ES2617514T3 - Compuesto de ácido guanidinobenzoico - Google Patents

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Kazuhiko Ohne
Susumu Yamaki
Tomoyoshi IMAIZUMI
Takeshi Hondo
Keisuke Matsuura
Tomohki SATOU
Satoshi Sasamura
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:**Fórmula** en la que el anillo A es la siguiente fórmula (a),**Fórmula** R2 es alquilo C1-6 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -CO2H, arilo sustituido con uno o más -CO2H y heterociclo aromático sustituido con uno o más -CO2H; o H; L1 es -C(O)-alquilen C1-6- o -C(O)-N(R6)-; L2 es -alquilen C1-6- que puede estar sustituido con arilo que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -CO2H y -O-alquilen C1-6-CO2H; -alquilen C1-6-fenilen-; - fenilen-alquilen C1-6-; o -alquilen C1-6-fenilen-alquilen C1-6-; R3 es halógeno; R6 es H o alquilo C1-6; m es 0; y p es 0.

Description

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(2)
El compuesto o una sal del mismo, en el que L2 es -alquilen inferior-que puede estar sustituido con arilo que puede estar sustituido con -O-alquilen inferior-CO2H; o -fenilen-alquilen inferior-; en una realización todavía adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que L2 es -alquilen inferior-o -fenilen-alquilen inferior-; en una realización adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que L2 es -fenilen-alquilen C1-3-; y en una realización todavía adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que L2 es -alquilen C1-3-fenilen-.
(3)
El compuesto o una sal del mismo, en el que R6 es alquilo inferior; en una realización adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que R6 es alquilo C1-3; y en una realización adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el que R6 es metilo.
(4)
El compuesto o una sal del mismo, que es una combinación de dos cualesquiera o más de las realizaciones de
(1)
a (3) descritas anteriormente. El compuesto o una sal del mismo, que es una combinación de dos cualesquiera o más de las realizaciones de (1) a
(3)
descritas anteriormente, también se incluye en la presente invención, tal como se describió en (4) anteriormente,
y los ejemplos específicos del mismo también incluyen las siguientes realizaciones. Ejemplos de los compuestos específicos incluidos en el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo incluyen los siguientes compuestos:
El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, que es N-({4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}acetil)-4-carboxi-L-fenilalanina, ácido 3-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico, N-(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)-N-[3-(carboximetil)fenil]glicina, ácido 3-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(2-carboxietil)amino]metil}benzoico, ácido 2-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)amino]metil}benzoico, ácido 2-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico, N-({4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}acetil)-O-(carboximetil)-L-tirosina, ácido 3-{2-[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]etil}benzoico, ácido 3-{[(2-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico, ácido 3-({[{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}(metil)carbamoil](carboximetil)amino}metil)benzoico, ácido 4-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}tiofen-2-carboxílico, ácido 5-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}isoftálico, N-(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)-N-[3-(carboximetil)bencil]glicina, N-({4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}acetil)-O-(2-carboxipropan-2-il)-L-tirosina, N-(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)-O-(2-carboxipropan-2-il)-L-tirosina, ácido 3-{[(2-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico, o ácido 4-({[{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}(metil)carbamoil](carboximetil)amino}metil)tiofen-2
carboxílico,
o una sal del mismo.
El compuesto de fórmula (I) puede existir en forma de tautómeros o isómeros geométricos dependiendo de la clase de sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, el compuesto de fórmula (I) se describirá en sólo una forma de isómero, aunque la presente invención incluye otros isómeros, formas aisladas de los isómeros, o una mezcla de los mismos.
Además, el compuesto de fórmula (I) puede tener átomos de carbono asimétricos o asimetría axial en algunos casos, y correspondientemente, puede existir en forma de isómeros ópticos basados en los mismos. La presente
7
invención incluye tanto una forma aislada de los isómeros ópticos del compuesto de fórmula (I) como una mezcla de los mismos.
Además, la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) y
5 puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base dependiendo de la clase de sustituyentes. Ejemplos específicos de las mismas incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, y con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido
10 dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares, y sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y similares o bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, y similares, sales con diversos aminoácidos o derivados de aminoácidos tales como acetil-leucina y similares, sales de amonio, etc.
15 Además, la presente invención también incluye diversos hidratos o solvatos, y sustancias cristalinas polimórficas del compuesto de fórmula (I) y sales del mismo. Además, la presente invención también incluye compuestos marcados con diversos isótopos radiactivos y no radiactivos.
