 RBIXVHPHNGXTCI-QJTYZATASA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YCWYYFRHEGEZSS-UPFHAMPYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CC[C@@](C)(NS(=O)(=O)c1ccc(Cl)c(COc2cccc3c(C)cc(C)nc23)c1Cl)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)[C@@H](N)CCCCN(C)C Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CC[C@@](C)(NS(=O)(=O)c1ccc(Cl)c(COc2cccc3c(C)cc(C)nc23)c1Cl)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)[C@@H](N)CCCCN(C)C YCWYYFRHEGEZSS-UPFHAMPYSA-N 0.000 description 1
- NVOQEZIHEMGJFW-LGQZGGBCSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.Cc1cc(C)c2cccc(OCc3c(Cl)ccc(c3Cl)S(=O)(=O)NC3CCCC3C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C[C@@H](N)CCCNC(N)=N)c2n1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.Cc1cc(C)c2cccc(OCc3c(Cl)ccc(c3Cl)S(=O)(=O)NC3CCCC3C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C[C@@H](N)CCCNC(N)=N)c2n1 NVOQEZIHEMGJFW-LGQZGGBCSA-N 0.000 description 1
- GZNZDPFBLKLFIN-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.Cc1ccc2cccc(OCc3c(Cl)ccc(c3Cl)S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C3CNCCN3)c2n1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.Cc1ccc2cccc(OCc3c(Cl)ccc(c3Cl)S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C3CNCCN3)c2n1 GZNZDPFBLKLFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical group [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YYJGBEZPVOUBMJ-KRFCICRISA-N cyclohexyl-[(cyclohexylamino)-[[(2s)-3-naphthalen-2-yl-1-oxo-1-[4-(tributylphosphaniumylmethyl)anilino]propan-2-yl]amino]methylidene]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].C1=CC(C[P+](CCCC)(CCCC)CCCC)=CC=C1NC(=O)[C@@H](NC(NC1CCCCC1)=NC1CCCCC1)CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 YYJGBEZPVOUBMJ-KRFCICRISA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950007597 deltibant Drugs 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N 0.000 description 1
- 108700023918 icatibant Proteins 0.000 description 1
- 229960001062 icatibant Drugs 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XJYJDIXQARLRBD-GNAFDRTKSA-M lithium (2R)-2-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylbutanoate Chemical compound [Li+].CC[C@](C)(C([O-])=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC(C)=C3C=CC=2)=C1Cl XJYJDIXQARLRBD-GNAFDRTKSA-M 0.000 description 1
- XJYJDIXQARLRBD-BQAIUKQQSA-M lithium (2S)-2-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylbutanoate Chemical compound [Li+].CC[C@@](C)(C([O-])=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC(C)=C3C=CC=2)=C1Cl XJYJDIXQARLRBD-BQAIUKQQSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- CTPGDKISFGWSRR-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-4-[2-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]-2-methylpropanoyl]piperazine-1-carboximidamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCN(C(N)=NCCCN)CC1 CTPGDKISFGWSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIKOOCCBDACOV-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(3-aminopropylamino)ethyl]-4-[1-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]cyclopentanecarbonyl]piperazine-1-carboximidamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)N2CCN(CC2)C(N)=NCCNCCCN)CCCC1 XZIKOOCCBDACOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJXDVXTJUINJS-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[4-[1-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]cyclopentanecarbonyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methylpiperazine-1-carboximidamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C)CCN1C(N)=NCCN1CCN(C(=O)C2(CCCC2)NS(=O)(=O)C=2C(=C(COC=3C4=NC(C)=CC(C)=C4C=CC=3)C(Cl)=CC=2)Cl)CC1 CFJXDVXTJUINJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOSGVPTYDQESAJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-(6-aminohexyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)(C)C(=O)N1CCN(CCCCCCN)CC1 UOSGVPTYDQESAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZCKUZGYUBVPSS-WSRKNMNMSA-N n-[1-[4-[(2s)-2,6-bis(dimethylamino)hexanoyl]piperazine-1-carbonyl]cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C(=O)[C@@H](N(C)C)CCCCN(C)C)CCN1C(=O)C1(NS(=O)(=O)C=2C(=C(COC=3C4=NC(C)=CC(C)=C4C=CC=3)C(Cl)=CC=2)Cl)CCCC1 KZCKUZGYUBVPSS-WSRKNMNMSA-N 0.000 description 1
- KUQQQACEDQHJBA-VYEUTZPBSA-N n-[1-[4-[(2s)-2-amino-3-piperidin-4-ylpropanoyl]piperazine-1-carbonyl]cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)[C@@H](N)CC2CCNCC2)CCCC1 KUQQQACEDQHJBA-VYEUTZPBSA-N 0.000 description 1
- JGUBUKWSOPEYMS-MHZLTWQESA-N n-[1-[4-[(2s)-2-amino-6-(dimethylamino)hexanoyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](N)CCCCN(C)C)CCN1C(=O)C(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC(C)=C3C=CC=2)=C1Cl JGUBUKWSOPEYMS-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- PJGRRQWCCCTFSJ-SNYZSRNZSA-N n-[1-[4-[(2s)-2-amino-6-(dimethylamino)hexanoyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C(=O)[C@@H](N)CCCCN(C)C)CCN1C(=O)C(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC=C3C=CC=2)=C1Cl PJGRRQWCCCTFSJ-SNYZSRNZSA-N 0.000 description 1
- IKXTZWZOCKZPDT-VYEUTZPBSA-N n-[1-[4-[(2s)-2-amino-6-(dimethylamino)hexanoyl]piperazine-1-carbonyl]cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C(=O)[C@@H](N)CCCCN(C)C)CCN1C(=O)C1(NS(=O)(=O)C=2C(=C(COC=3C4=NC(C)=CC(C)=C4C=CC=3)C(Cl)=CC=2)Cl)CCCC1 IKXTZWZOCKZPDT-VYEUTZPBSA-N 0.000 description 1
- GHOCCKNDVCYEAI-FPCIESGBSA-N n-[1-[4-[(2s)-2-amino-6-(dimethylamino)hexanoyl]piperazine-1-carbonyl]cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C(=O)[C@@H](N)CCCCN(C)C)CCN1C(=O)C1(NS(=O)(=O)C=2C(=C(COC=3C4=NC(C)=CC=C4C=CC=3)C(Cl)=CC=2)Cl)CCCC1 GHOCCKNDVCYEAI-FPCIESGBSA-N 0.000 description 1
- MPUKDWSHOSADAK-BBMPLOMVSA-N n-[1-[4-[(3s)-3-amino-6-(dimethylamino)heptanoyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C(=O)C[C@@H](N)CCC(C)N(C)C)CCN1C(=O)C(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC(C)=C3C=CC=2)=C1Cl MPUKDWSHOSADAK-BBMPLOMVSA-N 0.000 description 1
- BYOMNESVGLGCIF-DEOSSOPVSA-N n-[1-[4-[(3s)-3-amino-6-(dimethylamino)hexanoyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C(=O)C[C@@H](N)CCCN(C)C)CCN1C(=O)C(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC(C)=C3C=CC=2)=C1Cl BYOMNESVGLGCIF-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- BKIVYGUUCDBTDW-VRMKZKMYSA-N n-[1-[4-[(3s)-3-amino-6-(dimethylamino)hexanoyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C(=O)C[C@@H](N)CCCN(C)C)CCN1C(=O)C(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC=C3C=CC=2)=C1Cl BKIVYGUUCDBTDW-VRMKZKMYSA-N 0.000 description 1
- CZTJVSOPFXURLU-VWIQTUQXSA-N n-[1-[4-[(3s)-3-amino-7-(dimethylamino)heptanoyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]-2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C(=O)C[C@@H](N)CCCCN(C)C)CCN1C(=O)C(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC=C3C=CC=2)=C1Cl CZTJVSOPFXURLU-VWIQTUQXSA-N 0.000 description 1
- RNBPHXFXAREZJM-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-[(4-aminopiperidin-1-yl)methyl]piperidine-1-carbonyl]cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)N2CCC(CN3CCC(N)CC3)CC2)CCCC1 RNBPHXFXAREZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZGVSGZXZLNDJX-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-[(5-aminopentylamino)methyl]piperidine-1-carbonyl]cyclopentyl]-2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)N2CCC(CNCCCCCN)CC2)CCCC1 SZGVSGZXZLNDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Compuestos de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que - R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; - R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos, seleccionándose uno o dos de los mismos del grupo N, O, S y siendo los otros átomos de C; - R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; - X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OR1, SR1, CN, alquilo C1-C4; - B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un grupo tetraalquilamonio y se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** - R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6; - R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o NR7R8 es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; - R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)q-L, en el que L se selecciona del grupo -OH, -NR5R6, -NR14R18R19, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4; - R10 se selecciona del grupo que consiste en OR6, NR6R12; - R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)q-L, -(CH2)p-NR4-(CH2)q-L; - R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, COR6; - R13 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo -C1-C6, -(CH2)pW(CH2)qY1, -Y, -COY, -CH2-Y, en los que - Y se selecciona de: hidrógeno, (CH2)pY1, (CH2)pNR6Y1, (CH2)pN(Y1)2, NR5R6, -NR6(CH2)pY1 o de los siguientes residuos: **(Ver fórmula)** - T se selecciona del grupo de -NR7R8, -NR14R18R19, -OR6; Y1 se selecciona del grupo que consiste en NR7R8, NR14R18R19 o de los siguientes residuos: **(Ver fórmula)** - Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, OR6, SR6, CF3, OCOR6, COR10, NHCOR6, SO2R6, SOR6, CO2R6, N(R6)2, Cl, Br, NO2, NH2, CN, F, imidazol, fenilo, amidina, guanidina, guanidilmetilo; - R14 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados; - R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados; - el grupo -NR16R17 es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N; - el grupo -NR14R18R19 es un grupo amonio cuaternario en el que: R14 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C4 lineales o ramificados, R18 y R19, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o -NR18R19 es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S; - W = CH2, O, S, NR4, N(R4)2; - p =1-6. q = 1-6.
Description
Antagonistas de bradicinina no peptídicos
básicos y composiciones farmacéuticas de los mismos.
La presente invención se refiere a compuestos
básicos, no peptídicos y a los derivados de los mismos, que tienen
actividad como antagonistas específicos del receptor B2 de
bradicinina (BK). Los antagonistas de receptores de BK son una
clase novedosa de medicamentos que pueden usarse en todos los
estados en los que dichos receptores están implicados.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a compuestos no peptídicos que muestran alta afinidad y
actividad antagonista hacia el receptor B2, que tienen la fórmula
general (I):
en la
que:
- -
- R_{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos seleccionándose uno o dos de los mismos del grupo de N, O, S y siendo los otros átomos de C;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OR_{1}, SR_{1}, CN, alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un tetraalquilamonio y se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- R_{6} es un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6};
- -
- R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o NR_{7}R_{8} es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
- -
- R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, en el que L se selecciona del grupo -OH, -NR_{5}R_{6}, -NR_{14}R_{18}R_{19}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- R_{10} se selecciona del grupo que consiste en OR_{6}, NR_{6}R_{12};
- -
- R_{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, -(CH_{2})_{p}-NR_{4}-(CH_{2})_{q}-L;
- -
- R_{12} es un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, COR_{6};
- -
- R_{13} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}Y_{1}, Y, -COY, -CH_{2}-Y;
- -
- Y se selecciona de: hidrógeno, (CH_{2})_{p}Y_{1}, (CH_{2})_{p}NR_{6}Y_{1}, (CH_{2})_{p}N(Y_{1})_{2}, NR_{5}R_{6}, -NR_{6}(CH_{2})_{p}Y_{1} o de los siguientes residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- T se selecciona del grupo de -NR_{7}R_{8}, -NR_{14}R_{18}R_{19}, -OR_{6};
- -
- Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en NR_{7}R_{8}, NR_{14}R_{18}R_{19} o de los siguientes residuos:
- -
- Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}- C_{6}, OR_{6}, SR_{6}, CF_{3}, OCOR_{6}, COR_{10}, NHCOR_{6}, SO_{2}R_{6}, SOR_{6}, CO_{2}R_{6}, N(R_{6})_{2}, Cl, Br, NO_{2}, NH_{2}, CN, F, imidazol, fenilo, amidina, guanidina, guanidil-metilo;
- -
- R_{14} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados;
- -
- R_{15} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados;
- -
- el grupo -NR_{16}R_{17} es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N;
\newpage
- -
- el grupo -NR_{14}R_{18}R_{19} es un grupo amonio cuaternario en el que: R_{14} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados, R_{18} y R_{19}, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C_{1}- C_{4} lineal o ramificado, o -NR_{18}R_{19} es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
- -
- W = CH_{2}, O, S, NR_{4}, N(R_{4})_{2};
- -
- p = 1-6, q = 1-6.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también abarca las sales
farmacológicamente aceptables correspondientes con ácidos
inorgánicos u orgánicos seleccionados del grupo de: ácidos
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico,
acético, trifluoroacético, propiónico, oxálico, málico, maleico,
succínico, malónico, aspártico, glutámico y posibles isómeros
geométricos, isómeros ópticos, debidos a la presencia de centros
quirales, o mezclas de los mismos, incluyendo los racematos. El
símbolo 1000 significa que la configuración de los
átomos de carbono asimétricos pueden ser o bien S o bien R. Se sabe
que las aminas están principalmente en forma protonada a pH
fisiológicos, es decir están en forma de amonio cuaternario, por
tanto esta invención también comprende los análogos en los que el
nitrógeno de amino está en forma de sal de tetraalquilamonio, es
decir, los análogos en los que un nitrógeno cuaternario
independiente del pH está permanentemente presente.
\vskip1.000000\baselineskip
La bradicinina (BK) pertenece a la cininas y
forma, junto con calidina y T-cinina, el subgrupo de
cininas presentes en mamíferos. Las cininas desempeñan un
importante papel como mediadores del dolor y la inflamación, tanto
en el sistema nervioso central como en el periférico. Tienen
naturaleza peptídica y la bradicinina es, en particular, un
nonapéptido
(H-Arg^{1}-Pro^{2}-Pro^{3}-Gly^{4}-Phe^{5}-Ser^{6}-Pro^{7}-Phe^{8}-Arg^{9}-OH)
producido por el organismo en estados fisiopatológicos.
