ES2622877T3 - Tratamiento para la obesidad - Google Patents

Tratamiento para la obesidad Download PDF

Info

Publication number
ES2622877T3
ES2622877T3 ES10733943.4T ES10733943T ES2622877T3 ES 2622877 T3 ES2622877 T3 ES 2622877T3 ES 10733943 T ES10733943 T ES 10733943T ES 2622877 T3 ES2622877 T3 ES 2622877T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
peptide
residue
amino acid
seq
calcitonin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10733943.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Nozer M. Mehta
Amy Sturmer
William Stern
James P. Gilligan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KeyBioscience AG
Original Assignee
KeyBioscience AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KeyBioscience AG filed Critical KeyBioscience AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2622877T3 publication Critical patent/ES2622877T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1706—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from fish
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/585—Calcitonins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Un péptido cuya secuencia de aminoácidos es la SEQ ID: 1, en donde el residuo 26 es ácido aspártico, el residuo 27 es valina, el residuo 29 es serina o alanina, y el residuo 30 no es glicina y/o el residuo 32 no es prolina.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Tratamiento para la obesidad
Referencia cruzada a aplicacion (es) relacionada (s)
Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos num. 1/205,750 presentada el 22 de enero de 2009 por Nozer M. Mehta y otros, titulada TRATAMIENTO PARA LA OBESIDAD, la descripcion de la cual se incorpora como referencia.
Antecedentes de la invencion
Campo de la Invencion
La presente invencion se refiere a peptidos (y composiciones farmaceuticas que los contienen) para la supresion del apetito, y a su uso para el tratamiento y/o prevencion de trastornos de sobrepeso u obesidad en animales de sangre caliente susceptibles, incluyendo los seres humanos. Particularmente, la invencion se refiere a ciertos analogos de calcitonina.
Antecedentes de la Tecnica Relacionada
El trastorno de sobrepeso u obesidad es un factor de riesgo bien conocido para muchas enfermedades tales como las enfermedades cardiovasculares, la hipertension y la diabetes. Por otra parte, el aspecto personal juega un papel importante en el bienestar general de muchas personas. Un trastorno de sobrepeso tambien puede reducir o limitar la capacidad de un individuo de participar en actividades ffsicas deseadas.
El tratamiento y los programas de prevencion comunes incluyen varias dietas (incluidas las dietas de restriccion alimentaria), programas de perdida de peso y ejercicio, lo cuales proporcionan diversos grados de exito que no han resultado suficiente para muchas personas. Numerosas composiciones farmaceuticas se han intentado en la tecnica anterior, a veces con efectos secundarios indeseables significativos.
La reduccion deseable de la ingesta de alimentos se ve dificultada por el aumento natural del apetito que acompana frecuentemente a la reduccion de la ingesta. Esto resulta en el incumplimiento del paciente de los regfmenes que implican reduccion significativa de la ingesta de alimentos. Por lo tanto, existe una necesidad en la tecnica de supresores del apetito seguros y eficaces.
Las calcitoninas se conocen por suprimir el apetito, pero son potentes agentes antirresorcion osea. Su uso como supresores del apetito se limita debido a su efecto sobre los huesos, lo que no sena deseable para un uso mas general en un regimen de control de peso.
Resumen de la invencion
En consecuencia, es un objetivo de la presente invencion proporcionar analogos de calcitonina que retengan una actividad significativa supresora del apetito, pero que sean agentes antirresortivos oseos menos potentes que la calcitonina.
Otro objetivo de la invencion es proporcionar nuevos peptidos (y composiciones farmaceuticas que los contengan) para usar como supresores del apetito.
Otro objetivo de la invencion es proporcionar metodos de supresion del apetito.
Otro objetivo de la invencion es proporcionar metodos de tratamiento y/o prevencion de un trastorno de sobrepeso y/o obesidad.
En un primer aspecto, la presente invencion proporciona un peptido que tiene la secuencia de aminoacidos expuesta en la SEQ ID: 1, en donde
(i) el residuo 26 es acido aspartico,
(ii) el residuo 27 es valina,
(iii) el residuo 29 es o bien serina o alanina, y
(iv) el residuo 30 no es glicina y/o el residuo 32 no es prolina.
En otra modalidad, la presente invencion proporciona un peptido que tiene la secuencia de aminoacidos expuesta en SEQ ID: 13.
En otra modalidad, la presente invencion proporciona un peptido que tiene la secuencia de aminoacidos expuesta en SEQ ID: 14.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
En otra modalidad, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende cualquiera de los peptidos de la invencion descrito en la presente invencion junto con un excipiente, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
Los peptidos de la invencion descritos en la presente descripcion (o una composicion farmaceutica de estos) pueden usarse para tratar o prevenir un trastorno de sobrepeso u obesidad.
Los peptidos de la invencion descritos en la presente descripcion (o una composicion farmaceutica de estos) pueden usarse para suprimir el apetito.