20 (Métodos de preparación)
El compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo pueden prepararse usando las características basadas en la estructura básica o el tipo de sustituyentes de la misma y aplicando diversos métodos de síntesis conocidos. Durante la preparación, el reemplazo del grupo funcional relevante por un grupo protector adecuado (un grupo que 25 puede convertirse fácilmente en el grupo funcional relevante) en la fase de material de partida a un producto intermedio puede ser eficaz dependiendo del tipo del grupo funcional en la tecnología de producción en algunos casos. El grupo protector para un grupo funcional de este tipo puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4ª edición, 2006)”, P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y uno de estos puede seleccionarse y usarse según sea necesario dependiendo de las condiciones de reacción. En
30 esta clase de método, puede obtenerse un compuesto deseado introduciendo el grupo protector, llevando a cabo la reacción y eliminando el grupo protector según sea necesario.
Además, el profármaco del compuesto de fórmula (I) puede prepararse introduciendo un grupo específico en la fase de material de partida a un producto intermedio, o llevando a cabo la reacción usando el compuesto de fórmula (I)
35 obtenido, como en el caso del grupo protector mencionado anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, tal como esterificación, amidación, deshidratación habituales, y similares.
A continuación en el presente documento, se describirán los métodos de preparación representativos para el
40 compuesto de fórmula (I). Cada uno de los procedimientos de producción también puede llevarse a cabo con referencia a las referencias adjuntas en la presente descripción. Además, los métodos de preparación de la presente invención no están limitados a los ejemplos mostrados a continuación.
(Procedimiento de producción 1)
45 [Fórm. quím. 8]
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50 (en la que Boc representa terc-butoxicarbonilo, y R7 representa H o terc-butilo).
8
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5
15
25
35
45
55
65
-alquilen inferior-, Rc representa bencilo, benciloximetilo, fenacilo, trifenilmetilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10dioxo)antrilmetilo, piperonilo o trimetilsililo, y R8 representa bencilo, benciloximetilo o terc-butilo).
(Primera etapa)
La presente etapa es una etapa de obtención de un compuesto 2c mediante la reacción de condensación de un compuesto 2a con un compuesto 2b preparado mediante el método descrito en Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, nº 21, págs. 3389-3392, o un método equivalente al mismo.
La presente etapa se lleva a cabo usando el compuesto 2a y el compuesto 2b en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, y agitando la mezcla, en un disolvente que es inerte para la reacción, en un intervalo de enfriamiento hasta calentamiento y reflujo, y preferiblemente a de -20ºC a 60ºC, habitualmente de 0,1 horas a 5 días, en presencia de un agente de condensación. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento no están particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano y similares, N,Ndimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo, agua, o una mezcla de los mismos. Ejemplos del agente de condensación incluyen, pero no se limitan a, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, 1,1’-carbonildiimidazol, difenilfosforilazida, oxicloruro de fósforo, hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) y similares. Es preferible en algunos casos para el progreso de la reacción usar un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol. Además, es preferible en algunos casos para el progreso de la reacción usar bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, dimetilaminopiridina, piridina y similares, o bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio y similares.
(Segunda etapa)
La presente etapa es una etapa de obtención de un compuesto 2d desprotegiendo el grupo Rc en el resto de grupo éster (RcO-C(O)-) en el compuesto 2c.
La presente etapa se lleva a cabo agitando el compuesto 2c en un disolvente que es inerte para la reacción, en un intervalo desde temperatura ambiente hasta calentamiento y reflujo, y preferiblemente a temperatura ambiente, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 días, bajo una atmósfera de hidrógeno, en presencia de un catalizador de metal. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento no están particularmente limitados, pero incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol y similares, éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, agua, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y una mezcla de los mismos. Como catalizador de metal, se usan adecuadamente catalizadores de paladio tales como paladiocarbono, negro de paladio, hidróxido de paladio y similares, catalizadores de platino tales como una placa de platino, óxido de platino y similares, catalizadores de níquel tales como níquel reducido, níquel Raney y similares, catalizadores de rodio tales como tetraquistrifenilfosfinacloro-rodio y similares, o catalizadores de hierro tales como hierro reducido y similares. Es preferible llevar a cabo la reacción bajo una atmósfera de hidrógeno en un intervalo de presión normal a 3 atm. Es preferible en algunos casos para el progreso de la reacción usar un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico.
Además, puede sintetizarse simultáneamente un compuesto formado reduciendo un doble enlace de un compuesto que tiene -alquenilen inferior en una parte de Lx mediante la presente etapa.
(Tercera etapa)
La presente etapa es una etapa de obtención de un compuesto 2f mediante la amidación del compuesto 2d con un compuesto de amina predeterminado 2e.
Para la amidación, puede usarse el método de la primera etapa en la síntesis de material de partida 1, y además, también puede usarse 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina descrita en Journal of the Chemical Society. Chemical communications, 1979, vol. 24, p. 1180-1181 en lugar del agente de condensación.
(Cuarta etapa)
La presente etapa es una etapa de obtención de un compuesto 2g a partir del compuesto 2f desprotegiendo un grupo bencilo o un grupo benciloximetilo, además de la etapa anterior, en un caso en el que R8 es el grupo bencilo o el grupo benciloximetilo.
Para la desprotección, puede usarse el método de la segunda etapa en la síntesis de material de partida 1.
