ES2627962T3 - Productos génicos de expresión diferencial en tumores y su uso - Google Patents

Productos génicos de expresión diferencial en tumores y su uso Download PDF

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Abstract

Anticuerpo que se une a una proteína o a un polipéptido, en donde la proteína o el polipéptido son codificados por un ácido nucleico que comprende una secuencia de ácido nucleico según la SEQ ID NO: 7 u 8, en donde el anticuerpo se une a un punto de unión dentro de la SEQ ID NO: 142 o 143, para su uso en un método diagnóstico o terapéutico.

Description

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forma que la célula huésped exprese la molécula del MHC identificada y presente el antígeno asociado al tumor o una parte del mismo. La reacción inmunitaria puede comprender una reacción de células B o una reacción de células T. Por otra parte, una reacción de las células T puede comprender la producción de células T citolíticas y/o células T colaboradoras específicas de las células huésped que presenten el antígeno asociado al tumor o una parte del mismo o que sean específicas de las células del paciente que expresan el antígeno asociado al tumor o una parte del mismo.
La enseñanza divulgada también se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad que se distingue por la expresión o la expresión anómala de un antígeno asociado a un tumor identificado según la invención, que comprende (i) la identificación de las células del paciente que expresan cantidades anómalas del antígeno asociado al tumor, (ii) el aislamiento de una muestra de las células, (iii) el cultivo de las células y (iv) la introducción de las células en el paciente, en una cantidad adecuada para activar una reacción inmunitaria contra las células.
Preferentemente, las células huésped usadas según la divulgación no son proliferativas o se constituyen de forma no proliferativa. Una enfermedad que se distingue por la expresión o la expresión anómala de un antígeno asociado a un tumor es en particular el cáncer.
Por otra parte, la presente divulgación se refiere a un ácido nucleico que se selecciona del grupo formado por (a) un ácido nucleico que comprende una secuencia de ácido nucleico que se selecciona del grupo formado por las SEQ ID NO: 3-5, una parte o un derivado del mismo, (b) un ácido nucleico que hibrida con el ácido nucleico de (a) en condiciones restrictivas, (c) un ácido nucleico que es redundante respecto al ácido nucleico de (a) o (b), y (d) un ácido nucleico que es complementario al ácido nucleico de (a), (b) o (c). Por otra parte, la divulgación se refiere a un ácido nucleico que codifica una proteína o un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo formado por las SEQ ID NO: 10, 12-14 y 146-150, una parte o un derivado de los mismos.
En otro aspecto, la enseñanza divulgada se refiere a secuencias promotoras de los ácidos nucleicos según la divulgación. Estas se pueden enlazar funcionalmente con otro gen, preferentemente, en un vector de expresión y, con ello, garantizar la expresión selectiva de este gen en las células correspondientes.
En otro aspecto, la invención se refiere a una molécula de ácido nucleico recombinante, en particular, a una molécula de ADN o ARN que comprende un ácido nucleico según la divulgación.
La presente enseñanza también se refiere a células huésped que contienen un ácido nucleico según la divulgación
o una molécula de ácido nucleico recombinante que comprende un ácido nucleico según la divulgación.
Asimismo, la célula huésped puede comprender un ácido nucleico que codifique una molécula HLA. En una forma de realización, la célula huésped expresa la molécula HLA de forma endógena. En otra forma de realización, la célula huésped expresa la molécula HLA y/o el ácido nucleico según la divulgación, o una parte del mismo, de forma recombinante. Preferentemente, la célula huésped no es proliferativa. En una forma de realización preferida, la célula huésped es una célula que presenta un antígeno, particularmente, una célula dendrítica, un monocito o un macrófago.
En otra forma de realización, la enseñanza divulgada se refiere a oligonucleótidos que hibridan con un ácido nucleico identificado según la divulgación y que se pueden usar como sondas genéticas o como moléculas no codificantes. Las moléculas de ácido nucleico en forma de cebadores de oligonucleótidos o las muestras competentes que hibriden con un ácido nucleico identificado según la divulgación o con partes del mismo se pueden usar para encontrar ácidos nucleicos que sean homólogos al ácido nucleico identificado según la divulgación. Para encontrar ácidos nucleicos homólogos se puede usar la amplificación por PCR, así como la hibridación tipo Northern o Southern. La hibridación se puede efectuar en condiciones poco, o mejor, moderadamente, o aún mejor, muy restrictivas. El término «condiciones restrictivas» se refiere, según la invención, a condiciones que permiten una hibridación específica entre los polinucleótidos.
