ES2616210T3

ES2616210T3 - Proteínas de fijación al antígeno receptor A de la IL-17

Info

Publication number: ES2616210T3
Application number: ES12159118.4T
Authority: ES
Inventors: Joel Tocker; Jacques J. Peschon; David Fitzpatrick; Ching Lim Ai; Christopher Mehlin; James F. Smothers
Original assignee: Kirin Amgen Inc
Current assignee: Amgen K A Inc
Priority date: 2006-10-02
Filing date: 2007-10-01
Publication date: 2017-06-09
Anticipated expiration: 2027-10-01
Also published as: EP2487188A2; CY1118845T1; TWI396694B; EP2487188B1; US20080219979A1; DK2487188T3; HUE033216T2; US20140356355A1; HUS1800005I1; WO2008054603A9; KR20120098953A; BRPI0719762B1; JP5013383B2; US9073999B2; WO2008054603A2; EP2518085B1; SI2518085T1; PT2076541E; EP2487188A3; PL2487188T3

Abstract

Un anticuerpo monoclonal aislado o fragmento del mismo, que comprende una cadena pesada variable que es al menos un 90% idéntica a la SEQ ID NO:14 y una cadena ligera variable que es al menos un 90% idéntica a la SEQ IS NO:40, que se fija específicamente a IL-17RA de la SEQ ID NO:431, con una afinidad de fijación de 10-8 a 10-10 M y que fija dicho polipéptido donde el residuo de ácido aspártico en la posición 152 de la SEQ ID NO:431 sustituido con una arginina, no fija específicamente dicho polipéptido donde el residuo de ácido aspártico en la posición 154 de la SEQ ID NO:431 sustituido con una arginina no fija específicamente dicho polipéptido donde el residuo de ácido glutámico en la posición 156 de la SEQ ID NO:431 sustituido con una arginina no fija específicamente dicho polipéptido sustituido con arginina en la posición 184 de la SEQ ID NO:431, no fija específicamente dicho polipéptido sustituido con arginina en la posición 186 de la SEQ ID NO:431, no fija específicamente dicho polipéptido sustituido con arginina en la posición 297 de la SEQ ID NO:431 y no se fija específicamente con un polipéptido que consiste de la SEQ ID NO: 436.

Description

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NO:29/SEQ ID NO:3);

d.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML4/AMH4 (SEQ ID NO:30/SEQ ID NO:4);

e.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML5/AMH5 (SEQ ID NO:31/SEQ ID NO:5);

f.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML6/AMH6 (SEQ ID NO:32/SEQ ID NO:6)

g.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML7/AMH7 (SEQ ID NO:33/SEQ ID NO:7);

h.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML8/AMH8 (SEQ ID NO:34/SEQ ID NO:8);

i.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML9/AMH9 (SEQ ID NO:35/SEQ ID NO:9);

j.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML10/AMH10 (SEQ ID NO:36/SEQ ID NO:10);

k.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML11/AMH11 (SEQ ID NO:37/SEQ ID NO:11);

l.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML12/AMH12 (SEQ ID NO:38/SEQ ID NO:12);

m.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML13/AMH13 (SEQ ID NO:39/SEQ ID NO:13); n. un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML14/AMH14 (SEQ ID NO:40/SEQ ID NO:14);

o.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML15/AMH15 (SEQ ID NO:41/SEQ ID NO:15);

p.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML16/AMH16 (SEQ ID NO:42/SEQ ID NO:16);

q.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML17/AMH17 (SEQ ID NO:43/SEQ ID NO:17);

r.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML18/AMH18 (SEQ ID NO:44/SEQ ID NO:18);

s.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML19/AMH19 (SEQ ID NO:45/SEQ ID NO:19);

t.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML20/AMH20 (SEQ ID NO:46/SEQ ID NO:20);

u.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML21/AMH21 (SEQ ID NO:47/SEQ ID NO:21);

v.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML22/AMH22 (SEQ ID NO:48/SEQ ID NO:22);

w.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML23/AMH23 (SEQ ID NO: 49 o SEQ ID NO:50/SEQ ID NO:23);

x.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML24/AMH24 (SEQ ID NO:51/SEQ ID NO:24);

y.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML25/AMH25 (SEQ ID NO:52/SEQ ID NO:25); y

z.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML26/AMH26 (SEQ ID NO:53/SEQ ID NO:26); donde dicho anticuerpo se fija específicamente al receptor A de IL-17.

Realización 6: el anticuerpo de la realización 4, donde dicho anticuerpo comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo consistente de:

a.: una CDR1 (SEQ ID NO: 185), CDR2 (SEQ ID NO: 186), CDR3 (SEQ ID NO: 187) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO: 107), CDR2 (SEQ ID NO: 108), CDR3 (SEQ ID NO:109) de cadena pesada del anticuerpo AM-1;

b.: una CDR1 (SEQ ID NO: 188), CDR2 (SEQ ID NO: 189), CDR3 (SEQ ID NO: 190) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO: 110), CDR2 (SEQ ID NO: 111), CDR3 (SEQ ID NO:112) de cadena pesada del anticuerpo AM-2;

c.: una CDR1 (SEQ ID NO: 191), CDR2 (SEQ ID NO: 192), CDR3 (SEQ ID NO: 193) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO: 113), CDR2 (SEQ ID NO: 114), CDR3 (SEQ ID NO:115) de cadena pesada del anticuerpo AM-3;

d.: una CDR1 (SEQ ID NO: 194), CDR2 (SEQ ID NO: 195), CDR3 (SEQ ID NO: 196) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO: 116), CDR2 (SEQ ID NO: 117), CDR3 (SEQ ID NO:118) de cadena pesada del anticuerpo AM-4;

e.: una CDR1 (SEQ ID NO: 197), CDR2 (SEQ ID NO: 198), CDR3 (SEQ ID NO: 199) de cadena ligera y

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una CDR1 (SEQ ID NO: 119), CDR2 (SEQ ID NO: 120), CDR3 (SEQ ID NO:121) de cadena pesada del anticuerpo AM-5;

f.: una CDR1 (SEQ ID NO:200), CDR2 (SEQ ID NO:201), CDR3 (SEQ ID NO:202) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO: 122), CDR2 (SEQ ID NO: 123), CDR3 (SEQ ID NO:124) de cadena pesada del anticuerpo AM-6;

g.: una CDR1 (SEQ ID NO:203), CDR2 (SEQ ID NO:204), CDR3 (SEQ ID NO:205) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO: 125), CDR2 (SEQ ID NO: 126), CDR3 (SEQ ID NO:127) de cadena pesada del anticuerpo AM-7;

h.: una CDR1 (SEQ ID NO:206), CDR2 (SEQ ID NO:207), CDR3 (SEQ ID NO:208) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO: 128), CDR2 (SEQ ID NO: 129), CDR3 (SEQ ID NO:130) de cadena pesada del anticuerpo AM-8;

i.: una CDR1 (SEQ ID NO:209), CDR2 (SEQ ID NO:210), CDR3 (SEQ ID NO:211) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO: 131), CDR2 (SEQ ID NO: 132), CDR3 (SEQ ID NO:133) de cadena pesada del anticuerpo AM-9;

j.: una CDR1 (SEQ ID NO:212), CDR2 (SEQ ID NO:213), CDR3 (SEQ ID NO:214) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:134), CDR2 (SEQ ID NO:135), CDR3 (SEQ ID NO:136) de cadena pesada del anticuerpo AM-10;

k.: una CDR1 (SEQ ID NO:215), CDR2 (SEQ ID NO:216), CDR3 (SEQ ID NO:217) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:137), CDR2 (SEQ ID NO:138), CDR3 (SEQ ID NO:139) de cadena pesada del anticuerpo AM-11;

l.: una CDR1 (SEQ ID NO:218), CDR2 (SEQ ID NO:219), CDR3 (SEQ ID NO:220) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:140), CDR2 (SEQ ID NO:141), CDR3 (SEQ ID NO:142) de cadena pesada del anticuerpo AM-12;

