ES2635191T3 - Derivados de pirrolo-pirazol sustituidos como inhibidores de cinasa - Google Patents
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Abstract
compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) **(Ver fórmula)** donde R es un grupo -CORa, -CONHRa o -CONRaRb donde Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde los grupos Ra y Rb pueden estar sustituidos opcionalmente, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios grupos seleccionados independientemente entre: halógeno, nitro, grupos oxo (>=O), ciano, alquilo, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, ariltio y alquiltio; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, Ra y Rb pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, el cual contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre N, NH, O o S; R1 se selecciona del grupo consistente enalquilo C3-C4 lineal o ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
donde Q es un grupo protector de amino apropiado;
c) reacción del compuesto de fórmula (Va) o (Vb) con un agente alquilante apropiado, para obtener el correspondiente derivado de éster de fórmula (VIa) o (VIb)
donde Alk representa un grupo alquilo C1-C4 apropiado;
d) reacción del compuesto de fórmula (VIa) o (VIb) con hidruro sódico (NaH) para obtener el correspondiente derivado de fórmula (VIIa) o (VIIb)
e) reacción del compuesto de fórmula (VIIa) o (VIIb) con hidrato de hidrazina para obtener el compuesto de fórmula (VIIIa) o (VIIIb)
f) reacción del compuesto de fórmula (VIIIa) o (VIIIb) con cloroformiato de etilo para obtener el derivado de fórmula (IXa) o (IXb), cada una en cualquiera de las dos formas regioisoméricas
15 y reacción de los compuestos de fórmula (IXa) o (IXb) de acuerdo con cualquiera de las etapas alternativas
(g.1) o (g.2) o (g.3) g.1) con un compuesto de fórmula (X) RaCO-Z (X)
donde Ra es como se define arriba y Z es un átomo de halógeno, para obtener el compuesto de fórmula (XIa) o 20 (XIb)
donde R es un grupo –CORa; g.2) con un compuesto de fórmula (XII) Ra-NCO (XII)
5 donde Ra es como se define arriba, para obtener el compuesto de fórmula (XIa) o (XIb) donde R es un grupo – CONHRa; o g.3) con una amina apropiada de fórmula (XIII) en presencia de trifosgeno o un cloroformiato apropiado
HNRaRb (XIII) donde Ra y Rb son como se define arriba, para obtener el compuesto de fórmula (XIa) o (XIb) donde R es un 10 grupo –CONRaRb; h) desprotección del grupo amino del compuesto de fórmula (XIa) o (XIb) preparado de acuerdo con cualquiera de las etapas desde (g.1) hasta (g.3), para obtener el correspondiente derivado de fórmula (XIVa) o (XIVb)
15 donde R tiene los significados indicados arriba; y reacción del compuesto de fórmula (XIVa) o (XIVb) de acuerdo con cualquiera de las etapas alternativas (i.1) o (i.3) i.1) con un derivado acil haluro de fórmula (XV) R1-COZ (XV) donde R1 es como se indica en la fórmula (Ia) o (Ib) bajo los grupos (a) yZ es un átomo de halógeno, para 20 obtener un compuesto de fórmula (XVIa) o (XVIb)
donde R y R1 son como se define arriba;
i.3) con un ácido carboxílico de fórmula (XIX) en presencia de un agente de condensación apropiado R1-COOH (XIX)
5
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15
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25
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para obtener el compuesto de fórmula (XVIa) o (XVIb) donde R1 es un grupo como se indica en la fórmula de fórmula (Ia) o (Ib) y R es como se define arriba;y
j) reacción del compuesto de fórmula (XVIa) o (XVIb) preparado de acuerdo con cualquiera de las etapas (i.1)
o (i.3) bajo condiciones básicas, para obtener el correspondiente derivado de fórmula (Ia) o (Ib) donde R y R1 son como se define arriba; y, opcionalmente, k) conversión en otros compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), respectivamente, y/o en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El proceso anterior es un proceso de analogía que se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
A partir de todo lo anterior, resulta claro para el experto en la materia que si un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), preparado de acuerdo con el proceso anterior, se obtiene como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros individuales de la fórmula (Ia) o (Ib), llevada a cabo de acuerdo con técnicas convencionales, se encuentra todavía dentro del alcance de la presente invención.Asimismo, la conversión en el compuesto libre (Ia) o (Ib) de una sal correspondiente del mismo, de acuerdo con métodos bien conocidos, aún se encuentra dentro del alcance de la invención.De acuerdo con la etapa (a) del proceso, un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb) reacciona con acrilonitrilo en presencia de una base apropiada, por ejemplo hidróxido sódico. La reacción se lleva a cabo preferentemente en agua a una temperatura en el intervalo entre -10ºC hasta temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa (b) del proceso, el grupo amino del compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) está protegido de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo con anhídrido terc-butoxicarbonilo (Boc2O) y en presencia de un disolvente apropiado como acetonitrilo o diclorometano, para obtener el correspondiente derivado de fórmula (Va) o (Vb) donde el grupo protector de amino Q justo representa terc-butoxicarbonilo (boc).De acuerdo con la etapa (c) del proceso, el grupo carboxi del compuesto de fórmula (Va) o (Vb) se convierte en el correspondiente derivado de éster alquílico, por ejemplo operando en presencia de un haluro de alquilo apropiado, por ejemplo yoduro de metilo.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente apropiado como dimetilformamida y bajo condiciones básicas, por ejemplo usando hidrogenocarbonato de sodio o potasio.
