ES2632967T3

ES2632967T3 - Composición farmacéutica que comprende ácido eicosapentaenoico y ácido nicotínico y métodos de uso de la misma

Info

Publication number: ES2632967T3
Application number: ES09792186.0T
Authority: ES
Inventors: Mehar Manku
Original assignee: Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd
Current assignee: Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd
Priority date: 2008-09-02
Filing date: 2009-09-02
Publication date: 2017-09-18
Anticipated expiration: 2029-09-02
Also published as: JP6502911B2; DK2334295T3; JP2019052193A; AU2009288066B2; EP3578177A1; JP2012501356A; ES2862336T3; WO2010028067A1; JP5924834B2; US20220175709A1; AU2009288066A1; EP3187182B1; JP2020100673A; EP2334295A1; JP2014240440A; PT2334295T; EP4137128A1; PL2334295T3; US10314803B2; US20240024269A1

Abstract

Una composición que comprende al menos 95 % en peso de todos los ácidos grasos presentes, ácido eicosapentaenoico (EPA) o éster del mismo, para su uso en la prevención o reducción de la gravedad de eritema inducido por niacina en un sujeto que está en tratamiento con niacina, a una dosis de mantenimiento diaria de ácido nicotínico de 5 mg a 1500 mg.

Description

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DESCRIPCION

Composicion farmaceutica que comprende acido eicosapentaenoico y acido nicotmico y metodos de uso de la misma

Antecedentes

Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de muerte en los Estados Unidos y en la mayona de los pafses europeos. Se estima que mas de 70 millones de personas solo en Estados Unidos padece una enfermedad o un trastorno cardiovascular, incluyendo, pero sin limitacion, hipertension arterial, enfermedad coronaria, dislipidemia, insuficiencia ca^aca congestiva e ictus.

A dosis altas (por ejemplo > 1500 mg), la niacina es un potente farmaco hipolipemiante con la capacidad de reducir partmulas de lipoprotemas de muy baja densidad y de baja densidad, y de aumentar el colesterol C de lipoprotemas de alta densidad (HDL-C). Sin embargo, a estas dosis, la niacina causa eritema vasculocutaneo mediado por la prostaglandina D2 y limita seriamente el cumplimiento del paciente y, por lo tanto, la eficacia. A dosis menores (por ejemplo, <1500 mg/dfa), la niacina solo aumenta los niveles de HDL-C sin disminuir las partmulas de lipoprotemas de muy baja densidad y de baja densidad. Se han desarrollado formulaciones de liberacion extendida y sostenida de niacina y pueden reducir (pero no eliminar) el eritema, pero tambien pueden causar toxicidad hepatica, molestias gastrointestinales, nauseas, diarrea, disfuncion sexual y fatiga. Estos efectos secundarios limitan de forma significativa el uso del tratamiento con niacina.

Sumario

La invencion se define en las reivindicaciones independientes. En las reivindicaciones dependientes se exponen caractensticas opcionales o preferentes. En un aspecto, la presente divulgacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende acido nicotmico en una cantidad de no mas de aproximadamente 1200 mg, no mas de aproximadamente 1000 mg, no mas de aproximadamente 750 mg, o no mas de aproximadamente 500 mg y acido eicosapentaenoico o un derivado del mismo. En un aspecto, la composicion contiene no mas de 10 %, en peso, de acido docosahexaenoico, si es que hay. En otro aspecto, el acido eicosapentaenoico o derivado del mismo es ester etflico de acido eicosapentaenoico. En todavfa otro aspecto, la composicion contiene sustancialmente ninguna cantidad de acido docosahexaenoico o un derivado del mismo, si es que hay.

En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un metodo para tratar y/o prevenir una enfermedad o trastorno relacionado cardiovascular seleccionado de hiperlipidemia primaria, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, enfermedad coronaria, enfermedad vascular, ictus, aterosclerosis, arritmia, hipertension, infarto de miocardio, y otros acontecimientos cardiovasculares, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una pluralidad de unidades de dosificacion que comprenden una composicion o composiciones tal como se divulgan en el presente documento.

En todavfa otro aspecto, la divulgacion proporciona un metodo para tratar y/o prevenir una enfermedad o trastorno relacionado cardiovascular en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una composicion farmaceutica que comprende (a) acido nicotmico en una cantidad de no mas de aproximadamente 1200 mg, no mas de aproximadamente 1000 mg, no mas de aproximadamente 750 mg, o no mas de aproximadamente 500 mg y (b) acido eicosapentaenoico o un derivado del mismo; donde la composicion comprende no mas de 10 %, en peso, de acido docosahexaenoico o un derivado del mismo, si es que hay.

En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un metodo para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno relacionado cardiovascular en un sujeto que lo necesite, que comprende: coadministrar al sujeto una primera composicion farmaceutica que comprende acido nicotmico en una cantidad de no mas de aproximadamente 1200 mg, no mas de aproximadamente 1000 mg, no mas de aproximadamente 750 mg, o no mas de aproximadamente 500 mg y una segunda composicion farmaceutica que comprende acido eicosapentaenoico o un derivado del mismo, donde dicha segunda composicion farmaceutica contiene no mas de 10 %, en peso, de acido docosahexaenoico o un derivado del mismo, si es que hay, sustancialmente nada de acido docosahexaenoico o un derivado del mismo, o nada de acido docosahexaenoico o un derivado del mismo.

En otro aspecto, la divulgacion proporciona un metodo de uno o mas de: (a) disminuir los niveles en suero de colesterol de lipoprotemas de baja densidad ("LDL-C"), (b) disminuir los niveles en suero de trigliceridos, (c) aumentar los niveles en suero de colesterol de lipoprotemas de alta densidad ("HDL-C"), (d) reducir los niveles de apolipoprotema B ("Apo B") en comparacion con los basales y/o (e) disminuir los niveles en suero de colesterol que no es de lipoprotemas de alta densidad ("no-HDL-C"; es decir, la diferencia entre los niveles de colesterol total y el HDL-C) en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el metodo administrar al sujeto una composicion o composiciones farmaceuticas que comprenden (a) acido nicotmico en una cantidad de no mas de aproximadamente 1500 mg, no mas de aproximadamente 1200 mg, no mas de aproximadamente 1000 mg, no mas de aproximadamente 750 mg, o no mas de aproximadamente 500 mg y (b) acido eicosapentaenoico o un derivado del mismo, donde la composicion contiene no mas de 10 %, en peso, de acido docosahexaenoico o un derivado del

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mismo, en su caso, sustancialmente nada de acido docosahexaenoico o un derivado del mismo, o nada de acido docosahexaenoico o un derivado del mismo.

En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un metodo para retrasar o reducir el riesgo de parada cardfaca en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el metodo administrar a un sujeto que lo necesite una composicion farmaceutica que comprende (a) acido nicotmico en una cantidad de no mas de aproximadamente 1500 mg, no mas de aproximadamente 1200 mg, no mas de aproximadamente 1000 mg, no mas de aproximadamente 750 mg, o no mas de aproximadamente 500 mg y (b) acido eicosapentaenoico o un derivado del mismo, donde la composicion contiene no mas de 10 %, en peso, de acido docosahexaenoico o un derivado del mismo, en su caso, sustancialmente nada de acido docosahexaenoico o un derivado del mismo, o nada de acido docosahexaenoico o un derivado del mismo.

En todavfa otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un kit que comprende una primera composicion farmaceutica que comprende acido nicotmico en una cantidad de no mas de aproximadamente 1500 mg, no mas de aproximadamente 1200 mg, no mas de aproximadamente 1000 mg, no mas de aproximadamente 750 mg, o no mas de aproximadamente 500 mg, y una segunda composicion farmaceutica que comprende acido eicosapentaenoico o un derivado del mismo, donde la segunda composicion farmaceutica contiene no mas de 10 %, en peso, de acido docosahexaenoico, si es que la hay.

En otro aspecto, la divulgacion proporciona un metodo de reducir el eritema inducido por niacina en un sujeto, que comprende proporcionar niacina a un sujeto que va a comenzar el tratamiento, pretratar al sujeto con EPA y administrar niacina al sujeto tras dicho pretratamiento.

Estos y otros aspectos de la presente divulgacion se divulgaran con mayor detalle mas adelante en el presente documento.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 muestra que la administracion de EPA de -97 % de pureza a los sujetos da lugar a un aumento de RBC EPA y a una disminucion de los niveles de acido araquidonico RBC.

Descripcion detallada

Aunque la presente invencion puede encontrarse incorporada en diversas formas, la siguiente descripcion de varias realizaciones o aspectos se realiza con la comprension de que la presente divulgacion debe considerarse una ilustracion de la invencion, y no se pretende que limite la invencion a las realizaciones o aspectos espedficos ilustrados. Los encabezados se proporcionan solo por conveniencia y no se debe interpretar que limitan las reivindicaciones en modo alguno. Las realizaciones o aspectos lustrados bajo cualquier encabezado se pueden combinar con realizaciones ilustradas bajo cualquier otro encabezado.