m.: una CDR1 (SEQ ID NO:221), CDR2 (SEQ ID NO:222), CDR3 (SEQ ID NO:223) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:143), CDR2 (SEQ ID NO:144), CDR3 (SEQ ID NO:145) de cadena pesada del anticuerpo AM-13;

n.: una CDR1 (SEQ ID NO:224), CDR2 (SEQ ID NO:225), CDR3 (SEQ ID NO:226) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:146), CDR2 (SEQ ID NO:147), CDR3 (SEQ ID NO:148) de cadena pesada del anticuerpo AM-14;

o.: una CDR1 (SEQ ID NO:227), CDR2 (SEQ ID NO:228), CDR3 (SEQ ID NO:229) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:149), CDR2 (SEQ ID NO:150), CDR3 (SEQ ID NO:151) de cadena pesada del anticuerpo AM-15;

p.: una CDR1 (SEQ ID NO:230), CDR2 (SEQ ID NO:231), CDR3 (SEQ ID NO:232) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:152), CDR2 (SEQ ID NO:153), CDR3 (SEQ ID NO:154) de cadena pesada del anticuerpo AM-16;

q.: una CDR1 (SEQ ID NO:233), CDR2 (SEQ ID NO:234), CDR3 (SEQ ID NO:235) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:155), CDR2 (SEQ ID NO:156), CDR3 (SEQ ID NO:157) de cadena pesada del anticuerpo AM-17;

r.: una CDR1 (SEQ ID NO:236), CDR2 (SEQ ID NO:237), CDR3 (SEQ ID NO:238) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:158), CDR2 (SEQ ID NO:159), CDR3 (SEQ ID NO:160) de cadena pesada del anticuerpo AM-18;

s.: una CDR1 (SEQ ID NO:239), CDR2 (SEQ ID NO:240), CDR3 (SEQ ID NO:241) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:161), CDR2 (SEQ ID NO:162), CDR3 (SEQ ID NO:163) de cadena pesada del anticuerpo AM-19;

t.: una CDR1 (SEQ ID NO:242), CDR2 (SEQ ID NO:243), CDR3 (SEQ ID NO:244 de cadena ligera) y una CDR1 (SEQ ID NO:164), CDR2 (SEQ ID NO:165), CDR3 (SEQ ID NO:166) de cadena pesada del anticuerpo AM-20;

u.: una CDR1 (SEQ ID NO:245), CDR2 (SEQ ID NO:246), CDR3 (SEQ ID NO:247) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:167), CDR2 (SEQ ID NO:168), CDR3 (SEQ ID NO:169) de cadena pesada del anticuerpo AM-21;

v.: una CDR1 (SEQ ID NO:248), CDR2 (SEQ ID NO:249), CDR3 (SEQ ID NO:250) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:170), CDR2 (SEQ ID NO:171), CDR3 (SEQ ID NO:172) de cadena pesada del anticuerpo AM-22;

w.: una CDR1 (SEQ ID NO:251), CDR2 (SEQ ID NO:252), CDR3 (SEQ ID NO:253) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:173), CDR2 (SEQ ID NO:174), CDR3 (SEQ ID NO:175) de cadena pesada del anticuerpo AM-23;

x.: una CDR1 (SEQ ID NO:254), CDR2 (SEQ ID NO:255), CDR3 (SEQ ID NO:256) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:173), CDR2 (SEQ ID NO:174), CDR3 (SEQ ID NO:175) de cadena pesada del anticuerpo AM-23;

y.: una CDR1 (SEQ ID NO:257), CDR2 (SEQ ID NO:258), CDR3 (SEQ ID NO:259) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:176), CDR2 (SEQ ID NO:177), CDR3 (SEQ ID NO:178) de cadena pesada del anticuerpo AM-24;

z.: una CDR1 (SEQ ID NO:260), CDR2 (SEQ ID NO:261), CDR3 (SEQ ID NO:262) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:179), CDR2 (SEQ ID NO:180), CDR3 (SEQ ID NO:181) de cadena pesada del anticuerpo AM-25; o

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z.2. una CDR1 (SEQ ID NO:263), CDR2 (SEQ ID NO:264), CDR3 (SEQ ID NO:265) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:182), CDR2 (SEQ ID NO:183), CDR3 (SEQ ID NO:184) de cadena pesada del anticuerpo AM-26; donde dicho anticuerpo se fija específicamente al receptor A de IL-17.

Realización 7: el anticuerpo de la realización 2, donde dicho anticuerpo se selecciona del grupos consistente de: a. un anticuerpo humanizado; b. un anticuerpo quimérico; c. un anticuerpo recombinante; d. un anticuerpo de cadena única; e. un dianticuerpo; f. un trianticuerpo; g. un tetranticuerpo; h. un fragmento de Fab; i. un fragmento de F(ab')2; j. un anticuerpo IgD; k. un anticuerpo IgE; l, un anticuerpo IgM; m. un anticuerpo IgG1;

n. un anticuerpo IgG2; o. un anticuerpo IgG3; y p un anticuerpo IgG4.

Realización 8: el anticuerpo de la realización 7, donde dicho anticuerpo comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo consistente de:

A.

a.: una secuencia del dominio variable de cadena ligera que es al menos 80% idéntica a una secuencia del dominio variable de cadena ligera de AML 14, 18, 19 y 22 (SEQ ID NO: 40, 44, 45, y 48, respectivamente);

b.: una secuencia del dominio variable de cadena pesada que es al menos 80% idéntica a una secuencia del dominio variable de cadena pesada de AMH 14, 18, 19 y 22 (SEQ ID NO:14, 18, 19, y 22, respectivamente); o c) el dominio variable de cadena ligera de (a) y el dominio variable de cadena pesada de (b);

B.

a.: una CDR1 (SEQ ID NO:224), CDR2 (SEQ ID NO:225), CDR3 (SEQ ID NO:226) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:146), CDR2 (SEQ ID NO:147), CDR3 (SEQ ID NO:148) de cadena pesada del anticuerpo AM-14;

b.: una CDR1 (SEQ ID NO:236), CDR2 (SEQ ID NO:237), CDR3 (SEQ ID NO:238) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:158), CDR2 (SEQ ID NO:159), CDR3 (SEQ ID NO:160) de cadena pesada del anticuerpo AM-18;

c.: una CDR1 (SEQ ID NO:239), CDR2 (SEQ ID NO:240), CDR3 (SEQ ID NO:241) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:161), CDR2 (SEQ ID NO:162), CDR3 (SEQ ID NO:163) de cadena pesada del anticuerpo AM-19; o una CDR1 (SEQ ID NO:248), CDR2 (SEQ ID NO:249), CDR3 (SEQ ID NO:250) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:170), CDR2 (SEQ ID NO:171), CDR3 (SEQ ID NO:172) de cadena pesada del anticuerpo AM-22; y

C.

a.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML14/AMH14 (SEQ ID NO:40/SEQ ID NO:14);

b.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML18/AMH18 (SEQ ID NO:44/SEQ ID NO:18);

c.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML19/AMH19 (SEQ ID NO:45/SEQ ID NO:19); o

d.: un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada de AML22/AMH22 (SEQ ID NO:48/SEQ ID NO:22);

Realización 9: un anticuerpo aislado, o un fragmento de fijación al receptor de IL-17 del mismo, que comprende:

a.: una CDR 1 de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo consistente de:

i. X1YGIX, donde X1 se selecciona del grupo consistente de R, S y G;

b.: una CDR2 de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo consistente de:

i. WISX1YX2GNTX3YAQX4X5QG, donde X1 se selecciona del grupo consistente de A, X2 se selecciona del grupo consistente de N, S y K, X3 se selecciona del grupo consistente de N y K, X4 se selecciona del grupo consistente de K y N, y X5 se selecciona del grupo consistente de L y F;

c.: una CDR3 de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo consistente de:

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i. X1QLX2X3DY, donde X1 se selecciona del grupo consistente de R y K, X2 se selecciona del grupo consistente de Y, V y A, y X3 se selecciona del grupo consistente de F y L;

ii. X1QLX2FDY, donde X1 se selecciona del grupo consistente de R y K, y X2 se selecciona del grupo consistente de Y y V:

d.: una CDR1 de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo consistente de:

i. RASQSX1X2X3X4LA, donde X1 se selecciona del grupo consistente de V e I, X2 se selecciona del grupo consistente de I y S, X3 se selecciona del grupo consistente de S y T, X4 se selecciona del grupo consistente de N y S, y X5 se selecciona del grupo consistente de A y N; y

ii. RASQSX1SSNLA, donde X1 se selecciona del grupo consistente de V e I;

e.: una CDR2 de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo consistente de:

i. X1X2STRAX3, donde X1 se selecciona del grupo consistente de G y D, X2 se selecciona del grupo consistente de A y T, y X3 se selecciona del grupo consistente de T y A, y

ii. X1ASTRAX2, donde X1 se selecciona del grupo consistente de G y D y X2 se selecciona del grupo consistente de A y T; y

f.: una CDR3 de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo consistente de:

i. QQYDX1WPLT, donde X1 se selecciona del grupo consistente de N, T e I; donde dicho anticuerpo se fija específicamente al receptor A de IL-17.