De acuerdo con la etapa (d) del proceso, el compuesto de fórmula (VIa) o (VIb) se convierte en el correspondiente derivado cíclico de fórmula (VIIa) o (VIIb) mediante la reacción con hidruro sódico. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente apropiado como dioxano o tetrahidrofurano a temperatura de reflujo.
De acuerdo con la etapa (e) del proceso, el compuesto de fórmula (VIIa) o (VIIb) reacciona con hidrato de hidracina, preferentemente con un exceso de monohidrato de hidracina, por ejemplo hasta 10 equivalentes, en presencia de un disolvente apropiado como hidrocarburos halogenados, alcoholes inferiores o mezclas de los mismos. La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de etanol, añadiendo hidracina a una solución del compuesto de fórmula (VIIa) o (VIIb) y bajo agitación durante un tiempo apropiado, por ejemplo unas 48 horas, a una temperatura en el intervalo entre unos 20ºC hasta unos 70ºC. Preferentemente, la reacción anterior se lleva a cabo en presencia de ácido acético glacial.
De acuerdo con la etapa (f) del proceso, el compuesto de fórmula (VIIIa) o (VIIIb) reacciona con cloroformiato de etilo para rendir el correspondiente derivado de fórmula (IXa) o (IXb). La reacción se lleva a cabo de acuerdo con condiciones operativas bien conocidas, en presencia de una base apropiada, por ejemplo diisopropiletilamina, y de un disolvente apropiado como tetrahidrofurano.
Claramente, el grupo etoxicarbonilo puede estar unido a cualquiera de los átomos de nitrógeno del pirazol de ambos compuestos de fórmula (VIIIa) y (VIIIb) para rendir los siguientes regioisómeros de fórmula (IXa) o (IXb)
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A este respecto, cada pareja de regioisómeros de fórmula (IXa) o (IXb) se puede separar convenientemente de acuerdo con métodos bien conocidos, por ejemplo bajo condiciones cromatográficas, y cada regioisómero aislado de este modo se procesa posteriormente. De forma alternativa, la mezcla de regioisómeros se puede tratar como tal en las etapas posteriores del proceso, sin proporcionar ninguna separación.
De hecho, como el grupo etoxicarbonilo que conduce a dos regioisómeros distintos se elimina definitivamente al final del proceso, resulta evidente para el experto en la materia que ambas rutas anteriores se pueden llevar a cabo para la preparación de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) de la invención.Preferentemente, sin embargo, el proceso se lleva a cabo primero separando y aislando los regioisómeros de fórmula (IXa) o (IXb) a partir de su mezcla, como se indica en los ejemplos de trabajo, y posteriormente reaccionando hasta los compuestos deseados.
De acuerdo con la etapa (g.1) del proceso, el compuesto de fórmula (IXa) o (IXb) reacciona con un derivado apropiado de fórmula (X) donde Z representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo.
Típicamente, el compuesto de fórmula (IXa) o (IXb) se disuelve en un disolvente apropiado como dicloromentano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o similares, y se añade una base apropiada como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato sódico o similares. El compuesto de fórmula (X) se añade después y la mezcla se agita durante un tiempo de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 horas, a una temperatura en el intervalo de unos 20ºC hasta unos 80ºC.
Opcionalmente se puede emplear un catalizador apropiado como dimetilamino-piridina
De acuerdo con la etapa (g.2) del proceso, el compuesto de fórmula (IXa) o (IXb) reacciona con un derivado de isocianato de fórmula (XII), operando sustancialmente como se indica en la etapa (g.1) del proceso, excepto en que la base puede no ser necesaria.
De acuerdo con la etapa (g.3) del proceso, el compuesto de fórmula (IXa) o (IXb) reacciona con una amina de fórmula (XIII) en presencia de trifosgeno o un cloroformiato apropiado, por ejemplo 4-nitrofenil cloroformiato, para obtener el derivado ureido correspondiente. La reacción se lleva a cabo en tetrahidrofurano (THF) o en un hidrocarburo halogenado apropiado, preferentemente diclorometano (DCM), y en presencia de una amina apropiada como diisopropiletilamina o trietilamina a una temperatura en el intervalo entre -70ºC hasta temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa (h) del proceso, el grupo amino protegido en la fórmula (XIa) o (XIb) se desprotege bajo condiciones operativas bien conocidas, por ejemplo bajo condiciones ácidas en presencia de ácido trifluoroacético o clorhídrico.
El compuesto de fórmula (XIa) o (XIb) se suspende de este modo en un disolvente apropiado como diclorometano o dioxano, y se trata con una solución concentrada del ácido seleccionado. De forma alternativa, se pueden emplear ventajosamente soluciones disponibles comercialmente de cloruro de hidrógeno gaseoso disuelto en dioxano (HCl 4M). La mezcla se agitó después durante un periodo de aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 15 horas a una temperatura en el intervalo de 20ºC hasta 40ºC.
De acuerdo con cualquiera de las etapas (i.1) o (i.3) del proceso, el compuesto de fórmula (XIVa) o (XIVb) sigue reaccionando con un derivado apropiado para obtener el correspondiente derivado carboxamido, ureido o carbamato de fórmula (XVIa) o (XVIb).La etapa (i.1) se lleva a cabo con un haluro de acilo, preferentemente cloruro, de fórmula
(XV) en un disolvente apropiado como diclorometano y bajo condiciones básicas, por ejemplo en presencia de una amina apropiada como diisopropiletilamina.
La reacción permite obtener derivados carboxamido de fórmula (XVIa) o (XVIb) donde R1 es como se define en la fórmula (I) a partir de lo anterior, resulta evidente para el experto en la materia que el átomo del grupo R1 el cual está directamente unido a la fracción carbonilo de fórmula (XVIa) o (XVIb) es un átomo de carbono.