El uso de valores numericos en los diversos valores cuantitativos especificados en esta solicitud, a menos que se indique expresamente lo contrario, se indican como aproximaciones como si los valores mmimo y maximo dentro de los intervalos indicados estuvieran ambos precedidos por la palabra "aproximadamente". De esta manera, se pueden usar ligeras variaciones de un valor indicado para conseguir sustancialmente los mismos resultados que el valor indicado. Tal como se usa en el presente documento, los terminos "alrededor de" y "aproximadamente" cuando se refiere a un valor numerico debera tener sus significados claros y habituales para un experto en la materia. Asimismo, la divulgacion de los intervalos esta prevista como un intervalo continuo que incluye todos los valores entre los valores mmimo y maximo citados, asf como cualquier intervalo que se puede formar mediante dichos valores. En el presente documento se divulgan todas y cada una de las relaciones (e intervalos de cualquiera de dichas relaciones) que se pueden formar dividiendo un valor numerico citado en cualquier otro valor numerico citado. Por consiguiente, el experto apreciara que muchas de tales relaciones, intervalos y los intervalos de las relaciones se pueden derivar de forma ineqrnvoca a partir de los valores numericos presentados en el presente documento y en todos los casos, tales relaciones, intervalos e intervalos de relaciones representan diversas realizaciones de la presente invencion.

Sin desear quedar ligado a ninguna teona concreta, se cree que el acido eicosapentaenoico es un inhibidor competitivo del metabolismo del araquidonato en la ruta de la ciclooxigenasa y que la reduccion de los niveles de PGD2 por EPA atenua el eritema inducido por niacina. Ademas de atenuar el eritema inducido por niacina, tambien se cree, sin pretender quedar vinculado por teona alguna, que el EPA puede proporcionar efectos cardiovasculares beneficiosos, tales como agregacion plaquetaria reducida, vasodilatacion y estabilizacion de placas, que son independientes de un incremento de los niveles de HDL-C, como se ve a dosis bajas de niacina. Como tales, en un aspecto de la divulgacion, se proporciona una combinacion de dosis bajas de niacina con EPA (o pretratamiento con EPA seguido de una dosis baja de niacina). En otro aspecto, dicha terapia proporciona beneficios cardiovasculares eficaces con menos efectos secundarios en comparacion con las dosis convencionales de niacina.

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Acido eicosapentaenoico

En un aspecto, las composiciones de la divulgacion comprenden acido eicosapentaenoico o un ester farmaceuticamente aceptable del mismo, derivado, conjugado o sal del mismo, o mezclas de cualquiera de los anteriores, en conjunto denominado en el presente documento "EPA". La expresion "farmaceuticamente aceptable" en el presente contexto significa que la sustancia en cuestion no produce toxicidad inaceptable al sujeto o interaccion con otros componentes de la composicion.

En un aspecto, el EPA comprende un ester de acido eicosapentaenoico. En otro aspecto, el EPA comprende un ester de alquilo C1-C5 de acido eicosapentaenoico, en otro aspecto, el EPA comprende un ester etflico de acido eicosapentaenoico, ester metilico del acido eicosapentaenoico, ester propflico del acido eicosapentaenoico, o ester butilico del acido eicosapentaenoico.

En otro aspecto, el EPA esta en forma de etil-EPA, EPA de litio, EPA de mono, di o triglicerido o cualquier otro ester o sal de EPA, o la forma de acido libre de EPA. El EPA tambien puede estar en forma de un derivado 2-sustituido u otro derivado que ralentiza su velocidad de oxidacion, pero, de otro modo, no cambia su accion biologica en ningun grado sustancial.

En otro aspecto, el EPA comprende un conjugado de EPA-acido graso, en una realizacion, los conjugados de EPA- acido graso son diesteres formados entre EPA, un segundo acido graso o EPA, y un enlazador, como se muestra en las estructuras (I)-(II), donde R1 y R2 son grupos de acido graso acilo derivados de EPA u otro acido graso. R1 y R2 pueden derivar ambos de EPA (EPA-EPA) o pueden derivar de EPA y un acido graso diferente (EPA-acido graso). R3 es, en general, hidrogeno, hidrocarbono completo o que contiene heteroatomos, y es, preferiblemente, un grupo alquilo C1-C4.

R3

CH

R1-----O -----R2 (I)

CH2OR1

ch2

CH2°R2 (II).

El enlazador puede ser cualquier diol adecuado, incluyendo, por ejemplo, un alquilo diol, tal como 1,3-propanodiol, un alquenil diol, un alquinil diol, un aril diol, tal como, 1,4-dihidroxibenceno (hidroquinona), etc., o un diol germinal, por ejemplo un diol germinal alquilo C1-C4, un diol geminal alquilo, etc. El segundo acido graso puede ser cualquier acido graso adecuado, incluyendo, por ejemplo, EPA, LA, AA, ALA, STA, ETA, o DPA. La smtesis del conjugado diester se consigue de acuerdo con los metodos bien conocidos en la materia, incluyendo, por ejemplo, el uso de metales, cloruros metalicos o acidos organicos como catalizadores; el uso de cloruros de acidos grasos, tales como cloruro de EPA, cloruro de acido Y-linolenico (cloruro de GLA), cloruro de acido dihomo-Y-linolenico (cloruro de DGLA), cloruro de acido linoleico (cloruro de LA), cloruro de acido araquidonico (cloruro de AA), cloruro de acido linoleico conjugado (cloruro de cLA), cloruro de ALA, cloruro de STA, cloruro de ETA, cloruro de DPA, etc.; y el uso de enzimas inmovilizadas como catalizadores.

En otro aspecto, una composicion de la presente divulgacion incluye una mezcla de diesteres de acidos grasos-EPA. En un aspecto relacionado, las composiciones de la presente divulgacion incluyen menos de 20 % de conjugado de EPA-DhA, menos de 15 % de conjugado de EPA-dHa, menos de 10 % de conjugado de EPA-DHA, menos de 9 % de conjugado de EPA-DHA, menos de 8 % de conjugado de EPA-DHA, menos de 7 % de conjugado de EPA-DHA, menos de 6 % de conjugado de EPA-DHA, menos de 5 % de conjugado de EPA-DHA, menos de 4 % de conjugado de EPA-DHA, menos de 3 % de conjugado de EPA-DHA, menos de 2 % de conjugado de EPA-DHA, menos de 1 % de conjugado de EPA-DHA, menos de 0,5 % de conjugado de EPA-DHA, o menos de 0,1 % de conjugado de EPA- DHA, en peso de todos los acidos grasos presentes.

En otro aspecto, una composicion de la presente divulgacion incluye, al menos, un 96 % de conjugado de EPA-DHA, al menos un 97 % de conjugado de EPA-EPA, al menos un 98 % de conjugado de EPA-EPA, o al menos un 99 % de conjugado de EPA-EPA en peso de todos los acidos grasos presentes. En otro aspecto, una composicion de la presente divulgacion no contiene mas de 10 %, no mas de 9 %, no mas de 8 %, no mas de 7 %, no mas de 6 %, no

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mas de 5%, no mas de 4%, no mas de 3%, no mas de 2%, no mas de 1%, no mas de 0,6%, no mas de 0,5%, no mas de 0,4%, no mas de 0,3%, no mas de 0,2, o no mas de 0,1 % de cualquier conjugado de EPA-acido graso distintos del diester de EPA-EPA en peso de todos los acidos grasos presentes.

En otro aspecto, el EPA esta presente en una composicion de la divulgacion en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 2500 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg,

aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, a

aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, iproximadamente 2475 mg o aproximadamente 2500 mg.

En un aspecto, una composicion de la divulgacion no contiene mas de aproximadamente 10 %, no mas de aproximadamente 9 %, no mas de aproximadamente 8%, no mas de aproximadamente 7%, no mas de aproximadamente 6%, no mas de aproximadamente 5%, no mas de aproximadamente 4%, no mas de aproximadamente 3%, no mas de aproximadamente 2%, no mas de aproximadamente 1%, o no mas de aproximadamente 0,5 %, en peso, de acido docosahexaenoico o un derivado del mismo, en peso de la composicion total o de todos los acidos grasos presentes. En otro aspecto, una composicion de la divulgacion contiene sustancialmente nada de acido docosahexaenoico o un derivado del mismo. En todavfa otro aspecto, una composicion de la divulgacion contiene nada de acido docosahexaenoico o un derivado del mismo.

En otro aspecto, EPA comprende al menos un 60 %, al menos un 70%, al menos un 80 %, al menos un 90%, al menos un 95%, al menos un 97%, al menos un 98%, al menos un 99%, o un 100%, en peso de todos los acidos grasos presentes en una composicion.

En otro aspecto, una composicion de la divulgacion contiene menos de 10 %, menos de 9%, menos de 8%, menos de 7%, menos de 6%, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5%, menos de 0,25%, en peso de la composicion total o en peso del contenido de acidos grasos totales, de cualquier acido graso distinto de EPA. Ejemplos ilustrativos de un "acido graso distinto de EPA" incluyen acido linolenico (LA), acido araquidonico (AA), acido docosahexaenoico (DHA), acido alfa-linolenico (ALA), acido estearadonico (STA), acido eicosatrienoico (ETA) y/o acido docosapentaenoico (DPA).