Existen dos tipos de receptores de cininas, B1 y
B2. La principal característica del receptor B1 es que es más
inducible que constitutivo. Se expresa en tejidos en estados de
inflamación o estrés. Por otra parte, B2 es un receptor
constitutivo normalmente presente en todos los tejidos y listo para
detectar la acción del mediator durante los procesos inflamatorios.
La cascada de los procesos enzimáticos que induce la formación y
degradación de cininas se describió en detalle en la revisión de
Bhoola et al. (Bhoola H.D., Figueroa C.D., Worthy K.,
Bioregulation of Kinins: Kallikreins, Kininogens and Kininases,
Pharmacological Rev. 1992; 44:4-80). Bradicinina y
calidina se liberan de sus precursores de proteína (conocidos como
cininógenos), mediante enzimas proteolíticas denominadas
cininogenasas. Entre éstas, el papel principal lo desempeñan las
calicreínas que, sin embargo, una vez liberadas por el precursor,
pueden ejercer su acción solamente durante un corto tiempo ya que
se destruyen rápidamente por una serie de enzimas circulantes y
membranas genéricamente definidas como cininasas. Una de estas
cininasas escinde la bradicinina en su arginina
C-terminal formando de este modo una
des-Arg-BK que actúa como agonista
del receptor B1.
La activación de receptores B1 y B2 de
bradicinina induce la relajación de músculos vasculares con
consiguiente hipotensión, aumento en la permeabilidad vascular,
contracción de los músculos lisos del intestino y vías
respiratorias, estimulación de neuronas nocirreceptoras, alteración
de la secreción epitelial iónica, producción de nitróxido y
liberación de citocinas por los leucocitos y eicosanoides de
diferentes tipos celulares. Como consecuencia, compuestos
antagonistas de receptores de BK pueden considerarse una clase
novedosa de medicamentos supuestamente activos en diversos
trastornos. Posibles aplicaciones terapéuticas para dichos
antagonistas son trastornos inflamatorios, alérgicos y
autoinmunitarios, tales como asma y bronquitis crónica (también
inducida por agentes irritantes), rinitis alérgica, vasomotora y
viral, enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC), artritis reumatoide,
enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (enfermedad de
Crohn y colitis ulcerosa), glomerulonefritis, psoriasis, exantema,
cistitis aguda y crónica; trastornos degenerativos caracterizados
por fibrosis, tales como cirrosis hepática, glomerulopatías y
fibrosis pulmonar, arteriosclerosis; gracias a su actividad
analgésica, en el tratamiento de dolor tanto agudo como crónico, por
ejemplo en quemaduras, cefalea, picaduras de insectos, dolor
crónico en pacientes con cáncer; en trastornos del aparato
cardiovascular tales como choques septicémico, alérgico y
postraumático, y cirrosis hepática por síndrome hepatorrenal; como
agentes anticancerígeno y antiangiogénico; en el tratamiento de
hipotensión y de
alopecia.
alopecia.
En la bibliografía se conocen diferentes
antagonistas de receptor B2 de bradicinina peptídicos y no
peptídicos.
Tras el descubrimiento del primer antagonista de
receptor B2 de bradicinina, NPC-567, en 1985, se han
sintetizado varios antagonistas peptídicos, estando ya muchos de
ellos, tal como Icatibant (HOE-140) y Bradycor
(Deltibant, CP-0127), en fase clínica.
El primero antagonista de B2 no peptídico de
bradicinina se sintetizó por Sterling Winthrop en 1993, WIN 64338.
Dicho compuesto, sin embargo, mostró baja actividad de unión al
receptor B2 humano. Derivados de quinolina e imidazopiridina
reivindicados por Fujisawa, que a partir de 1996, publicó datos
farmacológicos y estudios con respecto al novedoso antagonista no
peptídico FR 173657 y los análogos del mismo, han mostrado una
actividad muy interesante. Este compuesto fue de primordial
importancia en la búsqueda de antagonistas de B2 no peptídicos
novedosos debido a su selectividad, potencia y actividad tras
administración oral. Tras la publicación de las patentes de
Fujisawa, se reivindicaron estructuras similares en patentes por
Fournier y Hoechst. Los compuestos de Fournier también tienen una
quinolina unida a diclorobenceno; una sulfonamida sustituida conecta
esta parte de la molécula a un anillo aromático (opcionalmente
sustituido con una amidina) a través de un ligador básico (por
ejemplo: propilendiamina, piperazina). Fournier anunció en mayo de
1998 el inicio de la fase clínica I para el antagonista de B2 no
peptídico LF 16.0687 (revisión: Altamura M. et al.,
Regulatory Peptides, 1999, 80, 13-26).
En vista de las posibles ventajas de los
antagonistas no peptídicos (estabilidades enzimáticas y metabólicas,
alta biodisponibilidad) con respecto a los antagonistas peptídicos,
es deseable la búsqueda de antagonistas de receptor B2 no
peptídicos novedosos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención tiene como objetivo
proporcionar antagonistas no peptídicos novedosos, que tienen una
libertad conformacional reducida. La presente invención da a conocer
compuestos novedosos de naturaleza no peptídica, es decir,
derivados de sulfonamido lineales o cíclicos de aminoácidos
\alpha,\alpha-disustituidos, de fórmula general
(I), en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X y B
tienen los significados definidos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La presencia de esta categoría particular de
aminoácidos produce limitaciones en la conformación molecular,
permitiendo de este modo la modulación y la optimización de la
interacción con el receptor a través de la introducción de grupos
farmacóforos adecuados.
Estos compuestos se caracterizan tanto por la
alta afinidad como por la actividad antagonista hacia receptor B2
humano y una notable estabilidad metabólica.
Los compuestos de la presente invención son
originales con respecto a los compuestos reivindicados en la
bibliografía de patentes (documentos WO 97/24349, WO 98/03503) a la
luz de estudios de mutagénesis, que demostraron una interacción
diferente con el receptor B2, así como estudios conformacionales
apoyados por experimentos de modelización molecular y análisis RMN,
que demostraron una conformación definida, diferente en comparación
con la de análogos que no contenían aminoácidos
\alpha,\alpha-disustituidos. En particular, un
estudio comparativo entre los compuestos de la presente invención y
los análogos que no contienen aminoácidos
\alpha,\alpha-disustituidos, mostró que se
observan diferentes valores de los ángulos de torsión \Phi y
\Psi ya partiendo de los productos intermedios.
La presente invención también se refiere a los
análogos en los que una amina está en forma de un compuesto de
tetraalquilamonio, que es un estado similar al de las aminas a pH
fisiológicos a los que se ejerce su actividad.
En las definiciones, grupo alquilo
C_{1}-C_{4} significa un grupo seleccionado de
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo y t-butilo; grupo alquilo
C_{1}-C_{6} significa un grupo seleccionado de
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, n-pentilo,
n-hexilo; grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7
átomos de carbono significa un grupo seleccionado de ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; grupo
alifático heterocíclico que tiene 3-7 átomos
significa un grupo seleccionado de pirrolidina opcionalmente
sustituida en el N con un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, piperidina opcionalmente sustituida
en el N con un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano; grupo
heterocíclico alifático de 5-7 miembros significa
un grupo seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina,
morfolino, tiomorfolino, azepina, diazepina, oxazepina.
\newpage
Una clase de compuestos preferidos son los
compuestos de fórmula general (I), en la que:
- -
- B se selecciona del grupo que consiste en los residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Y se selecciona de: (CH_{2})_{p}Y_{1}, (CH_{2})_{p}NR_{6}Y_{1}, (CH_{2})_{p}N(Y_{1})_{2}, NR_{5}R_{6}, o de los siguientes residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que T se selecciona del
grupo de -NR_{7}R_{8},
-OR_{6}
y los otros sustituyentes son tal como se
definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase particularmente preferida de
compuestos son los compuestos en los que:
- -
- R_{1} es un átomo de hidrógeno o metilo;
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
- -
- X es un átomo de cloro;
- -
- B es un grupo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en los que R_{13} es H, o un Y =
grupo Y_{1} en el que Y_{1}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- R_{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, -(CH_{2})_{p}-NR_{4}-(CH_{2})_{q}-L en los que L se selecciona de -OH, -NR_{5}R_{6}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
y los otros sustituyentes son tal como se
definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase adicional de compuestos de fórmula
general (I) particularmente preferidos son aquéllos en los que:
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
- -
- X es un átomo de cloro;
- -
- B contiene al menos dos grupos amino con características básicas, en forma libre o salificada, y se selecciona del grupo de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- en los que R_{13} es COY, CH_{2}Y, -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}Y_{1},
- -
- Y es un grupo (CH_{2})_{p}Y_{1}, o se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que T se selecciona de
-NR_{7}R_{8},
-OR_{6};
- -
- R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o NR_{7}R_{8} es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
\newpage
- -
- Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en -NR_{7}R_{8} y de los residuos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, en el que L se selecciona del grupo -NR_{5}R_{6}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
y los otros sustituyentes son tal
como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda clase de compuestos preferidos de
fórmula general (I), que contienen al menos un tetraalquilamonio,
son aquéllos en los que:
- -
- R_{1} es un átomo de hidrógeno o metilo;
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
- -
- X es un átomo de cloro;
- -
- B se selecciona del grupo que consiste en NR_{6}Y, y de los residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Y se selecciona de: (CH_{2})_{p}Y_{1}, NR_{6}(CH_{2})_{q}Y_{1} y de los residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- T se selecciona del grupo -NR_{7}R_{8}, -NR_{14}R_{18}R_{19}, -OR_{6};
\newpage
- -
- Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en -NR_{7}R_{8}, -NR_{7}R_{8}R_{14} o de los siguientes residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y los otros sustituyentes son tal
como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
prepararse según rutas sintéticas bien conocidas. A modo de ejemplo,
y particularmente interesante para los fines de la invención,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
los compuestos de fórmula general
(I) tal como se definió anteriormente en la que B es el grupo pueden
prepararse mediante condensación, en presencia de un agente de
condensación adecuado, del producto intermedio de fórmula general
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un grupo de acilación, tal como
ácido 2,6-diaminohexanoico, que está comercialmente
disponible. El compuesto (I) (producto intermedio de fórmula
general (II) en la que R_{1} = H) puede prepararse según el
esquema notificado a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
El compuesto (1) se obtiene a través de una
serie de reacciones mostradas en el esquema 1. La primera etapa
consiste en la formación del enlace sulfonamido (4) obtenido
mediante condensación de los productos intermedios (2) y (3). Esta
reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, preferiblemente en
acetonitrilo/agua (2:1), en presencia de NaHCO_{3}. Dicha
reacción tiene lugar con intercambio de cloro - bromo en la posición
bencílica: la mezcla de productos resultantes se usa como tal para
la etapa siguiente. La mezcla de derivados de halógeno se hace
reaccionar entonces con una hidroxiquinolina disustituida (5), en
presencia de carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}) y yoduro de
potasio (KI), en acetona a reflujo, para obtener el derivado de éter
(6). El éster metílico de fórmula (6) en la que R_{14}=CH_{3},
se hidroliza en condiciones básicas para dar ácido carboxílico (7),
que entonces se condensa con Boc-piperazina (8),
para proporcionar el producto intermedio (9). Dicha reacción de
condensación se lleva a cabo según un procedimiento conocido en la
síntesis de péptidos, usando hidroxibenzotriazol para activar el
componente carboxílico, un agente de condensación tal como
1-etil-3-(3'-dimetilpropil)carbodiimida
y una cantidad de amina terciaria, diisopropiletilamina,
correspondiente a tres equivalentes en comparación con el agente de
condensación. Finalmente, se obtiene el compuesto (1) escindiendo el
grupo Boc del producto intermedio (9), con una disolución de ácido
clorhídrico (4 N) en dioxano y aislando la amina libre en lugar del
clorhidrato.
El compuesto de fórmula (2) se prepara tal como
se describe en J. Fluorine Chemistry, 2000,
101:85-89.
El compuesto de fórmula (5), es decir,
2,4-dimetil-8-hidroxiquinolina
(R_{4}=R_{5}=CH_{3}), se prepara tal como se da a conocer en
el documento W09640639.
En el caso de que R_{1} sea un grupo alquilo,
en particular metilo, se lleva a cabo la alquilación del grupo
sulfonamido del compuesto (6); a modo de ejemplo, la preparación del
producto intermedio (7) en el que R_{1} = metilo, se muestra en
el esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
El nitrógeno del sulfonamido puede alquilarse en
dimetilformamida usando yoduro de metilo como agente de alquilación
y carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}) como base.
Todos los compuestos de fórmula general (I)
pueden obtenerse adecuadamente cambiando el procedimiento del
esquema 2, por medio de reacciones de acilación o alquilación
convencionales en el átomo de nitrógeno en productos intermedios
tales como el compuesto (1) o los análogos del mismo.
Los productos intermedios y los productos
finales de la presente invención se recuperan y purifican a través
de procedimientos convencionales, tales como extracción,
cristalización, cromatografía, precipitación y similares.
En el caso de que los productos intermedios y
los productos finales tengan un átomo de carbono asimétrico, cuando
la configuración (R,S) no se especifica, los compuestos son
compuestos racémicos o racematos.
En la presente invención, se usan las siguientes
abreviaturas: DCM = diclorometano; MeOH = metanol; THF =
tetrahidrofurano; DMSO = dimetilsulfóxido; DMF = dimetilformamida;
AcOEt = acetato de etilo; AcOH = ácido acético; TFA = ácido
trifluoroacético; pTsOH = ácido paratoluenosulfónico; PPA = ácido
polifosfórico; NBS = N_{\alpha}-bromosuccinimida,
bpo = peróxido de benzoílo; Boc =
terc-butoxicarbonilo; HOBt =
1-hidroxi-benzotriazol; HOAt =
1-hidroxi-7-aza-benzotriazol;
EDC =
1-etil-3-(3'-dimetilpropil)carbodiimida;
DIPEA = diisopropiletilamina; CCF = cromatografía en capa fina; RMN
= resonancia magnética nuclear; FCC = cromatografía en columna
ultrarrápida; t_{R} = tiempo de retención.