Asimismo, la condensación de la etapa (i.3) se lleva a cabo con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (XIX), en presencia de un agente de condensación apropiado como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) o O-benzotriazolil tetrametilisouronio tetrafluoroborato (TBTU), y operando de acuerdo con métodos bien conocidos para la preparación de derivados carboxamido.
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R1 se selecciona del grupo consistente en alquilo C3-C4 lineal o ramificado;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Asimismo, también se da a conocer en la presente invención una biblioteca de dos o más compuestos de fórmula (Ib)
donde
R es un grupo –CORa, –CONHRa o –CONRaRb donde Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde los grupos Ra y Rbpueden estar sustituidos opcionalmente, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios gruposseleccionados independientemente entre: halógeno, nitro, grupos oxo (=O), ciano, alquilo, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxiimino, alquilsulfonilamino,arilsulfonilamino,formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,dialquilaminocarbonilo,alquilsulfonilo,arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo,ariltio y alquiltio; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, Ra y Rb pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, el cual contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre N, NH, O o S;
R1 se selecciona del grupo consistente en
alquilo C3-C4 lineal o ramificado;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para una referencia general a las bibliotecas anteriores de compuestos de fórmula (I) véase la sección experimental.
A partir de todo lo anterior, resulta evidente para el experto en la materia que una vez que se prepara de este modo una biblioteca de derivados de pirrolo-pirazol, por ejemplo consistente en unos poco cientos o incluso unos pocos miles de compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), dicha biblioteca se puede usar de forma muy ventajosa para el cribado frente a cinasas dadas, como se indica anteriormente.
Véase, para una referencia general a bibliotecas de compuestos y usos de los mismos como herramienta para el cribado de actividades biológicas, J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382; y Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 223
226.
FARMACOLOGÍA
Los compuestos de la fórmula (I) son activos como inhibidores de la proteína cinasa y por tanto son útiles, por ejemplo, para limitar la proliferación desregulada de células tumorales.
En terapia, se pueden usar en el tratamiento de varios tumores, como aquellos definidos anteriormente, así como en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares como la psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis y la estenosis y reestenosis post-quirúrgica, y en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La actividad inhibidora de inhibidores putativos Cdk/ciclina y la potencia de los compuestos seleccionados se determinó mediante un método de ensayo basado en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia Biotech).
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estatificación de las perlas en la parte superior de la placa y se dejó reposar 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de IC50: véase arriba
Ensayo de inhibición de la actividad de Cdk1/ciclina B1
Reacción cinasa: 4 M de sustrato histona H1 biotinilado in house (Sigma # H-5505), 20 M de ATP (0,2 microCi P33-ATP), 3 ng de complejoCdk1/ciclina B, inhibidor en un volumen final de 30 l de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/mL BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Tras una incubación de 20 min a t.a. se paró la reacción mediante 100l de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 0,1% + ATP 500 M, conteniendo 1 mg de perlas de SPA. Después un volumen de 110 l se transfirió a Optiplate. Tras 20 min de incubación para la captura de sustrato, se añadieron 1000l de CsCl 5 M para permitir la estatificación de las perlas en la parte superior de la Optiplate y se dejó reposar 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de IC50: véase arriba
Ensayo de inhibición de la actividad de Cdk5/p25
El ensayo de inhibición de la actividad Cdk5/p25 se llevó a cabo de acuerdo con el protocolo siguiente.
Reacción cinasa: 10 M de sustrato histona H1 biotinilado (Sigma # H-5505), 30 M de ATP (0,3 microCi P33-ATP), 15 ng de complejoCDK5/p25, inhibidor en un volumen final de 30 l de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/mL BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en
U. Tras una incubación de 30 min a t.a. se paró la reacción mediante 100l de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 0,1% + ATP 500 M, conteniendo 1 mg de perlas de SPA. Después un volumen de 110 l se transfirió a Optiplate.
Tras 20 min de incubación para la captura de sustrato, se añadieron 100 l de CsCl 5 M para permitir la estatificación de las perlas en la parte superior de la placa y se dejó reposar 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de IC50: véase arriba
Ensayo de inhibición de la actividad de Cdk4/ciclina D1
Reacción cinasa: 0,4 M de sustrato GST-Rb de ratón (769-921) (# sc-4112 de Santa Cruz), 10 M de ATP (0,5 Ci P33-ATP), 100 ng de GST-Cdk4/ciclina D1 expresado en baculovirus, concentraciones apropiadas de inhibidor en un volumen final de 50 l de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/mL BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Tras una incubación de 40 min a 37ºC se paró la reacción mediante 20l de EDTA 120 mM.
Captura:60 l se transfirieron desde cada pocillo a una placa MultiScreen, para permitir la unión del sustrato al filtro de fosfocelulosa. Las placas se lavaron entonces 3 veces con 150 l/pocillo de PBS Ca++/Mg++ libre y se filtraron mediante un sistema de filtración MultiScreen.
Detección: se dejaron secar los filtros a 37ºC, después se añadieron 100 l/pocillo de escintilante y se detectó el fragmento Rb marcado con 33P mediante conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de IC50: véase arriba
Ensayo de inhibición de la actividad de MAPK
Reacción cinasa: 10 M de sustrato MBP biotinilado in house (Sigma # M-1891), 15 M de ATP (0,15 microCi P33-ATP), 30 ng de GST-MAPK (Upstate Biotechnology # 14-173), inhibidor en un volumen final de 30 l de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/mL BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Tras una incubación de 30 min a t.a. se paró la reacción mediante 100l de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 0,1% + ATP 500 M, conteniendo 1 mg de perlas de SPA. Después un volumen de 110 l se transfirió a Optiplate.