En otro aspecto, una composicion de la divulgacion tiene una o mas de las caractensticas siguientes: (a) ester etflico del acido eicosapentaenoico representa al menos 96%, al menos un 97%, o al menos un 98 %, en peso, de todos los acidos grasos presentes en la composicion; la composicion contiene no mas de 4%, no mas de 3%, o no mas de 2%, en peso, de acidos grasos totales distintos de ester etflico del acido eicosapentaenoico; (c) la composicion contiene no mas de 0,6 %, 0,5%, o 0,4 % de cualquier acido graso individual distinto de ester etflico del acido eicosapentaenoico; la composicion tiene un mdice de refraccion (20 °C) de aproximadamente 1 a aproximadamente 2, de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,8 o de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,5; la composicion tiene una densidad espedfica (20 °C) de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,0, de aproximadamente 0,85 a aproximadamente 0,95 o de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 0,92; contiene no mas de 20 ppm, 15 ppm o 10 ppm de metales pesados, contiene no mas de 5 ppm, 4 ppm, 3 ppm, o 2 ppm de arsenico y/o tiene un mdice de peroxido de no mas de 5, 4, 3, o 2 mequiv./kg.

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Acido nicotmico

En un aspecto, una composicion de la divulgacion comprende acido nicotmico (tambien denominado en el presente documento "niacina", "3-piridina carboxamida" y/o "vitamina B3"). En otro aspecto, el acido nicotmico esta en forma cristalina. En un aspecto, el EPA y el acido nicotmico no estan unidos covalentemente.

En un aspecto, el acido nicotmico esta presente en una composicion de la divulgacion en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 400 mg, o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg,

aproximadamente 325 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 925 mg,

aproximadamente 350 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 950 mg,

aproximadamente 375 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 975 mg,

aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg,

aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1125 mg, aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 1175 mg, o aproximadamente 1200 mg.

En diversos aspectos, el acido nicotmico puede estar en una forma de liberacion inmediata, de liberacion extendida o de liberacion sostenida. La expresion "liberacion inmediata" en el presente contexto se refiere a formulaciones de acido nicotmico del que el acido nicotmico, tras la ingestion por un sujeto humano, se absorbe a una velocidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg/h, por ejemplo, aproximadamente 500 mg/h. Tfpicamente, el acido nicotmico, de liberacion inmediata no esta recubierto con ninguna barrera o capa modificadora de la liberacion. el acido nicotmico, de liberacion inmediata puede estar en forma cristalina. Niacor® (Upsher-Smith Laboratories) es una formulacion de acido nicotmico, de liberacion inmediata ilustrativa. La expresion "acido nicotmico de liberacion extendida" en el presente documento se refiere a formulaciones de acido nicotmico de las que el acido nicotmico, tras la ingestion por un sujeto humano, se absorbe a una velocidad de aproximadamente 80 a aproximadamente 200 mg/h, por ejemplo, aproximadamente 100 mg/h. Niaspan® (Kos Pharmaceuticals) es una formulacion de acido nicotmico de liberacion extendida ilustrativa. La expresion "liberacion sostenida" en el presente contexto se refiere a formulaciones de acido nicotmico de las que el acido nicotmico, tras la ingestion por un sujeto humano, se absorbe a una velocidad de aproximadamente 25 mg/h a aproximadamente 75 mg/h, por ejemplo, aproximadamente 50 mg/h.

En un aspecto, el acido nicotmico y el EPA estan presentes en una composicion de la divulgacion, o se coadministran en una relacion en peso de aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 1000:1, de aproximadamente 1:500 a aproximadamente 500:1, de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 100:1, de

aproximadamente 1:50 a aproximadamente 50:1, de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 25:1, de

aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1, de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1, de

aproximadamente 1:4 a aproximadamente 4:1 de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1, de

aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1 o de aproximadamente 1:1.

En otro aspecto, un agente cardiovascular adicional se coformula con EPA y/o acido nicotmico, o se coadministra con EPA y/o acido nicotmico. El agente cardiovascular adicional puede incluir, de forma ilustrativa, un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metil glutarilo coenzima A (HMG-CoA) reductasa (tambien conocido como "estatina"), un fibrato, o un secuestrante de sales biliares o resina de union.

En un aspecto, una composicion de la divulgacion comprende EPA y una estatina. Los ejemplos no limitantes de estatinas adecuadas que se pueden usar de acuerdo con varios aspectos de la divulgacion incluyen pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina, y sales de las mismas. En un aspecto relacionado, la composicion contiene no mas de 10 % de DHA o un derivado del mismo, si es que hay. En otro aspecto relacionado, la composicion no contiene DHA o un derivado, tal como etil-DHA.

Una estatina, si esta presente en una composicion o composiciones de la divulgacion, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 180 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg.

Pravastatina (Pravachol®; fabricado por Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J.) es hidrofila y se absorbe mejor sin alimentos. La pravastatina puede estar presente en una composicion de la divulgacion (o se coadministra con la misma) en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 5 mg a 60 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg.

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La lovastatina (Mevacor®; de Merck, Whitehouse Station, N. J.) puede estar presente en una composicion de la divulgacion (o se coadministra con la misma) en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg.

La simvastatina (Zocor® de Merck, Whitehouse Station, N. J.) puede estar presente en una composicion de la divulgacion (o se coadministra con la misma) en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 80 mg al dfa, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 60 mg, o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg.

La atorvastatina (Lipitor® de Pfizer, New York, N. Y.) puede estar presente en una composicion de la divulgacion (o se coadministra con la misma) en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg.

La fluvastatina, (Lescol® de Novartis, New York, N. Y.) puede estar presente en una composicion de la divulgacion (o se coadministra con la misma) en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 160 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 120 mg, o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg.

La rosuvastatina (Crestor® de Astra Zeneca, Wilmington, Del.) La dosis de rosuvastatina, en la administracion combinada de acidos grasos omega-3 es de 1 a 80 mg, preferiblemente de 2 a 60 mg, y, mas preferiblemente, de 5 a 40 mg por dosis de acidos grasos omega-3 combinados.

En otro aspecto, se proporciona una composicion farmaceutica que consiste en, o consiste esencialmente en, EPA, acido nicotmico (y, opcionalmente, una estatina y/o un fibrato) y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. En otro aspecto, se proporciona una composicion farmaceutica que contiene ingredientes activos que consisten en, o consisten esencialmente en, EPA y acido nicotmico niacina. En otro aspecto, se proporciona una composicion farmaceutica que contiene ingredientes activos que consisten en, o consisten esencialmente en, EPA, acido nicotmico y una estatina.

Formas de dosificacion

En un aspecto, las composiciones de la divulgacion son administrables por via oral. Las expresiones "administrable por via oral" o "administracion oral" en el presente documento incluyen cualquier forma de administracion de un agente terapeutico o composicion del mismo a un sujeto, donde el agente o composicion se introduce en la boca del sujeto, se trague el agente o composicion o no. Por tanto, "administracion oral" incluye bucal y sublingual, asf como administracion esofagica.

En algunos aspectos, las composiciones de la divulgacion estan en forma de formas de dosificacion solidas. Los ejemplos no limitantes de formas de dosificacion solidas adecuadas incluyen comprimidos (por ejemplo, comprimidos de suspension, comprimidos de suspension para morder, comprimidos de dispersion rapida, comprimidos masticables, comprimidos para fundir, comprimidos efervescentes, comprimidos de bicapa, etc.), comprimidos oblongos, capsulas (por ejemplo, una capsula de gelatina dura o blanda rellena con lfquidos y/o solidos), polvo (por ejemplo, un polvo envasado, un polvo dispensable o un polvo efervescente), pastillas para chupar, bolsitas, obleas, trociscos, pellas, granulos, microgranulos, microgranulos encapsulados, formulaciones de aerosol de polvo, o cualquier otra forma de dosificacion solida adaptada razonablemente para administracion oral.

El EPA, acido nicotmico, una estatina y/o cualquier otro ingrediente activo deseado se pueden coformular en la misma unidad de dosificacion, o se pueden formular individualmente en unidades de dosificacion separadas. Las expresiones "unidad de dosis" y "unidad de dosificacion" en el presente documento se refieren a una composicion farmaceutica que contiene una cantidad de un agente terapeutico adecuado para una sola administracion para proporcionar un efecto terapeutico. Dichas unidades de dosificacion pueden administrarse de una a una pluralidad (es decir, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a 8, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 2) veces al dfa, o tantas veces como sea necesario para provocar una respuesta terapeutica.

En un aspecto, una composicion de la divulgacion comprende acido nicotmico y/o una estatina dispersos o suspendidos en EPA, donde la dispersion o suspension esta presente en una capsula (por ejemplo, capsula de gelatina o HPMC), bolsita u otra forma de dosificacion o vehmulo, como se ha descrito en el presente documento. En otro aspecto, la dispersion o suspension es sustancialmente uniforme. En todavfa otro aspecto, cuando se desea la coadministracion de dos o mas unidades de dosificacion, el EPA esta presente en una primera unidad de dosificacion, por ejemplo una suspension en una capsula, y el acido nicotmico esta presente en la segunda unidad de dosificacion, por ejemplo un comprimido. Opcionalmente, cualquier estatina deseada puede estar presente en una tercera composicion.

En otro aspecto, la(s) composicion(es) de la divulgacion pueden estar en forma de formas de dosificacion o unidades de dosis lfquidas para beber directamente o se pueden mezclar con alimentos o bebidas antes de la ingestion. Los ejemplos no limitantes de formas de dosificacion lfquidas adecuadas incluyen soluciones, suspension, elixires,

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jarabes, formulaciones de aerosol Ifquido, etc.