Realización 10: el anticuerpo de la realización 9, donde dicho anticuerpo comprende:

a.: una secuencia de aminoácidos de CDR1 de cadena pesada que comprende X1YGIS, donde X1 se selecciona del grupo consistente de R, S y G;

b.: una secuencia de aminoácidos de CDR2 de cadena pesada que comprende WISX1YX2GNTX3YAQX4X5QG, donde X1 se selecciona del grupo consistente de A, X2 se selecciona del grupo consistente de N, S y K, X3 se selecciona del grupo consistente de N y K, X4 se selecciona del grupo consistente de K y N, y X5 se selecciona del grupo consistente de L y F;

c.: una secuencia de aminoácidos de CDR3 de cadena pesada que comprende X1QLX2FDY, donde X1 se selecciona del grupo consistente de R y K, y X2 se selecciona del grupo consistente de Y y V;

d.: una secuencia de aminoácidos de CDR1 de cadena ligera que comprende RASQSX1SSNLA, donde X1 se selecciona del grupo consistente de V e I;

e.: una secuencia de aminoácidos de CDR2 de cadena ligera que comprende X1ASTRAX2, donde X1 se selecciona del grupo consistente de G y D, y X2 se selecciona del grupo consistente de A y T; y

f.: una secuencia de aminoácidos de DCR2 de cadena ligera que comprende QQYDX1WPLT, donde X1 se selecciona del grupo consistente de N, T e I; donde dicho anticuerpo se fija específicamente al receptor A de IL-17.

Realización 11: el anticuerpo de la realización 9, donde dicho anticuerpo comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo consistente de:

A.

a.: una secuencia del dominio variable de cadena ligera que es al menos un 80% idéntica a una secuencia del dominio variable de cadena ligera de AML12, 14, 16, 17, 19, y 22 (SEQ ID NO:38, 40, 42, 43, 45 y 48 respectivamente);

b.: una secuencia del dominio variable de cadena pesada que es al menos un 80% idéntica a una secuencia del dominio de cadena pesada de AMH12, 14, 16, 17, 19, y 22 (SEQ ID NO:l2, 14, 16, 17, 19, y 22, respectivamente); o

c.: el dominio variable de cadena ligera de (a) y el dominio variable de cadena pesada de (b);

B.: una CDR1, CDR2, CDR3 de cadena ligera y una CDR1, CDR2, CDR3 de cadena pesada que difiere en no más de un total de tres adiciones, sustituciones y/o deleciones de aminoácidos en cada CDR de las secuencias siguientes:

a.: una CDR1 (SEQ ID NO:218), CDR2 (SEQ ID NO:219), CDR3 (SEQ ID NO:220) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:140), CDR2 (SEQ ID NO:141), CDR3 (SEQ ID NO:142) de cadena pesada del

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una CDR1 (SEQ ID NO:107), CDR2 (SEQ ID NO:108), CDR3 (SEQ ID NO:109) de cadena pesada del anticuerpo AM-1;

b.: una CDR1 (SEQ ID NO:188), CDR2 (SEQ ID NO:189), CDR3 (SEQ ID NO:190) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:110), CDR2 (SEQ ID NO:111), CDR3 (SEQ ID NO:112) de cadena pesada del anticuerpo AM-2;

c.: una CDR1 (SEQ ID NO:191), CDR2 (SEQ ID NO:192), CDR3 (SEQ ID NO:193) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:113), CDR2 (SEQ ID NO:114), CDR3 (SEQ ID NO:115) de cadena pesada del anticuerpo AM-3;

d.: una CDR1 (SEQ ID NO:194), CDR2 (SEQ ID NO:195), CDR3 (SEQ ID NO:196) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:116), CDR2 (SEQ ID NO:117), CDR3 (SEQ ID NO:118) de cadena pesada del anticuerpo AM-4;

e.: una CDR1 (SEQ ID NO:197), CDR2 (SEQ ID NO:198), CDR3 (SEQ ID NO:199) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:119), CDR2 (SEQ ID NO:120), CDR3 (SEQ ID NO:121) de cadena pesada del anticuerpo AM-5;

f.: una CDR1 (SEQ ID NO:200), CDR2 (SEQ ID NO:201), CDR3 (SEQ ID NO:202) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:122), CDR2 (SEQ ID NO:123), CDR3 (SEQ ID NO:124) de cadena pesada del anticuerpo AM-6;

g.: una CDR1 (SEQ ID NO:203), CDR2 (SEQ ID NO:204), CDR3 (SEQ ID NO:205) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:125), CDR2 (SEQ ID NO:126), CDR3 (SEQ ID NO:127) de cadena pesada del anticuerpo AM-7;

h.: una CDR1 (SEQ ID NO:206), CDR2 (SEQ ID NO:207), CDR3 (SEQ ID NO:208) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:128), CDR2 (SEQ ID NO:129), CDR3 (SEQ ID NO:130) de cadena pesada del anticuerpo AM-8;

i.: una CDR1 (SEQ ID NO:209), CDR2 (SEQ ID NO:210), CDR3 (SEQ ID NO:211) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:131), CDR2 (SEQ ID NO:132), CDR3 (SEQ ID NO:133) de cadena pesada del anticuerpo AM-9;

n.: una CDR1 (SEQ ID NO:224), CDR2 (SEQ ID NO:225), CDR3 (SEQ ID NO:226 de cadena ligera) y una CDR1 (SEQ ID NO:146), CDR2 (SEQ ID NO:147), CDR3 (SEQ ID NO:148) de cadena pesada del anticuerpo AM-14;

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z.2. una CDR1 (SEQ ID NO:263), CDR2 (SEQ ID NO:264), CDR3 (SEQ ID NO:265) de cadena ligera y una CDR1 (SEQ ID NO:182), CDR2 (SEQ ID NO:183), CDR3 (SEQ ID NO:184) de cadena pesada del anticuerpo AM-26; donde dicho polipéptido se fija específicamente al receptor A de IL-17.