Los productos intermedios y los productos
finales de la presente invención se caracterizaron mediante HPLC
analítica: columna Symmetry 300, C18, 5 \mum, 250x4,6 mm, usando A
(TFA al 0,1% en H_{2}O) y B (TFA al 0,1% en acetonitrilo) como
eluyentes, con un gradiente del 20 al 80% de B en 20 minutos,
\lambda=220 nm. Para los compuestos caracterizados a través de
resonancia magnética nuclear (RMN), se notifican los valores de los
desplazamientos químicos de protones, así como la multiplicidad de
las señales y el número de protones (entre paréntesis).
Los compuestos de la invención se usan en el
tratamiento de todos aquellos trastornos en los que la activación
del receptor de bradicinina ha de bloquearse o reducirse. Son
particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos
inflamatorios, alérgicos y autoinmunitarios, tales como asma y
bronquitis crónica, rinitis alérgica, vasomotora y viral,
enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC), artritis reumatoide,
enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (enfermedad de
Crohn y colitis ulcerosa), glomerulonefritis, psoriasis, exantema,
cistitis aguda y crónica, cirrosis hepática, glomerulopatías y
fibrosis pulmonar, arteriosclerosis, dolor tanto agudo como
crónico, choques septicémico, alérgico y postraumático, cirrosis
hepática por síndrome hepatorrenal, hipotensión, alopecia, o como
agentes anticancerígeno y antiangiogénico.
Para su uso en tratamiento, los compuestos de la
invención se formularán adecuadamente junto con
vehículos/excipientes farmacéuticamente aceptables. Se prefieren
formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral, tales
como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, disoluciones,
suspensiones, jarabes o similares. Estas preparaciones
farmacéuticas pueden prepararse con procedimientos convencionales
usando componentes conocidos en la técnica, tales como ligandos,
disgregantes, lubricantes, cargas, agentes estabilizadores,
diluyentes, colorantes, aromatizantes, agentes humectantes y otros
excipientes conocidos por los expertos en la técnica. Las
formulaciones orales también comprenden formas de liberación
prolongada, tales como comprimidos con recubrimiento entérico o
gránulos. Las composiciones orales sólidas pueden prepararse con
métodos de mezclado, carga o compresión convencionales. Las
preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo,
disoluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones,
jarabes, o pueden presentarse como producto seco para su
reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso.
La dosificación puede oscilar dependiendo de la
edad y estados generales del paciente, naturaleza y gravedad de la
enfermedad o trastorno y vía y tipo de administración. Como regla,
en el caso de administración oral a un paciente adulto humano, los
compuestos de la presente invención se administrarán generalmente en
una dosificación diaria total que oscila desde 1 hasta 1000 mg,
preferiblemente desde 5 hasta 300 mg, en una única dosis o en dosis
subdivididas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención en
mayor detalle.
(Producto intermedio de fórmula (4)
en la que R_{2}=CH_{3}, R_{3}=CH_{2}CH_{3},
R_{14}=CH_{3})
A una disolución de
(R)-2-(metilamino)-2-metilbutanoato
de metilo (30 mg, 0,18 mmoles) en DMF (2 ml) se le añaden 69 \mul
(0,40 mmoles) de DIEA; entonces 125 mg (0,369 mmoles) de cloruro de
2,4-dicloro-3-bromometil-bencenosulfonilo
(2) a 0ºC. Se deja calentar el sistema a temperatura ambiente; tras
reaccionar durante aproximadamente 30 minutos, el pH de la
disolución cambia de básico a fuertemente ácido. Se monitoriza la
reacción mediante CCF: se observan la desaparición de la mancha de
cloruro de
2,4-dicloro-3-bromometilbencenosulfonilo
y la formación del producto final. Se elimina por evaporación la
DMF a presión reducida y se purifica el producto bruto de reacción
en columna cromatográfica (FCC) eluida con cloroformo al 100%,
obteniendo de ese modo 49 mg de producto como un aceite incoloro,
con un rendimiento del 63%.
HPLC: t_{R} = 21,84 min.; EM:
[M+NH_{4}]^{+} = 449,0; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,00
(d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,46 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 4,90 (s, 2H); 3,70
(s, 3H); 2,01-1,88 (m, 1H);
1,82-1,68 (m, 1H); 1,36 (s, 3H); 0,74 (t, 3H, J =
8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (6)
en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=CH_{3},
R_{3}=CH_{2}CH_{3},
R_{14}=CH_{3})
A una disolución de los productos obtenidos tal
como se describió en el ejemplo 1 (49 mg, 0,283 mmoles), en acetona
anhidra (10 ml) se le añaden 110 mg (0,283 mmoles) de
2,4-dimetil-8-hidroxiquinolina,
58 mg de KI (0,349 mmoles) secados previamente sobre anhídrido
fosfórico a 75ºC, y finalmente, 80 mg (0,579 mmoles) de
K_{2}CO_{3}. Se somete a reflujo la disolución durante
aproximadamente cinco horas y media, hasta la desaparición completa
(monitorizado mediante HPLC) de los productos de partida. Tras
enfriar a temperatura ambiente, se reparte entre AcOEt (50 ml) y
una disolución tampón a pH=4 (90 ml). Se separa la fase orgánica y
se lava con la disolución tampón (50 ml); se combinan las fases
acuosas, y se someten a retroextracción con aproximadamente 50 ml
de AcOEt. Finalmente, se lava la fase orgánica con agua y salmuera,
se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora hasta
sequedad; se purifica el producto bruto mediante FCC eluyendo con
hexano/AcOEt (2:1), para dar 79 mg (rendimiento: 53%) de
(R)-2-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamido]-2-metilbutanoato
de metilo, como un aceite amarillo pálido.
HPLC: t_{R} = 16,19 min.; EM:
[M+H]^{+} = 525,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,02 (d, 1H, J
= 8,6 Hz); 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,36
(t, 1H, J = 8,0 Hz); 7,21 (t, 1H, J = 7,6 Hz); 7,11 (s, 1H); 6,00
(s, 1H); 5,66 (dd, 2H, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} = 10,7 Hz); 2,64
(s, 3H); 2,62 (s, 3H); 2,05-1,90 (m, 1H, J = 42,3
Hz); 1,83-1,71 (m, 1H, J = 28,7 Hz); 1,47 (s, 3H);
0,78 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Los compuestos de los ejemplos notificados en lo
siguiente se prepararon de manera análoga.
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (6)
en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=CH_{3},
R_{3}=CH_{2}CH_{3},
R_{14}=CH_{3})
HPLC: t_{R} = 16,19 min.; EM:
[M+H]^{+} = 525,0; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,01 (d, 1H, J
= 8,6 Hz); 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,37
(t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,12 (t, 1H, J = 7,6 Hz); 6,00 (s, 1H); 5,65
(dd, 2H, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} = 10,7 Hz); 3,69 (s, 3H); 2,65
(s, 3H); 2,10-1,89 (m, 1H);
1,83-1,69 (m, 1H); 1,37 (s, 3H); 0,78 (t, 3H, J =
7,4 Hz).
\newpage
(Producto intermedio de fórmula (6)
en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=R_{3}=CH_{3},
R_{14}=C(CH_{3})_{3})
HPLC: t_{R} = 14,27 min.; EM:
[M+H]^{+} = 553,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):8,05 (d, 1H, J
= 8,6 Hz); 7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,38
(t, 1H, J = 7,9 Hz); 7,21 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,13 (s, 1H); 6,09
(s, 1H); 5,67 (s, 2H); 2,67 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 1,45 (s, 9H);
1,40 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (6)
en la que R_{4}=H, R_{5}=CH_{3}, R_{2}=CH_{3},
R_{3}=CH_{2}CH_{3},
R_{14}=C(CH_{3})_{3})
EM: [M+H]^{+} = 539,0; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 8,08 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 8,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz);
7,51 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,46 (d, 1H, J = 7,1 Hz); 7,39 (t, 1H, J =
7,6 Hz); 7,35-7,23 (m, 2H); 6,12 (s, 1H); 5,71 (s,
2H); 2,75 (s, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,43 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (6)
en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2} y R_{3}, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un ciclopentilo,
R_{14}=CH_{3})
HPLC: t_{R} = 11,16 min.; EM:
[M+H]^{+} = 537,0; ^{1}H RMN (DMSO): 8,64 (s, 1H), 8,03
(d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,79-7,29 (m, 5H); 5,59 (s,
2H); 3,56 (s, 3H); 2,89-2,57 (m, 6H);
1,98-1,85 (m, 4H); 1,60-1,48 (m,
2H); 1,48-1,38 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (6)
en la que R_{4}=H, R_{5}=CH_{3}, R_{2} y R_{3}, junto con
el átomo de carbono al que están unidos, forman un ciclopentilo,
R_{14}=CH_{3})
HPLC: t_{R} = 15,43 min.; EM:
[M+H]^{+} = 523,2; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
8,07-8,01 (m, 2H, J_{1} = 1,6 Hz, J_{2} = 8,6
Hz); 7,54 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,49-7,38 (m, 2H);
7,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,25 (dd, 1H, J_{1} = 7,5 Hz; J_{2} =
1,2 Hz); 5,70 (s, 2H); 5,48 (s, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,73 (s, 3H);
2,21-2,10 (m, 2H); 2,01-1,91 (m,
2H); 1,75-1,65 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula
(6') en la que R_{1}=CH_{3}, R_{2} y R_{3}, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un
ciclopentano)
A una disolución de
1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-8-quinolinoximetil)]bencenosulfonamido-1-ciclopentanocarboxilato
de metilo (50 mg, 0,093 mmoles) en 5 ml de DMF se le añaden
CH_{3}I (19,2 ml, 0,306 mmoles) y 29 mg de K_{2}CO_{3} (0,186
mmoles), a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Tras agitar a
temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas, se vierte la
mezcla de reacción en 50 ml de disolución tampón pH= 4,2, entonces
se extrae con AcOEt (3X30 ml). Posteriormente se lava la fase
orgánica con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra y se evapora a presión reducida para obtener 52 mg (0,093
mmoles) del producto deseado como un sólido marrón, con rendimiento
cuantitativo.
HPLC: t_{R} = 13,56 min.; EM:
[M+H]^{+} = 551,4; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,07 (d, 1H, J
= 8,6 Hz); 7,64 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,17 (s, 1H); 5,69 (s, 2H);
3,78 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 2,72 (d, 6H, J = 44,9 Hz); 2,24 (m, 2H);
1,93 (m, 2H); 1,63 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (7)
en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=CH_{3},
R_{3}=CH_{2}CH_{3})
A una disolución del producto descrito en el
ejemplo 4 (79 mg, 0,15 mmoles) en THF/MeOH/H_{2}O (3:2:1, 6 ml)
se le añaden 23 mg (0,96 mmoles) de LiOH. Se agita la reacción a
temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, entonces se
eleva la temperatura hasta 45ºC durante aproximadamente 27 horas,
para promover la reacción de hidrólisis. Entonces se separan por
evaporación THF y MeOH a presión reducida, y se reparte la
disolución alcalina entre AcOEt (25 ml) y agua (25 ml). Se añade
NaCl para romper la emulsión resultante, se separan las dos fases,
se acidifica la fase acuosa hasta pH=4 con HCl 4 N, entonces se
extrae con AcOEt (25 ml). Entonces se lava la fase orgánica con
salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se seca para
proporcionar 64 mg de producto como un sólido amarillo, con un
rendimiento del 82%.
HPLC t_{R} = 14,36 min.; EM:
[M+H]^{+} = 511,0; ^{1}H RMN (DMSO): 8,09 (s, 1H); 8,06
(d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,73 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,64 (d, 1H, J = 8,3
Hz); 7,46 (t, 1H, J = 7,9 Hz); 7,34 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,27 (s,
1H), 5,51 (dd, 2H, J_{1} = 13,8 Hz, J_{2} = 10,8 Hz); 2,61 (s,
3H); 2,54 (s, 3H); 1,62 (dd, 2H, J_{1} = 14,4 Hz, J_{2} = 7,1
Hz); 1,01 (s, 3H); 0,61 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Los compuestos de los ejemplos notificados en lo
siguiente se prepararon de manera análoga.
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (7)
en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2}=CH_{3},
R_{3}=CH_{2}CH_{3})
HPLC: t_{R} = 14,24 min.; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 8,09 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,62-7,47
(m, 3H, J = 48,5 Hz); 7,15 (s, 1H); 5,62 (d, 1H, J = 9,6 Hz); 5,56
(s, 1H); 5,47 (d, 1H, J = 9,6 Hz); 2,66 (s, 3H); 2,53 (s, 3H);
1,86-1,64 (m, 2H, J = 58,6 Hz); 1,37 (s, 3H); 0,95
(t, 3H, J = 7,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (7)
en la que m=R_{5}=CH_{3},
R_{2}=R_{3}=CH_{3})
HPLC: t_{R} = 9,09 min.; EM:
[M+H]^{+} = 497,0.
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (7)
en la que R_{4}=H, R_{5}=CH_{3},
R_{2}=R_{3}=CH_{3})
HPLC: t_{R} = 8,34 min.; EM:
[M+H]^{+} = 483,0, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,68 (d, 1H, J
= 8,6 Hz); 8,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 7,83 (t, 1H, J = 8,1 Hz); 7,63
(d, 1H, J = 8,7); 7,75-7,66 (m, 2H); 5,66 (s, 2H);
5,50 (s, 1H); 2,94 (s, 3H); 1,52 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto intermedio de fórmula (7)
en la que R_{4}=R_{5}=CH_{3}, R_{2} y R_{3}, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un
ciclopentilo)
HPLC: t_{R} = 9,969 min.; EM:
[M+H]^{+} = 523,0.