En otro aspecto, la divulgación se refiere a una proteína, un polipéptido o un péptido que son codificados por un ácido nucleico que se selecciona del grupo formado por (a) un ácido nucleico que comprende una secuencia de ácido nucleico que se selecciona del grupo formado por la SEQ ID NO : 3-5, una parte o un derivado del mismo, (b) un ácido nucleico que hibrida con el ácido nucleico de (a) en condiciones restrictivas, (c) un ácido nucleico que es redundante respecto al ácido nucleico de (a) o (b), y (d) un ácido nucleico que es complementario al ácido nucleico de (a), (b) o (c). En una forma de realización preferida, la divulgación se refiere a una proteína o a un polipéptido o péptido que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo formado por las SEQ ID NO: 10, 12-14 y 146-150, una parte o un derivado de los mismos.
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Por otro lado, la invención se refiere a un conjugado entre un agente según la invención, que se une a un antígeno asociado al tumor identificado según la divulgación o a una parte del mismo, o un anticuerpo según la divulgación, y un agente o una sustancia terapéuticos o diagnósticos. En una forma de realización, el agente terapéutico o diagnóstico es una toxina.
En otro aspecto, la enseñanza divulgada se refiere a un kit para detectar la expresión o la expresión anómala de un antígeno asociado a un tumor identificado según la invención que comprende medios para detectar (i) el ácido nucleico que codifica el antígeno asociado al tumor o una parte del mismo, (ii) el antígeno asociado al tumor o una parte de mismo, (iii) los anticuerpos que se unen al antígeno asociado al tumor o a una parte del mismo, y/o (iv) las células T que son específicas de un complejo entre el antígeno asociado al tumor o una parte del mismo y una molécula del MHC. En una forma de realización, los agentes para detectar el ácido nucleico o la parte del mismo son moléculas de ácido nucleico para la amplificación selectiva del ácido nucleico que comprenden una secuencia de 6-50, particularmente, 10-30, 15-30 o 20-30 nucleótidos contiguos del ácido nucleico.
Descripción detallada de la invención
En la presente memoria se describen genes que se expresan de forma selectiva o de forma aberrante en las células tumorales y que representan antígenos asociados al tumor.
Según la divulgación, estos genes y/o sus productos génicos y/o sus derivados y/o sus partes son estructuras diana preferidas para técnicas terapéuticas. Desde el punto de vista conceptual, las fórmulas terapéuticas pueden estar orientadas a una inhibición de la actividad del producto génico asociado al tumor expresado de forma selectiva. Ello es útil si la respectiva expresión aberrante selectiva es importante a nivel funcional en cuanto a la patogénesis del tumor y su supresión va acompañada de un daño selectivo de las células correspondientes. Otros conceptos terapéuticos consideran los antígenos asociados a tumores como marcaciones que reúnen de forma selectiva mecanismos efectores con potencial dañino para las células en las células tumorales. En este sentido, la función de la propia molécula diana y su papel en la formación del tumor son totalmente insignificantes.
Según la divulgación, se entiende por «derivado» de un ácido nucleico que, en el ácido nucleico, se encuentran una o múltiples sustituciones, deleciones y/o adiciones de nucleótidos. Además, el término «derivado» también comprende una obtención química de derivados de un ácido nucleico en una base nucleótida, en el azúcar o en el fosfato. El término «derivado» también comprende ácidos nucleicos que incluyen nucleótidos y análogos de nucleótidos que no están presentes en la naturaleza.
Según la divulgación, un ácido nucleico es preferentemente el ácido desoxirribonucleico (ADN) o el ácido ribonucleico (ARN). Los ácidos nucleicos comprenden, según la invención, los ADN, ADNc y ARNm genómicos, así como las moléculas preparadas de forma recombinante y sintetizadas químicamente. Según la divulgación, un ácido nucleico puede encontrarse en forma de molécula monocatenaria o bicatenaria, y lineal o cerrada de forma circular covalente.
Preferentemente, los ácidos nucleicos descritos según la divulgación están aislados. Según la invención, el término «ácido nucleico aislado» significa que el ácido nucleico (i) se ha amplificado in vitro, por ejemplo, por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), (ii) se ha producido de forma recombinante mediante clonación, (iii) se ha purificado, por ejemplo, mediante escisión y separación por electroforesis en gel, o (iv) se ha sintetizado, por ejemplo, mediante síntesis química. Un ácido nucleico aislado en un ácido nucleico que está disponible para una manipulación mediante técnicas de ADN recombinante.