Los peptidos de la invencion descritos en la presente descripcion (o una composicion farmaceutica de estos) pueden usarse para tratar la diabetes.
Existe un numero de medidas de intervalo normal de peso corporal reconocidas en la tecnica en vista de un numero de factores tales como el genero, la edad y la altura. Un paciente que necesita de los regfmenes de tratamiento o de prevencion expuestos en la presente descripcion incluyen los pacientes cuyo peso corporal excede las normas reconocidas o que, debido a la herencia, factores ambientales u otro factor de riesgo reconocido, estan en mayor riesgo que la poblacion general de tener sobrepeso o ser obesos. De acuerdo con la presente descripcion, se contempla que la invencion puede usarse para tratar la diabetes, donde el control de peso es un aspecto del tratamiento.
Como se usa en la presente descripcion, "porcentaje de identidad" se refiere a la secuencia de aminoacidos sin tener en cuenta si un aminoacido dado se modifica con un sustituyente adicional (distinto de un aminoacido adicional).Por ejemplo la cistema se considera identica a la acetilcistema para este proposito. Asimismo, para este fin, una cistema que ha formado un puente disulfuro con otra cistema sena considerada identica a una cistema que no ha formado tal puente."Porcentaje de identidad" tambien contempla diferencias en el tamano del peptido. Por ejemplo, un peptido de 34 residuos que es de cualquier otra manera identico a un peptido de 33 residuos (excepto por su aminoacido adicional) se considera ser 97 por ciento identico al peptido de 33 residuos en la presente invencion.
Como los expertos en la tecnica apreciaran, los peptidos que tienen una pluralidad de residuos de cistema frecuentemente forman un puente disulfuro entre dos tales residuos de cistema. Todos estos peptidos expuestos en la presente invencion se definen como que incluyen opcionalmente uno o mas de dichos puentes disulfuro.
Excepto donde se indique lo contrario, la dosificacion preferida de los compuestos activos de la presente invencion es identica tanto para fines terapeuticos como profilacticos. Las dosificaciones deseadas se discuten en mas detalle, abajo, y difieren en dependencia del modo de administracion.
Excepto donde se indique lo contrario o donde sea evidente a partir del contexto, las dosificaciones en la presente invencion se refieren al peso de los compuestos activos no afectados por excipientes farmaceuticos, diluyentes, portadores u otros ingredientes, aunque tales ingredientes adicionales se incluyen deseablemente, como se muestra en los ejemplos en la presente invencion. Cualquier forma de dosificacion (capsula, comprimido, inyeccion o similar) comunmente usada en la industria farmaceutica para la administracion de agentes activos de peptidos es adecuada para usar en la presente descripcion, y los terminos "excipiente", "diluyente" o "portador" incluyen tales ingredientes no activos que tfpicamente se incluyen, junto con ingredientes activos en esas forma de dosificacion en la industria. Una forma de dosificacion oral preferida se discute en mas detalle, abajo, pero no debe considerarse el modo exclusivo de administracion de los agentes activos de la presente invencion.
Otras caractensticas y ventajas de la presente invencion se haran evidentes a partir de la siguiente descripcion no limitada de ciertas modalidades preferidas, que hace referencia a los dibujos adjuntos.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 es un grafico que ilustra los datos de un bioensayo que compara la respuesta de cAMP para un peptido, SEQ ID: 3, frente a calcitonina recombinante de salmon.
La Figura 2 es un grafico que ilustra el efecto sobre el consumo de alimentos proporcionado por la SEQ ID: 3 frente a un placebo y dos supresores del apetito conocidos en un estudio en perros Beagle.
La Figura 3 es un grafico que ilustra el efecto sobre el peso proporcionado por la SEQ ID: 3 frente a un placebo y dos supresores del apetito conocidos en un estudio en perros Beagle.
La Figura 4 es un grafico que ilustra las propiedades similares a calcitonina de tres peptidos en comparacion con calcitonina de salmon en un ensayo que mide la union a receptores calcitonina en las celulas T47D.Los tres peptidos son UGP269 (SEQ ID: 12), UGP 271 (SEQ ID: 13) y UGP281 (SEQ ID: 14).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La Figura 5 es un grafico que ilustra el cambio de peso relativo para ratas inyectadas diariamente con la misma dosis de un placebo, UGP269 (SeQ ID: 12) o UGP 271 (SeQ ID: 13), a los 7 y 14 dfas despues del comienzo del regimen de inyeccion.
La Figura 6 es un grafico que ilustra el cambio de peso relativo para ratas inyectadas diariamente con la misma dosis de un placebo, calcitonina de salmon, UGP 271 (sEq ID: 13) o UGP 281 (SEQ ID: 14) a los 7 y 14 dfas despues del comienzo del regimen de inyeccion.