\newpage
(Producto intermedio de fórmula (7)
en la que R_{4}=H, R_{5}=CH_{3}, R_{2} y R_{3}, junto con
el átomo de carbono al que están unidos, forman un
ciclopentilo)
HPLC: eq.: t_{R} = 13,18
min.(42,6%)-t_{R} = 13,35 min.(49,4%); EM:
[M]^{-} = 507,0; ^{1}H RMN (DMSO): 12,57 (sa, 1H); 8,45
(s, 1H); 8,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,76 (d, 1H, J = 8,6 Hz);
7,33-7,58 (m, 4H, J = 77,1 Hz); 5,53 (s, 2H); 2,59
(s, 3H); 1,94-1,84 (m, 4H, J = 42,3 Hz);
1,60-1,30 (m, 4H, J = 92,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en DMF (2 ml) del producto
descrito en el ejemplo 15 (0,12 mmoles), se le añaden 22 mg (0,16
mmoles) de HOAt y 29 mg (0,15 mmoles) de EDC.HCl. Se agita la mezcla
a 0ºC durante aproximadamente 30 min., entonces se le añaden 32 mg
(0,18 mmoles) de N-(piperazinil)carbamato de
terc-butilo diluidos en 2 ml de DMF. Se deja
calentar la mezcla a temperatura ambiente con agitación durante 4
horas. Se elimina por evaporación el disolvente y se purifica el
producto mediante cromatografía preparativa usando una columna
Simmetry Prep^{TM} cargada con RP-18 10 \mum,
eluyendo con un gradiente del 90% de agua en acetonitrilo al 50% de
agua en acetonitrilo durante 40 minutos con un flujo de 10 ml/min.
Se combinan las fracciones correspondientes al producto deseado y
se elimina por evapora-
ción el disolvente obteniendo de ese modo 48 mg del producto como un aceite incoloro con un rendimiento del 58%.
ción el disolvente obteniendo de ese modo 48 mg del producto como un aceite incoloro con un rendimiento del 58%.
HPLC: t_{R} = 16,68 min.; EM:
[M+H]^{+} = 691,5; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,57 (1H, s), 8,02 (1H, d),
7,80 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,29 (1H,
s), 5,54 (2H, s), 2,62 (3H, s), 2,55 (3H, s),
2,04-1,89 (2H, m), 1,82-1,66 (4H,
m), 1,41 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade gota a gota una disolución de HCl 4 N
en dioxano (2 ml), a temperatura ambiente, a una disolución de
metanol (4 ml) del producto intermedio descrito en el ejemplo 15
(0,072 mmoles). Se mantiene la mezcla con agitación durante
aproximadamente una hora, entonces se evapora hasta sequedad a
presión reducida; se lleva el residuo a una disolución de
MeOH/tolueno, que entonces se evapora para proporcionar un sólido
blanco. Entonces se lava el producto con éter etílico, se filtra,
se reparte entre AcOEt (25 ml) y una disolución acuosa de
NaHCO_{3} al 5% (25 ml); se separan las dos fases y se lava la
fase orgánica con 25 ml de una disolución acuosa de NaHCO_{3} al
5%. Se someten a retroextracción las fases acuosas combinadas con 25
ml de AcOEt, finalmente se lavan las fases orgánicas combinadas con
salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se
evaporan, obteniendo de ese modo 25 mg un aceite incoloro con un
rendimiento del 66%.
HPLC: t_{R} = 8,34 min.; EM:
[M+H]^{+} = 591,2; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,83 (sa, 2H); 8,64 (s, 1H); 8,02
(d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,6-7,4 (m, 4H); 5,58 (s,
2H); 3,4-2,6 (6H); 1,98 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,43
(s, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 5,98 min.; EM:
[M+H]^{+} = 551,1; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,85 (sa, 2H); 8,72 (s, 1H); 8,33
(sa, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,63-7,40 (m,
4H); 5,58 (s, 2H); 3,17 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 1,23 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
2,6-bis-terc-butiloxicarbonilamino-hexanoico
(0,060 mmoles) y HOAt (11 mg, 0,081 mmoles) en DMF (1 ml), enfriada
a 0ºC, se le añaden EDC.HCl (17 mg, 0,089 mmoles) en una única
porción. Tras agitar durante 30 minutos, se añade a 0ºC el
compuesto descrito en el ejemplo 17 (21 mg, 0,037 mmoles) disuelto
en 2 ml de DMF y se mantiene la mezcla a esta temperatura durante 30
minutos adicionales, entonces se deja calentar a temperatura
ambiente.
Tras aproximadamente 18 horas, se interrumpe la
agitación y se elimina la DMF a presión reducida. Se disuelve el
residuo resultante en 3 ml de una disolución acuosa de TFA al 0,1% y
se filtra a través de Anotop 25. Se somete la disolución acuosa
resultante a cromatografía preparativa eluyendo con un gradiente del
90% de agua en acetonitrilo al 50% de agua en acetonitrilo durante
40 minutos, con un flujo de 10 ml/min. Se recuperan las fracciones
que contienen el producto y se combinan y se elimina por evaporación
el disolvente, para obtener 20 mg de producto como un aceite
incoloro. Se tritura el aceite en éter etílico (3 ml) y se filtra
bajo nitrógeno. Se lava el sólido resultante con éter etílico y se
seca bajo corriente de nitrógeno para proporcionar 8,8 mg de un
sólido blanco (rendimiento del 26%). Entonces se eliminan los grupos
Boc tal como en el ejemplo 16.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,38-9,26 (1H, sa), 8,72 (1H, s),
8,38-8,26 (1H, sa), 8,19-8,09 (3H,
m), 8,07 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,64-7,39 (4H, m),
5,58 (1H, s), 4,52-4,42 (1H, m),
3,04-2,95 (2H, m), 2,80-2,73 (6H,
m), 2,69-2,62 (5H, m), 1,77-1,54
(4H, m), 1,43-1,21 (8H, m). HPLC t_{R} = 8,16
min.; EM: [M+H]^{+} = 707,2.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,38-9,26 (1H, sa), 8,72 (1H, s),
8,38-8,26 (1H, sa), 8,19-8,09 (3H,
m), 8,07 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,64-7,39 (4H, m),
5,58 (1H, s), 4,52-4,42 (1H, m),
3,04-2,95 (2H, m), 2,80-2,73 (6H,
m), 2,69-2,62 (5H, m), 1,77-1,54
(4H, m), 1,43-1,21 (8H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 6,34 min.; EM:
[M+H]^{+} = 593,3; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,71 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,82 (d,
1H); 7,6-7,4 (m, 5H,); 5,57 (s, 2H);
3,6-3,5 (m, 4H); 2,63 (s, 3H); 1,23 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,62 min.; EM:
[M+H]^{+} = 707,1. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,73 (1H, s),
8,42-8,32 (1H, sa), 8,26-8,16 (3H,
sa), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,66-7,00 (7H, m),
5,58 (1H, s), 3,19-3,09 (2H, m), 2,67(3H, s),
1,80-1,45 (4H, m), 1,30-1,2 (6H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 6,02 min.; EM:
[M+H]^{+} = 649,9. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,80 (1H, s), 8,08 (1H, d),
7,96-7,80 (3H, m), 7,83 (1H, d),
7,70-7,50 (3H, m), 5,60 (1H, s), 4,58 (2H, m),
3,12-3,03 (2H, m), 3,02-2,84 (1H,
m), 2,81-2,69 (2H, m), 1,79 (2H, m),
1,60-1,50 (2H, m), 1,40-1,28 (4H,
m), 1,25 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,54 min.; EM:
[M+H]^{+} = 663,0. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,69 (1H, s),
8,53-8,31 (2H, m), 8,24-8,02 (1H,
m), 8,07 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,69-7,41 (4H, m),
5,59 (2H, s), 3,29-3,19 (2H, m),
2,96-2,81 (2H, m), 2,68 (3H, m),
2,39-2,31 (2H, m), 2,06-1,93 (1H,
m), 1,89-1,79 (2H, m), 1,39-1,18
(9H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,67 min.; EM:
[M+H]^{+} = 667,1. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,00-8,78
(1H, sa), 8,74 (1H, s), 8,44-8,21 (2H, sa), 8,07
(1H, d), 7,82 (1H, d), 7,67-7,40 (4H, m), 5,57 (1H,
s), 3,66-3,45 (4H, m), 3,36-3,18
(3H, m), 3,12-2,98 (3H, m),
2,72-2,61 (3H, m), 1,70-1,60 (2H,
m), 1,60-1,51 (1H, m), 1,30-1,21
(7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 8,32 min.; EM:
[M+H]^{+} = 676,1; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,69 (1H, s),
8,53-8,31 (2H, m), 8,24-8,02 (1H,
m), 8,07 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,69-7,41 (4H, m),
5,59 (2H, s), 3,29-3,19 (2H, m),
2,96-2,81 (2H, m), 2,68 (3H, m),
2,39-2,31 (2H, m), 2,06-1,93 (1H,
m), 1,89-1,79 (2H, m), 1,39-1,18
(9H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,42 min.; EM:
[M+H]^{+} = 691,2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,16-9,01
(2H, m), 8,76-8,65 (2H, m),
8,43-8,22 (1H, m), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d),
7,62-7,37 (4H, m), 5,56 (2H, s),
4,25-4,15 (2H, m), 3,01-2,88 (2H,
m), 2,62 (3H, s), 2,27-2,18 (2H, m),
1,80-1,64 (2H, m), 1,25 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC t_{R} = 7,59 min.; EM: [M+H]^{+}
= 720,2; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,74
(1H, s), 8,5,2-8,32 (1H, sa), 8,08 (1H, d), 7,83
(1H, d), 7,79-7,45 (6H, m), 5,58 (2H, s),
3,69-3,55 (2H, m), 3,54-3,41 (2H,
m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,68 (3H, s),
2,65-2,54 (2H, m), 1,25 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,42 min.; EM:
[M+H]^{+} = 721,1; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,71 (1H, s),
8,35-8,24 (1H, sa), 8,23-8,02 (3H,
m), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,65-7,37 (5H, m),
5,57 (2H, s), 4,52-4,42 (1H, m),
3,13-3,04 (2H, m), 2,64 (3H, s),
1,76-1,63 (2H, m), 1,56-1,17 (11H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,64 min.; EM:
[M+H]^{+} = 707,1. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,59-9,44
(1H, sa), 8,70 (1H, s), 8,24 (1H, da), 8,06 (1H, d),
7,89-7,76 (4H, m), 7,60-7,28 (5H,
m), 5,56 (2H, s), 3,09-3,00 (2H, m),
2,88-2,73 (7H, m), 2,66-2,59 (3H,
m), 1,78-1,52 (4H, m), 1,30-1,21
(6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,59 min.; EM:
[M+H]^{+} = 721,2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,52-9,40
(1H, sa), 8,70 (1H, s), 8,27 (1H, da), 8,06 (1H, d),
7,84-7,71 (3H, m), 7,82 (1H, d),
7,61-7,28 (5H, m), 5,57 (2H, s),
3,04-2,96 (2H, m), 2,80-2,75 (6H,
m), 2,63 (3H, s), 1,65-1,53 (4H, m),
1,40-1,30 (2H, m), 1,25 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 8,50 min.; EM:
[M+H]^{+} = 650,2; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,70 (1H, s),
8,36-8,27 (1H, m), 8,06 (1H, d),
7,85-7,71 (7H, m), 7,63-7,39 (4H,
m), 5,58 (2H, s), 3,30-3,22 (2H, m),
2,90-2,79 (2H, m), 2,64 (3H, s),
1,85-1,74 (2H, m), 1,24 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,28 min.; EM:
[M+H]^{+} = 693,1. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) d: 9,68-9,40 (1H, m),
8,76 (1H, s), 8,33-8,16 (4H, m), 8,06 (1H, d), 7,83
(1H, d), 7,62-7,35 (4H, m), 5,56 (2H, s),
4,60-4,45 (1H, m), 3,12-3,01 (2H,
m), 2,79-2,73 (6H, m), 2,62 (3H, s),
1,78-1,59 (4H, m), 1,32-1,19 (6H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,96 min.; EM:
[M+H]^{+} = 789,5; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,57 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,06
(sa, 2H); 8,05-8,04 (d, 1H); 7,80 (d, 1H);
7,56-7,36 (5H); 5,55 (s, 2H);
3,92-3,84 (m, 1H); 3,11-3,01 (m,
4H); 2,60 (s, 3H); 1,80-0,99 (22H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 5,87 min.; EM:
[M+H]^{+} = 719,2; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,90 (d, 1H); 8,76 (s, 1H);
8,27-8,18 (m, 2H); 8,05 (d, 1H); 7,85 (d, 1H);
7,56-7,36 (3H); 5,57 (s, 2H); 2,62 (s, 3H);
2,00-2,04 (t, 2H); 1,34-1,16
(18H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 6,65 min.; EM:
[M+H]^{+} = 790,4; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,57 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,06
(sa, 2H); 8,05 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,56-7,36
(5H); 5,60 (s, 2H); 4,53-4,37 (4H); 2,62 (s, 3H);
1,82-1,45 (8H); 1,28-1,12 (9H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 5,70 min.; EM: [M+H^{4} =
674,3; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,57 (s, 1H);
8,22 (d, 1H); 8,06 (sa, 2H); 8,04 (d, 1H); 7,80 (d, 1H);
7,56-7,36 (5H); 5,60 (s, 2H);
4,53-4,37 (4H); 2,62 (s, 3H);