Un ácido nucleico es «complementario» a otro ácido nucleico si las dos secuencias hibridan entre sí y pueden constituir una secuencia doble estable, de forma que la hibridación se efectúa preferentemente en condiciones que permiten una hibridación específica entre polinucleótidos (condiciones restrictivas). Las condiciones restrictivas se han descrito, por ejemplo, en Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook et al., eds. 2.ª ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989 o Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., New York y se refieren, por ejemplo, a la hibridación a 65 ºC en tampones de hibridación (3,5 x SSC, 0,02 % de Ficoll, 0,02 % de polivinilpirrolidona, 0,02 % de seroalbúmina bovina, 2,5 mM de NaH2PO4 (pH7), 0,5 % de SDS, 2 mM de EDTA). El SSC es 0,15 M de cloruro de sodio/ 0,15 M de citrato de sodio, pH 7. Después de la hibridación, la membrana a la que se ha transferido el ADN se lava en, por ejemplo, 2 x SSC a temperatura ambiente y, después, en 0,1 -0,5 x SSC/ 0,1 x SDS a temperaturas de hasta 68 ºC.
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específicos comprenden queratinocitos, leucocitos periféricos de la sangre, células madre de la médula ósea y células madre embrionarias no humanas. En otras formas de realización, la célula huésped es una célula que presenta un antígeno, particularmente, una célula dendrítica, un monocito o un macrófago. Un ácido nucleico puede encontrarse en la célula huésped en una única o en varias copias, y se expresa en la célula huésped en una forma de realización.
El término «expresión» se usa, según la divulgación, en su sentido más general y comprende la producción de ARN o de ADN, y de proteínas. También comprende una expresión parcial de los ácidos nucleicos. Por otra parte, la expresión puede efectuarse de forma transitoria o estable. Los sistemas de expresión preferidos en las células de mamíferos comprenden pcDNA3.1 y pRc/CMV (Invitrogen, Carlsbad, CA, EE. UU.), que incluyen un marcador seleccionable, como un gen, que proporciona una resistencia frente a G418 (y, con ello, hace posible una selección de líneas celulares transferidas de forma estable), y las secuencias promotoras potenciadoras del citomegalovirus (CMV).
En los casos de la divulgación en los que una molécula HLA presenta un antígeno asociado a un tumor o una parte del mismo, un vector de expresión también puede comprender una secuencia de ácido nucleico que codifique la molécula HLA. La secuencia de ácido nucleico que codifica la molécula HLA puede encontrarse en el mismo vector de expresión que el ácido nucleico que codifica el antígeno asociado al tumor o la parte del mismo, o bien los dos ácidos nucleicos pueden encontrarse en distintos vectores de expresión. En el último caso, los dos vectores de expresión se pueden transferir de forma conjunta a una célula. En el caso de que una célula huésped no exprese el antígeno asociado al tumor o la parte del mismo ni la molécula de HLA, los dos ácidos nucleicos que lo codifican se transfieren a la célula, bien en el mismo vector de expresión, o bien en distintos vectores de expresión. En el caso de que la célula ya exprese la molécula HLA, solo se puede transferir a la célula la secuencia de ácido nucleico que codifica el antígeno asociado al tumor o la parte del mismo.
Según la divulgación, se comprenden kits para la amplificación de un ácido nucleico que codifica un antígeno asociado a un tumor. Los kits de este tipo comprenden, por ejemplo, un par de cebadores de amplificación que se hibridan en el ácido nucleico que codifica el antígeno asociado al tumor. Preferentemente, los cebadores comprenden una secuencia de 6-50, particularmente, 10-30, 15-30 o 20-30 nucleótidos contiguos del ácido nucleico y no se solapan para evitar la formación de dímeros cebadores. Uno de los cebadores hibridará en una cadena del ácido nucleico que codifica el antígeno asociado al tumor, y el otro cebador hibridará en la cadena complementaria en una disposición que permite una amplificación del ácido nucleico que codifica el antígeno asociado al tumor.
Las moléculas «no codificantes» o los ácidos nucleicos «no codificantes» se pueden usar para regular, particularmente, para reducir la expresión de un ácido nucleico. Según la invención, el término «molécula no codificante» o «nucleótido no codificante» se refiere a un oligonucleótido que es un oligorribonucleótido, oligodesoxirribonucleótido, un oligorribonucleótido modificado o un oligodesoxirribonucleótido modificado, y que hibrida en un ADN que comprende un gen determinado o en un ARNm de este gen en condiciones fisiológicas, con lo que se inhibe la transcripción de este gen y/o la traducción de este ARNm. Según la divulgación, una «molécula no codificante» también comprende una construcción que incluye un ácido nucleico o una parte del mismo en una orientación inversa respecto a su promotor natural. Una transcripción no codificante de un ácido nucleico o de una parte del mismo puede constituir una transcripción doble con el ARNm presente de forma natural que especifica la enzima y, así, impedir una acumulación de ARNm o una traducción del mismo a la enzima activa. Otra posibilidad es el uso de ribozimas para inactivar un ácido nucleico. Los oligonucleótidos no codificantes preferidos presentan una secuencia de 6-50, particularmente, de 10-30, 15-30 o 20-30 nucleótidos contiguos del ácido nucleico diana y, preferentemente, son completamente complementarios al ácido nucleico diana o a una parte del mismo.