Descripcion detallada
Los peptidos descritos en la presente descripcion tienen identidad de aminoacido significativa con cualquier calcitonina de salmon o de anguila. Preferentemente, existe al menos 84 % de identidad, y tanto como 87 %, 90 %, 93 % o 96 % de identidad con cualquier calcitonina de anguila o de salmon. Preferentemente, se modifica al menos un aminoacido, con relacion a la calcitonina de salmon y de anguila, a efectos de disminuir el efecto sobre el hueso de un peptido descrito en la presente invencion (con relacion al efecto de la calcitonina de salmon o de anguila en el hueso).
En algunos peptidos, la leucina en la posicion 16 de la calcitonina de salmon y de anguila se elimina de manera que resulte en un peptido de 31 aminoacidos. Se espera que esta delecion pueda disminuir convenientemente la capacidad del peptido resultante para unirse al rinon, y los osteoclastos con relacion a la calcitocina de salmon o de anguila natural.
Aunque los peptidos de la invencion pueden existir en forma de acido libre, se prefiere que el aminoacido C-terminal sea amidado. Los solicitantes esperan que tal amidacion pueda contribuir a la eficacia y/o la biodisponibilidad del peptido.
Algunos peptidos descritos en la presente invencion, si incluyen o no la leucina 16 de calcitonina de salmon o de anguila, pueden tener de 1 a 5 posiciones en las que su aminoacido difiere del aminoacido correspondiente de ambas calcitonina de salmon y de anguila. Como se usa en la presente descripcion, la frase "aminoacido correspondiente de calcitonina de salmon o de anguila" significa el residuo de aminoacido de calcitonina de salmon o de anguila que tiene el mismo numero de posicion de aminoacido (con relacion a su terminal amino) como se discute para los peptidos de la invencion donde la frase se usa, EXCEPTO cuando la frase se usa en la modalidades donde la leucina 16 se suprime, en cuyo caso el numero de aminoacido "correspondiente" de calcitonina de salmon o de anguila es una posicion mas alta que cualquier numero de posicion por encima de 15 en el peptido de la invencion.
Las posiciones preferidas cuando el peptido difiere de la calcitonina de anguila y de salmon, por ejemplo, son las posiciones 8, 11, 27, 30 y 32.En un peptido en el que la leucina 16 se ha eliminado, con relacion a la calcitonina de salmon o de anguila natural, las posiciones preferidas de cambio anteriores son las posiciones 8, 11, 26, 29 y/o 31 (correspondiente a las posiciones 8, 11, 27, 30 y/o 32 de calcitonina de salmon o de anguila natural). Se cree que los cambios en una o mas de estas posiciones preferidas, o en otras posiciones, se cree que disminuyen el efecto que tendna el peptido de cualquier otra manera sobre el hueso, cuyo efecto no es conveniente en relacion con la supresion del apetito y/o tratamiento de los trastornos de sobrepeso u obesidad.
Sin pretender estar limitado por la teona, se cree que la supresion del apetito proporcionada por los peptidos de la invencion es mediada por la union de los peptidos descritos en la presente descripcion al receptor de la amilina. Asf, en modalidades preferidas, se desea que los peptidos de la invencion sean superagonistas del receptor de la amilina mientras se diminuye la union al receptor de calcitonina. En modalidades preferidas, las posiciones donde los peptidos difieren de las posiciones correspondientes de calcitonina de salmon y/o de anguila usan preferentemente el aminoacido correspondiente de amilina humana en la posicion en cuestion. La frase "aminoacido de amilina humana correspondiente" como se usa en la presente descripcion significa que el numero de aminoacido de amilina humana es el mismo que el numero de aminoacido del peptido que se discute, EXCEPTO cuando el numero de residuo de aminoacido del peptido que se discute es mayor de 24, en cuyo caso el numero de residuo de aminoacido "correspondiente" de amilina humana es 5 mayor que el numero de aminoacido del peptido que se discute. Por ejemplo, el aminoacido 24 del peptido corresponde al aminoacido numero 24 de amilina humana, mientras que el aminoacido 25 del peptido corresponde al aminoacido numero 30 de la amilina humana. En modalidades de la invencion en donde se omite la leucina 16, los "numeros correspondientes entre el peptido y la amilina humana son identicos a traves de los primeros 15 residuos, se diferencian por uno con los residuos 16-23 (que corresponden a los residuos 17-24 de la amilina humana), y difieren por seis comenzando con el residuo numero 24 del peptido que se discute (que "corresponde al residuo 30 de la amilina humana).