(Síntesis de material de partida 2)
10
imagen8
imagen9
(Tercera etapa) La presente etapa es una etapa de obtención de un compuesto 4d a partir del compuesto 4c desprotegiendo un
5 grupo bencilo o un grupo benciloximetilo, además de la etapa anterior, en un caso en el que R8 es el grupo bencilo o el grupo benciloximetilo. Para la desprotección, puede usarse el método de la segunda etapa en la síntesis de material de partida 1. 10 (Síntesis de material de partida 4)
[Fórm. quím. 12]
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45
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(en la que Rd representa halógeno).
El presente procedimiento de producción es un método para preparar un compuesto 5e en el que L1 es -alquilen inferior-C(O)-N(R6)-, entre los compuestos de partida 1 del procedimiento de producción 1.
(Primera etapa)
La presente etapa es una etapa de obtención de un compuesto 5b mediante la amidación del compuesto 4a con un compuesto de acilo predeterminado 5a.
La reacción se lleva a cabo usando el compuesto 4a y un compuesto de acilo predeterminado 5a en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, y agitando una mezcla de los mismos en un disolvente que es inerte para la reacción, en un intervalo deenfriamiento hasta calentamiento y reflujo, y preferiblemente desde a -20ºC hasta 60ºC, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 días, en presencia de una base. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento no están particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares. Además, es preferible en algunos casos para el progreso de la reacción usar una base orgánica tal como trietilamina, piridina y similares como una base.
(Segunda etapa)
La presente etapa es una etapa de obtención de un compuesto 5c mediante alquilación del compuesto 5b con un compuesto de amina predeterminado 2e.
La reacción se lleva a cabo usando el compuesto 5b y un compuesto de amina predeterminado 2e en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, y agitando una mezcla de los mismos en un disolvente que es inerte para la reacción, en un intervalo de enfriamiento hasta calentamiento y reflujo, y preferiblemente desde temperatura ambiente hasta 100ºC, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 días, en presencia de una base. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento no están particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano y similares, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo, o una mezcla de los mismos. Además, es preferible en algunos casos para el progreso de la reacción usar bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, dimetilaminopiridina, piridina y similares, o bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio y similares. Además, es preferible en algunos casos para el progreso de la reacción usar yoduro de potasio o similares como un aditivo.
(Tercera etapa)
La presente etapa es una etapa de obtención de un compuesto 5d mediante la reacción de condensación del compuesto 5c con el compuesto 2b preparado mediante el método descrito en Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, nº 21, págs. 3389-3392, o un método equivalente al mismo.
Para la reacción de condensación, puede usarse el método de la primera etapa en la síntesis de material de partida
1.
(Cuarta etapa)
La presente etapa es una etapa de obtención del compuesto 5e a partir del compuesto 5d desprotegiendo un grupo bencilo o un grupo benciloximetilo, además de la etapa anterior, en un caso en el que R8 es el grupo bencilo o el grupo benciloximetilo.
Para la desprotección, puede usarse el método de la segunda etapa en la síntesis de material de partida 1.
Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse y purificarse como sus compuestos libres, sales, hidratos, solvatos o sustancias cristalinas polimórficas de los mismos. Las sales del compuesto de fórmula (I) pueden prepararse llevando a cabo el tratamiento de una reacción de formación de sal convencional.
El aislamiento y purificación se llevan a cabo empleando operaciones químicas habituales tales como extracción, cristalización fraccionada, diversos tipos de cromatografía fraccionada, y similares.
Pueden prepararse diversos isómeros seleccionando un compuesto de partida apropiado o separarse usando la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden obtenerse por medio de un método general para diseñar la resolución óptica de productos racémicos (por ejemplo,
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34#
0,36 0,24
35#
0,44 0,28
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0,43 0,38
37
0,38 0,34
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0,50 0,45
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0,32 0,31
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0,57 0,66
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0,46 0,47
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0,19 0,14
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0,54 0,44
113#
0,24 0,28
119#
8,6 7,5
131
0,51 0,40
camostat
4,6 1,6
#Ejemplo de referencia
Algunos compuestos representativos presentaban buenas acciones inhibidoras de tripsina, en comparación con 5 camostat que es el compuesto de control.
2. Estudio de aumento de la concentración de proteína fecal en ratones
Para el experimento, se usaron ratones ICR de 6 semanas de edad (macho), y se llevó a cabo el experimento en
10 cinco por grupo. Tras el ayuno de los ratones durante 15 horas, se le administró por vía oral de manera forzada al grupo de control disolución de metilcelulosa (MC) al 0,5%, y se le administró por vía oral de manera forzada al grupo de fármaco de ensayo (5 mg/kg) una disolución o suspensión obtenida disolviendo o suspendiendo el compuesto en la disolución de MC al 0,5%. Se detuvo el ayuno inmediatamente después de eso, se inició la alimentación (CE-2) entonces se recogieron las heces desde después de 3 horas hasta después de 9 horas. Se disolvieron todas las
15 heces obtenidas y se suspendieron en 6 ml de agua destilada, y se centrifugaron durante 10 minutos a 3000 rpm. Se midió la concentración de proteína en el sobrenadante mediante un método de Bradford, y se calculó la cantidad de la proteína en 1 g de heces dividiendo la concentración de proteína en las heces entre el peso total de las heces. Además, se investigó la eficacia a partir de la razón con respecto al control. Para los compuestos que se evaluaron múltiples veces, se calcularon los valores promedio.