En algunas formas de realización preferidas, el oligonucleótido no codificante hibrida con un punto N-terminal o situado en dirección 5', como un punto de iniciación de la traducción, de iniciación de la transcripción o un punto promotor. En otras formas de realización, el oligonucleótido no codificante hibrida con una región 3' no traducida o un punto de corte y empalme de ARNm.
En una forma de realización, un oligonucleótido está formado por ribonucleótidos, desoxirribonucleótidos o una combinación de los mismos. En este caso, el extremo 5' de un nucleótido y el extremo 3' de otro nucleótido están vinculados entre sí por un enlace fosfodiéster. Estos oligonucleótidos se pueden sintetizar de manera convencional
o producir de forma recombinante.
En algunas formas de realización preferidas, un oligonucleótido es un oligonucleótido «modificado». En ese caso, para, por ejemplo, aumentar su estabilidad o su eficacia terapéutica, el oligonucleótido puede estar modificado de
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ampliamente y comprenden, p. ej., la mutagénesis mediante M13. La manipulación de las secuencias de ADN para preparar proteínas con sustituciones, inserciones o deleciones se describe detalladamente en, p. ej., Sambrook et al. (1989).
Los «derivados» de proteínas, polipéptidos o péptidos también comprenden sustituciones, deleciones y/o adiciones individuales o múltiples de las moléculas que están asociadas con la enzima, como los hidratos de carbono, los lípidos y/o las proteínas, los polipéptidos o los péptidos. Asimismo, el término «derivado» también se extiende a todos los equivalentes químicos funcionales de las proteínas, los polipéptidos o los péptidos.
Una parte o un fragmento de un antígeno asociado a un tumor presentan una propiedad funcional del polipéptido del que deriva. Las propiedades funcionales de este tipo comprenden la interacción con anticuerpos, la interacción con otros polipéptidos o proteínas, el enlace selectivo de los ácidos nucleicos y una actividad enzimática. Una propiedad importante es la capacidad de constituir un complejo con HLA y, en su caso, activar una reacción inmunitaria. Esta reacción inmunitaria puede basarse en la estimulación de las células T citotóxicas o colaboradoras. Preferentemente, una parte o un fragmento de un antígeno asociado a un tumor según la invención comprenden una secuencia de al menos 6, particularmente, al menos 8, al menos 10, al menos 12, al menos 15, al menos 20, al menos 30 o al menos 50 aminoácidos contiguos del antígeno asociado al tumor.
Según la divulgación, una parte o un fragmento de un ácido nucleico que codifica un antígeno asociado a un tumor se refiere a la parte del ácido nucleico que codifica al menos el antígeno asociado al tumor y/o una parte o un fragmento del antígeno asociado al tumor como se ha definido anteriormente.
El aislamiento y la identificación de los genes que codifican antígenos asociados al tumor también hacen posible el diagnóstico de una enfermedad que se distingue por la expresión de uno o varios antígenos asociados al tumor. Estos métodos comprenden la determinación de uno o varios ácidos nucleicos que codifican un antígeno asociado a un tumor y/o la determinación de los antígenos asociados al tumor codificados y/o de los péptidos derivados de los mismos. Una determinación del ácido nucleico se puede efectuar de manera convencional, incluida mediante la reacción en cadena de la polimerasa o la hibridación con una sonda marcada. Una determinación de los antígenos asociados a un tumor o de los péptidos derivados de los mismos se puede efectuar mediante un rastreo de los antisueros del paciente para reconocer el antígeno y/o los péptidos. También se puede efectuar mediante un rastreo de las células T del paciente respecto a la especificidad del respectivo antígeno asociado al tumor.
La presente enseñanza también hace posible aislar proteínas que se unen a los antígenos asociados a un tumor descritos en la presente memoria, incluidos los anticuerpos y las parejas de enlace celulares de los antígenos asociados a tumores.