Un peptido descrito en la presente invencion, el peptido de SEQ ID: 3, tiene asparagina en la posicion 30 y tirosina en la posicion 32 (correspondiente a la asparagina 35 y la tirosina 37 de la amilina) en lugar de los residous de aminoacido que la calcitonina de anguila o de salmon tienen en las posiciones 30 y 32.La SEQ ID: 3 tiene, de cualquier otra manera, la misma secuencia de aminoacidos que la calcitonina de salmon en todas las posiciones distintas de las posiciones 30 y 32 donde el peptido se ha hecho el peptido mas similar a la amilina. De acuerdo con otra preferencia, la SEQ ID: 3 se amida en la tirosina 32.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Otro peptido descrito en la presente descripcion se expone en la SEQ ID: 4, que es similar a la SEQ ID: 3, excepto que contiene valina en la posicion 27.La valina 27 hace que la SEQ ID: 4 sea mas similar a la amilina (es dedr, corresponde a la valina 32 en la amilina humana).La valina 27 tambien hace que la SEQ ID: 4 se asemeje mas a la calcitonina de anguila (opuesto a la calcitonina de salmon) cuya calcitonina de anguila tambien tiene valina en la posicion 27.
Otro peptido descrito en la presente invencion puede tener la secuencia de aminoacidos expuesta en la SEQ ID: 7 o la SEQ ID: 8.
Para facilitar la comparacion, las secuencias de aminoacido de calcitocina de salmon y anguila natural se exponen como la SEQ ID: 9 o la SEQ ID: 10, respectivamente. La secuencia de aminoacidos para amilina humana se expone en la SEQ ID: 11.
En algunas modalidades, el lado N-terminal de los peptidos discutidos anteriormente se modifica para reducir la carga positiva del primer aminoacido. Por ejemplo, un grupo acetilo o propionilo puede estar sustituido en la cistema I.Como se ilustra en la Figura 6, la mejora de la eficacia se consigue mediante una sustitucion acetilo. Formas alternativas para reducir la carga positiva incluyen, pero sin limitarse a, la PEGilacion basada en polietilenglicol, o la adicion de otro aminoacido, tal como acido glutamico o acido aspartico en el N-terminal. Alternativamente, la adicion de otros aminoacidos al N-terminal de los peptidos discutidos anteriormente pueden reducir convenientemente la transduccion de senales por el receptor de la calcitonina. Tales aminoacidos adicionales incluyen pero no se limitan a la lisina, glicina, formilglicina, leucina, alanina, acetil alanina, y dialanil.
En algunas modalidades, los peptidos discutidos anteriormente se pueden modificar adicionalmente mediante la sustitucion, por un determinado residuo de aminoacido, el aminoacido correspondiente de amilina humana.
La produccion recombinante de peptidos de la invencion se cree que es mas economica que otras tecnicas conocidas en la tecnica, aunque estas otras tecnicas tambien pueden usarse. Preferentemente, los peptidos de la invencion estan amidados en su C-terminal, aunque las formas de acidos libres tambien se contemplan. Una tecnica preferida para la fabricacion de versiones amidadas de los peptidos de calcitonina de la presente invencion es hacer reaccionar precursores (que tienen glicina en el lugar del grupo amino C-terminal del producto amidado deseado) en presencia de la peptidilglicina monooxigenasa alfa amidante de acuerdo con tecnicas conocidas en donde los precursores se convierten en productos amidados en las reacciones descritas, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos num. 4,708,934 y la publicacion de las patentes europeas nums. 0 308 067 y 0 382 403La produccion recombinante se prefiere tanto para el precursor como para la enzima que cataliza la conversion del precursor en calcitonina de salmon. Dicha produccion recombinante se discute en Biotechnology, Vol.11 (1993) pags. 64-70, que describe ademas una conversion de un precursor a un producto amidado. El producto recombinante reportado es identico a la calcitonina de salmon natural, y a la calcitonina de salmon producida usando la solucion y la smtesis qmmica de peptidos en fase solida.La produccion de productos amidados tambien puede llevarse a cabo mediante el uso del proceso y la enzima de amidacion expuesto por Consalvo, y otros en la publicacion de la patente de Estados Unidos num. 2006/0127995; Millery otros, publicacion de la patente de Estados Unidos num. 2006/0292672; Ray y otros, 2002, Protein Expression and Purification, 26:249-259; y Mehta, 2004, Biopharm.International, julio, pags. 44-46.
La produccion de los peptidos amidados preferidos puede proceder, por ejemplo, mediante la produccion del precursor extendido de glicina en E. coli como una protema de fusion soluble con la glutation-S-transferasa, o por expresion directa del precursor de acuerdo con la tecnica descrita en la patente de Estados Unidos num. 6,103,495.Tal precursor de glicina extendido tiene una estructura molecular que es identica al producto amidado deseado, excepto en el C- terminal (donde el producto termina -X-NH2, mientras que el precursor termina -X-Gly, siendo X el residuo de aminoacido C-terminal del producto).Una enzima alfa amidante descrita en las publicaciones anteriores cataliza la conversion de precursores a producto. Esa enzima se produce preferentemente de forma recombinante, por ejemplo, en Celulas de Ovario de Hamster Chino (CHO), como se describe en los artfculos de Biotechnology y Biopharm. citados anteriormente.