20 Para algunos compuestos representativos, se muestran en la tabla 2 las actividades crecientes de proteína en las heces, suponiendo un valor para el control de 1. Ej. en la tabla representa el nº de ejemplo tal como se indica a continuación del compuesto de ensayo.
25 [Tabla 2]
Ej.
veces frente al control
13
1,85
15#
1,67
16#
1,70
36
1,92
41
1,77
45
1,65
52
1,82
53
1,79
56
2,02
58
1,79
59#
2,17
60
2,27
61
1,67
63
1,84
64
1,98
78
1,67
80
1,89
95
1,88
96
2,02
102#
2,31
108
1,85
111
2,01
113#
1,93
119#
1,39
Algunos compuestos representativos han mostrado que la proteína de la dieta se descarga como no digerida por la acción inhibidora de la actividad de la tripsina, y por tanto, se suprime bien la captación de proteína en el organismo 30 biológico.
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5
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través de Celite, y entonces se concentró el filtrado a presión reducida para obtener ácido 4-[4-({4-[N’,N”-bis(tercbutoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)fenil]butanoico (3,30 g).
Ejemplo de preparación 4
A una disolución de ácido 4-[4-({4-[N’,N”-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)fenil]butanoico (250 mg) en N,N-dimetilformamida (5,00 ml) se le añadieron clorhidrato de O-terc-butil-L-tirosinato de terc-butilo (152 mg), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (88,5 mg), 1H-benzotriazol-1-ol (62,4 mg) y trietilamina (0,0643 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la disolución de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio en este orden, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener N-{4-[4-({4-[N’,N”-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)fenil]butanoil}-O-terc-butil-Ltirosinato de terc-butilo (327 mg).
Ejemplo de preparación 5
A una disolución de (2-bromo-4-hidroxifenil)acetato de bencilo (400 mg) en dimetoxietano (4,00 ml) y agua (1,20 ml) se le añadieron ácido fenilborónico (182 mg), carbonato de sodio (396 mg) y complejo de dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano (50,9 mg), seguido por agitación a 80ºC durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio en este orden, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener (5-hidroxibifenil-2-il)acetato de bencilo (344 mg).
Ejemplo de preparación 6
A una disolución de ácido 4-metoxi-2-(trifluorometil)fenilacético (500 mg) en ácido acético (5,00 ml) se le añadió una disolución de ácido bromhídrico acuosa al 48% (5,00 ml), seguido por agitación a 145ºC durante la noche. Se concentró la suspensión de reacción a presión reducida, al residuo se le añadió entonces agua, y se recogió el sólido resultante mediante filtración para obtener ácido 4-hidroxi-2-(trifluorometil)fenilacético (300 mg).
Ejemplo de preparación 7
A una disolución de (2-bromo-4-hidroxifenil)acetato de bencilo (2,00 g) en diclorometano (30,0 ml) se le añadieron terc-butil(cloro)dimetilsilano (1,13 g) y N,N-dimetil-4-aminopiridina (913 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 2 horas bajo enfriamiento con hielo. Se diluyó la mezcla de reacción con agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener (2-bromo-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)acetato de bencilo (2,63 g).
Ejemplo de preparación 8
A una disolución de (2-bromo-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)acetato de bencilo (250 mg) en tolueno (5,00 ml) se le añadieron agua (0,250 ml), fosfato de potasio (366 mg), triciclohexilfosfina (64,4 mg), acetato de paladio (II) (25,8 mg) y ácido ciclopropilborónico (98,6 mg), seguido por agitación a 110ºC durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio en este orden, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoacetato de etilo) para obtener (4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-ciclopropilfenil)acetato de bencilo (210 mg).
Ejemplo de preparación 9
A una disolución de (4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-ciclopropilfenil)acetato de bencilo (586 mg) en tetrahidrofurano (6,89 ml) se le añadió una disolución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (2,23 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la disolución de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio en este orden, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener (2-ciclopropil-4-hidroxifenil)acetato de bencilo (398 mg).