Estabilidad durante el almacenamiento

En un aspecto, las composiciones de la divulgacion, tras el almacenamiento en un recipiente cerrado mantenido a temperatura ambiente, a temperatura refrigerada (por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 5-10 °C) o congelado durante un periodo de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses, exhiben al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97,5%, al menos aproximadamente 99 % del(los) ingrediente(s) activo(s) presentes inicialmente en los mismos.

Excipientes

Las composiciones de la invencion comprenden, opcionalmente, uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. La expresion "excipiente farmaceuticamente aceptable" en el presente documento significa cualquier sustancia, no en sf un agente terapeutico, usad como transportador o vehfculo para la administracion de un agente terapeutico a un sujeto o la adicion a una composicion farmaceutica para mejorar sus propiedades de manipulacion o almacenamiento o para permitir facilitar la formacion de una unidad de dosis de la composicion, y que no produce toxicidad inaceptable o interaccion con otros componentes en la composicion.

Las composiciones de la invencion comprenden, opcionalmente, uno o mas diluyentes farmaceuticamente aceptables como excipientes. Los diluyentes adecuados incluyen, de forma ilustrativa, por separado o en combinacion, lactosa, incluyendo lactosa anhidra y lactosa monohidrato; almidones, incluyendo almidon directamente compresible y almidones hidrolizados (por ejemplo, Celutab™ y Emdex™); manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (por ejemplo, Cerelose™ 2000) y dextrosa monohidrato; fosfato calcico dibasico anhidro; diluyentes basados en sacarosa; azucar de confitena; sulfato de calcio monobasico monohidrato; sulfato calcico dihidrato; lactato de calcio trihidrato granular; dextratos; inositol; solidos cereales hidrolizados; amilosa; celulosas, que incluyen celulosa microcristalina, fuentes de calidad alimentaria de celulosa a- y amorfa (por ejemplo, Rexcel™) y celulosa en polvo; carbonato calcico; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona; y similares. Dichos diluyentes, si estan presentes, constituyen, en total, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 85 %, o de aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 % del peso total de la composicion.

Las composiciones de la divulgacion comprenden, opcionalmente, uno o mas disgregantes farmaceuticamente aceptables como excipientes. Los disgregantes adecuados incluyen, por separado o en combinacion, almidones, incluyendo almidon glicolato sodico (por ejemplo, Explotab™ de PenWest) y almidones de mafz pregelatinizados (por ejemplo, National™ 1551, National™ 1 550, y Colocorn™ 1 500), arcillas (por ejemplo, Veegum™ HV), celulosas, tales como celulosa purificada, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa sodica, croscarmelosa sodica (por ejemplo, Ac-Di-Sol™ de FMC), alginatos, crospovidona, y gomas, tales como las gomas agar, guar, xantana, algarroba, karaya, pectina y tragacanto. Dichos disgregantes, si estan presente, tipicamente comprenden en total de aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente un 0,2% a aproximadamente un 10%, o de aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 5 % del peso total de la composicion.

Las composiciones de la divulgacion comprenden, opcionalmente, uno o mas antioxidantes. Realizaciones ilustrativas incluyen ascorbato sodico y vitamina E (tocoferol). Uno o mas antioxidantes, si estan presentes, estan presentes, tfpicamente, en una composicion de la divulgacion en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente un 0,005% a aproximadamente un 2,5%, o de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1% en peso.

Las composiciones de la divulgacion comprenden, opcionalmente, uno o mas agentes aglutinantes o adhesivos farmaceuticamente aceptables como excipientes. Dichos agentes aglutinantes y adhesivos pueden impartir suficiente cohesion a un polvo con el que se estan formando comprimidos para permitir operaciones de procesamiento normales, tales como dimensionado, lubricacion, compresion y envasado, pero todavfa permiten que el comprimido de disgregue y la composicion se absorba tras la ingestion. Los agentes aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, por separado o en combinacion, goma arabiga; tragacanto; sacarosa; gelatina; glucosa; almidones, tales como, pero sin limitacion, almidones pregelatinizados (por ejemplo, National™ 1511 y National™ 1500); celulosas, tales como, pero sin limitacion, metilcelulosa y carmelosa sodica (por ejemplo, Tylose™); acido algmico y sales de acido algmico; silicato de magnesio aluminio; PEG; goma de guar; acidos polisacaridos; bentonitas; povidona, por ejemplo povidona K-15, K-30 y K-29/32; polimetacrilatos; HPMC; hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel™); y etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel™). Dichos agentes aglutinantes, y adhesivos, si esta presente, constituyen, en total, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25%, de aproximadamente un 0,75% a aproximadamente un 15%, o de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% del peso total de la composicion.

Las composiciones de la divulgacion comprenden, opcionalmente, uno o mas agentes humectantes farmaceuticamente aceptables como excipientes. Entre los ejemplos no limitantes de tensioactivos que se pueden usar como agentes humectantes en las composiciones de la invencion se incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, sulfosuccinato

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sodico de dioctilo, eteres de alquilfenilpolioxietileno, por ejemplo, nonoxinol 9, nonoxinol 10, y octoxinol 9, poloxameros (copolfmeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno), gliceridos y aceites de acidos grasos de polioxietileno, por ejemplo monogliceridos y digilceridos capnlicos/capricos de polioxietileno (8) (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefosse), aceite de ricino de polioxietileno (35) y aceite de ricino de polioxietileno (40) hidrogenado; eteres alqmlicos de polioxietileno, por ejemplo eter cetoesteanlico de polioxietileno (20), esteres de acidos grasos de polioxietileno, por ejemplo, estearato de polioxietileno (40), esteres de sorbitan de polioxietileno, por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™ 80 de ICI), esteres de acidos grasos de propilenglicol, por ejemplo propilenglicol laurato (por ejemplo, Lauroglicol™ de Gattefosse), laurilsulfato sodico, acidos grasos y sales de los mismos, por ejemplo acido oleico, oleato sodico y trietanolamina oleato, esteres de acidos grasos de glicerilo, por ejemplo, monoestearato de glicerilo, esteres de sorbitan, por ejemplo monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan y monoestearato de sorbitan, tiloxapol, y mezclas de los mismos. Dichos agentes humectantes, si esta presente, constituyen, en total, de aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente un 0,4% a aproximadamente un 10%, o de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 %. del peso total de la composicion.

Las composiciones de la divulgacion comprenden, opcionalmente, uno o mas lubricantes (incluyendo anti- adherentes y/o deslizantes) farmaceuticamente aceptables como excipientes. Entre dichos lubricantes se incluyen, por separado o en combinacion, behapato de glicerilo (por ejemplo, Compritol™ 888); acido estearico y sales de los mismos, incluyendo estearatos de magnesio (estearato de magnesio), de calcio y de sodio; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™); sflice coloidal; talco; ceras; acido borico; benzoato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; cloruro de sodio; DL-leucina; PEG (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000); oleato de sodio; laurilsulfato sodico; y laurilsulfato de magnesio. Dichos lubricantes, si esta presente, constituyen, en total, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10%, de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 8%, o de aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 5 % del peso total de la composicion.

Agentes antiadherentes adecuados incluyen talco, almidon de mafz, DL-leucina, laurilsulfato de sodio y estearatos metalicos. El talco es un antiadherente o deslizante usado, por ejemplo, para reducir la formulacion que se pega a las superficies del equipo y, tambien, para reducir la estatica en la mezcla. El talco, si esta presente, constituye de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 %, de aproximadamente un 0,25% a aproximadamente un 5%, o de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2 % del peso total de la composicion. Los deslizantes se pueden usar para estimular el flujo de polvo de una formulacion solida. Los deslizantes adecuados incluyen dioxido de silicio coloidal, almidon, talco, fosfato de calcio tribasico, celulosa en polvo y trisilicato de magnesio.

Las composiciones de la divulgacion comprenden, opcionalmente, uno o mas agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, y/o colorantes. Los agentes aromatizantes utiles en la presente divulgacion incluyen, sin limitaciones, jarabe de arabiga, alitame, ams, manzana, aspartamo, platano, crema bavara, baya, grosella negra, mantequilla, mantequilla de nuez, dulce de azucar y mantequilla, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, cftrico, ponche de cftrico, crema de cftrico, cacao, cafe, cola, cereza fna, cftrico fno, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirrhetinato, jarabe de glicirrhiza (regaliz), uva, pomelo, miel, isomalt, limon, lima, crema de limon, MagnaSweet®, maltol, manitol, arce, mentol, menta, crema de menta, baya mezclada, fruto seco, naranja, mantequilla de cacahuete, pera, menta, crema de menta, polvo Prosweet®, frambuesa, zarzaparrilla, ron, sacarina, safrol, sorbitol, hierbabuena, crema de hierbabuena, fresa, crema de fresa, estevia, sucralosa, sacarosa, crema suiza, tagatosa, tangerina, taumatina, tutti fruitti, vainilla, nuez, sandfa, cereza, gaulteria, xilitol, y combinaciones de los mismos, por ejemplo, anisementol, cereza-ams, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, honeylemon, limon-lima, limon-menta, mentol- eucaliptus, crema de naranja, vainilla-menta, etc.