Formas de acido libre de agentes activos peptfdicos de la presente invencion pueden producirse de la misma manera, excepto que no incluyen una glicina C-terminal en el "precursor", que el precursor es en cambio el producto peptfdico final y no requiere la etapa de amidacion.
Tratamiento de Pacientes
Se prefiere que los peptidos de la invencion puedan administrarse a una dosificacion adecuada para mantener los niveles sericos del peptido en pacientes entre 5 y 500 picogramos por mililitro, preferentemente entre 10 y 250 picogramos por mililitro. Los niveles sericos pueden medirse mediante tecnicas de radioinmunoensayo conocidas en la tecnica. El medico de cabecera puede monitorear la respuesta del paciente, y despues puede alterar la dosificacion un poco para tener en cuenta el metabolismo individual del paciente y la respuesta.
Aunque pueden usarse otros metodos de entrega, un peptido de la invencion se formula preferentemente para la administracion oral de una manera conocida en la tecnica, por ejemplo como se expone en la patente de Estados
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Unidos num. 6,086,018, o la publicacion de la patente de Estados Unidos num. 2009/0317462.Un ejemplo de una forma de dosificacion oral se expone mas abajo en la Tabla 1:
TABLA 1
COMPONENTES DE FORMULACION DE DOSIFICACION SOLIDA
AGENTE ACTIVO O EXCIPIENTE
FUNCION
Peptido de SEQ ID: 3
Agente activo para la supresion del apetito
Acido citrico revestido
Inhibidor de proteasas
Lauroilcarnitina
Mejoradores de absorcion
Polfmero no ionico
Subcapa
Eudragit L30D-55
Recubrimiento enterico
La biodisponibilidad alcanzable en una forma de dosificacion oral de este tipo se espera que sea adecuada para alcanzar los niveles sangumeos preferidos anteriores mientras que con el uso de solamente 100-2000 microgramos de peptido activo (en este ejemplo la SEQ ID: 3) por forma de dosificacion, preferentemente 200-800 microgramos .Cuando se usan las formulaciones orales de este tipo y la concentracion del ingrediente activo, es probable que dosificaciones de entre 200 y 4000 microgramos por dfa de peptido activo (con exclusion de peso de todos los otros ingredientes), y preferentemente entre 400 y 1600 microgramos por dfa, alcancen los niveles en sangre deseados.
Estas cantidades pueden ser proporcionadas por una dosificacion diaria unica o bien dosificaciones multiples. Independientemente del agente activo que se administra, se prefiere el uso de una forma de dosificacion simple (por ejemplo, una sola capsula o comprimido) en cada administracion porque una sola capsula o comprimido proporciona mejor liberacion simultanea del peptido del agente activo, del agente reductor del pH y de los potenciadores de absorcion. Esto es altamente conveniente debido a que el acido es mas capaz de reducir un ataque proteolftico indeseado sobre el peptido agente activo cuando el acido se libera en estrecha proximidad de tiempo a la liberacion del agente activo.
La liberacion casi simultanea se consigue mejor mediante la administracion de todos los componentes de la presente descripcion como una sola pastilla o capsula. Sin embargo, la descripcion incluye ademas, por ejemplo, dividir la cantidad requerida del ingrediente activo entre dos o mas comprimidos o capsulas que pueden administrarse conjuntamente de manera que juntos proporcionen la cantidad necesaria de todos los ingredientes "Composicion farmaceutica," como se usa en la presente descripcion incluye pero sin limitarse a una dosificacion completa apropiada para una administracion particular a un paciente sin tener en cuenta si uno o mas comprimidos o capsulas (u otras formas de dosificacion) se recomiendan para una administracion dada.
Los peptidos de acuerdo con la invencion tambien se pueden administrar por otras tecnicas comunes en la industria con variaciones de dosificacion normales entre modos de administracion, por ejemplo, un intervalo de dosificacion entre 5 y 100 microgramos por dfa, (preferentemente entre 10 y 50 microgramos por dfa, y con la maxima preferencia entre 15 y 35 microgramos por dfa), se prefiere cuando se administra por inyeccion.
En una composicion farmaceutica para inyeccion, el agente activo peptfdico de la invencion esta presente preferentemente en una concentracion entre 10 microgramos/mL y 100 microgramos/mL.
Sin pretender estar limitado por la teona, se cree que el mecanismo de accion involucra a la leptina. En algunas modalidades, la leptina puede anadirse a la composicion farmaceutica de la invencion, o proporcionarse por separado.