Ejemplo de preparación 10
A una disolución de 4-[N’,N”-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoato de 4-[2-(benciloxi)-2-oxoetil]-2clorofenilo (1,98 g) en tetrahidrofurano (27,1 ml) se le añadió paladio-carbono al 10% (196 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora a presión normal bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la
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Ejemplo de preparación 18
Bajo una atmósfera de argón, a una suspensión de ácido 4-(2-{[(benciloxi)carbonil]amino}etil)benzoico (469 mg) en tolueno (10,0 ml) se le añadió 1,1-di-terc-butoxi-N,N-dimetilmetanoamina (1,50 ml) a 80ºC, seguido por agitación a 80ºC durante 30 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 4-(2-{[(benciloxi) carbonil]amino}etil)benzoato de terc-butilo (439 mg).
Ejemplo de preparación 19
A una disolución de 4-(2-{[(benciloxi)carbonil]amino}etil)benzoato de terc-butilo (515 mg) en N,N-dimetilformamida (10,0 ml) se le añadió hidruro de sodio al 55% (65,0 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió a la misma bromoacetato de tercbutilo (0,300 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró el disolvente a presión reducida, y luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 4-(2-{[(benciloxi)carbonil](2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino}etil)benzoato de tercbutilo (473 mg).
Ejemplo de preparación 20
A una disolución de (2-bromo-4-hidroxifenil)acetato de bencilo (500 mg) en N,N-dimetilformamida (12,5 ml) se le añadió cloruro cuproso (1,62 g), seguido por agitación a 140ºC durante la noche. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara, y luego se añadieron a la misma agua con hielo y ácido clorhídrico 1 M, seguido por agitación. Tras la extracción con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con agua, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Entonces, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener (2-cloro-4-hidroxifenil)acetato de bencilo (381 mg).
Ejemplo de preparación 21
A N-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoro-L-fenilalaninato de bencilo (659 mg) se le añadió una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (8,82 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para obtener clorhidrato de 3-fluoro-L-fenilalaninato de bencilo (505 mg).
Ejemplo de preparación 22
A una disolución de N-{[4-({4-[N’,N”-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)-2-clorofenil]acetil}-3-fluoroL-fenilalaninato de bencilo (260 mg) en tetrahidrofurano (4,00 ml) se le añadió una gota de ácido clorhídrico 1 M, y se añadió paladio-carbono al 10% (20,5 mg) bajo una atmósfera de argón, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora a presión normal bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida para obtener N-{[4-({4-[N’,N”-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)-2-clorofenil]acetil}-3-fluoro-L-fenilalanina (187 mg).
Ejemplo de preparación 23
A una disolución de clorhidrato de L-fenilalaninato de terc-butilo (800 mg) en dimetilsulfóxido (3,20 ml) se le añadieron carbonato de potasio (429 mg) y acrilato de terc-butilo (0,901 ml), seguido por agitación a 150ºC durante 1 hora bajo microondas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener N-(3-terc-butoxi-3-oxopropil)-L-fenilalaninato de terc-butilo (266 mg).
Ejemplo de preparación 24
A una disolución de clorhidrato de L-fenilalaninato de terc-butilo (456 mg) en acetonitrilo (8,00 ml) se le añadieron carbonato de potasio (510 mg) y 3-(bromometil)benzoato de terc-butilo (400 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la suspensión de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener N-[3(terc-butoxicarbonil)bencil]-L-fenilalaninato de terc-butilo (340 mg).
Ejemplo de preparación 25
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A una disolución de 3-(2-aminoetil)benzoato de terc-butilo (900 mg) en N,N-dimetilformamida (20,0 ml) se le añadieron carbonato de potasio (600 mg) y bromoacetato de terc-butilo (0,600 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. A la suspensión de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 3-{2-[(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino]etil}benzoato de terc-butilo (738 mg).
Ejemplo de preparación 26
A una disolución de ácido [4-({4-[N’,N”-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)-2-clorofenil]acético (300 mg) en N,N-dimetilformamida (4,00 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametiluronio (207 mg), diisopropiletilamina (0,0950 ml) y N-(2-feniletil)glicinato de terc-butilo (128 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 4-[N’,N”-bis(tercbutoxicarbonil)carbamimidamido]benzoato de 4-{2-[(2-terc-butoxi-2-oxoetil)(2-feniletil)amino]-2-oxoetil}-3-clorofenilo (267 mg).
Ejemplo de preparación 27
Se hizo burbujear N,N-dimetilformamida (10,0 ml) con argón, y luego se añadieron a la misma 4-bromo-3-clorofenol (1,00 g), acrilato de bencilo (1,00 ml), bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (85,0 mg), tris(2-metilfenil)fosfina (150 mg), y trietilamina (0,700 ml), seguido por agitación a 100ºC durante la noche bajo una atmósfera de argón. Se enfrió al aire la suspensión de reacción hasta temperatura ambiente, y luego se añadió agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener (2E)-3-(2-cloro-4hidroxifenil)acrilato de bencilo (1,25 g).
Ejemplo de preparación 28
A una disolución de 3-(clorometil)benzoato de terc-butilo (25,3 g) en N,N-dimetilformamida (250 ml) se le añadieron clorhidrato de glicinato de terc-butilo (37,4 g) y carbonato de potasio (61,7 g), seguido por agitación a 60ºC durante la noche. A la suspensión de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 3-{[(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato de terc-butilo (23,0 g).