Realización 18: el polipéptido de la realización 15, donde dicho polipéptido es una composición farmacéutica. Realización 19: un anticuerpo aislado, seleccionado del grupo consistente de:

a) un anticuerpo que consiste de una secuencia de cadena pesada de la SEQ ID N0:427 y una secuencia de cadena ligera de la SEQ ID N0:429; b) un anticuerpo que consiste esencialmente de una secuencia de cadena pesada de la SEQ ID NO:427 y una secuencia de cadena ligera de la SEQ ID NO:429; c) un anticuerpo que comprende una secuencia de cadena pesada de la SEQ ID NO: 427; d) un anticuerpo que comprende una secuencia de cadena ligera de la SEQ ID NO: 429; e) un anticuerpo que comprende una secuencia de cadena pesada de la SEQ ID NO:427 y una secuencia de cadena ligera de la SEQ ID NO:429; f) un anticuerpo o un fragmento de fijación al receptor A de IL-17 del mismo que comprende una secuencia de cadena pesada de la SEQ ID NO:427; g) un anticuerpo o un fragmento de fijación al receptor A de IL-17 del mismo que comprende una secuencia de cadena pesada de la SEQ ID NO:429; h) un anticuerpo o un fragmento de fijación al receptor A de IL-17 del mismo que comprende una secuencia de cadena pesada de la SEQ ID NO:427 y una secuencia de cadena ligera de la SEQ ID NO:429; i) un anticuerpo o un fragmento de fijación al receptor A de IL-17 del mismo que comprende una secuencia de la región variable de cadena pesada de la SEQ ID NO:14; j) un anticuerpo o un fragmento de fijación al receptor A de IL-17 del mismo que comprende una secuencia de la región variable de cadena ligera de la SEQ ID NO:40; k) un anticuerpo o un fragmento de fijación al receptor A de IL-17 del mismo que comprende una secuencia de la región variable de cadena ligera de la SEQ ID NO:40 y una secuencia de la región variable de cadena pesada de la SEQ ID NO:14; l) un anticuerpo o un fragmento de fijación al receptor A de IL-17 del mismo que comprende una CDR! de cadena pesada de la SEQ ID NO:146, una CDR2 de cadena pesada de la SEQ ID NO:147, una CDR3 de cadena pesada de la SEQ ID NO:148, una CDR1 de cadena ligera de la SEQ ID NO:224, una CDR2 de cadena ligera de la SEQ ID NO:225, y una CDR3 de cadena ligera de la SEQ IS NO:226; y m) un anticuerpo o un fragmento de fijación al receptor A de IL-17 del mismo que comprende una DCR3 de cadena pesada de la SEQ ID NO:148 y una CDR3 de cadena ligera de la SEQ ID NO:226.

Realización 20: el anticuerpo de la realización 19, donde dicho anticuerpo es una composición farmacéutica. Realización 21: el anticuerpo de la realización 10, donde dicho anticuerpo es un derivado de dicho anticuerpo.

Realización 22: el anticuerpo de la realización 7, donde dicho anticuerpo comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo consistente de:

A.

a.: una secuencia del domino variable de cadena ligera que es al menos un 80% idéntico a una secuencia del domino variable de cadena ligera de la SEQ ID NO: 40;

b.: una secuencia del domino variable de cadena pesada que es al menos un 80% idéntico a una secuencia del domino variable de cadena pesada de la SEQ ID NO: 14; o c) el dominio variable de cadena ligera de (a) y el dominio variable de cadena pesada de (b);

17

imagen11

5

15

25

35

45

55

TABLA 1: Secuencia de Polinucleótidos Correspondiente

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH1 Vh: SEQ ID NO:107 NYYWN SEQ ID NO:266

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH1 Vh: SEQ ID NO:108 SEQ ID NO:267

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH1 Vh: SEQ ID NO:109 SEQ ID NO:268

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH2 Vh: SEQ ID NO:110 GYYWS SEQ ID NO:269

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH2 Vh: SEQ ID NO:111 SEQ ID NO:270

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH2 Vh: SEQ ID NO:112 SEQ ID NO:271

Secuencia de aminoácidos de: SEQ ID NO:113 SYGMH SEQ ID NO:272

CDR 1 de AMH3 Vh

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH3 Vh: SEQ ID NO:114 SEQ ID NO:273

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH3 Vh: SEQ ID NO:115 DTGVY SEQ ID NO:274

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH4 Vh: SEQ ID NO:116 SYGMH SEQ ID NO:275

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH4 Vh: SEQ ID NO:117 SEQ ID NO:276

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH4 Vh: SEQ ID NO:118 DTGVY SEQ ID NO:277

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH5 Vh: SEQ ID NO:119 SYYWS SEQ ID NO:278

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH5 Vh: SEQ ID NO:120 SEQ ID NO:279

19

(continuación)

5

15

25

35

45

55

65

TABLA 1: Secuencia de Polinucleótidos Correspondiente

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH5 Vh: SEQ ID NO:121 SEQ ID NO:280

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH6 Vh: SEQ ID NO:122 RYGIS SEQ ID NO:281

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH6 Vh: SEQ ID NO:123 SEQ ID NO:282

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH6 Vh: SEQ ID NO:124 SEQ ID NO:283

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH7 Vh: SEQ ID NO:125 RYGIS SEQ ID NO:284

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de: SEQ ID NO:126 SEQ ID NO:285

AMH7 Vh

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH7 Vh: SEQ ID NO:127 SEQ ID NO:286

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH8 Vh: SEQ ID NO:128 GYGIS SEQ ID NO:287

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH8 Vh: SEQ ID NO:129 SEQ ID NO:288

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH8 Vh: SEQ ID NO:130 SEQ ID NO:289

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH9 Vh: SEQ ID NO:131 RYGIS SEQ ID NO:290

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH9 Vh: SEQ ID NO:132 SEQ ID NO:291

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH9 Vh: SEQ ID NO:133 SEQ ID NO:292

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH10 Vh: SEQ ID NO:134 SGGYYWS SEQ ID NO:293

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH10 Vh: SEQ ID NO:135 SEQ ID NO:294

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH10 Vh: SEQ ID NO:136 SEQ ID NO:295

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH11 Vh: SEQ ID NO:137 SYGMH SEQ ID NO:296

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH11 Vh: SEQ ID NO:138 SEQ ID NO:297

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH11 Vh: SEQ ID NO:139 DTKDY SEQ ID NO:298

20

(continuación)

5

15

25

35

45

55

65

TABLA 1: Secuencia de Polinucleótidos Correspondiente

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH12 Vh: SEQ ID NO:140 SYGIS SEQ ID NO:299

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH12 Vh: SEQ ID NO:141 SEQ ID NO:300

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH12 Vh: SEQ ID NO:142 KQLVFDY SEQ ID NO:301

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH13 Vh: SEQ ID NO:143 SYGMQ SEQ ID NO:302

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH13 Vh: SEQ ID NO:144 SEQ ID NO:303

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH13 Vh: SEQ ID NO:145 SEQ ID NO:304

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH14 Vh: SEQ ID NO:146 RYGIS SEQ ID NO:305

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH14 Vh: SEQ ID NO:147 SEQ ID NO:306

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH14 Vh: SEQ ID NO:148 RQLYFDY SEQ ID NO:307

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH15 Vh: SEQ ID NO:149 SYGMQ SEQ ID NO:308

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH15 Vh: SEQ ID NO:150 SEQ ID NO:309

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH15 Vh: SEQ ID NO:151 SEQ ID NO:310

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH16 Vh: SEQ ID NO:152 SYGIS SEQ ID NO:311

Amino acid: SEQ ID WISAYNGNTK SEQ ID NO:312

sequence de CDR 2 de AMH16 Vh: NO:153 YAQKLQG

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH16 Vh: SEQ ID NO:154 KQLVFDY SEQ ID NO:313

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH17 Vh: SEQ ID NO:155 SYGIS SEQ ID NO:314

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH17 Vh: SEQ ID NO:156 SEQ ID NO:315

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH17 Vh: SEQ ID NO:157 KQLVFDY SEQ ID NO:316

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH18 Vh: SEQ ID NO:158 DYYMH SEQ ID NO:317

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH18 Vh: SEQ ID NO:159 SEQ ID NO:318

21

(continuación)

5

15

25

35

45

55

65

TABLA 1: Secuencia de Polinucleótidos Correspondiente

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH18 Vh: SEQ ID NO:160 SEQ ID NO:319

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH19 Vh: SEQ ID NO:161 SYGIS SEQ ID NO:320

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH19 Vh: SEQ ID NO:162 SEQ ID NO:321

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH19 Vh: SEQ ID NO:163 RQLALDY SEQ ID NO:322

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH20 Vh: SEQ ID NO:164 SYSMN SEQ ID NO:323

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH20 Vh: SEQ ID NO:165 SEQ ID NO:324