Datos de eficacia
Para probar si las sustituciones de aminoacidos de la invencion convierten la calcitonina de salmon a un analogo con menos afinidad de union al receptor de calcitonina (o de cualquier otra manera son menos capaces de activar indeseablemente los receptores de calcitonina, el peptido cuya secuencia de aminoacidos se expone en la SEQ ID: 3 se sometio a un bioensayo comparando su respuesta a cAMP (un indicador de la activacion del receptor de calcitonina) a la de calcitonina de salmon. Como se muestra en la Figura 1, los datos sugieren que un analogo de calcitonina (SEQ ID: 3) es convenientemente menos potente cuando se une al receptor de calcitonina que la calcitonina natural de salmon.
El efecto del peptido de la SEQ ID: 3 en la ingesta de alimentos se investigo en un estudio cruzado controlado con placebo con perros Beagle. El peptido de la SEQ ID: 3, asf como tambien la calcitonina de salmon (sCT) y PYY(3- 36)NH2 se formularon en capsulas con recubrimiento enterico para la administracion oral. Las capsulas tambien conteman excipientes que inhiben las proteasas y mejoran la absorcion de los peptidos. Las capsulas de placebo conteman los mismos excipientes sin el peptido. La ingesta de alimentos y agua, asf como tambien el peso de los perros
5
10
15
20
25
30
se monitorearon diariamente, antes, durante, y despues del penodo de dosificacion. A los perros se les permitio el acceso a una cantidad conocida de comida durante un penodo de 8 horas cada dfa, y el agua se proporciono ad libitum. Como se muestra en la Figura 2, a dosis equivalentes, la SEQ ID: 3 y la sCT disminuyeron significativamente la ingesta de alimentos durante toda la semana de dosificacion, mientras que el PYY exhibio un efecto menor. La ingesta de alimentos de los perros que recibieron un placebo se mantuvo sin cambios.
Como se muestra en la Figura 3, los perros que recibieron la SEQ ID: 3 y la sCT mostraron una pequena pero significativa reduccion en el peso durante el periodo de dosificacion, mientras que los perros que recibieron la misma dosis de PYY mostraron muy poco cambio (0.05 % por dfa) en peso. Los perros que recibieron capsulas de placebo mostraron un ligero aumento de peso.
Por ultimo, aunque la ingesta de agua tambien se redujo durante el periodo de dosificacion, fue por una cantidad menor que la reduccion en la ingesta de alimentos. Tanto la ingesta de comida como la de agua regresaron a niveles de predosis durante el penodo de lavado de una semana despues de la dosificacion.
Las Figuras 1-3 proporcionan evidencia de que la SEQ ID: 3 ofrece el potencial de afectar el comportamiento de alimentacion al reducir el consumo de alimentos, con una potencia que es comparable a la del peptido de antirresorcion osea sCT.
Del mismo modo, la Figura 4 ilustra que UGP269 (SEQ ID: 12), UGP 271 (SEQ ID: 13) y UGP281 (SEQ ID: 14) tiene menos afinidad de union por el receptor de calcitonina que la calcitonina de salmon.
Las Figuras 5 y 6 ilustran una buena eficacia en el control del peso por UGP269 (SEQ ID: 12), UGP 271 (SEQ ID: 13) y UGP281 (SEQ ID: 14).La Figura 6 proporciona evidencia de la mejora sustancial de la eficacia por el grupo acetilo en la cistema 1 de UGP281 (SEQ ID: 14).
Aunque la presente invencion ha sido descrita en relacion con determinadas modalidades de los mismos, muchas otras variaciones y modificaciones y otros usos seran evidentes para los expertos en la tecnica. La presente invencion por lo tanto no esta limitada por la descripcion espedfica en la presente, sino solo por las reivindicaciones.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    Reivindicaciones
    1. Un peptido cuya secuencia de aminoacidos es la SEQ ID: 1, en donde el residuo 26 es acido aspartico, el residuo 27 es valina, el residuo 29 es serina o alanina, y el residuo 30 no es glicina y/o el residuo 32 no es prolina.
  2. 2. Un peptido de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la primera cistema en el peptido se modifica para reducir su carga positiva.
  3. 3. Un peptido de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde la primera cistema en el peptido se modifica con un grupo acetilo.
  4. 4. Un peptido de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde; el residuo 30 no es glicina y el residuo 32 no es prolina; o el residuo 30 es asparagina; o
    el residuo 32 es tirosina; o
    el residuo 30 es asparagina y el residuo 32 es tirosina.
  5. 5. Un peptido de acuerdo con la reivindicacion 3 que tiene la secuencia de aminoacidos que se expone en la SEQ ID: 14.
  6. 6. Un peptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el aminoacido C-terminal esta amidado.
  7. 7. Una composicion farmaceutica para la administracion oral que comprende el peptido de cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un excipiente, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
  8. 8. Un peptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en el tratamiento o la prevencion de un trastorno de sobrepeso o de obesidad en un animal de sangre caliente, que incluye un ser humano, en donde el peptido se formula opcionalmente como una forma de dosificacion solida para la administracion oral.