Ejemplo de preparación 29
A una disolución de N-(3-nitrobencil)glicinato de terc-butilo (3,39 g) en diclorometano (20,0 ml) se le añadió trietilamina (7,99 ml). Bajo enfriamiento con hielo, se añadió a la misma una disolución de anhídrido trifluoroacético (2,70 ml) en diclorometano (13,0 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se diluyó la mezcla con agua, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoacetato de etilo) para obtener N-(3-nitrobencil)-N-(trifluoroacetil)glicinato de terc-butilo (4,30 g).
Ejemplo de preparación 30
A una mezcla de N-(3-nitrobencil)-N-(trifluoroacetil)glicinato de terc-butilo (4,30 g), hierro (13,2 g), agua (41,8 ml) y etanol (83,5 ml) se le añadió cloruro de amonio (2,54 g) a temperatura ambiente, seguido por calentamiento y reflujo a 100ºC durante 1 hora. Tras dejar que se enfriara, se filtró la suspensión de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Al residuo se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida para obtener N-(3aminobencil)-N-(trifluoroacetil)glicinato de terc-butilo (3,76 g).
Ejemplo de preparación 31
A una disolución de N-(3-aminobencil)-N-(trifluoroacetil)glicinato de terc-butilo (1,95 g) y trietilamina (0,981 ml) en diclorometano (19,5 ml) se le añadió una disolución de (clorosulfonil)carbamato de terc-butilo (1,52 g) en diclorometano (10,0 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió
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acetato de etilo, y se añadió al mismo n-hexano. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para obtener N(3-{[(terc-butoxicarbonil)sulfamoil]amino}bencil)-N-(trifluoroacetil)glicinato de terc-butilo (2,19 g).
Ejemplo de preparación 32
5 A N-(3-{[(terc-butoxicarbonil)sulfamoil]amino}bencil)-N-(trifluoroacetil)glicinato de terc-butilo (2,19 g) se le añadieron una disolución de metanol acuosa al 50% (43,9 ml) y carbonato de potasio (1,19 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y entonces se disolvió el residuo en agua, seguido por neutralización con ácido clorhídrico 1 M. Se extrajo la mezcla con un
10 disolvente mixto de n-butanol y acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol-cloroformo) para obtener N-(3-{[(terc-butoxicarbonil)sulfamoil]amino}bencil)glicinato de terc-butilo (1,38 g).
Ejemplo de preparación 33
15 Se suspendieron N-(3-cianobencil)-N-(trifluoroacetil)glicinato de terc-butilo (1,15 g) y clorhidrato de hidroxilamina (703 mg) en etanol (23,1 ml), y se añadió a los mismos trietilamina (1,41 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación a 65ºC durante 6 horas. Se concentró la suspensión de reacción a presión reducida, y entonces al residuo se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio
20 anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener N-[3-(N’-hidroxicarbamimidoil)bencil]-N-(trifluoroacetil)glicinato de terc-butilo (853 mg).
Ejemplo de preparación 34
25 A una disolución de N-[3-(N’-hidroxicarbamimidoil)bencil]-N-(trifluoroacetil)glicinato de terc-butilo (853 mg) en 1,4dioxano (17,1 ml) se le añadió 1,1’-carbonildiimidazol (479 mg), seguido por agitación a 100ºC durante 2 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara, y luego se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de
30 cloruro de sodio, luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para obtener N-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-N-(trifluoroacetil)glicinato de terc-butilo (1,01 g).
Ejemplo de preparación 35
35 A una disolución de 6-formilpiridin-2-carboxilato de etilo (1,74 g) en dicloroetano (30,0 ml) se le añadieron clorhidrato de glicinato de terc-butilo (4,89 g), trietilamina (4,06 ml) y ácido acético (2,78 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (6,18 g) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la suspensión de reacción a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y luego se añadió a la misma hidrogenocarbonato de sodio hasta que la disolución se volvió básica. Se extrajo la mezcla de
40 reacción con cloroformo, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico (hexano-acetato de etilo) para obtener 6-{[(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}piridin-2-carboxilato de etilo (2,83 g).
Ejemplo de preparación 36
45 A una disolución de 6-{[(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}piridin-2-carboxilato de etilo (2,81 g) en tetrahidrofurano (30,0 ml) se le añadieron agua (30,0 ml) e hidrogenocarbonato de sodio (962 mg), y luego se añadió a la misma cloroformiato de bencilo (1,47 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la suspensión de reacción a temperatura ambiente durante la noche y se extrajo con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa
50 saturada de cloruro de sodio, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 6({[(benciloxi)carbonil](2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino}metil)piridin-2-carboxilato de etilo (3,27 g).