Los agentes edulcorantes que pueden usarse en la presente divulgacion incluyen, por ejemplo, acesulfamo potasico (acesulfamo K), alitame, aspartamo, ciclamato, cilamato, dextrosa, isomalt, MagnaSweet®, maltitol, manitol, neohesperidina DC, neotamo, polvo Prosweet®, sacarina, sorbitol, estevia, sucralosa, sacarosa, tagatosa, taumatina, xilitol, y similares.

Los agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, y/o colorantes pueden estar presentes en las composiciones de la divulgacion en cualquier cantidad adecuada, por ejemplo de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 10 %, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 8%, o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % en peso.

Las composiciones de la divulgacion comprenden, opcionalmente, un agente de suspension. Ejemplos ilustrativos no limitantes de agentes de suspension adecuados incluyen dioxido de silicio, bentonita, silicato de aluminio hidratado (por ejemplo,caolrn) y mezclas de los mismos. Uno o mas agentes de suspension estan presentes, opcionalmente, en las composiciones de la divulgacion, en una cantidad total de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 3,0 %, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 2,0%, o de aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 1,0 % en peso

Los excipientes anteriores pueden tener multiples funciones como se conoce en la tecnica. Por ejemplo, el almidon puede servir como relleno, asf como un desintegrarte. La clasificacion de los excipientes anteriores no debe

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interpretarse como limitantes de ninguna manera. Los excipientes clasificados de cualquier manera tambien pueden funcionar bajo diferentes categonas de excipientes, tal como sera facilmente apreciado por un experto en la materia.

Procedimientos terapeuticos

En un aspecto, las composiciones de la divulgacion son utiles para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad o trastorno cardiovascular. La expresion "enfermedad o trastorno cardiovascular", en el presente documento, se refiere a cualquier enfermedad o trastorno del corazon o vasos sangumeos (es decir arterias y venas) o cualquier smtoma de los mismos. Entre los ejemplos no limitantes de una enfermedad o trastorno enfermedad cardiovascular se incluyen hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, enfermedad coronaria, enfermedad vascular, ictus, aterosclerosis, arritmia, hipertension, infarto de miocardio, y otros acontecimientos cardiovasculares.

El termino "tratamiento" en relacion con una enfermedad o trastorno dado, incluye, pero sin limitaciones, inhibir la enfermedad o trastorno, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o trastorno; aliviar la enfermedad o trastorno, por ejemplo, causar la regresion de la enfermedad o trastorno; o aliviar una afeccion causada o resultante de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, aliviar, prevenir o tratar los smtomas de la enfermedad o trastorno. El termino "prevencion" en relacion con una enfermedad o trastorno dado significa: impedir el inicio del desarrollo de la enfermedad si no hubiera producido ninguna, prevenir la aparicion de la enfermedad o trastorno en un sujeto que puede estar predispuesto a sufrir el trastorno o enfermedad pero al que todavfa no se le ha diagnosticado que tiene el trastorno o enfermedad, y/o prevenir el desarrollo adicional de la enfermedad/trastorno si ya esta presente.

En un aspecto, la presente divulgacion proporciona un metodo de tratamiento de los lfpidos en sangre, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite 1 una pluralidad de unidades de dosificacion que comprenden una composicion o composiciones tal como se divulgan en el presente documento. En otro aspecto, el sujeto que se esta tratando tiene un nivel basal de trigliceridos, antes del tratamiento, con una composicion de la presente divulgacion, mas de aproximadamente 150 mg/dl o mas de aproximadamente 175 mg/dl, por ejemplo, de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 600 mg/dl o de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl.

En un aspecto relacionado, tras el tratamiento, con una composicion de la presente divulgacion, por ejemplo durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el o los sujetos exhiben uno o mas de: (a) niveles reducidos de trigliceridos en comparacion con los valores basales, (b) niveles reducidos de Apo B en comparacion con los valores basales, (c) niveles incrementados de HDL-C en comparacion con los valores basales, (d) ausencia de incrementos de los niveles de LDL-C en comparacion con los valores basales, (e) una reduccion de los niveles de LDL-C en comparacion con los valores basales, (f) una reduccion de los niveles de no-HDL-C en comparacion con los valores basales, y/o (g) ausencia de eritema o reduccion de eritema en comparacion con: (i) el tratamiento con mas de 1 g al dfa de acido nicotmico, (ii) el tratamiento con mas de 3 g al dfa de acido nicotmico, o (iii) el tratamiento con una combinacion de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 g al dfa de acido nicotmico mas aproximadamente 4 g de Omacor®. Cada capsula de Omacor® contiene 900 mg del ester etflico de acidos grasos omega-3, aproximadamente 465 mg de EPA y 375 mg de DHA y 4 mg de a-tocoferol.

Con respecto al colesterol total, los niveles en suero de HDL-C, non-HDL-C, y LDL-C se pueden medir de acuerdo con cualquiera de los metodos analtticos bien conocidos disponibles en la materia, por ejemplo usando un Synchron 4CX® 4CE para realizar un analisis del panel sangumeo. En un aspecto, los sujetos ayunan hasta 12 horas antes de la obtencion de muestras de sangre.

En otro aspecto, tras el tratamiento, con una composicion de la presente divulgacion, el o los sujetos exhiben uno o mas de (a) una reduccion de los niveles de trigliceridos de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos aproximadamente un 35%, al menos aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, o al menos aproximadamente un 50 % en comparacion con los valores basales; (b) una reduccion de los niveles de no-HDL-C de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos aproximadamente un 35%, al menos aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, o al menos aproximadamente un 50 % en comparacion con los valores basales; (c) un incremento de los niveles de HDL-C de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos aproximadamente un 35%, al menos aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, o al menos aproximadamente un 50 % en comparacion con los valores basales; (d) una reduccion de los niveles de LDL-C de al menos aproximadamente un 5

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%, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos aproximadamente un 35%, al menos aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, o al menos aproximadamente un 50 % en comparacion con los valores basales; (e) una reduccion de los niveles de Apo B de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos aproximadamente un 35%, al menos aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, o al menos aproximadamente un 50 % en comparacion con los valores basales; y/o (f) ausencia de eritema o reduccion de eritema en comparacion con: el tratamiento con 1 g o mas al dfa de acido nicotmico o con 3 g o mas al dfa de acido nicotmico, o una combinacion de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 g al dfa de acido nicotmico mas Omacor®, por ejemplo aproximadamente 4 g al dfa de Omacor®.

En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un metodo para tratar o prevenir la hipercolesterolemia primaria y/o la dislipidemia mixta (de tipos IIa y IIb de Fredrickson) en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una o mas composiciones como se divulga en el presente documento. En un aspecto relacionado, la presente divulgacion proporciona un metodo de reduccion de los niveles de trigliceridos en un sujeto o sujetos cando se considera que el tratamiento con una monoterapia de liberacion extendida de estatina o acido nicotmico es inadecuado (hiperlipidemia de tipo IV de Frederickson).

En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un metodo para tratar o prevenir el riesgo de infarto de miocardio no fatal recurrente en un sujeto con antecedentes de infarto de miocardio, que comprende administrar al sujeto una o mas composiciones como se divulga en el presente documento.

En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un metodo para ralentizar la progresion o estimular la regresion de una enfermedad aterosclerotica en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una o mas composiciones como se divulga en el presente documento.

En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un metodo para tratar o prevenir lo niveles sericos de trigliceridos muy altos (por ejemplo, hiperlipidemia de tipos IV y V) en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una o mas composiciones como se divulga en el presente documento.

En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un metodo para tratar a sujetos que tienen niveles de trigliceridos en suero muy altos (por ejemplo mas de 1000 mg/dl o mas de 2000 mg/dl) y que estan en riesgo de desarrollar pancreatitis, que comprende administrar al sujeto una o mas composiciones como se divulga en el presente documento.

En otros aspectos opcionalmente asociados con cualquiera de los metodos divulgados en el presente documento, la administracion a un sujeto de cualquier composicion o composiciones divulgadas en el presente documento, produce ausencia de eritema o a la reduccion de eritema en comparacion con la administracion de una dosis alta convencional (por ejemplo > 1,5 g, por ejemplo de aproximadamente 2 g a aproximadamente 3 g de dosis de mantenimiento) de tratamiento de liberacion inmediata, liberacion extendida o liberacion sostenida de acido nicotmico o una terapia de combinacion. El termino "eritema" en el presente documento incluye eritema facial o eritema asociado con cualquier otra zona de la piel, por ejemplo sensaciones de enrojecimiento, picor, ardor y/u hormigueo que tfpicamente se producen en la cara, el cuello, el pecho, y la espalda.

En otro aspecto, la administracion de una composicion de la divulgacion a un sujeto, o a una pluralidad de sujetos, da lugar a ausencia de eritema, eritema tolerable o disminucion del eritema en comparacion con: (a) 3 g o mas al dfa de tratamiento con acido nicotmico, (b) 2 g o mas al dfa de tratamiento con acido nicotmico, (c) 1 g o mas al dfa de tratamiento con acido nicotmico, (d) al menos 2 g, 3 g o 4 g de Omacor® al dfa mas de 1 g al dfa de tratamiento con acido nicotmico, o (e) al menos 2 g, 3 g o 4 g de Omacor® al dfa mas 2 g o mas al dfa de tratamiento con acido nicotmico o 3 g o mas al dfa de tratamiento con acido nicotmico.