  9. 9. Un peptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en el tratamiento de la diabetes en un animal de sangre caliente, que incluye un ser humano, en donde el peptido se formula opcionalmente como una forma de dosificacion solida para la administracion oral.
  10. 10. Un peptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en la supresion del apetito en un animal de sangre caliente, que incluye un ser humano, en donde el peptido se formula opcionalmente como una forma de dosificacion solida para la administracion oral.
  11. 11. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 para usar en el tratamiento de la diabetes en un animal de sangre caliente, que incluye un ser humano.
ES10733943.4T 2009-01-22 2010-01-22 Tratamiento para la obesidad Active ES2622877T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20575009P 2009-01-22 2009-01-22
US205750P 2009-01-22
PCT/US2010/021872 WO2010085700A2 (en) 2009-01-22 2010-01-22 Treatment for obesity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2622877T3 true ES2622877T3 (es) 2017-07-07

Family

ID=42356411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10733943.4T Active ES2622877T3 (es) 2009-01-22 2010-01-22 Tratamiento para la obesidad

Country Status (11)

Country Link
US (6) US8076291B2 (es)
EP (1) EP2389388B1 (es)
JP (1) JP5753097B2 (es)
KR (1) KR20110119707A (es)
CN (1) CN102292346B (es)
AU (1) AU2010206614B2 (es)
BR (1) BRPI1006943A2 (es)
CA (1) CA2750035C (es)
DK (1) DK2389388T3 (es)
ES (1) ES2622877T3 (es)
WO (1) WO2010085700A2 (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2622877T3 (es) * 2009-01-22 2017-07-07 Keybioscience Ag Tratamiento para la obesidad
PT2621515T (pt) 2010-09-28 2017-07-12 Aegerion Pharmaceuticals Inc Polipéptido quimérico de leptina de foca-ser humano com solubilidade aumentada
US9533022B2 (en) * 2011-11-02 2017-01-03 KeyBioscience A/S Peptide analogs for treating diseases and disorders
US9006172B2 (en) * 2011-11-02 2015-04-14 Keybioscience Ag Peptide analogs for treating diseases and disorders
EP3357540A1 (en) * 2011-11-02 2018-08-08 KeyBioscience AG Combination of calcitonin mimetic and insulin sensitizer
ES2640285T3 (es) * 2012-04-19 2017-11-02 Novo Nordisk A/S Análogos de amilina humana
CN102965327B (zh) * 2012-12-12 2014-06-11 黑龙江大学 msCT-rhLeptin融合蛋白转基因工程菌株
CN102964452B (zh) * 2012-12-12 2015-09-09 黑龙江大学 用于治骨质疏松症和肥胖的msCT-rhLeptin融合蛋白及编码该融合蛋白的核酸
WO2016034604A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Novo Nordisk A/S Novel amylin and calcitonin receptor agonist
GB201500263D0 (en) * 2015-01-08 2015-02-25 Keybioscience Ag Calcitonin analogues for treating diseases and disorders
MX388576B (es) 2016-06-07 2025-03-20 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Derivados heterociclicos novedosos utiles como inhibidores de shp2.
EA202190196A1 (ru) 2017-03-23 2021-08-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
US20210393623A1 (en) 2018-09-26 2021-12-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel Heterocyclic Derivatives Useful as SHP2 Inhibitors
AR116632A1 (es) 2018-10-11 2021-05-26 Intarcia Therapeutics Inc Polipéptidos análogos de la amilina humana y sus métodos de uso
AR124295A1 (es) 2020-12-18 2023-03-15 Lilly Co Eli Agonistas duales del receptor de amilina y calcitonina y usos de los mismos
JP2025530743A (ja) 2022-08-29 2025-09-17 イーライ リリー アンド カンパニー 経口投与のための組成物
WO2025240893A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Eli Lilly And Company 4-phenyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxamide derivatives as amylin and/or calcitonin receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes, obesity or overweight

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6319685B1 (en) 1984-09-27 2001-11-20 Unigene Laboratories, Inc. Alpha-amidating enzyme compositions and processes for their production and use
US4708934A (en) 1984-09-27 1987-11-24 Unigene Laboratories, Inc. α-amidation enzyme
US4764589A (en) 1987-05-26 1988-08-16 Rorer Pharmaceutical Corporation [N-alpha-acyl,8-glycine, des-19-leucine]-calcitonin
US5789234A (en) 1987-08-14 1998-08-04 Unigene Laboratories, Inc. Expression systems for amidating enzyme
US5175146A (en) * 1989-12-05 1992-12-29 Vical, Inc. Synthetic calcitonin peptides
US5364840A (en) * 1989-12-05 1994-11-15 Vical, Inc. Synthetic calcitonin peptides