Ejemplo de preparación 37
55 A una disolución de 6-({[(benciloxi)carbonil](2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino}metil)piridin-2-carboxilato de etilo (3,26 g) en tetrahidrofurano (10,0 ml) se le añadieron una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (8,00 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M (8,00 ml), seguido por extracción con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y luego se
60 concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoacetato de etilo) para obtener ácido 6-({[(benciloxi)carbonil](2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino}metil)piridin-2-carboxílico (2,08 g).
Ejemplo de preparación 38 65
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Ejemplo de preparación 45
A una disolución de [4-(benciloxi)-2-clorofenil]acetato de bencilo (4,39 g) en tetrahidrofurano (80,0 ml) se le añadió una disolución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (37,0 ml) bajo enfriamiento con hielo bajo una atmósfera de argón, seguido por agitación durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución acuosa saturada de sal de Rochelle bajo enfriamiento con hielo. Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 2-[4-(benciloxi)-2clorofenil]etanol (3,01 g).
Ejemplo de preparación 46
A una disolución de 2-[4-(benciloxi)-2-clorofenil]etanol (1,50 g) en diclorometano (30,0 ml) se le añadió 1,1,1triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona (2,70 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución acuosa de tiosulfato de sodio 1 M, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener [4-(benciloxi)-2-clorofenil]acetaldehído (1,01 g).
Ejemplo de preparación 47
A una disolución de (2-cloro-4-metoxifenil)acetaldehído (1,22 g) en tolueno (30,0 ml) se le añadió (trifenilfosforaniliden)acetato de terc-butilo (2,75 g), seguido por agitación a 80ºC durante la noche. Se enfrió al aire la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener (2E)-4-(2-cloro-4metoxifenil)but-2-enoato de terc-butilo (1,67 g).
Ejemplo de preparación 48
A una disolución de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)butanoato de terc-butilo (1,73 g) en diclorometano (10,0 ml) se le añadieron bajo enfriamiento con hielo, y una disolución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (12,2 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se basificó mediante la adición de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se añadió a la misma ácido clorhídrico 1 M hasta que el líquido se volvió ácido. Se recogió el material insoluble precipitado mediante filtración y se secó a presión reducida para obtener ácido 4-(2-cloro-4-hidroxifenil)butanoico (647 mg).
Ejemplo de preparación 49
A una disolución de 5-(2-cloro-4-hidroxifenil)pentanoato de metilo (2,28 g) en metanol (20,0 ml) se le añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (28,2 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la disolución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M (28,2 ml), seguido por extracción con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ácido 5-(2-cloro-4hidroxifenil)pentanoico (2,22 g) como una mezcla.
Ejemplo de preparación 50
A una disolución de ácido 3-[4-(benciloxi)-2-clorofenil]propanoico (1,00 g) en tetrahidrofurano (20,0 ml) se le añadió 1,1’-carbonildiimidazol (1,11 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, se añadieron a la misma borohidruro de sodio (520 mg) y agua (4,00 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 3-[4-(benciloxi)-2-clorofenil]propan-1-ol (861 mg).
Ejemplo de preparación 51
A una disolución de clorhidrato de 4-amino-3-clorofenol (3,00 g) en piridina (20,0 ml) se le añadieron cloroformiato de bencilo (2,62 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener (2-cloro-4-hidroxifenil)carbamato de bencilo (1,59 g).
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Ejemplo de preparación 52
A una disolución de 4-[N’,N”-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoato de 4-amino-3-clorofenol (600 mg) en etanol (6,00 ml)-tetrahidrofurano (6,00 ml) se le añadió 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetanol (195 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y luego al residuo se le añadieron N,N-dimetilformamida (6,00 ml) y tetrahidrofurano (6,00 ml). Se añadió al mismo borohidruro de sodio (89,9 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 4-[N’,N”-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoato de 3-cloro4-(metilamino)fenilo (362 mg).
Ejemplo de preparación 53
A una disolución de 4-[N’,N”-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoato de 3-cloro-4-(metilamino)fenilo (200 mg) en diclorometano (4,00 ml) se le añadieron piridina (0,0341 ml), y una disolución de trifosgeno (40,0 mg) en diclorometano (2,00 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Además, se añadieron a la misma piridina (0,0155 ml), y una disolución de trifosgeno (22,9 mg) en diclorometano (2,00 ml), seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. A la disolución de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió diclorometano (4,00 ml), y luego se añadieron al mismo piridina (33,5 mg) y un disolución de 3-{[(2-tertbutoxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato de terc-butilo (124 mg) en diclorometano (4,00 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 3-{[{[4-({4-[N’,N”-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)-2clorofenil](metil)carbamoil}(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato de terc-butilo (315 mg).
Ejemplo de preparación 54
A una disolución de [4-(benciloxi)-2-clorofenil]carbamato de terc-butilo (3,00 g) en N,N-dimetilformamida (45,0 ml) se le añadió hidruro de sodio al 55% (471 mg) bajo enfriamiento con hielo y un flujo de nitrógeno, seguido por agitación durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se añadió a la misma yodometano (0,673 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener [4(benciloxi)-2-clorofenil]metilcarbamato de terc-butilo (1,42 g).