Secuencia de aminoácidos de: SEQ ID NO:166 PKVGGGMDV SEQ ID NO:325

CDR 3 de AMH20 Vh

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH21 Vh: SEQ ID NO:167 SYSMN SEQ ID NO:326

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH21 Vh: SEQ ID NO:168 SEQ ID NO:327

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH21 Vh: SEQ ID NO:169 PKVGGGMDV SEQ ID NO:328

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH22 Vh: SEQ ID NO:170 RYGIS SEQ ID NO:329

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH22 Vh: SEQ ID NO:171 SEQ ID NO:330

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH22 Vh: SEQ ID NO:172 RQLYFDY SEQ ID NO:331

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH23 Vh: SEQ ID NO:173 SYYWS SEQ ID NO:332

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH23 Vh: SEQ ID NO:174 SEQ ID NO:333

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH23 Vh: SEQ ID NO:175 SEQ ID NO:334

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH24 Vh: SEQ ID NO:176 SYYWS SEQ ID NO:335

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH24 Vh: SEQ ID NO:177 SEQ ID NO:336

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH24 Vh: SEQ ID NO:178 SEQ ID NO:337

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de: SEQ ID NO:179 SGGYYWS SEQ ID NO:338

22

(continuación)

5

15

25

35

45

55

TABLA 1: Secuencia de Polinucleótidos Correspondiente

AMH25 Vh

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH25 Vh: SEQ ID NO:180 SEQ ID NO:339

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH25 Vh: SEQ ID NO:181 SEQ ID NO:340

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AMH26 Vh: SEQ ID NO:182 DYYMS SEQ ID NO:341

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AMH26 Vh: SEQ ID NO:183 SEQ ID NO:342

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMH26 Vh: SEQ ID NO:184 SEQ ID NO:343

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML1 Vl: SEQ ID NO:185 RASQGIRNDLG SEQ ID NO:345

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML1 Vl: SEQ ID NO:186 AASSLQS SEQ ID NO:346

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML1 Vl: SEQ ID NO:187 LQHNSNPFT SEQ ID NO:347

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML2 Vl: SEQ ID NO:188 RASQSVSRNLV SEQ ID NO:348

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML2 Vl: SEQ ID NO:189 GASTRAN SEQ ID NO:349

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML2 Vl: SEQ ID NO:190 QQYKSWRT SEQ ID NO:350

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML3 Vl: SEQ ID NO:191 RASQSISSYLN SEQ ID NO:351

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML3 Vl: SEQ ID NO:192 AASSLQS SEQ ID NO:352

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML3 Vl: SEQ ID NO:193 QQSYSTPFT SEQ ID NO:353

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML4 Vl: SEQ ID NO:194 RASQSVSRNLA SEQ ID NO:354

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML4 Vl: SEQ ID NO:195 GASTRAT SEQ ID NO:355

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML4 Vl: SEQ ID NO:196 QQYNNWPTWT SEQ ID NO:356

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML5 Vl: SEQ ID NO:197 RASQGIRNDLG SEQ ID NO:357

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML5 Vl: SEQ ID NO:198 AASSFQS SEQ ID NO:358

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML5 Vl: SEQ ID NO:199 LQHNSYPPT SEQ ID NO:359

23

(continuación)

5

15

25

35

45

55

65

TABLA 1: Secuencia de Polinucleótidos Correspondiente

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML6 Vl: SEQ ID NO:200 RASQGIRNDLG SEQ ID NO:360

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML6 Vl: SEQ ID NO:201 AASSLQS SEQ ID NO:361

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML6 Vl: SEQ ID NO:202 LQHKSYPLT SEQ ID NO:362

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML7 Vl: SEQ ID NO:203 RASQGIRNDLG SEQ ID NO:363

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML7 Vl: SEQ ID NO:204 AASSLQS SEQ ID NO:364

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML7 Vl: SEQ ID NO:205 LQHKSYPLT SEQ ID NO:365

Amino acid: SEQ ID RASQGIRNDLG SEQ ID NO:366

sequence de CDR 1 de AML8 Vl: NO:206

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML8 Vl: SEQ ID NO:207 AASSLQS SEQ ID NO:367

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML8 Vl: SEQ ID NO:208 LQHKSYPLT SEQ ID NO:368

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML9 Vl: SEQ ID NO:209 RASQGIRNDLG SEQ ID NO:369

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML9 Vl: SEQ ID NO:210 AASSLQS SEQ ID NO:370

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML9 Vl: SEQ ID NO:211 LQHKSYPLT SEQ ID NO:371

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML10 Vl: SEQ ID NO:212 RASQGIRSWLA SEQ ID NO:372

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML10 Vl: SEQ ID NO:213 AASSLQS SEQ ID NO:373

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML10 Vl: SEQ ID NO:214 QQANNFPRT SEQ ID NO:374

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML11 Vl: SEQ ID NO:215 RASQSVSSNLA SEQ ID NO:375

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML11 Vl: SEQ ID NO:216 GASTRAA SEQ ID NO:376

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AMd11 Vl: SEQ ID NO:217 QHYINWPKWT SEQ ID NO:377

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML12 Vl: SEQ ID NO:218 RASQSISSSLA SEQ ID NO:378

Secuencia de aminoácidos de: SEQ ID NO:219 GASTRAT SEQ ID NO:379

CDR 2 de AML12 Vl

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML12 Vl: SEQ ID NO:220 QQYDNWPLT SEQ ID NO:380

24

(continuación)

5

15

25

35

45

55

65

TABLA 1: Secuencia de Polinucleótidos Correspondiente

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML13 Vl: SEQ ID NO:221 SEQ ID NO:381

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML13 Vl: SEQ ID NO:222 EVSTRFS SEQ ID NO:382

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML13 Vl: SEQ ID NO:223 MQSIQLPLT SEQ ID NO:383

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML14 Vl: SEQ ID NO:224 RASQSVSSNLA SEQ ID NO:384

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML14 Vl: SEQ ID NO:225 DASTRAT SEQ ID NO:385

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML14 Vl: SEQ ID NO:226 QQYDNWPLT SEQ ID NO:386

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML15 Vl: SEQ ID NO:227 RASQSVSSNLA SEQ ID NO:387

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML15 Vl: SEQ ID NO:228 DASTRAA SEQ ID NO:388

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML15 Vl: SEQ ID NO:229 QQYDNWPLT SEQ ID NO:389

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML16 V1: SEQ ID NO:230 RASQSISTSLA SEQ ID NO:390

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML16 Vl: SEQ ID NO:231 GTSTRAT SEQ ID NO:391

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de: SEQ ID NO:232 QQYDIWPLT SEQ ID NO:392

AML16 Vl

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML17 Vl: SEQ ID NO:233 RASQSVSSNLA SEQ ID NO:393

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML17 Vl: SEQ ID NO:234 GASTRAT SEQ ID NO:394

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML17 Vl: SEQ ID NO:235 QQYDNWPLT SEQ ID NO:395

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML18 Vl: SEQ ID NO:236 SEQ ID NO:396

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML18 Vl: SEQ ID NO:237 WASTRES SEQ ID NO:397

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML18 Vl: SEQ ID NO:238 QQYYSTPFT SEQ ID NO:398

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML19 Vl: SEQ ID NO:239 RASQSISSNLA SEQ ID NO:399

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML19 Vl: SEQ ID NO:240 GASTRAT SEQ ID NO:400

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML19 Vl: SEQ ID NO:241 QQYDTWPLT SEQ ID NO:401

25

(continuación)

5

15

25

35

45

55

65

TABLA 1: Secuencia de Polinucleótidos Correspondiente

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML20 Vl: SEQ ID NO:242 RASQGISNYLA SEQ ID NO:402

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML20 Vl: SEQ ID NO:243 AASTLQS SEQ ID NO:403

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML20 Vl: SEQ ID NO:244 QKYNRAPFT SEQ ID NO:404

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML21 Vl: SEQ ID NO:245 RASQGISNYLA SEQ ID NO:405