En otro aspecto opcionalmente asociado con cualquiera de los metodos divulgados en el presente documento, la administracion de cualquiera de las composiciones de la divulgacion a un sujeto o pluralidad de sujetos da lugar a sustancialmente ninguna o a ninguna toxicidad hepatica o toxicidad hepatica reducida en comparacion con la administracion de unidades de dosificacion de acido nicotmico de liberacion extendida o de liberacion sostenida a un sujeto o pluralidad de sujetos en una cantidad de mas de 1,5 g al dfa o mas, por ejemplo 2 g al dfa o mas, o 3 g al dfa o mas.

En todavfa otro aspecto, la administracion a un sujeto de cualquiera de las composiciones divulgadas en el presente documento produce ausencia de eritema o disminucion de eritema, y ausencia de incremento de LDL o incremento reducido de LDL en comparacion con la coadministracion diaria de cuatro capsulas de 1 g de Omacor® mas 3 g de acido nicotmico de liberacion inmediata.

En todavfa otro aspecto, la administracion de cualquiera de las composiciones divulgadas en el presente documento a un sujeto da lugar a un aumento del cumplimiento del sujeto y / o a una disminucion de la retirada del sujeto del

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tratamiento en comparacion con la administracion diaria de cuatro capsulas de 1 g de Omacor® mas 3 g de acido nicotmico de liberacion inmediata. En otro aspecto, el cumplimiento del sujeto (% de sujetos que cumplen sustancialmente con el regimen de dosificacion prescrito) es mayor del 70 %, mayor del 80 %, mayor del 90 %, mayor del 93 %, mayor del 95 %, o mayor del 98 %, por ejemplo, durante un periodo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 dfas, y/o la retirada de un sujeto o la falta de cumplimiento debido a eritema (% de sujetos que no cumplen sustancialmente con el regimen de dosificacion prescrito debido a efectos de eritema) es menor del 8 %, menor del 7 %, menor del 5 % o menor del 3 %, por ejemplo, durante un periodo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 dfas.

Un aspecto de la divulgacion comprende tratar o prevenir una enfermedad o trastorno cardiovascular como se define en el presente documento, mediante la administracion a un sujeto que lo necesite de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1500 mg al dfa de acido nicotmico de liberacion inmediata, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5 g al dfa de EPA, por ejemplo ester etflico de EPA que no contiene DHA, y/o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg al dfa de una estatina.

En otro aspecto, una composicion de la divulgacion se administra a un sujeto en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis de mantenimiento diaria de acido nicotmico de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 450 mg, por ejemplo en una cantidad diaria de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg,

aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg,

aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg,

aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg,

aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg,

aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg,

aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg,

aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg,

aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1125 mg, aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 1175 mg,

aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg,

aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg,

aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, o aproximadamente 1475 mg.

En un aspecto, una composicion de la divulgacion se administra a un sujeto en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis diaria de EPA de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10.000 mg, de 25 a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 3000 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 2500 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg,

aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg,

aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg,

aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg,

aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg,

aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg,

aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg,

aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg,

aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg,

aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg,

aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg,

aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg,

aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg,

aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg,

aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg,

aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg,

aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg,

aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg,

aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg,

aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg,

aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg,

aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg,

aproximadamente 2475 mg o aproximadamente 2500 mg.

En otro aspecto, la estatina se administra al sujeto en una cantidad diaria de aproximadamente 1 a

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aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 180 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg.

El acido nicotmico, EPA y/o una estatina se pueden administrar como una coformulacion o como unidades de dosificacion individuales. Cuando el acido nicotmico, EPA y/o una estatina se coadministran como unidades de dosificacion separadas, cada unidad de dosificacion se puede administrar a u sujeto en un periodo de tiempo de 24 horas, 18 horas, 12 horas, 10 horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora, 0,5 horas, o de forma sustancialmente simultanea.

En otro aspecto, el acido nicotmico, EPA y/o una estatina se pueden administrar secuencialmente. Por ejemplo, EPA se puede administrar a un sujeto como un agente individual durante un periodo de carga de EPA. El periodo de carga puede ser, por ejemplo, 1 dfa, 2 dfas, 4 dfas, 6 dfas, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas o 10 semanas. Despues de cualquiera de estos periodos de carga, el tratamiento con acido nicotmico y/o estatina se puede iniciar junto con EPA o en lugar de tratamiento con EPA.

En otro aspecto, se administra EPA a un sujeto por la manana, por ejemplo de aproximadamente las 4 de la manana a aproximadamente las 10 de la manana, y se administra una dosis baja de acido nicotmico, (es decir, menos de 1500 mg) al mismo sujeto por la tarde o por la noche, por ejemplo de aproximadamente las 12 de la tarde a aproximadamente las 11 de la noche.

En un aspecto relacionado, tras el tratamiento de acuerdo con la presente divulgacion, por ejemplo durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50

semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20

semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 12

semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5

semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos exhibe uno o mas de los siguientes resultados:

(a) niveles reducidos de trigliceridos en comparacion con los valores basales;

(b) niveles reducidos de Apo B en comparacion con los valores basales;

(c) niveles incrementados de HDL-C en comparacion con los valores basales;

(d) ausencia de incrementos de los niveles de LDL-C en comparacion con los valores basales;

(e) una reduccion de los niveles de LDL-C en comparacion con los valores basales;

(f) una reduccion de los niveles de no-HDL-C en comparacion con los valores basales;

(e) una reduccion de los niveles de vLD en comparacion con los valores basales;

(h) un aumento de los niveles de apo A-I en comparacion con los valores basales;

(i) un aumento de la relacion de A-I/apo B en comparacion con los valores basales;

(j) una reduccion de los niveles de lipoprotemas en comparacion con los valores basales;

(k) una reduccion del numero de partfculas de LDL en comparacion con los valores basales;

(l) una reduccion del tamano de LDL en comparacion con los valores basales;

(m) una reduccion de partfculas de tipo residuales de colesterol en comparacion con los valores basales;

(n) una reduccion de las LDL oxidadas en comparacion con los valores basales;

(o) una reduccion de la glucemia en ayunas (FPG) en comparacion con los valores basales;

(p) una reduccion de la hemoglobina A-ic (HbA-ic) en comparacion con los valores basales;

(q) una reduccion de la resistencia a la insulina en un modelo de homeostasia en comparacion con los valores

basales;

(r) una reduccion de los niveles de fosfolipasa A2 asociada a lipoprotemas en comparacion con los valores

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basales;

(s) una reduccion de la molecula de adhesion intracelular 1 en comparacion con los valores basales;

(t) una reduccion de los niveles de interleucina 2 en comparacion con los valores basales;

(u) una reduccion de los niveles del inhibidor 1 del activador del plasminogeno en comparacion con los valores basales;

(v) una reduccion de los niveles de protema C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) en comparacion con los valores basales;

(w) un aumento de los niveles en suero de EPA fosfolfpidos en comparacion con los valores basales;

(x) un aumento de los niveles de EPA en la membrana de los globulos rojos en comparacion con los valores basales; y/o

(y) una reduccion o aumento de uno o mas de los niveles en suero de fosfolfpidos y / o el contenido en los globulos rojos de acido docosahexaenoico (DHA), acido docosapentaenoico (DPA), acido araquidonico (AA), acido palmftico (PA), acido estearidonico (SA) o acido oleico (OA) en comparacion con los valores basales.

En un aspecto, los metodos de la presente divulgacion comprenden medir los niveles basales de uno o mas marcadores establecidos en (a) - (y) anteriores antes de dosificar el sujeto o grupo de sujetos. En otro aspecto, los metodos comprenden administrar una composicion como la divulgada en el presente documento al sujeto despues de que se determinan los niveles basales de uno o mas marcadores establecidos en (a) - (y), y, posteriormente, tomar una medicion adicional de dicho uno o mas marcadores.

En otro aspecto, tras el tratamiento, con una composicion de la presente divulgacion, por ejemplo durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50

semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos exhiben cualquiera de 2 o mas de, cualquiera de 3 o mas de, cualquiera de 4 o mas de, cualquiera de 5 o mas de, cualquiera de 6 o mas de, cualquiera de 7 o mas de, cualquiera de 8 o mas de, cualquiera de 9 o mas de, cualquiera de 10 o mas de, cualquiera de 11 o mas de, cualquiera de 12 o mas de, cualquiera de 13 o mas de,

cualquiera de 14 o mas de, cualquiera de 15 o mas de, cualquiera de 16 o mas de, cualquiera de 17 o mas de,

cualquiera de 18 o mas de, cualquiera de 19 o mas de, cualquiera de 20 o mas de, cualquiera de 21 o mas de,

cualquiera de 22 o mas de, cualquiera de 23 o mas de, cualquiera de 24 o mas de, o los 25 resultados (a) - (y)

descritos inmediatamente antes.