En el presente documento también se proporcionan polipéptidos «dominantemente negativos» en determinadas formas de realización, los cuales provienen de antígenos asociados a tumores. Un polipéptido dominantemente negativo es una variante inactiva de una proteína que, mediante la interacción con la maquinaria celular, desplaza la interacción de una proteína activa con la maquinaria celular o compite con la proteína activa, con lo que se reduce el efecto de la proteína activa. Por ejemplo, un receptor dominantemente negativo que se une a un ligando, pero que no produce ninguna señal en reacción al enlace del ligando, puede reducir el efecto biológico del ligando. De forma similar, una cinasa dominantemente negativa y catalíticamente inactiva que interactúa normalmente con proteínas diana, pero que no fosforila las proteínas diana, puede reducir la fosforilación de las proteínas diana en reacción a una señal celular. De forma similar, un factor de transcripción dominantemente negativo que se une a un punto promotor en la región de control de un gen, pero que no aumenta la transcripción del gen, puede reducir el efecto de un factor de transcripción normal ocupando puntos de unión del promotor sin aumentar la transcripción.
El resultado de la expresión en una célula de un polipéptido dominantemente negativo es una reducción de la función de las proteínas activas. El experto en la materia puede preparar variantes dominantemente negativas de una proteína, por ejemplo, mediante métodos de mutagénesis convencionales y valorando el efecto dominantemente negativo del polipéptido de la variante.
La enseñanza divulgada también comprende sustancias, como polipéptidos, que se unen a antígenos asociados a un tumor. Las sustancias de enlace de este tipo se pueden usar, p. ej., en ensayos de rastreo para una detección de los antígenos asociados al tumor y de complejos de antígenos asociados a tumores con sus parejas de enlace, así como en una purificación de los antígenos asociados al tumor y de los complejos de los mismos con sus parejas de enlace. Las sustancias de este tipo también se pueden usar para una inhibición de la actividad de los antígenos asociados al tumor, p. ej., mediante un enlace a tales antígenos.
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Como otro ejemplo, WO 92/04381 describe la preparación y el uso de anticuerpos de VSR humanizados de ratones, en los que al menos una parte de las regiones FR del ratón se sustituyó por regiones FR de origen humano. Los anticuerpos de este tipo, incluidos los fragmentos de anticuerpos intactos con una capacidad de unirse a antígenos, se suelen denominar «quimeras».
Según la invención, también se proporcionan fragmentos F(ab')2, Fab, Fv, y Fd de anticuerpos, anticuerpos quiméricos en los que se han sustituido las regiones Fc y/o FR y/o CDR1 y/o CDR2 y/o CDR3 de la cadena ligera por secuencias homólogas humanas o no humanas; anticuerpos quiméricos de fragmento F(ab')2 en los que las regiones FR y/o CDR1 y/o CDR2 y/o CDR3 de la cadena ligera se han sustituido por secuencias homólogas humanas o no humanas; anticuerpos quiméricos de fragmento Fab en los que las regiones FR y/o CDR1 y/o CDR2 y/o CDR3 de la cadena ligera se han sustituido por secuencias homólogas humanas o no humanas; y anticuerpos quiméricos de fragmento Fd en los que las regiones FR y/o CDR1 y/o CDR2 se han sustituido por secuencias homólogas humanas o no humanas. Según la divulgación, también están comprendidos los denominados anticuerpos monocatenarios.
Según la divulgación, también están comprendidos los polipéptidos que se unen de forma específica a los antígenos asociados a un tumor. Por ejemplo, se pueden proporcionar sustancias de unión de polipéptidos de este tipo mediante colecciones redundantes de péptidos que se pueden preparar sencillamente en solución de forma inmovilizada o como colecciones de expresión en la superficie de fagos. También se pueden preparar colecciones combinatorias de péptidos con uno o varios aminoácidos. Asimismo, se pueden preparar colecciones de peptoides y restos sintéticos no peptídicos.
La expresión en la superficie de fagos puede resultar especialmente eficaz en la identificación de péptidos de unión según la invención. Así, por ejemplo, se prepara una colección de fagos (utilizando, por ejemplo, el fago m13, fd o lambda) que presenta inserciones de una longitud de 4 a, aproximadamente 80 restos de aminoácidos. Después, se seleccionan fagos que soportan inserciones que se unen al antígeno asociado al tumor. Este proceso se puede repetir en varios ciclos de una reselección de fagos que se unen al antígeno asociado al tumor. Las rondas repetidas provocan una acumulación de los fagos que soportan determinadas secuencias. Se puede efectuar un análisis de las secuencias de ADN para identificar las secuencias de los polipéptidos expresados. Se puede determinar la porción lineal mínima de la secuencia que se une al antígeno asociado al tumor. También se puede usar el «sistema de doble híbrido» en levadura para identificar polipéptidos que se unen a un antígeno asociado a un tumor. Según la invención, se pueden emplear los antígenos asociados a un tumor descritos o los fragmentos de los mismos para un rastreo de las colecciones de péptidos, incluidas las colecciones de expresión en la superficie de fagos, para identificar y seleccionar parejas de enlace de péptidos de los antígenos asociados a tumores. Las moléculas de este tipo se pueden usar, por ejemplo para ensayos de rastreo, protocolos de purificación, para una interferencia con la función del antígeno asociado al tumor y para otros fines conocidos por el experto en la materia.