1,82-1,45 (8H); 1,28-1,12 (9H)
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,29 min.; EM:
[M+H]^{+} = 844,4; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,57 (s; 1H);
8,3-8,1 (sa, 3H); 8,02 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 5,58
(s, 2H); 4,65-4,48 (m, 4H); 3,08 (m, 1H); 2,69 (s,
3H); 2,61 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,26 min.; EM:
[M+H]^{+} = 830,4; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,58 (s, 1H); 8,17 (sa, 3H); 8,02
(d, 1H); 7,82 (d, 1H); 5,58 (s, 2H); 4,65-4,28 (m,
5H); 3,11 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,61 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,59 min.; EM:
[M+H]^{+} = 674,3; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,8-8,3 (sa, 3H);
8,02 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,80-7,25 (5H); 5,57
(s, 2H); 4,52 (sa, 2H); 2,92 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 2,59 (s, 3H);
2,30-1,60 (9H); 1,44 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 5,68 min.; EM:
[M+H]^{+} = 636,3; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,69 (s, 1H); 8,32 (sa, 1H); 8,06
(d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,6-7,4 (7H); 5,57 (s, 2H);
3,6-3,5 (m, 4H); 2,65 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,3 min.; EM: [M+H]^{+}
= 763,4; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,71 (s, 1H);
8,22 (m, 3H); 8,05 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,57 (d, 1H);
7,52-7,34 (5H); 5,55 (s, 2H); 4,50 (s, 1H); 3,19 (m,
4H); 2,62 (s, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,54 (m, 2H); 1,25 (s, 3H); 1,23
(s, 3H); 1,10 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,31 min.; EM:
[M+H]^{+} = 763,3; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,71 (s, 1H); 8,22 (m, 3H); 8,05
(d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,52-7,34 (5H);
5,55 (s, 2H); 4,50 (s, 1H); 3,19 (m, 4H); 2,62 (s, 3H); 1,69 (m,
2H); 1,54 (m, 2H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,10 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 8,47 min.; EM:
[M+H]^{+}-817,2; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,62 (s, 1H); 8,14 (s, 3H); 8,02
(d, 1H); 7,74-7,22 (6H); 5,57 (s, 2H); 4,47 (m, 1H);
3,18 (m, 4H); 3,12 (m, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,58 (s, 3H); 1,97 (m,
2H); 1,79-1,65 (4H); 1,56-1,25 (CH);
1,10 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 8,97 min.; EM:
[M+H]^{+} = 803,2; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,62 (s, 1H); 8,14 (s, 3H); 8,02
(d, 1H); 7,74-7,22 (6H); 5,57 (s, 2H); 4,47 (m, 1H);
3,18 (m, 4H); 3,12 (m, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,58 (s, 3H); 1,97 (m,
2H); 1,79-1,65 (4H); t. 56-1,25
(8H); 1,10 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,58-9,44 (1H, sa), 8,73 (1H, s),
8,27-8,11 (3H, m), 8,07 (1H, d),
7,88-7,36 (5H, m), 5,60 (2H, s),
4,56-4,42 (1H, m), 3,07-2,94 (2H,
m), 2,81-2,61 (12H, m), 1,79-1,54
(4H, m), 1,46-1,16 (10H, m). HPLC: t_{R} = 13,34
min. EM: [M+H]^{+} 721
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,54-9,41 (1H, sa), 8,69 (1H, s), 8,06
(1H, d), 7,88-7,28 (7H, m), 5,57 (2H, s),
3,08-2,99 (2H, m), 2,88-2,73 (7H,
m), 2,72-2,57 (6H, m), 1,76-1,53
(4H, m), 1,30-1,20 (7H, m). HPLC: t_{R} = 13,56
min. EM: [M+H]^{+} 721.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,51-9,37 (1H, sa), 8,69 (1H, s), 8,06
(1H, d), 7,87-7,29 (7H, m), 5,57 (2H, s),
3,05-2,95 (2H, m), 2,86-2,73 (7H,
m), 2,73-2,55 (6H, m), 1,67-1,52
(4H, m), 1,43-1,29 (2H, m), 1,24 (6H, s). HPLC:
t_{R} = 13,56 min. EM: [M+H]^{+} 735.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,72 (1H, s), 8,24-8,12 (3H, m), 8,07 (1H,
d), 7,86-6,92 (9H, m), 5,60 (2H, s),
4,54-4,44 (1H, m), 3,19-3,07 (2H,
m), 2,79-2,61 (6H, m), 1,77-1,46
(4H, m), 1,29-1,20 (6H, m). HPLC: t_{R} = 8,32
min. EM: [M+H]^{+} 721.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,71 (1H, s), 8,24-8,00 (4H, m),
7,88-6,74 (9H, m), 5,59 (2H, s),
4,54-4,40 (1H, m), 3,13-3,03 (2H,
m), 2,76-2,59 (6H, m), 1,77-1,62
(2H, m), 1,54-1,43 (2H, m),
1,28-1,22 (6H, m). HPLC: t_{R} = 8,38 min. EM:
[M+H]^{+} 735.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d:
9,53-9,40 (1H, sa), 8,72 (1H, s),
8,29-8,13 (3H, m), 8,06 (1H, d),
7,86-7,31 (4H, m), 5,58 (2H, s),
4,57-4,46 (1H, m), 3,12-3,01 (2H,
m), 2,80-2,73 (6H, m), 2,73-2,60
(3H, m), 1,80-1,59 (4H, m),
1,33-1,19 (6H, m). HPLC: t_{R} = 13,44 min. EM:
[M+H]^{+} 707.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,72 (2H, sa), 8,32 = 8,42 (1H, sa),
8,16-8,22 (3H, sa), 8,17 (1H, d), 7,82 (1H, d),
7,71 (1H, sa), 7,76-6,89 (7H, m), 5,58 (2H, s), 4,49
(1H, sa), 3,13 (1H, sa), 1,63-1,77 (2H, sa),
1,44-1,61 (2H, sa), 1,24 (6H, s). HPLC: t_{R} =
7,45 min. EM: [M+H]^{+} 709.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,94 (2H, s), 8,71(1H, s), 8,31 (1H, s), 8,08 (1H,
d), 7,82 (1H, d), 7,75 (3H, sa), 7,63-7,45 (5H, m),
7,44 (1H, d), 7,35-6,60 (4H, m), 5,67 (2H, s), 3,10
(2H, m), 2,82 (2H, m), 2,63 (3H, s), 1,63-1,49 (4H,
m), 1,24 (6H, s).
HPLC: t_{R} = 7,79 min. EM: [M+H]^{+}
721.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,95 (2H, s), 8,59 (1H, s), 8,30 (1H, sa), 8,06 (1H, d),
7,82 (1H, d), 7,75 (3H, sa), 7,65-7,38 (6H, m),
7,37-6,73 (3H, m), 5,68 (2H, s), 3,07 (2H, m), 2,80
(1H, m), 2,67 (1H, m), 2,63 (3H, s), 1,63-1,29 (6H,
m), 1,29-1,18 (6H, s).
HPLC: t_{R} = 7,90 min. EM: [M+H]^{+}
735.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,62 (1H, sa), 8,25 (1H, sa), 8,23 (1H, d), 8,05 (1H, d),
7,76 (1H, d), 7,60-7,33 (5H, m),
7,18-6,99 (5H, sa), 5,68 (2H, s), 4,06 (2H, sa),
3,58 (2H, sa), 3,34 (2H, m), 3,17 (4H, sa), 2,89 (4H, sa), 2,73
(2H, m), 2,67 (3H, s), 1,31 (6H, s). HPLC: t_{R} = 7,75 min. EM:
[M+H]^{+} 762.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d:
8,64 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,15 (2H, sa), 8,05 (1H, d), 7,83 (1H,
d), 7,66-7,36 (5H, m), 7,34-6,85
(5H, sa), 5,68 (2H, s), 4,50 (1H, sa), 3,14 (2H, s), 2,63 (3H, s),
2,07-1,38 (12H, m). HPLC: t_{R} = 10,63 min. EM:
[M+H]^{+} 733.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,64 (1H, s), 8,28 (1H, sa), 8,14 (2H, sa), 8,03 (1H, d),
7,83 (1H, d), 7,63-7,38 (5H, m),
7,37-6,82 (5H, m), 5,68 (2H, s), 4,47 (1H, sa), 3,07
(2H, m), 2,62 (3H, s), 2,04-1,90 (2H, sa),
1,84-1,59 (4H, sa), 1,56-1,37 (8H,
m). HPLC: t_{R} = 10,98 min. EM: [M+H]^{+} 747.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,50 (1H, sa), 8,65 (1H, s), 8,26 (1H, d),
8,22-8,11 (2H, m), 8,03 (1H, d), 7,83 (1H, d),
7,62-7,35 (5H, m), 5,68 (2H, s);
4,56-4,41 (1H, sa), 3,09-2,92 (2H,
sa), 2,77 (6H, s), 2,62 (3H, s), 2,07-1,24 (16H,
m). HPLC: t_{R} = 8,19 min. EM: [M+H]^{+} 733.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,65 (1H, s), 8,14 (3H, sa), 8,04 (1H, d), 7,83 (1H, d),
7,81-7,44 (5H, m), 7,39-6,76 (3H,
s), 5,50 (2H, s), 4,46 (1H, sa), 3,07 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,67
(3H, s), 2,03-1,91 (2H, m),
1,80-1,61 (4H, m), 1,53-1,25 (10H,
m). HPLC: t_{R} = 8,80 min. EM: [M+H]^{+} 761.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,44 (1H, sa), 8,64 (1H, s), 8,23-8,10
(3H, sa), 8,03 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,75 (1H, sa),
7,69-7,33 (8H, m), 5,59 (2H; s), 4,48 (1H, sa), 3,00
(1H, m), 2,78 (6H, s), 2,74-2,58 (4H, m), 2,60 (6H,
s), 2,06-1,23 (14H, m). HPLC: t_{R} = 8,96 min.
EM: [M+H]^{+}747.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,60 (1H, s), 8,13 (3H, sa), 8,06 (1H, d), 7,82 (1H, d),
7,79-6,70 (8H, m), 5,59 (2H, s), 4,46 (1H, sa),
4,33-3,34 (8H, m), 3,07 (2H, m), 2,71 (3H, s), 2,56
(3H, s), 1,86-1,20 (8H, m), 1,09 (3H, s), 0,69 (3H,
t). HPLC: t_{R} = 8,77 min. EM: [M+H]^{+} 749.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,43 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,15 (3H, sa), 8,05 (1H, d),
7,82 (1H, d), 7,78-7,3 (4H, m), 5,58 (2H, s), 4,47
(1H, s), 3,74 (8H, m), 3,00 (2H, m), 2,77 (6H, s), 2,68 (3H, s),
2,60 (3H, s), 1,87-1,53 (8H, m), 1,10 (3H, s), 0,71
(3H, t). HPLC: t_{R} = 8,53 min. EM: [M+H]^{+} 735.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,45 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,77 (1H, d),
7,76-7,33 (4H, m), 7,25-7,12 (4H,
sa), 5,68 (2H, s), 4,25-4,10 (2H, sa),
3,75-2,76 (16H, m), 2,75 (3H, s), 2,70 (3H, s),
2,10-0,90-(8H, m).
HPLC: t_{R} =8,90 min. EM: [M+H]^{+}
802.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,42 (1H, s), 8,09 (3H, sa), 8,02 (1H, d), 7,78 (1H, d),
7,72 (1H, d), 7,70 (3H, sa), 7,51 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,34 (1H,
s), 5,53 (2H, s), 4,41 (1H, sa), 3,84-3,46 (8H, m),
2,80 (2H, sa), 2,68 (3H, s), 2,62 (3H, s),
1,85-1,23 (14H, m). HPLC: t_{R} = 8,58 min. EM:
[M+H]^{+} 719.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,42 (1H, s), 8,08 (3H, sa), 8,02 (1H, d), 7,79 (1H, d),
7,74 (1H, d), 7,50-7,34 (3H, m),
7,07-6,93 (4H, sa), 5,54 (2H, s), 4,42 (1H, sa),
3,73 (8H, m), 3,11 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,63 (3H, s),
2,08-1,22 (14H, m). HPLC: t_{R} = 8,74 min. EM:
[M+H]^{+} 761.
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,79 (1H, d),
7,77-7,67 (3H, m), 7,50 (1H, t), 7,43 (1H, t), 7,37
(1H, d), 7,32 (1H, sa), 7,10-6,90 (4H, sa), 5,61
(2H, s), 3,77-3,41 (9H, m), 3,02 (2H, m),
2,79-2,68 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,59 (3H, s),
2,06-1,37 (12H, m). HPLC: t_{R} = 9,02 min. EM:
[M+H]^{+} 761.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,47 (1H, sa), 8,61 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,82 (1H, d),
7,81 (3H, s), 7,68 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,32 (1H,
sa), 5,55 (2H, s), 3,52 (8H, m), 3,03-2,84 (2H, sa),
2,76 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,03-1,34
(10H, m). HPLC: t_{R} = 8,85 min. EM: [M+H]^{+} 747.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,44 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,79 (1H, d),
7,76-7,32 (5H, m), 7,05-6,84 (4H,
sa), 5,55 (2H, s), 3,66-3,47 (8H, m), 3,10 (2H, m),
2,68 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,38-2,32 (2H, m),
2,08-1,23 (14H, m). HPLC: t_{R} = 10,17 min. EM:
[M+H]^{+} 746.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,72 (1H, m); 8,37-8,28 (1H, d),
8,18-8,11 (3H, d), 8,07 (1H, d), 7,83 (1H, d),
7,76-7,67 (3H, sa), 7,64-7,40 (4H,
m), 5,49 (2H, s), 4,45 (1H, s), 3,65-3,43 (8H, m),
2,83-2,72 (2H, m), 2,65 (3H, s),
1,77-1,31 (6H, m), 1,25 (6H, s). HPLC: t_{R} =
7,30 min. EM: [M+H]^{+} 679.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,44 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,06 (1H, d), 7,79 (1H, d),
7,58 (1H, d), 7,61-7,34 (4H, m), 5,65 (2H, s), 4,78
(1H, m), 3,95-3,46 (8H, m), 3,11 (2H, m), 2,65 (3H,
s), 1,79-1,31 (6H, m), 1,28 (6H, s). HPLC: t_{R}
= 8,04 min. EM: [M+H]^{+} 763.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,29 (1H, s), 8,64 (1H, d), 7,78 (1H, d),
7,77-7,69 (3H, m), 7,56-7,31 (4H,
m), 7,10-6,96 (4H, sa), 5,64 (2H, s),
3,74-3,14 (11H, m), 2,86-2,76 (2H,
m), 2,68 (3H, s), 2,62 (3H, s), 1,91-1,53 (6H, m),
1,14 (6H, s). HPLC: t_{R} = 9,00 min. EM: [M+H]^{+}
749.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,32 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,78 (1H, d),
7,76-7,33 (5H, m), 7,20-7,07 (4H,
m), 5,65 (2H, s), 4,24-4,03 (2H, sa),
3,65-3,68 (8H, m), 3,00-2,77 (4H,
m), 2,59 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,92-1,77 (1H, m),
1,75-1,63 (1H, m), 1,13 (3H, s), 0,72 (3H, s).