En otro aspecto, tras el tratamiento, con una composicion de la presente divulgacion, el sujeto o grupo de sujetos exhibe uno o mas de los siguientes resultados:

(a) una reduccion de los niveles de trigliceridos de al menos aproximadamente un 5 %, al menos

aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos

aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos aproximadamente un 35%, al menos

aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, al menos aproximadamente un 50%, al menos

aproximadamente un 55 % o al menos aproximadamente un 75 % (% de cambio real % o % de la mediana del cambio) en comparacion con los valores basales;

(b) un incremento de menos del 30 %, incremento de menos del 20 %, incremento de menos del 10 %, incremento de menos del 5 % o ausencia de incremento de los niveles de no-HDL-C o una reduccion de los niveles de no-HDL-C de al menos aproximadamente 1 %, al menos aproximadamente un 3%, al menos aproximadamente un 5%, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos

aproximadamente un 35%, al menos aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, al menos

aproximadamente un 50%, al menos aproximadamente un 55 % o al menos aproximadamente un 75 % (% de cambio real % o % de la mediana del cambio) en comparacion con los valores basales;

(c) un incremento de los niveles de HDL-C de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente

un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente

un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos aproximadamente un 35%, al menos aproximadamente

un 40%, al menos aproximadamente un 45%, al menos aproximadamente un 50%, al menos aproximadamente

un 55 % o al menos aproximadamente un 75 % (% de cambio real % o % de la mediana del cambio) en

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comparacion con los valores basales;

(d) un incremento de menos del 30 %, incremento de menos del 20 %, incremento de menos del 10 %, incremento de menos del 5 % o ausencia de incremento de los niveles de LDL-C o una reduccion de los niveles de LDL-C de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos aproximadamente un 35%, al menos aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, al menos aproximadamente un 50%, al menos aproximadamente un 55%, al menos aproximadamente un 55 % o al menos aproximadamente un 75 % (% de cambio real % o % de la mediana del cambio) en comparacion con los valores basales;

(e) una disminucion de los niveles de Apo B de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos aproximadamente un 35%, al menos aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, al menos aproximadamente un 50%, al menos aproximadamente un 55 % o al menos aproximadamente un 75 % (% de cambio real % o % de la mediana del cambio) en comparacion con los valores basales;

(f) una reduccion de los niveles de vLDL de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos aproximadamente un 35%, al menos aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, al menos aproximadamente un 50%, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real % o % de la mediana del cambio) en comparacion con los valores basales;

(g) un incremento de los niveles de Apo A-I de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos aproximadamente un 35%, al menos aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, al menos aproximadamente un 50%, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real % o % de la mediana del cambio) en comparacion con los valores basales;

(H) un incremento de la relacion apo A-I/apo B de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos

aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, al menos aproximadamente un 50%, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real % o % de la mediana del cambio) en comparacion con los valores basales;

(i) una reduccion de los niveles de lipoprotema(s) de al menos aproximadamente un 5 %, al menos

(j) una reduccion del numero de partfculas de LDL de al menos aproximadamente un 5 %, al menos

(k) un aumento del tamano medio de partfculas de LDL de al menos aproximadamente un 5 %, al menos

(l) una reduccion del colesterol en partfculas de tipo residual de al menos aproximadamente un 5 %, al menos

(m) una reduccion de los niveles de LDL oxidadas de al menos aproximadamente un 5 %, al menos

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(n) una reduccion de la glucemia en ayunas (FPG) de al menos aproximadamente un 5 %, al menos

(o) una reduccion de la hemoglobina A-ic (HbA-ic) de al menos aproximadamente un 5 %, al menos

aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, o al menos aproximadamente un 50 % (% de cambio real % o % de la mediana del cambio) en comparacion con los valores basales;

(p) una reduccion de la resistencia a la insulina mdice en el modelo de homeostasia de al menos

aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos

aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos

aproximadamente un 50%, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real % o % de la mediana del

cambio) en comparacion con los valores basales;

(q) una reduccion de los niveles de fosfolipasa A2 asociada con lipoprotemas de al menos aproximadamente un

5 %, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un

20%, al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos aproximadamente un

35%, al menos aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, al menos aproximadamente un

50%, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real % o % de la mediana del cambio) en

comparacion con los valores basales;

(r) una reduccion de la molecula de adhesion intracelular 1 de al menos aproximadamente un 5 %, al menos

(s) una reduccion de los niveles de interleucina 2 de al menos aproximadamente un 5 %, al menos

(t) una reduccion del inhibidor 1 del activador de plasminogeno de al menos aproximadamente un 5 %, al menos

(u) una reduccion de los niveles de protema C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) de al menos

aproximadamente un 50%, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real % o % de la mediana del cambio) en comparacion con los valores basales;

(v) un incremento de los niveles de EPA fosfolfpido en suero de al menos aproximadamente un 5 %, al menos

aproximadamente un 100%, al menos aproximadamente un 200 % o al menos aproximadamente un 400 % (%

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de cambio real % o % de la mediana del cambio) en comparacion con los valores basales;

(w) un incremento de los niveles sericos de fosfoUpidos y/o EPA en la membrana de los globulos rojos de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos aproximadamente un 35%, al menos aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 100%, al menos aproximadamente un 200%, o al menos aproximadamente un 400% (% de cambio real % o % de la mediana del cambio) en comparacion con los valores basales;

(x) una reduccion o aumento de uno o mas de fosfolfpidos en suero y / o el DHA, DPA, AA, PA y/o OA en los globulos rojos de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 30%, al menos aproximadamente un 35%, al menos aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 45%, al menos aproximadamente un 50%, al menos aproximadamente un 55% o al menos aproximadamente un 75% (% de cambio real % o % de la mediana del cambio) en comparacion con los valores basales; y/o

(y) una reduccion de los niveles de colesterol total de al menos aproximadamente un 5 %, al menos

aproximadamente un 55 % o al menos aproximadamente un 75 % (% de cambio real % o % de la mediana del

cambio) en comparacion con los valores basales.

En un aspecto, los metodos de la presente divulgacion comprenden medir los niveles basales de uno o mas marcadores establecidos en (a) - (y) antes de dosificar el sujeto o grupo de sujetos. En otro aspecto, los metodos comprenden administrar una composicion como la divulgada en el presente documento al sujeto despues de que se determinan los niveles basales de uno o mas marcadores establecidos en (a) - (y), y, despues, realizar una segunda medicion del uno o mas marcadores medidos en el momento basal para su comparacion.

semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos exhiben cualquiera de 2 o mas de, cualquiera de 3 o mas de, cualquiera de 4 o mas de, cualquiera de 5 o mas de, cualquiera de 6 o mas de, cualquiera de 7 o mas de, cualquiera de 8 o mas de, cualquiera de 9 o mas de,

cualquiera de 10 o mas de, cualquiera de 11 o mas de, cualquiera de 12 o mas de, cualquiera de 13 o mas de,

cualquiera de 22 o mas de, cualquiera de 23 o mas de, cualquiera de 24 o mas de, o los 26 o mas resultados (a) - (y) descritos justo anteriormente.

Los parametros (a) - (y) se pueden medir de acuerdo con cualquier metodologfa clmicamente aceptable. Por ejemplo, trigliceridos, colesterol total, HDL-C y glucemia en ayunas pueden obtenerse de muestras de suero y analizarse usando tecnicas de fotometna estandar. Las vLdL-TG, LDL-C y VLDL-C pueden calcularse o determinarse utilizando el fraccionamiento de lipoprotemas sericas mediante ultracentrifugacion preparativa y el posterior analisis cuantitativo mediante refractometna o mediante una metodologfa analttica ultracentnfuga. Apo A1, Apo B y hsCRP se pueden determinar del suero usando tecnicas de nefelometna estandar. La lipoprotema (a) se puede determinar a partir de suero utilizando tecnicas de inmunoensayo turbidimetrico estandar. El numero de partmulas y el tamano de partmula de LDL pueden determinarse utilizando espectrometna de resonancia magnetica nuclear (RMN). Las lipoprotemas remanentes y LDL-fosfolipasa A2 pueden determinarse a partir de plasma o suero y suero con EDTA, y suero, respectivamente, usando tecnicas de inmunoseparacion enzimatica. Los niveles de LDL oxidada, molecula 1 de adhesion intercelular e interleucina 2 se pueden determinar del suero usando tecnicas de inmunoensayo enzimatico estandar. Estas tecnicas se describen con detalle en libros de texto estandar, por ejemplo Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6a Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.

En un aspecto, los sujetos ayunan hasta 12 horas antes de la obtencion de muestras de sangre, por ejemplo aproximadamente 10 horas.

En otro aspecto, la divulgacion proporciona el uso de acido nicotmico, EPA y, opcionalmente, una estatina o fibrato en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad o trastorno cardiovascular, tal como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, enfermedad coronaria, enfermedad vascular,

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ictus, aterosclerosis, arritmia, hipertension, infarto de miocardio, y otros acontecimientos cardiovasculares. En un aspecto, la composicion contiene no mas de 10 % de DHA, si es que hay. En otro aspecto, la composicion no contiene DHA.

En otro aspecto, la divulgacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende acido nicotmico y EPA para el tratamiento y/o prevencion de a enfermedad o trastorno cardiovascular, donde la composicion contiene no mas de 10 % de DHA, si es que hay. En un aspecto relacionado, la composicion no contiene DHA.