Ejemplo de preparación 55
A una disolución de (2-cloro-4-hidroxifenil)carbamato de bencilo (9,26 g) en diclorometano (100 ml) se le añadieron yoduro de tetra-n-butilamonio (12,3 g), diisopropiletilamina (11,4 ml) y [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (11,8 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener (2-cloro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)carbamato de bencilo (10,3 g).
Ejemplo de preparación 56
A una disolución de 2-cloro-N-metil-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}anilina (1,00 g) en diclorometano (20,0 ml) se le añadieron cloruro de cloroacetilo (0,415 ml) y trietilamina (0,872 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 2-cloro-N-(2-cloro-4-{[2(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)-N-metilacetamida (1,08 g).
Ejemplo de preparación 57
A una disolución de 2-cloro-N-(2-cloro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)-N-metilacetamida (500 mg) en acetonitrilo (8,95 ml) se le añadieron 3-{[(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato de terc-butilo (441 mg), carbonato de potasio (285 mg) y yoduro de potasio (22,8 mg), seguido por agitación a 60ºC durante la noche. A la suspensión de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión
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A una disolución de 4-{[(2-terc-butoxi-2-oxoetil){2-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-clorofenil)amino]-2oxoetil}amino]metil}tiofen-2-carboxilato de terc-butilo (375 mg) en tetrahidrofurano (7,50 ml) se le añadió hidruro de sodio al 55% (25,2 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la misma yodometano (0,187 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo, y se añadieron a la misma agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio bajo enfriamiento con hielo. Se extrajo la fase orgánica, luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 4-{[(2-terc-butoxi-2-oxoetil){2-[(4{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-clorofenil)(metil)amino]-2-oxoetil}amino] metil}tiofen-2-carboxilato de terc-butilo (209 mg).
Ejemplo de preparación 65
A una disolución de ácido 4-amino-3-fluorobenzoico (500 mg) en tetrahidrofurano (10,0 ml) se le añadió N,N’-bisterc-butoxicarbonil-1-guanilpirazol (1,20 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 días. Se concentró la suspensión de reacción a presión reducida, y luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener ácido 4-[N’,N”-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidamido]3-fluorobenzoico (669 mg).
Ejemplo de preparación 66
A una disolución de (3-formilfenoxi)acetato de terc-butilo (1,50 g) en dicloroetano (20,0 ml) se le añadieron glicinato de terc-butilo (874 mg) y ácido acético (1,09 ml), y luego se añadió a la misma triacetoxiborohidruro de sodio (2,69 g) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la suspensión de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener N-[3-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)bencil]glicinato de tercbutilo (1,18 g).
Ejemplo de preparación 67
A una disolución de [2-(clorometil)fenil]acetato de terc-butilo (2,31 g) en acetonitrilo (23,1 ml) se le añadieron clorhidrato de glicinato de terc-butilo (2,41 g) y trietilamina (4,01 ml), seguido por calentamiento a 60ºC durante 3 horas. Se concentró la suspensión de reacción a presión reducida, luego al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo, y se extrajo la fase orgánica. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener N-[2-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)bencil]glicinato de terc-butilo (2,54 g).
Ejemplo de preparación 68
A una disolución de ácido 5-metil-1-benzotiofen-2-carboxílico (1,50 g) en N,N-dimetilformamida (10,5 ml) se le añadió 1,1’-carbonildiimidazol (1,27 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Posteriormente, se añadieron a la misma alcohol terc-butílico (1,44 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno (1,17 ml), seguido por calentamiento a 50ºC durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 M y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio en este orden, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 5-metil-1-benzotiofen-2-carboxilato de terc-butilo (1,78 g).
Ejemplo de preparación 69
Se purificó de manera preparativa 3-{[{2-[4-({4-[N’,N”-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)-2clorofenil]propanoil}(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato de terc-butilo (300 mg) mediante un método de cromatografía supercrítica (CO2-metanol) por medio de un mecanismo desencadenante de UV, y luego se concentró a presión reducida para obtener Ej. P 69-1 (135 mg, RT: 5,90 min) y Ej. P 69-2 (134 mg, RT: 7,35 min), respectivamente, como ambos enantiómeros de 3-{[{2-[4-({4-[N’,N”-bis(tercbutoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)-2-clorofenil]propanoil}(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato de terc-butilo. Además, las condiciones para el método de cromatografía supercrítica llevado a cabo para obtener RT se muestran a continuación.
Columna; CHIRALPAK IC 10x250 mm (diámetro de partícula: 5 m) (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.)
fase móvil; el 70% de CO2, el 30% de metanol
velocidad de flujo; 10 ml/min
longitud de onda de detección; de 220 a 300 nm
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