Tras 20 min de incubación para la captura de sustrato, se añadieron 1000l de CsCl 5 M para permitir la estatificación de las perlas en la parte superior de la Optiplate y se dejó reposar 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de IC50: véase arriba
Ensayo de inhibición de la actividad de PKA
Reacción cinasa: 10 M de sustrato histona H1 biotinilado in house (Sigma # H-5505), 10 M de ATP (0,2 micras P33-ATP), 0,45 U PKA (Sigma # 2645), inhibidor en un volumen final de 30 l de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM+ 0,2 mg/mL BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en
U. Tras una incubación de 90 min a t.a. se paró la reacción mediante 100l de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 0,1% + ATP 500 M, conteniendo 1 mg de perlas de SPA. Después un volumen de 110 l se transfirió a Optiplate.
Tras 20 min de incubación para la captura de sustrato, se añadieron 100 l de CsCl 5 M para permitir la estatificación de las perlas en la parte superior de la Optiplate y se dejó reposar 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de IC50: véase arriba
Ensayo de inhibición de la actividad de EGFR
Reacción cinasa: 10 M de sustrato MBP biotinilado in house (Sigma # M-1891), 2 M de ATP (0,04 microCi P33-ATP), 36 ng de GST-EGFR expresado en célula de insecto, inhibidor en un volumen final de 30 l de tampón (Hepes50 mM pH 7,5, MgCl23 mM, MnCl23 mM, DTT 1 mM, NaVO3 3 M+ 0,2 mg/mL BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Tras una incubación de 20 min a t.a. se paró la reacción mediante 100l de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 0,1% + ATP 500 M, conteniendo 1 mg de perlas de SPA. Después un volumen de 110 l se transfirió a Optiplate.
Tras 20 min de incubación para la captura de sustrato, se añadieron 100 l de CsCl 5 M para permitir la estatificación de las perlas en la parte superior de la Optiplate y se dejó reposar 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de IC50: véase arriba
Ensayo de inhibición de la actividad de IGF1-R
El ensayo de inhibición de la actividad IGF1-R se llevó a cabo de acuerdo con el protocolo siguiente.
Reacción cinasa: 10 M de sustrato MBP biotinilado (Sigma # M-1891), 0-20 M de inhibidor, 6 M de ATP, 1 microCi 33P-ATP y 22,5 ng de GST-IGF1-R (pre-incubado durante 30 min a temperatura ambiente con ATP frío 60 M) en un volumen final de 30 l de tampón (HEPES50 mM pH 7,9, MnCl23 mM, DTT 1 mM, NaVO3 3 M) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Tras una incubación de 35 min a temperatura ambiente, se paró la reacción mediante 100l de PBS conteniendo EDTA 32 mM, ATP frío 500 M, Triton X100 0,1% y 10 mg/mL de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina. Tras 20 min de incubación, se retiraron 110 l de suspensión y se transfirieron a OPTIPLATEs de 96 pocillos conteniendo 100 l de CsCl 5 M. Tras 4 horas, las placas se leyeron durante 2 min en un lector de radioactividad Packard TOP-Count.
Ensayo de inhibición de la actividad de Aurora-2
Reacción cinasa: 8 M de péptido biotinilado (4 repeticiones de LRRWSLG), 10 M de ATP (0,5 uCi P33-ATP), 15 ng de Aurora2, inhibidor en un volumen final de 30 l de tampón (HEPES50 mM pH 7,0, MgCl210 mM, DTT 1 mM, 0,2 mg/mL de BSA, ortovanadato 3 M) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Tras una incubación de 30 min a temperatura ambiente, se paró la reacción y el péptido biotinilado se capturó añadiendo100l de suspensión de perlas.
Estratificación:se añadieron 100 l de CsCl2 5 M a cada pocillo y se dejó reposar 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de IC50: véase arriba
Ensayo de inhibición de la actividad de Cdc7/dbf4
El ensayo de inhibición de la actividad Cdc7/dbf4se llevó a cabo de acuerdo con el protocolo siguiente. El sustrato Biotina-MCM2 se trans-fosforila mediante el complejo Cdc7/Dbf4 en presencia de ATP trazado con33-
ATP. El sustrato Biotina-MCM2 fosforilado se captura después mediante perlas de SPA recubiertas con estreptavidina y se evalúa la extensión de la fosforilación mediante conteo . El ensayo de inhibición de la actividad Cdc7/dbf4se llevó a cabo en placas de 96 pocillos de acuerdo con el
protocolo siguiente. A cada uno de los pocillos se añadió: -10 l de sustrato (MCM2 biotinilado, concentración final 6 M)
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combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferona, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej. inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasa matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de tirosina cinasa, agentes receptores del factor anti-crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis (p. ej. inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transducción de señal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de unión a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares.