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML21 Vl: SEQ ID NO:246 AASTLQS SEQ ID NO:406

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML21 Vl: SEQ ID NO:247 QKYNRAPFT SEQ ID NO:407

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML22 Vl: SEQ ID NO:248 RASQSVSSNLA SEQ ID NO:408

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML22 Vl: SEQ ID NO:249 DASTRAA SEQ ID NO:409

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML22 Vl: SEQ ID NO:250 QQYDNWPLT SEQ ID NO:410

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML23 Vl versión 1: SEQ ID NO:251 RASQGIINDLG SEQ ID NO:411

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML23 Vl versión 1: SEQ ID NO:252 AASSLQS SEQ ID NO:412

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML23 Vl versión 1: SEQ ID NO:253 LQHNSYPPT SEQ ID NO:413

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML23 Vl versión 2: SEQ ID NO:254 RSSQSLVYSDG HTCLN SEQ ID NO:414

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML23 Vl versión 2: SEQ ID NO:255 KVSNWDS SEQ ID NO:415

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML23 Vl versión 2: SEQ ID NO:256 MQGTHWPLCS SEQ ID NO:416

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de: SEQ ID NO:257 SEQ ID NO:417

AML24 V1

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML24 V1: SEQ ID NO:258 KVSNWDS SEQ ID NO:418

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML24 V1: SEQ ID NO:259 MQGTHWPLCS SEQ ID NO:419

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML25 V1: SEQ ID NO:260 RASQAISIYLA SEQ ID NO:420

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML25 V1: SEQ ID NO:261 AASSLQS SEQ ID NO:421

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML25 V1: SEQ ID NO:262 QQYSSYPRT SEQ ID NO:422

26

5

15

25

35

45

55

65

(continuación)

TABLA 1: Secuencia de Polinucleótidos Correspondiente

Secuencia de aminoácidos de CDR 1 de AML26 V1: SEQ ID NO:263 RASQSVYSNLA SEQ ID NO:423

Secuencia de aminoácidos de CDR 2 de AML26 V1: SEQ ID NO:264 GASTRAT SEQ ID NO:424

Secuencia de aminoácidos de CDR 3 de AML26 V1: SEQ ID NO:265 QQYYNWPWT SEQ ID NO:425

La estructura general y las propiedades de las CDR dentro de los anticuerpos naturales están descritas en la técnica. Brevemente, en un armazón de anticuerpo tradicional, las CDR están insertadas dentro de una secuencia flanqueante en la región variable de la cadena pesada y de la cadena ligera, donde forman las regiones en buena parte responsables de la fijación al antígeno y su reconocimiento. Una región variable comprende al menos tres CDR de cadena pesada o ligera, véase más arriba (Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Public Health Service NIH, Bethesda, MD; véase también Chothia y Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196: 901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-883), dentro de una región flanqueante (regiones flanqueantes denominadas de 1 a 4, FR1, FR2, FR3 y FR4, por Kabat et al, 1991, más arriba; véase también Chothia y Lesk, 1987, más arriba). Véase más adelante. Sin embargo, las CDR dadas a conocer por la presente divulgación no sólo se pueden utilizar para definir el dominio de fijación al antígeno de una estructura de anticuerpo tradicional, sino que también se puede insertar en otros armazones estructurales diferentes, como se describe en la presente memoria.

Los anticuerpos de la invención pueden comprender cualquier región constante conocida en la técnica. La región constante de la cadena ligera puede ser, por ejemplo, una región constante de cadena ligera de tipo κ o λ, p. ej., una región constante de cadena ligera de tipo κ o λ humana. La región constante de la cadena pesada puede ser, por ejemplo, regiones constantes de la cadena pesada de tipo α, δ, ε, γ o µ, p. ej., una región constante de la cadena pesada de tipo α, δ, ε, γ o µ humana. La región constante de cadena ligera o pesada es un fragmento, derivado, variante o muteína de una región constante natural.

Otra realización descrita en la presente de una proteína de fijación a antígeno que se fija específicamente a IL-17RA, donde dicha proteína de fijación al antígeno comprende una CDR1, CDR2, CDR3 de cadena ligera y una CDR1, CDR2, CDR3 de cadena pesada que difiere en no más de un total de una, dos, tres, cuatro, cinco o seis adiciones, sustituciones y/o deleciones de aminoácidos de las siguientes secuencias de CDR: CDR1 (SEQ ID NO:185), CDR2 (SEQ ID NO:186), CDR3 (SEQ ID NO:187) y CDR1 (SEQ ID NO:107), CDR2 (SEQ ID NO:108), CDR3 (SEQ ID NO:109) de cadena pesada del anticuerpo AM-1; CDR1 (SEQ ID NO: 188), CDR2 (SEQ ID NO:189), CDR3 (SEQ ID NO: 190) de cadena ligera y CDR1 (SEQ ID NO: 110), CDR2 (SEQ ID NO: 111), CDR3 (SEQ ID NO:112) de cadena pesada del anticuerpo AM-2; CDR1 (SEQ ID NO: 191), CDR2 (SEQ ID NO: 192), CDR3 (SEQ ID NO:193) de cadena ligera y CDR1 (SEQ ID NO:113), CDR2 (SEQ ID NO:114), CDR3 (SEQ ID NO:115) de cadena pesada del anticuerpo AM-3; CDR1 (SEQ ID NO:194), CDR2 (SEQ ID NO: 195), CDR3 (SEQ ID NO: 196) de cadena ligera y CDR1 (SEQ ID NO: 116), CDR2 (SEQ ID NO: 117), CDR3 (SEQ ID NO: 118) de cadena pesada del anticuerpo AM-4; CDR1 (SEQ ID NO: 197), CDR2 (SEQ ID NO: 198), CDR3 (SEQ ID NO: 199) de cadena ligera y CDR1 (SEQ ID NO: 119), CDR2 (SEQ ID NO: 120), CDR3 (SEQ ID NO: 121) de cadena pesada del anticuerpo AM-5; CDR1 (SEQ ID NO:200), CDR2 (SEQ ID NO:201), CDR3 (SEQ ID NO:202) de cadena ligera y CDR1 (SEQ ID NO: 122), CDR2 (SEQ ID NO: 123), CDR3 (SEQ ID NO: 124) de cadena pesada del anticuerpo AM-6; CDR1 (SEQ ID NO:203), CDR2 (SEQ ID NO:204), CDR3 (SEQ ID NO:205) de cadena ligera y CDR1 (SEQ ID NO: 125), CDR2 (SEQ ID NO: 126), CDR3 (SEQ ID NO: 127) de cadena pesada del anticuerpo AM-7; CDR1 (SEQ ID NO:206), CDR2 (SEQ ID NO:207), CDR3 (SEQ ID NO:208) de cadena ligera y CDR1 (SEQ ID NO:128), CDR2 (SEQ ID NO:129), CDR3 (SEQ ID NO:130) de cadena pesada del anticuerpo AM-8; CDR1 (SEQ ID NO:209), CDR2 (SEQ ID NO:210), CDR3 (SEQ ID NO:211) de cadena ligera y CDR1 (SEQ ID NO:131), CDR2 (SEQ ID NO:132), CDR3 (SEQ ID NO:133) de cadena pesada del anticuerpo AM-9; CDR1 (SEQ ID NO:212), CDR2 (SEQ ID NO:213), CDR3 (SEQ ID NO:214) de cadena ligera y CDR1 (SEQ ID NO:134), CDR2 (SEQ ID NO:135), CDR3 (SEQ ID NO:136) de cadena pesada del anticuerpo AM-10; CDR1 (SEQ ID NO:215), CDR2 (SEQ ID NO:216), CDR3 (SEQ ID NO:217) de cadena ligera y CDR1 (SEQ ID NO: 137), CDR2 (SEQ ID NO:138), CDR3 (SEQ ID NO:139) de cadena pesada del anticuerpo AM-11; CDR1 (SEQ ID NO:218), CDR2 (SEQ ID NO:219), CDR3 (SEQ ID NO:220) de cadena ligera y CDR1 (SEQ ID NO:140), CDR2 (SEQ ID NO:141), CDR3 (SEQ ID NO:142) de cadena pesada del anticuerpo AM12; CDR1 (SEQ ID NO:221), CDR2 (SEQ ID NO:222), CDR3 (SEQ ID NO:223) de cadena ligera y CDR1 (SEQ ID NO: 143), CDR2 (SEQ ID NO:144), CDR3 (SEQ ID NO: 145) de cadena pesada del anticuerpo A-13; CDR1 (SEQ ID NO:224), CDR2 (SEQ ID NO:225), CDR3 (SEQ ID NO:226) de cadena ligera y CDR1 (SEQ ID NO: 146), CDR2 (SEQ ID NO: 147), CDR3 (SEQ ID NO: 148) de cadena pesada del anticuerpo AM-14; CDR1 (SEQ ID NO:227), CDR2 (SEQ ID NO:228), CDR3 (SEQ ID NO:229) de cadena ligera y CDR1 (SEQ ID NO:149), CDR2 (SEQ ID