HPLC: t_{R} = 8,94 min. EM: [M+H]^{+}
790.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,58 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,87-7,47
(12H, m), 5,60 (2H, m), 2,84-2,57 (11H, m),
1,87-1,64 (2H, m), 1,66-1,58 (4H,
sa), 1,09 (3H, sa), 0,69 (3H, t). HPLC: t_{R} = 8,72 min. EM:
[M+H]^{+} 707.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,30 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,72 (1H, d),
7,58-7,31 (5H, m), 7,14-6,88 (8H,
sa), 5,64 (2H, s), 3,97-3,86 (1H, sa),
3,79-3,44 (8H, m), 3,17-3,10 (3H,
m), 2,67 (3H, s), 2,66 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,61 (3H, s),
1,90-1,58 (2H, m), 1,58-1,46 (4H,
sa), 1,13 (3H, s), 0,72 (3H, t). HPLC: t_{R} = 9,22 min. EM:
[M+H]^{++} 396.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,48-9,37 (1H, sa), 8,57 (1H, s), 8,05
(1H, d), 7,82 (1H, d), 7,83-7,26 (7H, m), 5,58 (1H,
m), 3,83-3,56 (8H, m), 3,09-2,97
(2H, m), 2,77 (6H, s), 2,67 (6H, s), 1,87-1,48 (6H,
m), 1,08 (3H, s), 0,70 (3H, t). HPLC: t_{R} = 8,81 min. EM:
[M+H]^{+} 735.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,32 (1H, s), 8,13-8,06 (3H, sa), 8,04
(1H, d), 7,78 (1H, d), 7,76-7,36 (5H, m),
7,09-6,93 (4H, sa), 5,64 (2H, s),
4,47-4,38 (1H, sa), 3,96-3,75 (8H,
m), 3,12 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,64 (3H, s),
1,91-1,32 (8H, m), 1,14 (3H, s), 0,72 (3H, t). HPLC:
t_{R} = 8,64 min. EM: [M+H]^{+} 749.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,32 (1H, s), 8,11-8,03 (3H, sa), 8,04
(1H, d), 7,78 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,5.0 (1H, t), 7,39 (1H, t),
7,32 (1H, sa), -7,06-6,90 (4H, sa), 5,63 (2H, s),
4,47-4,38 (1H, sa), 3,94-3,48 (8H,
m), 3,11 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,59 (3H, s),
1,78-1,32 (6H, m), 1,13 (3H, s), 0,72 (3H, t). HPLC:
t_{R} = 8,94 min. EM: [M+H]^{+} 749.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,62 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,90-7,32
(12H, m), 5,59 (2H, s), 3,58-3,41 (8H, m),
2,86-2,56 (9H, m), 2,03-1,21 (12H,
m). HPLC: t_{R} = 8,79 min. EM: [M+H]^{+} 719.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,60 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,82 (1H, d),
7,78-6,72 (15H, m), 5,57 (2H, s),
3,95-3,83 (1H, sa), 3,15-2,56 (4H,
m), 2,68 (6H, s), 2,03-1,91 (2H, m),
1,79-1,67 (2H, m), 1,54-1,36 (8H,
m).
HPLC: t_{R} = 9,28 min. EM: [M+H]^{+}
803.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto de fórmula general (I)
con R_{4} = R_{5} = CH_{3}, X = Cl, R_{1} = H, B
=
R_{13} = -COY, Y
=
Y_{1} =
NR_{14}R_{18}R_{19}, T=NR_{7}R_{8}, p=4, R_{14} =
R_{18} = R_{19} = CH_{3}, R_{7} = R_{8} =
H)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,66 (1H, s), 8,27-8,12 (3H, sa), 8,04
(1H, d), 7,84 (1H, d), 7,81-7,37 (4H, m), 5,60 (2H,
s), 4,60-4,42 (1H, sa), 3,70-3,42
(8H, m), 3,24 (2H, m), 3,15 (9H, s), 2,75 (3H, s), 2,67 (3H, s),
2,04-1,93 (2H, m), 1,82-1,22 (14H,
m). HPLC: t_{R} = 8,61 min. EM: [M]^{+} 761.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,59 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,82 (1H, d),
7,77-6,88 (10H, m), 5,58 (2H, s),
3,52-3,36 (8H, m), 3,26-3,14 (2H,
m), 2,82-2,57 (6H, m), 2,04-1,90
(2H, m), 1,87-1,00 (52H, m).
HPLC: t_{R} = 16,91 min. EM:
[M+H]^{+} 1131.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,65-8,45 (1H, sa), 8,40 (1H, s),
8,38-8,20 (3H, m), 8,02 (1H, d), 7,82 (1H, m), 7,78
(3H, m), 7,72 (1H, d), 5,58 (2H, s), 4,40 (1H, m),
3,80-3,52 (8H, m), 3,40-3,25 (2H,
m), 2,89 (6H, s), 2,20-1,28 (15H, m). HPLC: t_{R}
= 8,85 min. EM: [M+H]^{+} 745.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,27 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,77 (1H, d),
7,74-7,37 (4H, m), 5,69 (2H, s), 4,5 (2H, s),
3,75-3,47 (8H, m), 3,29 (9H, s), 2,70 (3H, s), 2,66
(3H, s), 2,11-2,01 (2H, m),
1,84-1,73 (2H, m), 1,53-1,43 (4H,
m). HPLC: t_{R} = 9,64 min. EM: [M]^{+} 690.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,25 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7:82-7,70 (2H,
m), 7,58-7,3.3 (3H, m), 5,68 (2H, s), 3,64 (4H,
sa), 3,55 (4H, sa), 3,37-3,28 (2H, m), 3,10 (9H, s),
2,69 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,50-2,44 (2H, m),
2,11-1,73 (6H, m), 1,55-1,42 (4H,
sa). HPLC: t_{R} = 9,71 min. EM: [M]^{+} 718.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,27 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,77 (1H, d),
7,76-7,33 (4H, m), 5,68 (2H, s),
4,55-4,47 (1H, m), 3,69-3,49 (8H,
m), 3,40 (2H, s), 3,18 (9H, s), 2,58 (3H, s), 2,54 (3H, s),
2,11-2,00 (2H, m), 1,84-1,73 (2H,
m), 1,51-1,43 (4H, m). HPLC: t_{R} = 9,44 min. EM:
[M]^{+} 734.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,40 (1H, sa), 8,32 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,77 (1H, d),
7,76-7,33 (4H, m), 5,68 (2H, s), 4,48 (1H, sa),
3,89-3,45 (8H, m), 3,18-3,04 (2H,
m), 2,81 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,64 (3H, s),
2,09-1,28 (10H, m). HPLC: t_{R} = 8,65 min. EM:
[M+H]^{+} 775.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 7,60 min. EM: [M+H]^{+}
775,9.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC: t_{R} = 8,20 min. EM: [M+H]^{+}
761,8.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,32 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,73 (1H, d),
7,59-7,31 (3H, m), 5,68 (2H, s),
4,68-4,60 (1H, m), 4,01-3,56 (8H,
m), 3,36-3,28 (2H, m), 3,22 (9H, s), 3,08 (9H, s),
2,68 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,13-1,43 (14H, m).
HPLC: t_{R} = 8,80 min. EM: [M]^{++} 402.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,30 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,81-7,69 (2H,
m), 7,52 (1H, t), 7,43-7,34 (2H, m), 5,67 (2H, s),
4,64 (1H, dd), 3,35-3,28 (1H, m), 3,22 (9H, s), 3,07
(9H, s), 2,68 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,12-1,97 (3H,
m), 1,84-1,72 (3H, m), 1,54-1,43
(4H, m), 1,41-1,27 (1H, m),
1,27-1,13 (1H, m).
HPLC: t_{R} = 7,26 min. EM: [M]^{++}
402.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,35 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,01-7,94 (1H,
m), 7,87 (2H, s), 7,80 (1H, d), 7,77-7,59 (3H, sa),
5,74 (2H, s), 4,65-4,58 (1H, m),
3,98-3,51 (8H, m), 3,22 (9H, s), 2,91 (6H, s),
2,82-2,80 (2H, m), 2,13-1,41 (14H,
m). HPLC: t_{R} = 8,64 min. EM: [M]^{+} 761.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,30 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,02-7,94 (1H,
m), 7,91-7,76 (4H, m), 5,74 (2H, s),
3,67-3,50 (8H, m), 3,34-3,26 (2H,
m), 3,07 (9H, s), 2,92 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,91 (3H, s),
2,43-2,36 (2H, m), 2,12-1,33 (14H,
m). HPLC: t_{R} = 9,99 min. EM: [M]^{+} 746.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,71 (1H, s), 8,37-8,29 (1H, m), 8,07 (1H,
d), 7,82 (1H, d), 7,79-7,64 (5H, m),
7,64-7,41 (3H, m), 5,58 (2H, s),
3,22-3,14 (2H, m), 2,84-2,72 (2H,
m), 2,65 (3H, s), 1,59-1,46 (4H, m),
1,35-1,27 (4H, m), 1,24 (6H, s). EM:
[M+H]^{+} 692; HPLC: t_{R} 9,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,92-8,82 (2H, m), 8,73 (1H, s),
8,39-8,29 (1H, da), 8,07 (1H, d),
7,98-7,85 (6H, m), 7,82 (1H, d),
7,64-7,41 (4H, m), 5,58 (2H, s),
3,18-3,10 (2H, m), 3,10-3,00 (2H,
m), 2,94-2,83 (2H, m), 2,65 (3H, s),
1,96-1,85 (2H, m), 1,25 (6H, s). HPLC: t_{R} =
8,20 min.; EM: [M+H]^{+} 693.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,57 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,89-7,68 (8H,
m), 7,62-7,38 (3H, m), 5,62 (2H, s),
3,32-3,23 (2H, m), 2,92-2,81 (2H,
m), 2,69 (3H, s), 2,64 (3H, s), 1,87-1,75 (2H, m),
1,25 (6H, s). HPLC: t_{R} = 9,36 min.; EM: [M+H]^{+}
664.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,41 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,78 (1H, d),
7,76-7,59 (7H, m), 7,54 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,38
(1H, s), 5,64 (2H, s), 3,76-3,65 (4H, m),
3,55-3,47 (4H, m), 3,24-3,15 (2H,
m), 2,85-2,75 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,63 (3H, s),
2,08-1,98 (2H, m), 1,82-1,72 (2H,
m), 1,60-1,51 (3H, m), 1,49-1,42
(3H, m), 1,40-1,24 (4H, m). HPLC: t_{R} = 10,54
min.; EM: [M+H]^{+} 732.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,97-8,69 (1H, sa), 8,42 (1H, s), 8,02
(1H, d), 7,96-7,74 (5H, m), 7,78 (1H, d), 7,72 (1H,
d), 7,51 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,34 (1H, s), 5,64 (2H, s),
3,83-3,68 (4H, m), 3,61-3,51 (4H,
m), 3,11-3,02 (2H, m), 2,97-2,88
(2H, m), 2,67 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,07-1,89 (4H,
m), 1,81-1,71 (2H, m), 1,52-1,42
(4H, m). HPLC: t_{R} = 9,34 min.; EM: [M+H]^{+} 733.
\newpage
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,64 (1H, s), 8,27-8,07 (2H, m), 8,03 (1H,
d), 7,82 (1H, d), 7,79-7,72 (1H, m),
7,70-7,40 (2H, m), 5,60 (2H, s), 2,84 (3H, s),
2,76-2,60 (5H, m), 2,03-1,92 (2H,
m), 1,79-1,68 (2H, m), 1,48-1,39
(4H, m).
HPLC: t_{R} = 7,04 min.; EM:
[M+H]^{+} 759.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,53 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,87-7,40 (8H,
m), 7,83 (1H, d), 5,60 (2H, s), 2,83-2,56 (8H, m),
2,01-1,92 (2H, m), 1,78-1,64 (2H,
m), 1,60-1,32 (10H, m). HPLC: t_{R} = 7,00 min.;
EM: [M+H]^{+} 705.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,81-8,65 (2H, sa), 8,30 (1H, s), 8,03
(1H, d), 7,88-7,63 (3H, m),
7,58-6,91 (13H, m), 5,66 (2H, s),
2,75-2,58 (7H, m), 2,14-1,94 (2H,
m), 1,84-1,08 (15H, m). HPLC: t_{R} = 7,30 min.;
EM: [M+H]^{+} 789.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,75-8,62 (3H, m), 8,04 (1H, d),
7,93-7,56 (4H, m), 5,63 (2H, s),
3,39-3,27 (4H, m), 3,19-3,09 (3H,
m), 3,04-2,97 (1H, m), 2,87-2,62
(11H, m), 2,04-1,92 (2H, m),
1,77-1,52 (3H, m), 1,49-1,36 (4H,
m).
HPLC: t_{R} = 7,30 min.; EM:
[M+H]^{+} 703.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,68 (1H, s), 8,61-8,47 (1H, m),
8,34-8,16 (1H, m), 8,03 (1H, d),
7,93-7,40 (3H, m), 7,84 (1H, d),
7,34-7,17 (2H, m), 5,61 (2H, s),
4,58-4,40 (2H, m), 3,35-3,23 (2H,
m), 3,22-3,09 (2H, m), 3,06-2,60
(9H, m), 2,08-1,94 (2H, m),
1,88-1,50 (9H, m), 1,50-1,37 (4H,
m), 1,37-1,18 (3H, m). HPLC: t_{R} = 7,50 min.;
EM: [M+H]^{+}
702.