Los anticuerpos descritos anteriormente y otras moléculas de unión se pueden usar, por ejemplo, para identificar un tejido que exprese un antígeno asociado a un tumor. Los anticuerpos también se pueden ligar a sustancias diagnósticas específicas para una representación de las células y los tejidos que expresen antígenos asociados a un tumor. Asimismo, se pueden ligar a sustancias útiles desde un punto de vista terapéutico. Las sustancias diagnósticas comprenden, de forma no limitativa, sulfato de bario, ácido de iocetamina, ácido iopanoico, ipodato de calcio, diatrizoato de sodio, diatrizoato de meglumina, metrizamida, tiropanoato de sodio y productos radioactivos para diagnóstico, incluidos los emisores de positrones, como el flúor 18 y el carbono 11, los emisores de rayos gamma, como el yodo 123, el tecnecio 99m, el yodo 131 y el indio 111, así como los núclidos para la resonancia magnética nuclear, como el flúor y el gadolinio. El término «sustancia útil desde un punto de vista terapéutico» significa, según la invención, cualquier molécula terapéutica que, según se desee, se conduce de forma selectiva a una célula que exprese uno o varios antígenos asociados a un tumor, incluidos los agentes contra el cáncer, los enlaces provistos de yodo radioactivo, las toxinas, los fármacos citostáticos o citolíticos, etc. Los agentes contra el cáncer comprenden, por ejemplo, aminoglutetimida, l azatioprina, sulfato de bleomicina, busulfano, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, ciclosporina, citarabidina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubina, daunorubicina, taxol, etopósido, fluoruracilo, interferón-α, lomustina, mercaptopurina, metotrexato, mitotano, procarbazina HCI, tioguanina, sulfato de vinblastina y sufato de vincristina. Otros agentes contra el cáncer se han descrito en, por ejemplo Goodman y Gilman, «The Pharmacological Basis of Therapeutics», 8.ª edición 1990, McGraw-Hill, Inc., particularmente, Capítulo 52 (Antineoplastic Agents (Paul Calabresi y Bruce A. Chabner)). Las toxinas pueden ser proteínas, como la proteína antiviral de hierba camín, la toxina colérica, la toxina pertussis, la ricina, la gelonina, la abrina, la exotoxina diftérica o la exotoxina de Pseudomonas. Los restos de toxina también pueden ser radionúclidos emisores de alta energía, como el cobalto 60.
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enfermedad. Ello comprende la desaceleración del avance de la enfermedad y, particularmente, una interrupción del avance de la enfermedad. La reacción deseada en un tratamiento de una enfermedad o de una afección también puede ser el retraso de la aparición o un impedimento de la aparición de la enfermedad o de la afección.
Una cantidad eficaz de una composición según la invención dependerá de la afección que tratar, de la severidad de la enfermedad, de los parámetros individuales del paciente, incluidos la edad, el estado psicológico, la altura y el peso, la duración del tratamiento, el tipo de terapia complementaria (si se da el caso), la vía de administración específica y factores similares.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas son estériles y contienen una cantidad eficaz de la sustancia terapéuticamente eficaz para la generación de la reacción deseada o del efecto deseado.
Las dosis de las composiciones que se administran pueden depender de distintos parámetros, como el tipo de administración, el estado del paciente, el periodo de administración deseado, etc. En el caso de que una reacción en el paciente sea insuficiente con una dosis inicial, se pueden emplear dosis más elevadas (o dosis con una efectividad más elevada que se logren mediante otra vía de administración más localizada).
En general, para el tratamiento o para la generación o el aumento de una reacción inmunitaria se formulan y se administran dosis de 1 ng a 1 mg, preferentemente, de 10 ng a 100 µg del antígeno asociado al tumor. En el caso de que se desee la administración de ácidos nucleicos (ADN y ARN) que codifiquen los antígenos asociados al tumor, se formulan y administran dosis de 1 ng a 0,1 mg.