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Pharm. Biotechnol. 13: 159-75 (2002), particularmente en las partes relevantes sobre los excipientes y procedimientos de lo mismo para formulaciones autotamponadas de proteínas de acuerdo con la invención actual, en especial como productos y procedimientos farmacéuticos de proteínas para usos médicos humanos y/o veterinarios.

En la tabla 3 se recogen diferentes excipientes útiles en la invención y se describen además más adelante.

Tabla 3: Tipos de excipientes y sus funciones

Tipo: Función

Líquidos: Liofilizados

Agentes de tonicidad / Estabilizantes: Proporciona isotonicidad a la formulación para que sea adecuada para la inyección. Los ejemplos incluyen polioles, sales y aminoácidos. Ayudan a mantener la proteína en un estado más compacto (polioles). Disminuyen al mínimo las interacciones electroestáticas entre proteínas en solución (sales). Los estabilizantes incluyen crio-y lioprotectores. Los ejemplos incluyen polioles, azúcares y polímeros. Los crioprotectores protegen a las proteínas de las tensiones de la congelación. Los lioprotectores estabilizan las proteínas en el estado de liofilización.

Voluminadores: No aplicable Se usan para mejorar el acabado del producto y para impedir que exploten. Proporciona fuerza estructural a la torta de liofilización. Los ejemplos incluyen el manitol y la glicina.

Tensioactivos: Impiden/controlan la agregación, la formación de partículas y la absorción del fármaco a la superficie. Los ejemplos incluyen el polisorbato 20 y el 80. Se emplean si se produce el problema de agregación durante la liofilización. Pueden servir para reducir el tiempo de reconstitución. Los ejemplos incluyen el polisorbato 20 y el 80.

Antioxidantes: Controlan la oxidación de la proteína No se suelen emplear, las reacciones moleculares en la torta liofilizada se retrasan enormemente.

Iones metálicos: Se incluye un ion metálico específico en una Se pueden incluir si se incluye un ion metálico

/ Quelantes: formulación líquida sólo como cofactor. Los cationes divalentes, tales como el cinc y el magnesio, se utilizan en las formulaciones de suspensión. Se utilizan quelantes para inhibir las reacciones catalizadas por los iones de metales pesados. específico sólo como cofactor. Los quelantes no se suelen necesitar en las formulaciones liofilizadas.

Conservantes: Particularmente importantes para las formulaciones en multidosis. Protege contra el crecimiento microbiano. Ejemplo: alcohol bencílico. Solo para formulaciones en multidosis. Proporciona protección contra el crecimiento microbiano en la formulación. Normalmente se incluye en el diluyente de reconstitución (p. ej., bWFI).

Las sales se pueden utilizar de acuerdo con determinadas realizaciones de la invención para, por ejemplo, ajustar la fuerza iónica y/o la isotonicidad de una formulación autotamponada y/o para mejorar la solubilidad y/o la estabilidad física de una proteína autotamponante u otro ingrediente de una composición de proteína autotamponante de acuerdo con la invención.

Como se sabe bien, los iones pueden estabilizar el estado nativo de las proteínas mediante su fijación a los restos cargados de la superficie de las proteínas y el apantallamiento de los grupos polares y cargados de la proteína, con lo que se reduce la fuerza de sus interacciones electroestáticas, atractivas y repulsivas. Los iones también pueden estabilizar el estado desnaturalizado de una proteína mediante la fijación, en particular, a los enlaces peptídicos desnaturalizados (-CONH) de la proteína. Además, la interacción iónica con los grupos cargados y los polares en una proteína también puede reducir las interacciones electroestáticas intermoleculares y con ello impedir o reducir la agregación y la insolubilidad de las proteínas.

Las especies iónicas difieren significativamente respecto a su efecto sobre las proteínas. Se han desarrollado varias clasificaciones de los iones y sus efectos sobre las proteínas que se pueden utilizar para formular

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Tabla 5

% de positivos
% de positivos: IFM Bioensayo con HFF

Control negativo: 1,09 1,57 10 Repetición Ensayos

IL-17 biotinilada (500 ng/ml): 8,85 10,22 77 1:4 dil. 1:32 1:4 1:32 1:128

% de inhibición de la producción de IL-6

Sobrenadante I.D

1: 1,34 1,78 9 56 14

2 (incl. AMH15/AML15): 0,60 3,77 6 80 72 98 91 81

3: 1,04 1,60 8 46 –5

4 (incl. AMH14/AML14): 1,72 0,79 10 90 82 99 92 84

5: 1,59 1,43 11 76 52

6: 1,45 1,93 14 82 79

7: 1,00 1,28 8 71 58

8: 1,43 1,60 14 69 31

9: 1,34 2,28 18 59 20

10: 0,79 1,96 11 58 –2

11: 1,93 1,69 11 72 21

12: 2,23 1,69 8 69 7

13 (incl. AMH21/AML21): 1,49 0,49 6 82 53

14: 1,01 1,25 8 63 23

15: 1,31 1,45 9 74 45

16: 1,39 0,72 8 58 4

17: 0,91 0,94 7 73 38

18: 1,37 2,85 13 49 6

19: 1,47 1,15 8 74 61

20: 1,60 1,20 7 72 46

21: 1,30 1,65 8 47 4

22: 0,93 1,02 8 54 16

23: 1,08 1,12 7 72 59

En la tabla 5, los sobrenadantes de hibridomas no clonales anti-IL-17RA se cribaron por la fijación al IL17RA. La primera mitad de la tabla 5 muestra el % de positivos y la intensidad de fluorescencia media (IFM) en los resultados de la citometría de flujo (a saber, FACS). El % de positivos muestra la inhibición de la fijación de la biotina-huIL-17A a las células CHO huIL-17RA+ debida a los sobrenadantes de hibridomas no clonales. La columna de la IFM muestra la inhibición de la fijación de la huIL-17A biotinilada a las células CHO cino-IL-17RA+ debida a los sobrenadantes de hibridomas no clonales. La segunda mitad de la tabla 5 muestra la intensidad de fijación de los HFF por los Acm y los no clonales según se mide por el % de intensidad de la producción de IL-6. Las primeras 2 columnas muestran un bioensayo IL-17A/HFF con sobrenadantes de hibridomas no clonales y las últimas 4 columnas son resultados del bioensayo IL-17A/HFF de repetición con los sobrenadantes de hibridomas no clonales.

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Tabla 6

Resultados de FACS sobre expresan el cino-IL-17RA: células 293 que

Bioensayo de HFF: repetición

Dilución 1:4: 1:32 1:4 1:32 1:128 1: 512

% de positivos
% de positivos: IFM % de inhibición de producción de IL6

Control negativo: 1,09 1,57 1,0

IL-17biot. (500 ng/ml): 8,85 10,22 77

Sobrenadante I.D.