702.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,37-8,26 (1H, m),
8,07-7,98 (1H, m), 7,83-7,66 (4H,
m), 7,56-7,46 (1H, m), 7,44-7,31
(2H, m), 5,73-5,64 (2H, m),
3,82-3,71 (4H, m), 3,62-3,52 (5H,
m), 3,41-3,26 (4H, m), 3,18-3,06
(9H, m), 2,74-2,60 (6H, m),
2,14-1,96 (5H, m), 1,85-1,73 (2H,
m), 1,56-1,43 (4H, m).
HPLC: t_{R} = 9,90 min.; EM: [M]^{+}
732.
\newpage
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,78-9,40 (1H, sa), 8,3
5-8,22 (1H, m), 8,06-7,94 (1H, m),
7,82-7,57 (5H, m), 7,57-7,46 (1H,
m), 7,46-7,32 (2H, m), 5,71-5,63
(2H, m), 3,80-3,66 (4H, m),
3,59-3,48 (4H, m), 3,36-3,26 (2H,
m), 3,15-3,06 (2H, m), 2,86-2,78
(6H, m), 2,73-2,58 (6H, m),
2,12-1,98 (2H, m), 1,98-1,87 (2H,
m), 1,83-1,72 (2H, m), 1,54-1,41
(4H, m). HPLC: t_{R} = 10,14 min.; EM: [M+H]^{+} 718.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,52 (1H, s), 8,47-8,32 (2H, m), 8,03 (1H,
d), 7,81 (1H, d), 7,78-7,29 (7H, m), 5,58 (2H, s),
4,44-4,34 (2H, m), 3,06-2,55 (12H,
m), 2,02-1,84 (3H, m), 1,82-1,69
(2H, m), 1,68-1,48 (4H, m),
1,48-1,30 (5H, m). HPLC: t_{R} = 7,39 min.; EM:
[M+H]^{+} 704.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 9,62-9,24 (1H, m), 8,53 (1H, s),
8,20-7,99 (2H, m), 8,03 (1H, d),
7,86-7,26 (3H, m), 7,82 (1H, d), 5,59 (2H, s),
4,47-4,31 (2H, m), 3,11-2,92, (4H,
m), 2,84-2,57 (6H, m), 2,15-1,88
(5H, m), 1,88-1,51 (5H, m),
1,51-1,32 (4H, m). HPLC: t_{R} = 7,22 min.; EM:
[M+H]^{+} 702.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,32 (2H, sa), 8,17 (1H, s), 8,01 (1H, d),
7,79-7,70 (2H, m), 7,50 (1H, t), 7,37 (1H, d), 7,33
(1H, s), 5,66 (2H, s), 4,42-4,33 (2H, m),
2,98-2,74 (8H, m), 2,67 (3H, s),
2,65-2,57 (5H, m), 2,10-1,88 (3H,
m), 1,85-1,74 (4H, m), 1,71-1,57
(4H, m), 1,53-1,14.(8H, m).
HPLC: t_{R} = 7,56 min.; EM:
[M+H]^{+} 718.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,27 (1H, s), 8,08-7,99 (1H, m),
7,95-7,72 (4H, m), 7,59-7,51 (1H,
m), 7,47-7,37 (2H, m), 5,68 (2H, m),
3,76-3,48 (8H, m), 3,37-3,24 (2H,
m), 3,13-3,06 (9H, m), 2,92-2,79
(1H, m), 2,76-2,63 (7H, m),
2,13-1,99 (2H, m), 1,93-1,74 (3H,
m), 1,73-1,60 (2H, m), 1,56-1,42
(4H, m). HPLC: t_{R} = 10,26 min. EM: [M+H]^{+} 761
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la evaluación de la afinidad con
el receptor B2 de los compuestos de la presente invención con
estudios de unión al receptor B2 humano expresado en fibroblastos
humanos W138, siguiendo el procedimiento descrito por Phagoo et
al., Br. J. Pharmacol. (1996) 119: 863-868. En
lo siguiente se notifican los valores de unión expresados como
pKi.
Se evaluó la actividad in vivo de los
compuestos de la presente invención como la eficacia en la
inhibición del broncoespasmo inducido por BK en la cobaya,
siguiendo el procedimiento descrito por Tramontana et al.,
J. Pharmacol. Exp. Therap., 296:1051-1057, 2001. Los
compuestos de la presente invención muestran una mayor potencia y
acción de mayor duración que las de moléculas de una clase similar
que sin embargo no contienen
alfa,alfa-dialquil-aminoácidos.
Claims (12)
1. Compuestos de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- -
- R_{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alifático heterocíclico que tiene de 3 a 7 átomos, seleccionándose uno o dos de los mismos del grupo N, O, S y siendo los otros átomos de C;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OR_{1}, SR_{1}, CN, alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- B tiene al menos un grupo amino con características básicas o un grupo tetraalquilamonio y se selecciona del grupo que consiste en:
- -
- R_{6} es un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6};
- -
- R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o NR_{7}R_{8} es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
- -
- R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, en el que L se selecciona del grupo -OH, -NR_{5}R_{6}, -NR_{14}R_{18}R_{19}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
- -
- R_{10} se selecciona del grupo que consiste en OR_{6}, NR_{6}R_{12};
- -
- R_{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, -(CH_{2})_{p}-NR_{4}-(CH_{2})_{q}-L;
- -
- R_{12} es un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, COR_{6};
- -
- R_{13} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo -C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}Y_{1}, -Y, -COY, -CH_{2}-Y, en los que
- -
- Y se selecciona de: hidrógeno, (CH_{2})_{p}Y_{1}, (CH_{2})_{p}NR_{6}Y_{1}, (CH_{2})_{p}N(Y_{1})_{2}, NR_{5}R_{6}, -NR_{6}(CH_{2})_{p}Y_{1} o de los siguientes residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- T se selecciona del grupo de -NR_{7}R_{8}, -NR_{14}R_{18}R_{19}, -OR_{6}; Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en NR_{7}R_{8}, NR_{14}R_{18}R_{19} o de los siguientes residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, OR_{6}, SR_{6}, CF_{3}, OCOR_{6}, COR_{10}, NHCOR_{6}, SO_{2}R_{6}, SOR_{6}, CO_{2}R_{6}, N(R_{6})_{2}, Cl, Br, NO_{2}, NH_{2}, CN, F, imidazol, fenilo, amidina, guanidina, guanidil-metilo;
- -
- R_{14} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados;
- -
- R_{15} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados;
- -
- el grupo -NR_{16}R_{17} es un heterociclo alifático de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S, N;
- -
- el grupo -NR_{14}R_{18}R_{19} es un grupo amonio cuaternario en el que: R_{14} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales o ramificados, R_{18} y R_{19}, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o -NR_{18}R_{19} es un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
- -
- W = CH_{2}, O, S, NR_{4}, N(R_{4})_{2};
- -
- p =1-6. q = 1-6.
\newpage
2. Compuestos según la reivindicación 1, de
fórmula general (I), en la que:
- -
- B se selecciona del grupo que consiste en los residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Y se selecciona de: (CH_{2})_{p}Y_{1}, (CH_{2})_{p}NR_{6}Y_{1}, (CH_{2})_{p}N(Y_{1})_{2}, NR_{5}R_{6}. o de los siguientes residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que T se selecciona del
grupo de -NR_{7}R_{8},
-OR_{6}
y los otros sustituyentes son según la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que:
- -
- R_{1} es un átomo de hidrógeno o metilo;
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
- -
- X es un átomo de cloro;
- -
- B es un grupo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en los que R_{13} es H, o un Y =
grupo Y_{1} en el que Y_{1}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- R_{11} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, -(CH_{2})_{p}-NR_{4}-(CH_{2})_{q}-L en los que L se selecciona de -OH, -NR_{5}R_{6}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
y los otros sustituyentes son según la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos según la reivindicación 2, de
fórmula general (I) en la que:
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo,
- -
- X es un átomo de cloro;
- -
- B contiene al menos dos grupos amino con características básicas, en forma libre o salificada, y se selecciona del grupo de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{13} es COY,
CH_{2}Y,
-(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}Y_{1},
- -
- Y es un grupo (CH_{2})_{p}Y_{1} , o se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que T se selecciona de
-NR_{7}R_{8},
-OR_{6};
- -
- R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o NR_{7}R_{8} es un grupo seleccionado de: i) guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilo, ii) un heterociclo de nitrógeno de 5-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N, S;
\newpage
- -
- Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en -NR_{7}R_{8} y de los residuos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-L, en el que L se selecciona del grupo -NR_{5}R_{6}, amidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, guanidina opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
y los otros sustituyentes son según la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según la reivindicación 1, de
fórmula general (I), que contiene al menos un tetraalquiloamonio,
en la que:
- -
- R_{1} es un átomo de hidrógeno o metilo;
- -
- R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de metilo o etilo, o R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alifático cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- -
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son un hidrógeno o un metilo;
- -
- X es un átomo de cloro;
- -
- B se selecciona del grupo que consiste en NR_{6}Y, y de los residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Y se selecciona de: (CH_{2})_{p}Y_{1}, NR_{6}(CH_{2})_{q}Y_{1} y de los residuos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- T se selecciona del grupo -NR_{7}R_{8}, -NR_{14}R_{18}R_{19}. -OR_{6};
\newpage
- -
- Y_{1} se selecciona del grupo que consiste en -NR_{7}R_{8}, -NR_{7}R_{8}R_{14} o de los siguientes residuos:
y los otros sustituyentes son según
la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de fórmula general (I), según las
reivindicaciones 1 a 5, que son:
- trifluoroacetato de
N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(6-guanidinohexil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)bencenosulfanamido-2-metil-propionamida;
-
4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;
- tris-trifluoroacetato de
N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(6-aminohexil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(piperazin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-benceno-sulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
N-{2-[4-2-(piperidin-4-il-acetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxoetil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-benceno-sulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{2-[4-[N-(4-piperidil)glicil]-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-benceno-sulfonamida;
- tetra-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(4-(2-aminoetil)piperazin-1-il)acetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-
2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(3-(R)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(3-(S)-amino-7-dimetilamino-heptanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-(3-amino-propil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;
- tris-trifluoroacetato de
N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetilamino-pentanoil))-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-8-quinolinoxi-metil)-bencenosulfonamida;
-
(S)-N-{2-[1'-(2-amino-5-guanidino-pentanoil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
2,4-dicloro-N-(2-{4-[2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxoetil)-3-(2-metil-4a,8a-dihidroquinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-(2-{4-[4-(2-(S)amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
[1-(4-piperazin-1-il-piperidina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida
del ácido
2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
-
(1-{4-[4-(2-S-amino-6-guanidinohexanoil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-amida
del ácido
2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;.