En general, las composiciones farmacéuticas se administran en cantidades farmacéuticamente compatibles y en composiciones farmacéuticamente compatible. El término «farmacéuticamente compatible» se refiere a un material no tóxico que no interactúa con el efecto del principio activo de la composición farmacéutica. Por lo común, las composiciones de este tipo pueden incluir sales, tampones, conservantes, vehículos y, en su caso, otros principios activos terapéuticos. Para usarlas en medicina, las sales tienen que ser farmacéuticamente compatibles. No obstante, se pueden usar sales que no sean farmacéuticamente compatibles para preparar sales de las mismas farmacéuticamente compatibles y están comprendidas según la invención. Las sales farmacéutica y farmacológicamente compatibles de este tipo comprenden, de forma no limitadora, aquellas que se han preparado partiendo de los siguientes ácidos: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido maleico, ácido acético, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido malónico, ácido succínico y similares. Las sales farmacéuticamente compatibles también se pueden preparar como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, como las sales sódicas, potásicas o cálcicas.
Una composición farmacéutica según la divulgación puede comprender un vehículo farmacéuticamente compatible. Según la divulgación, el término «vehículo farmacéuticamente compatible» se refiere a uno o más ingredientes de relleno, diluyentes o sustancias encapsuladas sólidas o líquidas compatibles que sean adecuadas para una administración a un ser humano. El término «vehículo» se refiere a un componente orgánico o inorgánico, de tipo natural o sintetizado, en el que el componente activo se combina para facilitar una aplicación. Por lo común, los componentes de la composición farmacéutica se conciben de forma que no se produzca ninguna interacción que afecte esencialmente a la eficacia farmacéutica deseada.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir tampones adecuados, como ácido acético en una sal, ácido cítrico en una sal, ácido bórico en una sal y ácido fosfórico en una sal.
Las composiciones farmacéuticas también pueden, en su caso, contener conservantes adecuados, como cloruro de benzalconio, clorobutanol, parabenos y timerosal.
Habitualmente, las composiciones farmacéuticas se presentan en forma de dosis unitarias y se pueden preparar de forma conocida. Las composiciones farmacéuticas según la divulgación se pueden encontrar, por ejemplo, en forma de cápsulas, comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones, jarabes, elixires o en forma de emulsión.
Habitualmente, las composiciones que son adecuadas para una administración parenteral comprenden una preparación estéril acuosa o no acuosa del principio activo que, preferentemente, es isotónica respecto a la sangre del receptor. Ejemplos de vehículos y disolventes compatibles son una solución de Ringer y una solución de cloruro sódico isotónica. Además, normalmente, se emplean aceites fijados estériles como medio de solución o de suspensión.
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La presente invención se describe de forma detallada mediante las siguientes figuras y los siguientes ejemplos meramente ilustrativos y que no deben entenderse como limitadores de la invención. El experto en la materia deducirá otras formas de realización de la descripción y los ejemplos.
Figuras:
Fig. 1. Expresión de la claudina 18A2.1 en el estómago y en el esófago, así como en los tumores de estómago y de páncreas
El análisis de RT-PCR con cebadores específicos de claudina 18A2.1 (SEQ ID NO: 39, 40) mostró según la invención una expresión pronunciada de la claudina 18A2.1 en 8/10 biopsias en tumor de estómago así como en 3/6 biopsias de tumor de páncreas. También se halló una expresión significativa en los tejidos normales de estómago y esófago. Por el contrario, no se detectó ninguna expresión en el ovario ni en tumores de ovario.
Fig. 2. Representación esquemática de conformaciones de claudina 18.
Según la invención, el polipéptido de la claudina 18A2 puede encontrarse en la célula en dos conformaciones. En la conformación 1, la proteína se encuentra en forma de molécula de membrana con 4 dominios transmembranarios (TM) y presenta dos dominios distintos, situados de forma extracelular. En la conformación 2, las dos zonas medias hidrófobas (h-fob) no ejercen ninguna función del dominio transmembranario. De esta forma, en comparación con la conformación 1, en esta conformación no se sitúa ninguna región peptídica adicional de forma extracelular. Además, de esta conformación resulta un punto de N-glucosilación adicional en la posición 116 (flecha más gruesa). En la parte inferior de la figura se enumeran todos los dominios de glucosilación previstos. Ex1: dominio extracelular 1, Ex2: dominio extracelular 2, TM: dominio transmembranario, h-fob: región hidrófoba extracelular.
Fig. 3. Expresión cuantitativa de la claudina 18, variante A1
No se puede detectar la claudina 18A1 en ningún tejido normal, excepto en el tejido de pulmón y estómago. La claudina 18A1 se expresa en gran medida en una pluralidad de tejidos tumorales. Se encuentra una expresión especialmente fuerte en tumores de estómago, tumores de pulmón, tumores de páncreas y tumores de esófago.