1 (incl. AMH11/AML11): 1,32 1,4 9

2: 0,87 2,92 9

3: 1,0 4,47 16

4: 1,03 5,01 17

5: 0,6 6,53 18

6 (incl. AMH5/AML5): 0,73 4,55 9

7: 0,59 5,18 8

8: 0,45 7,25 7

9: 2,34 2,36 6 61 36

10: 6,76 8,35 64 37 12

11: 0,78 1,16 6 61 24

12: 0,61 1,64 6 74 56 71 67 45 35

13: 2,98 5,48 22 –2 –13

14: 5,34 10,64 49 22 2 3 39 31 34

15: 0,5 3,24 11 51 –7

16 (incl. AMH22/AML22): 0,54 2,93 18 92 72 91 73 73 29

17: 1,25 2,2 17 –8 –76

18: 0,61 0,99 7 73 28

19 (incl. AMH23): 0,69 1,72 10 79 72 86 76 67 50

20: 1,53 1,94 31 5 –31

21: 6,66 9,63 66 –15 4

22: 6,33 10,32 71 1 14

23: 0,3 2,55 7 50 35

24: 0,24 4,11 6 34 15

25: 0,81 0,99 8 –49 11

26: 0,43 1,31 7 67 48

27: 0,7 1,23 11 50 26

28: 0,58 1,32 9 56 47

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Sobrenadante ID.

29 (inc. AMH1/AML1): 0,8 1,85 11 77 76 90 87 79 66

30: 0,69 1,55 11 40 16

31: 0,56 1,96 12 12 –11

32: 0,21 1,11 8 46 7

33: 1,24 1,15 13 68 43

34: 0,74 0,81 11 36 8

35: 0,71 1,37 9 65 21

36: 0,57 1,21 7 78 32

37: 0,59 1,0 8 71 3

38: 0,65 1,43 8 63 –38

39: 0,28 1,23 7 43 –21

40: 0,35 2,48 9 50 –39

41: 0,64 1,61 8 49 –19

42: 0,12 1,04 8 87 68 96 92 80 66

43: 0,21 1,12 11 79 34

44: 0,32 1,33 8 68 –3

45: 0,74 1,68 10 40 –16

46: 0,58 1,74 10 64 7

La tabla 6 muestra los datos de cribado de los sobrenadantes de hibridomas no clonales del IL-17RA. Las columnas del % de positivos y de IFM muestran los resultados de la citometría de flujo (FACS). Las columnas de % de positivos muestran la inhibición de la fijación de la biotina—huIL-17A a las células CHO huIL-17RA+ debida a los sobrenadantes de hibridomas no clonales. La columna de la IFM muestra la inhibición de la fijación de la huIL-17A biotinilada a las células CHO cino-IL-17RA+ debida a los sobrenadantes de hibridomas no clonales. Las primeras 2 columnas del bioensayo con HFF son el bioensayo de HFF/IL-17A con sobrenadantes de hibridomas no clonales y las últimas 4 columnas del bioensayo son resultados del bioensayo de HFF/IL-17A repetido con sobrenadantes de hibridomas no clonales seleccionados. Se seleccionó una serie de sobrenadantes para la subclonación.

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Tabla 7

% de positivos: IFM

Control negativo: 1,09 1,57 10

IL-17biot. (500 ng/ml): 8,85 10,22 77 Bioensayo de HFF

1:4: 1:32 1:128

Sobrenadante I.D.: % de inhibición producción de IL-6 de la

1: 1,85 1,33 10 29 9 21

2: 1,08 1,46 16 90 61 50

3: 1,29 1,39 22 33 10 4

4: 1,55 1,33 18 53 66 58

5: 1,69 0,7 8 76 46 30

6 (incl. AMH13/AML13): 1,52 0,89 6 73 78 75

7: 1,54 0,98 7 79 71 45

8: 1,78 3,44 34 73 63 30

9: 6,34 8,45 53 57 48 34

10: 1,23 1,58 10 82 71 31

11: 1,62 2,1 28 –10 –6 –10

12: 1,15 1,04 16 71 63 37

13: 2,43 1,67 12 58 23 –4

14: 1,43 1,03 13 42 17 18

15: 1,62 1,59 18 67 59 31

16: 1,79 2,2 25 61 57 45

17: 0,91 1,85 10 49 54 23

18 (incl. AMH12/AML12): 1 1,36 6 75 82 61

19 (incl. AMH17/AML17): 1,75 1,23 8 90 81 73

20: 2,31 0,49 9 35 20 38

21 (incl. AMH16/AML16): 1,84 0,76 6 86 90 71

La tabla 7 muestra los datos de cribado de sobrenadantes de hibridoma no clonales de anti-IL-17RA. Las primeras dos columnas son datos de citometría de flujo (FACS). Las columnas con el % de positivos muestran la inhibición de la fijación de la biotina—huIL-17A a las células CHO huIL-17RA+ debida a los sobrenadantes de hibridomas no clonales. La columna de IFM muestra la inhibición de la fijación de la huIL-17A biotinilada a las células CHO cino-IL-17RA+ debida a los sobrenadantes de hibridomas no clonales. Las tres columnas finales muestran los resultados del bioensayo de HFF/IL-17A con los sobrenadantes de hibridomas no clonales. Los sobrenadantes 6, 18, 19 y 21 se seleccionaron para la subclonación.

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Tabla 8

ID de subclón: Bioensayo de HFF/IL-17A CI50 (nM) BIAcore de baja resolución KD (nM)

1. Subclón de (AMH14/AML14): 0,12 0,69

2. Subclón de (AMH14/AML14)2: 0,20 ND

3. Subclón de (AMH14/AML14)3: 0,075 ND

4. Subclón de (AMH21/AML21): 2,3 ND

5. Subclón de (AMH21/AML21): 3,1 ND

6. Subclón de (AMH21/AML21): 3,3 16,7

7. Subclón de (AMH20/AML20): 8,1 ND

8. Subclón de (AMH20/AML20): 6,6 ND

9. Subclón de (AMH20/AML20): 6,7 11,6

10. Subclón de (AMH19/AML19): 0,22 3,1

11. Subclón de (AMH19/AML19): 1,1 ND

12. Subclón de (AMH19/AML19): 0,50 ND

13. Subclón de (AMH13/AML13): > 10 7,6

14. Subclón de (AMH18/AML18): 0,44 ND

15. Subclón de (AMH18/AML18): 0,40 ND

16. Subclón de (AMH18/AML18): 0,17 14,9

17. Subclón de (AMH12/AML12): 3,5 ND

18. Subclón de (AMH12/AML12): 3,7 8,2

20. Subclón de (AMH12/AML12): 5,5 ND

21. Subclón de (AMH17/AML17): 2,5 8,2

22. Subclón de (AMH17/AML17): 5,3 ND

23. Subclón de (AMH17/AML17): 0,57 ND

24. Subclón de (AMH16/AML16): 1,6 ND

25. Subclón de (AMH16/AML16): 2,3 6,2

26. Subclón de (AMH16/AML16): 1,4 ND

27. Subclón de (AMH22/AML22): 0,046 1,5

28. Subclón de (AMH22/AML22): 0,09 ND

29. Subclón de (AMH22/AML22): 0,07 ND

ND = no determinado.

La tabla 8 muestra los valores de CI50 del bioensayo con HFF/IL-17A y los valores de KD de BIAcore® de baja resolución para los hibridomas subclonados. Los valores de KD y CI50 más bajos en los ensayos de fijación de la IL-17A/HFF al IL-17RA mostraban que los Acm contra IL-17RA inhibieron la fijación de la IL-17A al receptor A de la IL-17. Se seleccionaron los anticuerpos para una caracterización posterior basándose en los valores de KD bajos para inhibir la fijación de la IL-17A al IL-17RA humano.

Ejemplo 9

Los clones de Acm humanos contra el IL-17RA que tienen las secuencias de las cadenas ligera y pesada (AMH22/AML22), (AMH19/AML19), (AMH18/AML18) y (AMH14/AML14) se seleccionaron para una caracterización adicional por bioensayo. La tabla 9 que viene a continuación muestra los valores de CI50 para los Ac seleccionados en el bioensayo con HFF y un bioensayo con fibroblastos de pulmón humano contra IL-17A e IL-17F.

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Claims

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