En un aspecto, la divulgacion proporciona un metodo para tratar una enfermedad o trastorno cardiovascular relacionado con un sujeto que lo necesita, que comprende proporcionar al sujeto con pretratamiento de EPA seguido de una o mas dosis de acido nicotmico. En un aspecto, la dosis de acido nicotmico es suficiente para proporcionar al sujeto no mas de 3000 mg, no mas de 2000 mg, no mas de 1000 mg, no mas de 750 mg, no mas de 500 mg, o no mas de 250 mg de acido nicotmico. El termino "pretratamiento" en el presente contexto significa proporcionar al sujeto una o mas dosis de EPA de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 96 horas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas, de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 horas, o de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas antes de proporcionar al sujeto una dosis inicial de acido nicotmico como se expone en el presente documento, por ejemplo a una dosis de no mas de 3000 mg, no mas de 2000 mg, no mas de 1000 mg, no mas de 750 mg, no mas de 500 mg, o no mas de 250 mg de acido nicotmico. En un aspecto relacionado, se trata previamente al sujeto con EPA en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5000 mg al dfa, 1 mg a aproximadamente 4000 mg al dfa, 1 mg a aproximadamente 3000 mg al dfa, 1 mg a aproximadamente 2000 mg al dfa, o 1 mg a aproximadamente 1000 mg al dfa durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 dfas, 1 a aproximadamente 20 dfas, 1 a aproximadamente 15 dfas, 1 a aproximadamente 10 dfas, 1 a aproximadamente 8 dfas, 1 a aproximadamente 6 dfas, 1 a aproximadamente 4 dfas o de 1 a aproximadamente 2 dfas.

En otro aspecto, la divulgacion proporciona un metodo de prevenir o reducir el eritema inducido por niacina en un sujeto, que comprende (a) proporcionar niacina a un sujeto que va a comenzar el tratamiento, (b) pretratar al sujeto con EPA y (c) administrar niacina al sujeto tras dicho pretratamiento. En un aspecto, la niacina se administra a una dosis de no mas de 3000 mg, no mas de 2000 mg, no mas de 1000 mg, no mas de 750 mg, no mas de 500 mg, o no

mas de 250 mg al dfa. En otro aspecto, se trata previamente al sujeto con EPA en una cantidad de

aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5000 mg al dfa, de 1 mg a aproximadamente 4000 mg al dfa, de 1 mg a aproximadamente 3000 mg al dfa, de 1 mg a aproximadamente 2000 mg al dfa, o de 1 mg a aproximadamente 1000 mg al dfa durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 dfas, de 1 a aproximadamente 20 dfas, de 1 a aproximadamente 15 dfas, de 1 a aproximadamente 10 dfas, de 1 a aproximadamente 8 dfas, de 1 a aproximadamente 6 dfas, de 1 a aproximadamente 4 dfas o de 1 a aproximadamente 2 dfas.

En otro aspecto, la divulgacion proporciona un metodo de reduccion o atenuacion de eritema inducido por niacina en un sujeto que esta en tratamiento con niacina, que comprende (a) identificar a un sujeto en tratamiento con niacina y que esta experimentando eritema y (b) administrar ePa al sujeto. En un aspecto, la niacina se administra a una

dosis de no mas de 3000 mg, no mas de 2000 mg, no mas de 1000 mg, no mas de 750 mg, no mas de 500 mg, o no

mas de 250 mg al dfa. En otro aspecto, el EPA se administra a sujeto en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5000 mg al dfa, de 1 mg a aproximadamente 4000 mg al dfa, de 1 mg a aproximadamente 3000 mg al dfa, de 1 mg a aproximadamente 2000 mg al dfa, o de 1 mg a aproximadamente 1000 mg al dfa.

En otros aspectos, cualquiera de los metodos divulgados en el presente documento se usa en el tratamiento o prevencion de un sujeto o sujetos que consumen una dieta occidental tradicional. En un aspecto, los metodos de la divulgacion incluyen una etapa de identificar un sujeto como consumidor de una dieta occidental o consumidor de dieta prudente y, despues, tratar al sujeto si se considera que el sujeto consume una dieta occidental. La expresion "dieta occidental" en el presente documento se refiere, generalmente, a una dieta tfpica que consiste en, en porcentaje de calonas totales, de aproximadamente un 45 % a aproximadamente un 50 % de hidratos de carbono, de aproximadamente 35 a aproximadamente 40 % de grasas, y de aproximadamente 10 % a aproximadamente 15 % de protemas. Una dieta occidental puede caracterizarse, ademas, por ingestas relativamente altas de carnes rojas y procesadas, dulces, granos refinados y postres, por ejemplo, donde la mitad o mas o el 70 % o mas de las calonas provienen de estas fuentes.

Ejemplos

El ejemplo siguiente se ofrece con fines ilustrativos.

Se realizo un analisis para evaluar el impacto de la incorporacion de EPA de globulos rojos (RBC) sobre la formacion de acido araquidonico. En varios estudios, se aleatorizo a los pacientes con doble enmascaramiento, para recibir placebo (parafina lfquida) o 0,5 1, 2 o 4 g de etil-EPA de 97 % de pureza/dfa durante 12 semanas. Todas las dosis se administraron en ocho capsulas de aspecto identico. Se analizaron los RBC para EPA y AA siguiendo en general la metodologfa de Manku et al. M. S. Manku, D. F. Horrobin, Y. S. Huang y N. Morse, Fatty acids en plasma and red cell membranes en normal humans. Lipids 18 (1983), pag. 906-908).

Se recogio la sangre venosa en un tubo pretratado con EDTA y se centrifugo a 1500 gav durante 15 minutes. La capa plasmatica y la capa leucocitaria se separaron y los globulos rojos se lavaron con un volumen igual de solucion salina al 0,9 %. Las muestras se almacenaron a -80 °C antes del analisis. Al descongelar, los RB se suspendieron en Na-CL/H2SO4 ac. (17 mmol/l de NaCl, mmol/l de acido sulfurico, 1,8 ml), despues se agitaron con metanol (3 ml).

5 Se anadieron cloroformo (6 ml) y patron interno C17:O y la muestra se agito energicamente usando un mezclador de tipo vortex. Despues de centrifugar a 2000 gav durante 10 min, la capa inferior que contema el extracto lipfdico total se retiro cuidadosamente y se filtro a traves de sulfato sodico anhidro antes de la evaporacion a sequedad. Los lfpidos se transesterificaron usando acido sulfurico / metanol. El esteres metflicos se purificaron mediante carga sobre una columna de sflice lavada con isohexano antes de la elucion con isohexano: eter dietilico (95: 5). Los

10 esteres metflicos de los acidos grasos resultantes se separaron y se midieron usando un cromatografo de gases Hewlett-Packard HP5890 Series II Plus (columna capilar cp-wax 52CB 25m, Chrompack Reino Unido). El gas vehteulo fue hidrogeno (1 ml/min). La temperatura del horno se programo para subir de 1701 a 2201 °C a 41 °C / mi. La temperatura del detector fue de 300 °C y la temperatura del inyector fue de 230 °C. Los tiempos de retencion y las areas del pico se calcularon automaticamente mediante la estacion Hewlett-Packard HP 3365 Chem Station.

15

Como se muestra en la figura 1, Aumentando los resultados de la incorporacion de EPA RBC y disminuyendo la formacion de acido araquidonico. La siguiente figura es un promedio para todos los datos recogidos de varios estudios clmicos.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

REIVINDICACIONES

1. Una composicion que comprende al menos 95 % en peso de todos los acidos grasos presentes, acido eicosapentaenoico (EPA) o ester del mismo, para su uso en la prevencion o reduccion de la gravedad de eritema inducido por niacina en un sujeto que esta en tratamiento con niacina, a una dosis de mantenimiento diaria de acido nicotmico de 5 mg a 1500 mg.
2. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el sujeto todavfa no ha comenzado la terapia con niacina, donde la composicion es para un pretratamiento antes de la administracion de la niacina.
3. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, donde la terapia con niacina es para tratar o prevenir una enfermedad o un trastorno cardiovascular.
4. Un aceite que comprende al menos 95 % en peso de todos los acidos grasos presentes, ester etflico del acido eicosapentaenoico (etil-EPA) para su uso en el tratamiento o prevencion de una enfermedad o un trastorno cardiovascular en un sujeto disminuyendo los niveles en suero de colesterol de lipoprotemas de baja densidad (LDL) y los niveles en suero de trigliceridos, y aumentando los niveles en suero de colesterol de lipoprotemas de alta densidad (HDL), donde el aceite se administra con acido nicotmico en una cantidad de aproximadamente 25 mg a no mas de 1000 mg.
5. Un aceite para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, donde el aceite es tambien para su uso en la prevencion o reduccion de la gravedad de eritema inducido por niacina en el sujeto.
6. Un aceite para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, donde el acido nicotmico se prepara para la coadministracion con etil-EPA de forma simultanea o secuencial.
7. Un aceite para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, donde el acido nicotmico se coformula con etil-EPA.
8. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3 o un aceite para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, donde la enfermedad o trastorno cardiovascular es hiperlipidemia primaria, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, enfermedad coronaria, enfermedad vascular, ictus, aterosclerosis, arritmia, hipertension o infarto de miocardio.
9. Una composicion que comprende acido nicotmico en una cantidad de aproximadamente 5 mg a no mas de 1200 mg y al menos 95 % en peso, de todos los acidos grasos presentes, acido eicosapentaenoico (EPA) o un ester del mismo.
10. Una composicion o aceite para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 9 que no comprende sustancialmente DHA o etil-DHA.
11. Una composicion para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 8 o 10, o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10, donde el EPA o ester del mismo comprende un ester etflico de EPA.
12. Una composicion o aceite para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 10 u 11, o una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que ademas comprende una estatina.