Si se formulan como una dosis fija, dichos productos combinados emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito abajo y emplean el otro agente farmacéuticamente activo dentro del intervalo de dosificación aprobado.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar secuencialmente con agentes anticancerígenos conocidos cuando una formulación combinada es inapropiada.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para la administración a un mamífero, p. ej., a humanos, se pueden administrar mediante las rutas usuales y el nivel de dosificación depende de la edad, el peso, la condición del paciente y la vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día. Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación, p. ej., oralmente, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos grajeados o recubiertos con película, soluciones líquidas o suspensiones; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, p. ej., intramuscularmente, o mediante inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual puede ser un portador o un diluyente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan usualmente siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el principio activo, diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, estearato magnésico
o cálcico, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, p. ej., almidones, goma arábiga, gelatina metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes desintegrantes, p. ej., almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón de maíz; mezclas efervescentes; sustancias colorantes; edulcorantes; agentes humectantes como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de forma conocida, por ejemplo, mediante procedimientos de mezcla, granulación, compresión, grajeado, o recubrimiento con película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, p. ej., jarabes, emulsiones y suspensiones. Como ejemplo, los jarabes pueden contener, como portador, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplos de portadores, goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico. La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el principio activo, un portador farmacéuticamente aceptable, p. ej., agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej., propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como portador, agua estéril o preferentemente deben encontrarse en forma de soluciones estériles, acuosos, isotónicas, salinas, o pueden contener propilenglicol como portador.
Los supositorios pueden contener, junto con el principio activo, un portador farmacéuticamente aceptable, p. ej., manteca de cacao, polietilenglicol, un detergente éster de ácido graso sorbitán polioxietileno o lecitina.
Con la intención de ilustrar mejor la presente invención, sin poner ninguna limitación a la misma, ahora se indican los ejemplos siguientes.
Métodos generales
Antes de tomar en consideración la preparación sintética de los compuestos específicos de fórmula (I) de la invención, por ejemplo tal y como se indica en los siguientes ejemplos, se debe prestar atención al hecho de que algunos de los compuestos están listados e indicados de acuerdo con su nomenclatura química, mientras que otros, la mayoría de ellos, se han identificado convenientemente y de forma inequívoca mediante un sistema de codificación, junto con los datos de 1H-RMN (ver las tablas III, IV y V, a continuación) y de HPLC/Masas (ver la tabla VI, a continuación).
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Tabla II
Ejemplo 1
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N-(2-cianoetil)-2-metilalanina
Se añadieron 50 g (0,48 mol) de 2-metilalanina a una solución enfriada (agua/hielo) de NaOH (19,6 g) en agua (100 mL). Cuando la solución se tornó clara se gotearon 34 mL (0,50 mol) de acrilonitrilo con refrigeración. Se dejó la
10 mezcla reposar durante una noche. Después de 18 horas se añadieron 28 mL de ácido acético con refrigeración (agua/hielo); precipitó un sólido blanco; se gotearon 200 mL de etanol al 95% en el matraz, se continuó agitando durante 1 hora, entonces se dejó la mezcla en nevera durante 2-3 horas. Después de filtrar, se recogió el sólido y se secó en un horno a 80 ºC. Se evaporaron los filtrados y se recogieron con etanol (160 mL). Tras refrigerar se recogió una cierta cantidad de producto adicional, el cual se filtró y secó. Se obtuvieron 72 g del
15 compuesto del título de la primera filtración. Rendimiento total: 95%. ESI MS: m/z 157 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,47 (s, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,18 (s, 6H). Trabajando de forma análoga se preparó el siguiente compuesto:
20 Ácido 1-[(2-cianoetil)amino]ciclopropanocarboxílico
ESI MS: m/z 154 (M), 136 (M-H2O), 114 (M-CH2CN), 68 (100%, ciclopr=C=O); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,47 (s, 1H), 2,86 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,48 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,09 (dd, 2H, J = 6,9 Hz, J = 4,1 Hz), 0,86 (dd, 2H, J = 6,9 Hz, 4,1 Hz).
25
Ejemplo 2
N-(terc-butoxicarbonil)-N-(2-cianoetil)-2-metilalanina
30 Se disolvieron 44,5 g (0,285 mol) de N-(2-cianoetil)-2-metilalanina y 51,7 g de hidróxido de tetrametilamonio pentahidrato en acetonitrilo (2 L) a 40 ºC y cuándo se obtuvo una solución clara se añadieron 112 g de Boc2O. Se dejó la mezcla a 40 ºC durante 24 horas. El día posterior se añadieron 20 g adicionales de Boc2O mientras se mantenía la temperatura a 40 ºC. Se añadieron 20 g de Boc2O hasta un total de 192 g cada 8-12 horas. Transcurridos 4 días se evaporó el disolvente, se recogió el residuo con agua (1000 mL) y se lavó dos veces con
35 éter etílico (500 mL). La fracción acuosa se llevó a pH 3-4 con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua (200 mL) y se concentró. Se obtuvieron 52 g del compuesto del título (rendimiento: 72%). ESI MS: m/z 274 (M+NH4); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,52 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,18 -1,38 (m, 15H). Trabajando de forma análoga se preparó el siguiente compuesto:
5
15
25
35
45
55
ESI MS: m/z 251 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,12 (bs, 1H), 5,13 (bs, 2H), 4,16-4,33 (m, 2H), 1,57-1,91 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,65-0,83 (m, 2H).
Ejemplo 6
3-Amino-6,6-dimetilpirrolo[3,4-c]pirazol-2,5(4H,6H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo 1-etilo y 3-Amino-6,6-dimetil4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo 2-etilo
Se disolvieron 15 g de 3-amino-6,6-dimetil-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (59,4 mmol) en THF anhidro (150 mL) y se trataron, a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno, primero con N,Ndiisopropiletilamina (50 mL) y posteriormente con ClCO2Et (4,65 mL, 1 eq) por goteo. 90 minutos más tarde, se diluyó el disolvente en AcOEt (1 L), se lavó con agua y a continuación con salmuera, se secó con sulfato sódico y se evaporó. El crudo del producto se purificó mediante cromatografía flas (hexano/AcOEt 2/8) para rendir 7,3 g de 3amino-6,6-dimetilpirrolo[3,4-c]pirazol-2,5(4H,6H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo 2-etilo como producto mayoritario con un 38% de rendimiento, junto con 5,7 g de 3-amino-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5terc-butilo 1-etilo con un rendimiento del 30%.