Fig. 4. Expresión cuantitativa de la claudina 18, variante A2
No se puede detectar la claudina 18A2 en ningún tejido normal, excepto en el tejido de estómago. La claudina 18A2 se expresa en una pluralidad de tejidos tumorales, particularmente, en tumores de estómago, tumores de pulmón, tumores de páncreas y tumores de estómago.
Fig. 5. Uso de anticuerpos específicos de la claudina 18A2 (dominio extracelular)
A: Tinción de células de tumor de estómago positivas en claudina 18A2 (SNU-16, fijadas con metanol) con un anticuerpo que se preparó mediante inmunización con un péptido (SEQ ID NO: 17). Aparece una fuerte tinción de la membrana en las zonas de interacción célula/célula. La proteína se agrega en las zonas focales de la membrana. B, C, D: Detección de la especificidad del anticuerpo mediante análisis de colocalización en células T 293 de claudina 18A2 con transferencia de GFP. B: fluorescencia de GFP; C: anti-claudina 18A2; D: superposición.
Fig. 6. Uso de anticuerpos específicos de la claudina 18A2 (dominio extracelular)
Tinción de la membrana de células de tumor de estómago positivas en claudina 18A2 (SNU-16) con un anticuerpo que se preparó mediante inmunización con un péptido (SEQ ID NO: 113, dominio extracelular situado de forma Nterminal). Para la contratinción se utilizó un anticuerpo monoclonal que está dirigido contra la E-cadherina. A: anticuerpo de la claudina anticuerpo 18A2; B: contratinción de anti-E-cadherina; C: superposición.
Fig. 7. Uso de anticuerpos contra el dominio extracelular C-terminal de la claudina 18
Imágenes de la izquierda: Tinción de la membrana de las células del tumor de pulmón positivas en claudina 18A2 (SNU-16) con un anticuerpo que se preparó mediante la inmunización con un péptido (SEQ ID NO: 116, dominio extracelular situado de forma C-terminal). Para la contratinción se utilizó un anticuerpo monoclonal que está dirigido contra la E-cadherina (imágenes de la derecha).
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Tabla 1A. Expresión de la claudina 18A2 en tejidos normales y tumorales
Tejido normal
Expresión
Cerebro
-
Cerebelo
-
Miocardio
-
Músculo esquelético
-
Endometrio
-
Estómago
+++
Colon
-
Páncreas
-
Riñón
-
Hígado
-
Testículo (teste)
+
Timo
-
Mama
-
Ovario
-
Útero
-
Piel
-
Pulmón
-
Glándula tiroides
-
Ganglio linfático
-
Bazo
-
PBMC
-
Esófago
-
Tipo de tumor
Expresión
Colon
-
Páncreas
++
Esófago
++
Estómago
+++
Pulmón
++
Mama
-
Ovario
-
Endometrio
n. a.
CCC
++
Riñón
-
Próstata
-
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Tabla 1B. Expresión de la claudina 18A1 en tejidos normales y tumorales
Tejido normal
Expresión
Cerebro
-
Cerebelo
-
Miocardio
-
Músculo
-
Endometrio
-
Estómago
+++
Colon
-
Páncreas
-
Riñón
-
Hígado
-
Testículo
+
Timo
-
Mama
-
Ovario
-
Útero
-
Piel
-
Pulmón
+++
Glándula tiroides
-
Ganglio linfático
-
Bazo
-
PBMC
-
Esófago
-
Tipo de tumor
Expresión
Colon
-
Páncreas
++
Esófago
++
Estómago
+++
Pulmón
++
Mama
+
Ovario
n. a.
Endometrio
n. a.
CCC
++
Riñón
-
Próstata
++
La PCR convencional como análisis de control independiente también confirmó los resultados de la PCR cuantitativa. Para ello se utilizaron oligonucleótidos (SEQ ID NO: 39, 40) que permiten una amplificación específica de la variante de corte y empalme A2. Según la invención, se mostró que la mayoría de los tumores gástricos y la 5 mitad de los tumores de páncreas analizados presentan una fuerte expresión de estas variantes de corte y empalme (Fig. 1). Por el contrario, no se puede detectar una expresión en otros tejidos con la PCR convencional. Particularmente, no se encuentra ninguna expresión en los tejidos normales importantes, como pulmón, hígado, sangre, ganglios linfáticos, mama y riñón (Tabla 1). En este aspecto, las variantes de corte y empalme representan, según la invención, marcadores moleculares altamente específicos de tumores del tracto gastrointestinal superior, 10 así como tumores de pulmón, tumores de cabeza y cuello, tumores de próstata y sus metástasis. Estos marcadores moleculares se pueden usar según la invención para detectar células tumorales. La detección de los
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