-
(1-{4-[4-(2-S-amino-5-guanidinopentanoil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-amida
del ácido
2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
-
[1-(4-piperidin-4-il-piperazina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida
del ácido
2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
-
{2-[4-(2-guanidino-etil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-amida
del ácido
2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
-
(2-{4-[2-S-amino-5-(N',N''-dietilguanidino)-pentanoil]-piperazin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida
del ácido
2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
-
(2-{4-[2-R-amino-5-(N',N''-dietilguanidino)-pentanoil]-piperazin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida
del ácido
2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfónico;
-
(2S)-N-(1-{4-[2-amino-6-(N',N''-dietil-guanidino)-hexanoil]-piperazina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-(1-{4-[2-(S)amino-6-(N',N''-dietil-guanidino)-pentanoil]-piperazina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-
(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-heptanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(2-(S)-amino-5-dimetilamino-pentanoil))-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2,4-
dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(2-(R)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
-
N-[2-[4-(3-(S)-amino-7-guanidino-heptanoil)-piperazin-1-il]11-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metilbencenosulfonamida;
-
N-{2-[4-(4-2(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(R)-N-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(R)-N-[1-[4-(2-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tetra-trifluoroacetato de
N-{2-[4-(4-2(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(R)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[2-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[2-[4-(2-(S)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[2-[4-(2-(S)-guanidino-6-guanidino-hexanoil)-piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tetra-trifluoroacetato de
(R)-N-{2-[4-[4-2(guanidino)etil]piperazin-1-ilacetil)-piperazin-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-amino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(R)-N-[4-(3-(S)-guanidino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(R)-N-[4-(3-(S)-amino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(S)-N-[4-(2-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
(S)-N-[4-(3-(S)-amino-6-guanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-1-metil-propil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
2,4-dicloro-N-{1-[4-(3(S),6-diamino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-
(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
2,4-dicloro-N-{1-[4-(3(S),6-diguanidino-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-(1-{4-[3-(S),6-bis-(N',N''-diciclohexil-guanidino)-hexanoil]-piperazina-1-carbonil)-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{1-[4-(2-(S)amino-3-piperidin-4-il-propionil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
N-{1-[4-(2-trimetilamonio-acetil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
N-{1-[4-(4-trimetilamonio-butanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-
(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
N-{1-[4-(3(R)-hidroxi-4-trimetilamonio-butanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-dimetilamino-6-dimetilamino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
{5-[(1-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci-
clopentanocarbonil}-piperidin-4-ilmetil)-dimetil-amonio]pentil}-trimetil-amonio;
clopentanocarbonil}-piperidin-4-ilmetil)-dimetil-amonio]pentil}-trimetil-amonio;
- bis-trifluoroacetato de
{5-[(1-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci-
clopentanocarbonil}-piperidina-4-carbonil)-amino]-pentil}-trimetil-amonio;
clopentanocarbonil}-piperidina-4-carbonil)-amino]-pentil}-trimetil-amonio;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-trimetilamonio-6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(R)-trimetilamonio-6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazin-1-carbonil]-ciclo-
pentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
pentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-[1-[4-(2-(S)-trimetilamonio-6-amino-hexanoil)-piperazin-1-carbonil-ciclopentil]-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
N-{1-[4-(6-trimetilamonio-hexanoil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-
(2,4-dimetilquinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
(2,4-dimetilquinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
-
N-(6-amino-hexil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloxi-metil)-bencenosulfonilamino]-2-metilpropio-
nil}-piperazina-1-carboxamidina;
nil}-piperazina-1-carboxamidina;
-
N-[2-(3-amino-propilamino)-etil]-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;
- bis-trifluoroacetato de
N-(3-amino-propil)-4-{2-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-2-metil-propionil}-piperazina-1-carboxamidina;
- bis-trifluoroacetato de
N-(6-amino-hexil)-4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-piperazina-1-carboxamidina;
- bis-trifluoroacetato de
N-[2-(3-amino-propilamino)-etil]-4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclo-pentanocarbonil)-piperazina-1-carboxamidina:
- bis-trifluoroacetato de
N-[2-(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci-
clopentanocarbonil}-piperazin-1-il)-etil]-4-metil-piperazina-1-carboxamidina;
clopentanocarbonil}-piperazin-1-il)-etil]-4-metil-piperazina-1-carboxamidina;
- tetra-trifluoroacetato de
2,4-dicloro-N-{1-[4-(2(R),6-diamino-hexil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonamida;
- tetraclorhidrato de
2,4-dicloro-N-{1-[4-(2(R),6-diguanidino-hexil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida
- tetra-trifluoroacetato de
2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-{1-[4-(2-piperazin-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-ciclopentil}-bencenosulfonamida;
-
2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-{1-[4-(2-piperidin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-ciclo-
pentil}-bencenosulfonamida
pentil}-bencenosulfonamida
- tris-trifluoroacetato de
{3-[(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ci-
clopentanocarbonil}-piperazina-1-carboximidoil)-amino]propil}-trimetil-amónio;
clopentanocarbonil}-piperazina-1-carboximidoil)-amino]propil}-trimetil-amónio;
- tris-trifluoroacetato de
4-{1[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-benceno-sulfonilamino]-ciclo-
pentanocarbonil}-N-(3-dimetilamino-propil)-piperazina-1-carboxamidina;
pentanocarbonil}-N-(3-dimetilamino-propil)-piperazina-1-carboxamidina;
- tris-trifluoroacetato de
N-(1-{4-[(5-amino-pentilamino)-metil]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
N-{1-[4-(4-amino-piperidin-1-ilmetil)-piperidina-1-carbonil]-ciclopentil}-2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonamida;
- tris-trifluoroacetato de
2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-N-(1-{4-[(5-metilamino-pentilamino)-metil]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentil)-bencenosulfonamida;
- bis-trifluoroacetato de
amino-6-(4-{1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarbonil}-piperazin-1-il)-6-oxo-hexil]-trimetil-amonio.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Productos intermedios de fórmula general (6)
ó (7)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{1} puede ser H o
metilo, R_{2} y R_{3} pueden ser independientemente metilo,
etilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman
un grupo ciclopentilo, y R_{14} es metilo o
t-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Productos intermedios de fórmula general
(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} puede ser H o
metilo, R_{2} y R_{3} pueden ser independientemente metilo,
etilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman
un grupo
ciclopentilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, junto con excipientes farmacéuticamente
aceptables, para el tratamiento de trastornos en los que es
necesario el uso de un antagonista de bradicinina.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de trastornos en los que es
necesario el uso de un antagonista de bradicinina.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación
10 para la preparación de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de trastornos inflamatorios, alérgicos y
autoinmunitarios.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación
10 para la preparación de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de trastornos tales como asma y bronquitis crónica,
rinitis alérgica, vasomotora y viral, enfermedad pulmonar
obstructiva (EPOC), artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias
crónicas del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa),
glomerulonefritis, psoriasis, exantema, cistitis aguda y crónica,
cirrosis hepática, glomerulopatías y fibrosis pulmonar,
arteriosclerosis, dolor tanto agudo como crónico, choques
septicémico, alérgico y postraumático, cirrosis hepática por
síndrome hepatorrenal, hipotensión, alopecia, o como agentes
anticancerígeno y antiangiogénico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2002MI001247A ITMI20021247A1 (it) | 2002-06-07 | 2002-06-07 | Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche |
| ITMI02A1247 | 2002-06-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2332509T3 true ES2332509T3 (es) | 2010-02-08 |
Family
ID=29727266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03757025T Expired - Lifetime ES2332509T3 (es) | 2002-06-07 | 2003-06-05 | Antagonistas de bradicinina no peptidicos basicos y composiciones farmaceuticas de los mismos. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7491825B2 (es) |
| EP (1) | EP1513531B1 (es) |
| JP (1) | JP4293988B2 (es) |
| CN (1) | CN1658877B (es) |
| AR (1) | AR040443A1 (es) |
| AT (1) | ATE446091T1 (es) |
| AU (1) | AU2003242628A1 (es) |
| BR (1) | BR0311825A (es) |
| CA (1) | CA2488565C (es) |
| CY (1) | CY1109543T1 (es) |
| DE (1) | DE60329755D1 (es) |
| DK (1) | DK1513531T3 (es) |
| EG (1) | EG26672A (es) |
| ES (1) | ES2332509T3 (es) |
| IT (1) | ITMI20021247A1 (es) |
| MX (1) | MXPA04012193A (es) |
| PL (1) | PL224990B1 (es) |
| PT (1) | PT1513531E (es) |
| RU (1) | RU2327688C2 (es) |
| SA (1) | SA03240198B1 (es) |
| SI (1) | SI1513531T1 (es) |
| TW (1) | TWI315983B (es) |
| WO (1) | WO2003103671A1 (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2478156C (en) * | 2002-03-26 | 2011-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| WO2004019935A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | -3 (sulfonamidoethyl) -indole derivaties for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases |
| UY28526A1 (es) * | 2003-09-24 | 2005-04-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos |
| US7795272B2 (en) * | 2004-03-13 | 2010-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| ITMI20041963A1 (it) * | 2004-10-15 | 2005-01-15 | Luso Farmaco Inst | "antagonisti non-peptidici della bradichinina e loro composizioni farmaceutiche" |
| CA2592514A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| WO2007115805A2 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-18 | European Molecular Biology Laboratory (Embl) | Aurora kinase inhibitors |
| JP5406722B2 (ja) * | 2006-10-16 | 2014-02-05 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | ブラジキニン１受容体モジュレータとしての置換されたスルホンアミド誘導体 |
| AU2007329548A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| TWI407960B (zh) | 2007-03-23 | 2013-09-11 | Jerini Ag | 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑 |
| US20100063282A1 (en) * | 2007-04-10 | 2010-03-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucocorticoid Mimetics, Methods of Making Them, Pharmaceutical Compositions, and Uses Thereof |
| ITMI20072225A1 (it) * | 2007-11-23 | 2009-05-24 | Luso Farmaco Inst | "composizioni farmaceutiche a base di antagonisti della bradichinina ed acido ialuronico e loro uso" |
| EP2300472B1 (en) * | 2008-06-06 | 2012-01-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| IT1391236B1 (it) * | 2008-07-11 | 2011-12-01 | St Luso Farm D'italia Spa | Composizioni farmaceutiche a base di antagonisti del recettore b2 delle chinine e corticosteroidi e loro uso |
| AR113839A1 (es) | 2017-11-24 | 2020-06-17 | Pharvaris B V | Antagonistas del receptor b2 de bradiquinina |
| UY38706A (es) | 2019-05-23 | 2020-12-31 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
| AR118983A1 (es) | 2019-05-23 | 2021-11-17 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
| ES3062067T3 (en) | 2022-03-25 | 2026-04-08 | Pharvaris Gmbh | Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists |
| TW202345810A (zh) | 2022-03-25 | 2023-12-01 | 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 | 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物 |
| US20250268887A1 (en) | 2022-03-25 | 2025-08-28 | Pharvaris Gmbh | Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU680870B2 (en) * | 1993-04-28 | 1997-08-14 | Astellas Pharma Inc. | New heterocyclic compounds |
| FR2735128B1 (fr) | 1995-06-07 | 1997-07-25 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique. |
| DE19609827A1 (de) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Hoechst Ag | Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten |
| DE19610784A1 (de) * | 1996-03-19 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Fluoralkyl- und Fluoralkoxysubstituierte heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| FR2751650B1 (fr) | 1996-07-24 | 1998-10-09 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| FR2756562B1 (fr) * | 1996-12-04 | 1999-01-08 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| DE19712960A1 (de) * | 1997-03-27 | 1998-10-01 | Hoechst Ag | Benzyloxy-substituierte, anellierte N-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bradykininrezeptorantagonisten |
-
2002
- 2002-06-07 IT IT2002MI001247A patent/ITMI20021247A1/it unknown
-
2003
- 2003-06-04 EG EG2003060535A patent/EG26672A/en active
- 2003-06-05 MX MXPA04012193A patent/MXPA04012193A/es active IP Right Grant
- 2003-06-05 CN CN038130270A patent/CN1658877B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-05 ES ES03757025T patent/ES2332509T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 DE DE60329755T patent/DE60329755D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 AT AT03757025T patent/ATE446091T1/de active
- 2003-06-05 RU RU2004135567/04A patent/RU2327688C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-05 BR BR0311825-8A patent/BR0311825A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-06-05 TW TW092115212A patent/TWI315983B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-05 DK DK03757025.6T patent/DK1513531T3/da active
- 2003-06-05 AU AU2003242628A patent/AU2003242628A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-05 PL PL373466A patent/PL224990B1/pl unknown
- 2003-06-05 AR AR20030102009A patent/AR040443A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-05 SI SI200331698T patent/SI1513531T1/sl unknown
- 2003-06-05 US US10/516,681 patent/US7491825B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-05 PT PT03757025T patent/PT1513531E/pt unknown
- 2003-06-05 EP EP03757025A patent/EP1513531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 CA CA2488565A patent/CA2488565C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-05 JP JP2004510790A patent/JP4293988B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-05 WO PCT/EP2003/005893 patent/WO2003103671A1/en not_active Ceased
- 2003-07-12 SA SA3240198A patent/SA03240198B1/ar unknown
-
2009
- 2009-12-03 CY CY20091101272T patent/CY1109543T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1658877B (zh) | 2010-04-28 |
| MXPA04012193A (es) | 2005-02-25 |
| EG26672A (en) | 2014-05-13 |
| BR0311825A (pt) | 2005-03-15 |
| PT1513531E (pt) | 2009-12-17 |
| SA03240198B1 (ar) | 2009-12-08 |
| WO2003103671A1 (en) | 2003-12-18 |
| DE60329755D1 (de) | 2009-12-03 |
| CA2488565A1 (en) | 2003-12-18 |
| WO2003103671A8 (en) | 2004-12-29 |
| CN1658877A (zh) | 2005-08-24 |
| AU2003242628A1 (en) | 2003-12-22 |
| AR040443A1 (es) | 2005-04-06 |
| RU2004135567A (ru) | 2005-07-20 |
| TWI315983B (en) | 2009-10-21 |
| CA2488565C (en) | 2012-01-03 |
| SI1513531T1 (sl) | 2010-01-29 |
| ITMI20021247A1 (it) | 2003-12-09 |
| EP1513531B1 (en) | 2009-10-21 |
| US20060205712A1 (en) | 2006-09-14 |
| EP1513531A1 (en) | 2005-03-16 |
| ATE446091T1 (de) | 2009-11-15 |
| DK1513531T3 (da) | 2010-01-18 |
| US7491825B2 (en) | 2009-02-17 |
| JP4293988B2 (ja) | 2009-07-08 |
| CY1109543T1 (el) | 2014-08-13 |
| JP2005532354A (ja) | 2005-10-27 |
| TW200400819A (en) | 2004-01-16 |
| PL373466A1 (en) | 2005-09-05 |
| RU2327688C2 (ru) | 2008-06-27 |
| PL224990B1 (pl) | 2017-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2332509T3 (es) | Antagonistas de bradicinina no peptidicos basicos y composiciones farmaceuticas de los mismos. | |
| ES2675216T3 (es) | Derivados de ácido bisfenil-butanoico fosfónico sustituido como inhibidores de NEP (endopeptidasa neutra) | |
| CZ282142B6 (cs) | Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití | |
| PT1268425E (pt) | Inibidores de caspase do grupo do carbamato e as suas utilizações | |
| AU2004299454A1 (en) | N-substituted-N-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof | |
| ES2200318T3 (es) | Nuevos derivados del 2-(iminometil)amino-fenilo, su preparacion, su aplicacion como medicamentos, y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| WO2018214959A1 (zh) | 作为fxr受体激动剂的内酰胺类化合物 | |
| JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
| CN117624286A (zh) | 线粒体靶向肽 | |
| PL190866B1 (pl) | Inhibitor adhezji komórek, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania | |
| BRPI0714885A2 (pt) | compostos terapÊuticos | |
| JP2013509376A (ja) | ブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な２−アリール−プロピオンアミド誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| JP2019031449A (ja) | スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| ES2907746T3 (es) | Compuestos de amida y uso de los mismos | |
| ES2299090T3 (es) | Antagonistas de bradiquinina no peptidicos y composiciones farmaceuticas de los mismos. | |
| SK7612000A3 (en) | Biphenylamidine derivatives | |
| JPH04230358A (ja) | α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| BR112021014372A2 (pt) | Composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de uma doença tratável pela inibição da ativação de nf-kb | |
| AU2022228430A1 (en) | Diazepine derivatives useful in the treatment of clostridium difficile | |
| ES2206178T3 (es) | S-nitrosotrioles como agentes para el tratamiento de trastornos circulatorios. | |
| AU2003200066B9 (en) | Amine Derivatives of Oxo- and Hydroxy-substituted Hydrocarbons | |
| JPH0776211B2 (ja) | ピログルタミン酸誘導体 | |
| DE69511689T2 (de) | Phosphonyldipeptide zur bekämpfung von kardiovasvakuläre erkrankungen | |
| AU1015400A (en) | Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substituted hydrocarbons | |
| JPWO1999041231A1 (ja) | アミジノ誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 |