3-Amino-6,6-dimetilpirrolo[3,4-c]pirazol-2,5(4H,6H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo 2-etilo
ESI MS: m/z 325 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 4,35 (q, 2H), 4,10 (2s, 2H, confórmeros), 1,50-1,51 (m, 6H), 1,41-1,43 (2s, 9H, confórmeros), 1,29 (t, 3H).
3-Amino-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo 1-etilo
ESI MS: m/z 325 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 4,28 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,09-4,14 (2s, 2H, confórmeros), 1,66-1,67 (m, 6H), 1,411,44 (2s, 9H, confórmeros), 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Trabajando de forma análoga se prepararon los siguientes compuestos:
3-Amino-pirrolo[3,4-c]pirazol-6-espirociclopropano-2,5(4H, 6H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo 2-etilo
ESI MS: m/z 323 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 4,30 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,27 (bs, 2H), 1,65-2,01 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,82-0,96 (m, 2H).
3-Amino-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-6-espirociclopropano-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo 1-etilo
ESI MS: m/z 323 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 4,26 (bs, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,36-1,97 (m, 13H), 1,23 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 7
3-[(4-Fluorobenzoil)amino]-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo 1-etilo
Se disolvió 3-amino-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-6-espirociclopropano-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo 1-etilo (2,0 g, 6,16 mmol) en THF (40 mL), se trató primero con N,N-diisopropiletilamina (5,4 mL, 30,80 mmol) y a continuación, a 0 ºC, con cloruro de 4-fluorobenzoilo (800 L, 6,77 mmol) disuelto en THF (8 mL) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se concentró y se disolvió en DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se evaporó y se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: hexano/AcOEt 80/20) para rendir 2,5 g del compuesto del título con un 90% de rendimiento. ESI MS: m/z 447 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,47 (s, 1H), 8,04-8,17 (m, 2H), 7,25-7,37 (m, 2H), 4,44-4,47 (2s, 2H, confórmeros), 4,43 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,73-1,75 (2s, 6H, confórmeros), 1,43-1,46 (2s, 9H, confórmeros), 1,33 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Trabajando de forma análoga se prepararon los siguientes compuestos:
3-[(4-Fluorobenzoil)amino]-6,6-dimetilpirrolo[3,4-c]pirazol-2,5(4H,6H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo 2-etilo
ESI MS: m/z 447 (MH+);
Tabla III
- A02M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,45 (bs, 1H), 10,99 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,21 (s, 9H).
- A03M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,46 (bs, 1H), 11,01 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,21 (s, 9H).
- A04M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,45 (bs, 1H), 10,89 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 1,68 (s, 6H), 1,24 (s, 9H).
- A05M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,54 (bs, 1H), 11,07 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 1,68 (s, 6H), 1,25 (s, 9H).
- A06M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,43 (bs, 1H), 10,98 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,86 (s, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,21 (s, 9H).
- A07M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,47 (bs, 1H), 11,16 (s, 1H), 8,16 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 4,88 (s, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,21 (s, 9H).
- A08M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,50 (bs, 1H), 11,17 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 1,69 (s, 6H), 1,25 (s, 9H).
- A09M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,54 (bs, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,75 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 4,92 (s, 2H), 1,69 (s, 6H), 1,25 (s, 9H).
- A10M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,47 (bs, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 1,68 (s, 6H), 1,25 (s, 9H).
- A11M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,11 (bs, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 1,68 (s, 6H), 1,25 (s, 9H).
- A12M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,22 (bs, 1H), 10,31 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,12 (m, 3H), 1,61 (s, 6H), 1,19 (s, 9H), 0,87 (d, 6H, J = 6,5 Hz).
- A13M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,21 (bs, 1H), 10,19 (bs, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,25 -1,70 (m, 6H), 1,60 (s, 6H), 1,20 (s, 9H).
- A14M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,35 (bs, 1H), 10,38 (bs, 1H), 4,75 (s, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,20 (s, 9H), 0,78 (m, 4H).
- A15M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,3 (bs, 1H), 9,89 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,23 (s, 9H), 1,21 (s, 9H).
- A16M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,35 (bs, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,09 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,85 (s, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,21 (s, 9H).
- A19M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,48 (bs, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 1,67 (s, 6H), 1,25 (s, 9H).
- A20M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,26 (bs, 1H), 10,38 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,52 (m, 3H), 1,64 (m, 10H), 1,23 (s, 9H).
- A22M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,43 (bs, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,3 -7,6 (m, 7H), 4,99 (s, 2H), 1,71 (m, 6H), 1,26 (s, 9H).
- A23M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,48 (bs, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,08 (m, 4H), 7,66 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 1,70 (m, 6H), 1,27 (s, 9H).
- A24M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,05 (bs, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,19 (m, 4H), 6,91 (bs, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,32 (d, 2H, J = 5,85 Hz), 2,30 (s, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,22 (s, 9H).
- A25M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,31 -12,05 (2bs, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,00 (bs, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,33 (d, 2H, J = 5,85 Hz), 1,63 (s, 6H), 1,22 (s, 9H).
- A28M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,07 (bs, 1H), 8,99 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,40 (m, 4H), 1,63 (s, 6H), 1,5 (m, 6H), 1,22 (s, 9H).
- A29M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,29 (bs, 1H), 10,08 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,15 (bs, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,65 (s, 6H), 1,23 (s, 9H).
- A02M2B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,29 (bs, 1H), 11,05 (s, 1H), 7,9 -7,35 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,84 (m, 2H).
- A04M2B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,21 (bs, 1H), 10,90 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,83 (m, 2H).
- A05M2B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,30 (bs, 1H), 11,17 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,84 (m, 2H).
- A06M2B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,28 (bs, 1H), 11,04 (s, 1H), 8,03 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 5,03 (s, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,83 (m, 2H).
- A07M2B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,32 (bs, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,21 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 5,05 (s, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,84 (m, 2H).
- A10M2B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,23 (bs, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,84 (m, 2H).
- A12M2B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,03 (bs, 1H), 10,36 (bs, 1H), 4,95 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 0,93 (m, 6H), 0,80 (m, 2H).
- A13M2B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,05 (bs, 1H), 10,28 (bs, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,25 (m, 8H), 1,23 (s, 9H), 0,78 (m, 2H).
- A14M2B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,03 (bs, 1H), 10,72 (bs, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,20 (s, 9H), 0,80 (m, 6H).
- A5M2B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,01 (bs, 1H), 9,92 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,22 (s, 18H), 0,78 (m, 2H).
- A19M2B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,21 (bs, 1H), 10,82 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,83 (m, 2H).
- A27M2B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,98 (bs, 1H), 9,02 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,23 (s, 9H), 0,81 (m, 2H).
- A28M2B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,83 (bs, 1H), 9,03 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,41 (m, 4H), 2,23 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,22 (s, 9H), 0,76 (m, 2H).
- A30M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,2 (s, 9H), 1,7 (s, 6H), 4,9 (s, 2H), 7,4 -8,1 (m, 5H), 11,2 (s, 1H), 12,5 (s, 1H).
- A31M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,2 (s, 9H), 1,7 (s, 6H), 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 7,0 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,0 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 10,7 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
- A32M1B01.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (mezcla de dos confórmeros) 1,25 (s, 18H), 1,68 (s, 12H), 1,84 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,29 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,82 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,52 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,89 (s, 4H), 7,21 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,5 -7,7 (m, 4H), 9,90 (bs, 1H), 10,93 (s, 2H), 12 -13 (bs, 2H).
- A33M1B01.2HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,3 (s, 9H), 1,7 (s, 6H), 2,8 (s, 3H), 3,4 (m, 10H), 4,9 (s, 2H), 7,6 (s, 2H), 8,1 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 10,4 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
- A34M1B01.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,3 (s, 9H), 1,7 (s, 6H), 1,9 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 4,9 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 7,0 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,6 (s, 1H).
- A35M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,2 (s, 9H), 1,6 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,1 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,9 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,5 (s, 1H), 12,3 (s, 1H).
- A36M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,2 (s, 9H), 1,6 (s, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,5 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,9 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,8 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,0 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,8 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
- A37M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,3 (s, 9H), 1,7 (s, 6H), 4,1 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,7 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,1 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 10,9 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
- A38M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,3 (s, 9H), 1,7 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 7,1 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,7 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 10,8 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
- A38M2B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,8 (m, 2H), 1,2 (s, 9H), 2,3 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 10,8 (s, 1H), 12,2 (s, 1H).
- A39M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,3 (s, 9H), 1,7 (s, 6H), 4,9 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 8,0 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 11,0 (s, 1H), 12,5 (s, 1H).
- A40M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,2 (s, 9H), 1,6 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,1 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 11,2 (s, 1h), 12,5 (s, 1H).
- A41M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,2 (s, 9H), 1,7 (s, 6H), 4,9 (s, 2H), 7,7 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,3 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,4 (s, 1H), 11,2 (s, 1H), 12,5 (s, 1H).
- A43M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,2 (s, 9H), 1,7 (s, 6H), 4,9 (s, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 10,9 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
- A44M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,25 (s, 9H), 1,68 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 10,74 (s, 1H), 12,40 (s, 1H).
- A45M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,3 (s, 9H), 1,7 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 10,9 (s, 1H), 12,5 (s, 1H).
- A46M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,3 (s, 9H), 1,7 (s, 6H), 4,0 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 7,1 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,6 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 10,3 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
- A47M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,2 (s, 9H), 1,6 (s, 6H), 3,6 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 10,7 (s, 1H), 12,3 (s, 1H).
- A48M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,16 (s, 9H), 1,60 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,86 (m, 3H), 10,74 (s, 1H), 12,30 (s, 1H).
- A49M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,23 (s, 9H), 1,67 (m, 14H), 2,79 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 10,37 (s, 1H), 12,23 (s, 1H).
- A50M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,32 (m, 6H), 1,23 (s, 9H), 1,74 (m, 4H), 1,64 (s, 6H), 2,36 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 10,30 (s, 1H), 12,21 (s, 1H).
- A51M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,2 (s, 9H), 1,6 (s, 6H), 2,0 (m, 4H), 3,9 (m, 2H), 4,4 (dd, J = 8,2, 5,6 Hz, 1H), 4,8 (s, 2H), 10,1 (s, 1H), 12,3 (s, 1H).
- A52M1B01.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,2 (s, 9H), 1,6 (s, 6H), 1,9 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H9, 4,8 (s, 2H), 9,6 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
- A53M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,2 (s, 9H), 1,4 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,6 (s, 6H), 1,7 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,0 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 3,8 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,4 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,8 (s, 2H), 10,4 (s, 1H), 12,3 (s, 1H).
- A54M1B01
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,52 (bs, 1H), 11,23 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 4,91 (bs, 2H), 1,69 (s, 6H), 1,25 (s, 9H).
Ejemplo 21
Varios compuestos de la invención de fórmula (Ia) y (Ib), preparados como se ha descrito previamente, se 5 caracterizaron mediante técnicas de HPLC/Masas, por tanto, mediante el tiempo de retención (t.r.) y la masa [M+H]+.
Se informa de las condiciones operativas a continuación:
Método 1 HPLC/MS
10 El equipo de HPLC consistió en un sistema HPLC Waters 2790 equipado con un detector PDA Waters 996 y un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Micromass mod. ZQ, equipado con una fuente de iones de electroespray (ESI). El control de los instrumentos, adquisición y procesado de datos se suministraron con el software Millennium 4.0 y MassLynx 3.5.
15 Los ensayos de HPLC se llevaron a cabo a 25 ºC con un flujo de 1 mL/min utilizando una columnaRP18 Waters X Terra (4,6 50 mm, 3,5 µm). La fase móvil A fue tampón de acetato amónico 5 mM (pH 5,5 con ácido acético/acetonitrilo 95:5), y la fase móvil B era H2O/acetonitrilo (5:95); el gradiente fue de 10 a 90% en B en 8 minutos y se mantuvo al 90% en B durante 2 minutos. El volumen de inyección fue de 10 µL.
20 Se operó el espectrómetro de masas en modo de ión positivo y negativo, el voltaje de capilaridad se ajustó a 2,5 kV; la temperatura de la fuente fue de 120 ºC; el cono fue de 10 V; se estableció en barrido completo, con un rango de masas desde 100 a 800 amu.
Método 2 HPLC/MS
El equipo de HPLC consistió en un sistema HPLC Waters 2790 equipado con un detector PDA Waters 996 y un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Micromass mod. ZQ, equipado con una fuente de iones de 5 electroespray (ESI). El control de los instrumentos, adquisición y procesado de datos se suministraron con el software Millennium 4.0 y MassLynx 3.5.
Los ensayos de HPLC se llevaron a cabo a 25 ºC con un flujo de 1 mL/min utilizando una columnaRP18 Waters X Terra (4,6 50 mm, 3,5 µm). La fase móvil A fue tampón de acetato amónico 5 mM (pH 5,5 con ácido
10 acético/acetonitrilo 95:5), y la fase móvil B era H2O/acetonitrilo (5:95); el gradiente fue de 10 a 90% en B en 4 minutos y se mantuvo al 90% en B durante 1 minutos. El volumen de inyección fue de 10 µL.
Se operó el espectrómetro de masas en modo de ión positivo y negativo, el voltaje de capilaridad se ajustó a 2,5 kV; la temperatura de la fuente fue de 120 ºC; el cono fue de 10 V; se estableció en barrido completo, con un rango de
15 masas desde 100 a 800 amu.
Método 3 HPLC/MS
Los espectros de masas se tomaron en un espectrómetro de masas de trampa de iones Finnigan LCQ utilizando la
20 técnica de ionización de electroespray (ESI) con detección de ión positivo y negativo. Se conectó el espectrómetro de masas directamente a un sistema HPLC SSP4000 (Thermo Separation), equipado con un muestreador automático LcPal (CTC Analytics) y un detector de UV 6000LP PDA (Thermo Separation). El control de los instrumentos, adquisición y procesado de datos se realizaron con el software Xcalibur 1.2. Los análisis de HPLC se llevaron a cabo a temperatura ambiente con un flujo de 1 mL/min en una columnaRP C18 Waters X-Terra (4,6 50
25 mm, 3,5 µm).
La fase móvil A fue tampón de acetato amónico 5 mM (pH 5,5 con ácido acético):acetonitrilo 90:10, y la fase móvil B era tampón de acetato amónico 5 mM (pH 5,5 con ácido acético):acetonitrilo 10:90; el gradiente fue de 0 a 100% en B en 7 minutos y se mantuvo al 100% en B durante 2 minutos antes del reequilibrado. El tiempo total del ensayo fue
30 de 12 minutos. El volumen de inyección fue de 10 µL. La detección de UV se llevó a cabo entre 215 y 400 nm.
Los iones se generaron bajo los siguientes condiciones: voltaje del espray ESI 4,0 kV, calentado a una temperatura de capilaridad de 255 ºC, gas de preservación era nitrógeno con una presión de 5,0 Bar. Se utilizó el modo de detección de barrido completo (desde 50 a 1000 amu) con un análisis de MS/MS del ión más intenso (normalización
35 de la energía de colisión: 35%).
Detección de UV: 215-400 nm.
Método 4 HPLC/MS
40 El sistema HPLC utilizado (Alliance 2790, con muestreador automático termostatado y válvula de desvío LabPro, detector de UV 2487 e interfaz satinado, espectrómetro de masas ZQ con interfaz ESI) es un producto de Waters Inc., Milford, Massachusetts. El detector de nitrógeno quimioluminescente (CLND) mod. 8060 es un producto de ANTEK Instruments Inc., Houston, Texas. El manejador de líquido Miniprep 75 es un producto de Tecan Group Ltd.,
45 Maennedorf, Switzerland.
Las condiciones cromatográficas utilizadas fueron las siguientes: el flujo se ajustó a 1 mL/min. Las dos fases móviles (fase móvil A: 0,1% ácido fórmico, fase móvil B: 0,1% ácido fórmico en metanol) se emplearon para un ensayo de 10 min de gradiente lineal desde 5% en B hasta un 95% en B, el cual se mantuvo durante 2 min, seguido de un
50 reequilibrado a 5% en B durante los siguientes 3 minutos. El tiempo del ensayo era de 15 min. El volumen de inyección de 10 µL, el muestreador automático a una temperatura de 25 ºC, longitud de onda de detección de 220 nm.
55
60
65
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-
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