US5527771A (en) * 1991-01-10 1996-06-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and Compositions for treatment of diabetes mellitus, hypoglycemia & other conditions
US5580953A (en) * 1991-08-14 1996-12-03 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Amylin antagonist peptides and uses therefor
US5527790A (en) * 1991-09-30 1996-06-18 The University Of British Columbia Bis(maltolato)oxovanadium compositions for the treatment of elevated blood sugar
JPH083196A (ja) * 1994-06-21 1996-01-09 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd カルシトニン誘導体及びその用途
EP0726075A1 (en) * 1995-02-08 1996-08-14 Therapicon Srl Pharmaceutical non-inorganic saline solutions for endonasal administration
US5739106A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Rink; Timothy J. Appetite regulating compositions
EP0849256B1 (en) 1995-08-22 2005-06-08 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
WO1998046722A1 (en) 1997-04-16 1998-10-22 Unigene Laboratories Inc. Direct expression of peptides into culture media
US6083480A (en) * 1997-05-01 2000-07-04 Diatide, Inc. Calcitonin receptor binding reagents
US6086018A (en) 1997-12-09 2000-07-11 Mcdonnell Douglas Corporation Interlocking assembly system for an aircraft cabin
JP2000290295A (ja) * 1999-03-31 2000-10-17 Asahi Chem Ind Co Ltd Ｎ−アセチルグルコサミニルカルシトニン
CN1274830C (zh) * 2001-12-14 2006-09-13 中国农业科学院生物技术研究所 一种新型鲑鱼降钙素类似物及其在植物油体中表达的方法
CN1980954A (zh) * 2004-02-11 2007-06-13 安米林药品公司 胰岛淀粉样多肽家族肽及其制备和使用方法
ATE471340T1 (de) * 2004-02-11 2010-07-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Peptide der amylin familie, verfahren zu deren herstellung und verwendung
US7399744B2 (en) 2004-03-04 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for affecting body composition
GB0422644D0 (en) 2004-10-12 2004-11-10 Novartis Ag Organic compounds
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
US7445911B2 (en) * 2004-11-24 2008-11-04 Unigene Laboratories Inc. Enzymatic reactions in the presence of keto acids
CN102343084A (zh) * 2005-03-31 2012-02-08 安米林药品公司 用于治疗精神病和精神障碍的胰淀素和胰淀素激动剂
AU2006261909B2 (en) 2005-06-24 2011-08-11 Enteris Biopharma, Inc. Cell lines for expressing enzyme useful in the preparation of amidated products
US8377863B2 (en) 2007-05-29 2013-02-19 Unigene Laboratories Inc. Peptide pharmaceutical for oral delivery
ES2622877T3 (es) 2009-01-22 2017-07-07 Keybioscience Ag Tratamiento para la obesidad

Also Published As

Publication number Publication date
US20120149635A1 (en) 2012-06-14
WO2010085700A2 (en) 2010-07-29
US20140073561A1 (en) 2014-03-13
AU2010206614A1 (en) 2011-08-04
US9394342B2 (en) 2016-07-19
EP2389388B1 (en) 2017-03-08
US8076291B2 (en) 2011-12-13
US20120302497A1 (en) 2012-11-29
US20120142586A1 (en) 2012-06-07
CN102292346B (zh) 2015-12-02
EP2389388A4 (en) 2013-08-21
JP2012515794A (ja) 2012-07-12
EP2389388A2 (en) 2011-11-30
US20160354434A1 (en) 2016-12-08
US20100311650A1 (en) 2010-12-09
US9833494B2 (en) 2017-12-05
KR20110119707A (ko) 2011-11-02
CA2750035A1 (en) 2010-07-29
DK2389388T3 (en) 2017-05-01
WO2010085700A3 (en) 2010-09-23
JP5753097B2 (ja) 2015-07-22
AU2010206614B2 (en) 2015-03-26
CA2750035C (en) 2018-02-27
BRPI1006943A2 (pt) 2021-06-15
CN102292346A (zh) 2011-12-21
US8378067B2 (en) 2013-02-19
US8497347B2 (en) 2013-07-30
US8217139B2 (en) 2012-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2622877T3 (es) Tratamiento para la obesidad
ES2576746T3 (es) Métodos para prevenir o tratar síndrome metabólico
ES2383796T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden grelina no acilada para su utilización en el tratamiento de la resistencia a la insulina
EP3068796B1 (en) Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders
CA2223611A1 (en) Appetite regulating compositions
AU2016247189B2 (en) Peptide analogs for treating diseases and disorders
WO2018211111A1 (en) Dual amylin and calcitonin receptor agonists for treating diseases and disorders
US20150196617A1 (en) Peptide Analogs for Treating Diseases and Disorders
ES2673617T3 (es) Miméticos de calcitonina para tratar enfermedades y trastornos
MXPA97009880A (es) Composiciones reguladoras de apetito
HK1247623B (en) Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders
HK1227415A1 (en) Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders
HK1227415B (en) Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders